Quimioterapia

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Curso de Oncologia UQI

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Quimioterapia

  1. 1. QUIMIOTERAPIA Guillermo Damián Rodríguez. María Cecilia Rodríguez Rosales 7 ”A”
  2. 2.  Paul Ehrlich. Acuño el término en referencia al tratamiento sistémico de enfermedades infecciosas y neoplásicas. 40’s. Guillman. Condujo el primer ensayo para el tratamiento del linfoma en la U. de Yale. 1960. Algunas neoplasias podrían ser curadas con quimioterapia aun en etapas avanzadas.
  3. 3.  Históricamente: Usada sobre todo para canceres metastásicos. Después de que las terapias locales habían fallado. Actualmente: Importarte en el tratamiento con quimioterapia y radioterapia en el manejo del cáncer localizado y quirúrgicamente localizado.
  4. 4. Usos de laQuimioterapia1. Quimioterapia (Monoterapia).2. Quimioterapia combinada.3. Cirugía, quimioterapia y radioterapia.
  5. 5.  Resección/Operaciones: 62% Radioterapia: 25% Quimioterapia: 04% Combinación (+): 09%
  6. 6. Enfermedad Terapia Probabilidad de curaEnfermedad de Hodgkin Quimioterapia combinada 50 % o >Cáncer testicular Quimioterapia basada en platino y 90% o > cirugía.Coriocarcinoma Quimioterapia combinada 90%Cáncer de ovario Quimioterapia basada en platino 10%Leucemia mieloide aguda Quimioterapia combinada 50%Leucemia de células Cladribina 80-90%peludasLinfoma de Burkitt Quimioterapia combinada 80%Linfoma no Hodgkin Quimioterapia combinada 50% o >(Grado intermedio y alto)Tumor de Wilms Cirugía, quimioterapia y 50% radioterapia.
  7. 7. CICLO CELULAR• Replicación completa del genoma.• División de la célula madre en células hijas.• Regulada por:• Puntos de restricción.• Vías de señalización.• Mantener la fidelidad de la información para este evento.
  8. 8. CICLO CELULAR• Las células tumorales pueden dividirse:A. Células que no se dividen y alcanzan una diferenciación terminal.A. Células que continúan proliferando.B. Células que no se dividen y están quiescentes, pero que pueden ingresar al ciclo.
  9. 9. Fase G 1 Fase G 0 Fase G 1 tardíaA. Posterior a la división A. Detenimiento celular. A. Paso completo de G1 a celular completa. fase S está precedido por este punto de restricción.B. Preparatoria de la B. No completa la división celular. transición a la fase S. B. Aquí no tienen influenciaC. La célula se somete a los factores de cambios bioquímicos: C. Es en esencia anormal crecimiento.1. Aumento del tamaño en las células celular. malignas. C. P53: Apoptosis o paro2. Aumento del celular. contenido proteínico.3. Aumento de nutrientes celulares.4. Prepara la entrada a la fase S.A. Duración de 12 a 96 horas. (Dura 23 horas).
  10. 10. Fase S Fase G 2 Fase M A. Síntesis de DNA. A.Se prepara para la A. Se obtiene 2 células mitosis. Se prepara para la hijas con material división. B. Se completa de: genético idéntico al de 2 a 4 horas. B.Dura 6 horas. la célula madre. C. Dura 17 horas* C.Grado moderado de B. Duración 1 a 2 horas. susceptibilidadD. Alta susceptibilidad al C. Afectación altamente tratamiento médico. sensible.
  11. 11. MODALIDAD EN ELTRATAMIENTO 4 papeles en el escenario clínico: a) Tratamiento de inducción (Neoadyuvante). b) Tratamiento Adyuvante. c) Tratamiento Concomitante En pacientes con enfermedad localizada. d) Tratamiento paliativo.
  12. 12. TRATAMIENTO• INDUCCIÓN1. Tratamiento primario.2. En pacientes que se presentan con cáncer avanzado.3. No hay alternativa del tratamiento local.
  13. 13. Ventajas Desventajas1. Es una opción de tratamiento. 1. Menos eficaz que otros tratamientos locales.2. Permite evaluación in vivo la 2. Retraso del potencial con potencial sensibilidad del tumor al agente (s). curativo. 3. Enmascaramiento del estado3. Disminuye la masa tumoral. patológico real.4. Operaciones menos extensas o conservadoras de órganos.5. * Controlar la micrometástasis.
  14. 14. TRATAMIENTO• ADYUVANTE• Se administra después de un tratamiento local. Ausencia de evidencia de enfermedad sistémica.• Indicadores para medir la efectividad:1. Supervivencia libre de enfermedad.2. Supervivencia global.
  15. 15. Ventajas DesventajasObjetivo: Tratar la enfermedad Toxicidad.micrometástasica y reforzar elcontrol local. Desconocimiento a priori de la sensibilidad del tumor.Obtener: Tasa de curación alta.
  16. 16. TRATAMIENTO CONCOMINANTE Quimioterapia y Radioterapia simultáneamente. Efectos: Citotóxico + Radio sensibilizador. Incrementa el efecto local de la radioterapia.
  17. 17. Ventajas DesventajasMejora el control local. (+) Toxicidad.Ofrece de manera simultanea un Suspensión del tratamiento.efecto sistémico.
  18. 18. TRATAMIENTO• PALIATIVA• Objetivos:1. Obtener respuesta parcial del tumor.2. Aliviar de manera TEMOPORAL las manifestaciones de la enfermedad, secundario al mismo.3. Prolongar el periodo libre de progresión cuando la curación no es posible.
  19. 19. TRATAMIENTO Paliativa Considerar: Riesgo vs Beneficio. Toxicidad y Calidad de vida. Ensayar nuevos fármacos mientras se investiga la sensibilidad.
  20. 20. Neoayuvante Coadyuvante Curables con quimioterapiaSarcoma de tejidos Tumor de Wills Coriocarcinoma blandos Osteosarcomas Osteosarcoma Cáncer germinal de testículo Cáncer anal Cáncer de mama Enfermedad de Hodgkin Cáncer de vejiga Cáncer colorectal Leucemia aguda linfoide
  21. 21. RESPUESTA ALTRATAMIENTO• Criterios: 1.- RECIST 2.- OMSEVIDENCIAS: Clínicas, radiográficas y serológicas . (marcadores tumorales).
  22. 22. Características RECIST OMS Lesiones blanco Cambiar la suma de Enfermedad mesurable RO diámetros mayores máximos Cambio en la suma delRespuesta objetiva de 5 por órgano y de 10 en total producto de los diámetros representativa de todos los mayores y el mayor órganos afectados. perpendicular. RC Desaparición de todas las Desaparición de todas lasRespuesta completa lesiones blanco confirmado >4 enfermedades > 4 semanas. semanas. RP Disminución mayor o igual al Disminución mayor o igual al 30% confirmado a la 1 - >4 50% confirmado a 1 - >4Respuesta Parcial semanas. semanas. PE Aumento > al 20% sobre la Aumento > 25% en la primera o suma más pequeña observada más lesiones o aparición de Progresión de la o aparición de nuevas lesiones. nuevas enfermedades. enfermedad EE No RP ni PE. No RP ni PE.Enfermedad estable
  23. 23. BASES DE LA CINETICA QUIMIOTERAPEUTICA• Crear un diseño de esquema efectivo:1. Farmacocinética.2. Farmacodinamia.3. Tolerancia de tejidos y células.4. Principios del crecimiento tumoral.5. Bases farmacológicas de los medicamentos.6. Mecanismos de resistencia a los fármacos.
  24. 24. CICLO CELULAR• Quimioterapia1. Especifico de una fase.2. No específico de una fase. Especifico No específicos 1.Antimetabolitos 1.Agente alquilante 2.Antitubulares 2.Derivados del platino
  25. 25. Quimioterapia Actúan en la fase:Antimetabolitos Fase S Antitubulares Fase M
  26. 26. CICLO CELULAR Los efectos dependen: Proliferación celular Sensibilidad al fármaco. “ Las células de la leucemia nunca crecen en un patrón logarítmico y exponencial debido a que todas las células están activas durante el ciclo celular”.
  27. 27. QUIMIOTERAPIA• La reducción de células tumorales viables no es un número viable.• Citorreducción : Sigue una cinética de primer orden. Una fracción de células mueren
  28. 28. QUIMIOTERAPIA Responden mejor al tratamiento: Tumores con mayor índice proliferativo. Excepciones: Leucemia crónica en fase proliferativa. Tumores de crecimiento lento que SI responden: Tumores germinales seminomatosos.
  29. 29. Tipos de Crecimiento Características A. Tumores sólidos con tiempos deCrecimiento lento duplicación heterogéneas. A. Menos volumen.Crecimiento rápido B. Tumores grandes. C. Alojan alta concentración de células proliferantes. Crecimiento A. Declina cuando un tumor alcanzan Exponencial un tamaño determinado. o Gompertiziano (El más difundido)
  30. 30. BASES PARA LAQUIMIOTERAPIA COMBINADA• 3 ventajas / Uniterapia:1. Minimiza más el número de células muertas.2. Disminuye la resistencia endógena en que las células neoplasias.3. Previene y/o retrasa el desarrollo de nuevas resistencias a los fármacos.
  31. 31. PRINCIPIOS PARA SELECCIÓNDE AGENTESUsos de esquemas de combinación1. Fármacos conocidos para ser activos como agentes únicos.2. Fármacos con diferentes mecanismos de acción y actividad sinérgica a difásica.
  32. 32. PRINCIPIOS PARA SELECCIÓNDE AGENTESUsos de esquemas de combinación3. Fármacos con diferentes dosis limitantes deben ser combinados para obtener dosis terapéuticas a dosis adecuadas.4. Fármacos a dosis y esquemas adecuadas.
  33. 33. PRINCIPIOS PARA SELECCIÓNDE AGENTESUsos de esquemas de combinación6. Administración intervalos constantes y el periodo libre de tratamiento debe ser lo más corto posible con adecuada recuperación a los tejidos normales.7. Fármacos con diferentes patrones de resistencia deberán usarse para minimizar la resistencia cruzada.
  34. 34. RESISTENCIA A LOSMEDICAMENTOS Puede dividirse en:1. Intrínseca2. Extrínseca
  35. 35. Intrínsecas Extrínsecas1. Insensible o poco sensible. 1.Recaen después de un2. Escasa incorporación del tratamiento aparente exitoso. fármaco a la célula. 2.Células resistentes. Selección Poca activación. natural (Las células mas capaces Aumento en el metabolismo. son las que sobreviven).3. Glucoproteina-p (Gen MDR).4. Escasa absorción del 3.Aparecen de manera temprana: medicamento. 1 x 104 a 1 x 106 células.5. Esquema de tratamiento erróneo. 1.Neoplasia detectable:6. Interacción medicamentosa. 1x 109 células Tumor en “Santuarios Farmacológicos” (Encéfalo y testículos).7. Resistencia cinetica.*
  36. 36. RESISTENCIA A LOSMEDICAMENTOS Resistencia cinetica.* Se relaciona con: Fracción e crecimiento bajo, proporción de células en fase G0, presencia de áreas de hipoxia en el tumor).
  37. 37. RESISTENCIA A LOSMEDICAMENTOS  La aparición de células resistentes ocurre antes que el tumor sea clínicamente detectable.
  38. 38. RESISTENCIA A LOSMEDICAMENTOS• Secundaria: a mecanismos:1. Anatómicos.2. Farmacológicos.3. Procesos genéticos.
  39. 39. RESISTENCIA A LOSMEDICAMENTOS• Sensibilidad:• Factores más comunes que afectan:1. (+) Incapacidad de penetración (captación) adecuada del fármaco.2. (+) Desarrollo de proteínas blanco.3. Incremento en la expulsión del Farmaco: Expresión incrementada de glicoproteínas-P.
  40. 40. RESISTENCIA A LOSMEDICAMENTOS… 4. Inactivación del fármaco por vía enzimática. Transferasa S de Glutatión que inactiva al platino. 5. Decremento de la activación del medicamento. 5-FU (Requiere activación enzimatica). 6. Cambios cuantitativos de la enzima o receptor. 7. Amplificación de genes. Metrotexato.
  41. 41. RESISTENCIA A LOSMEDICAMENTOS• Glicoproteínas- p1. Codifica resistencia a múltiples fármacos.2. Elimina metabolitos tóxicos para la célula.3. Entre mayor concentración mayor es la resistencia.
  42. 42. TOXICIDAD Afectan por igual a células sanas y enfermas. Depende del perfil del medicamento. Los tejidos que más se afectan son los que están en constante proliferación. Ej. M.O. y Mucosas.
  43. 43. TOXICIDAD La toxicidad en quimioterapia se puede dividir en:A. Corto plazo. (Intrascendente) Nauseas y vómitos.B. Mediano plazo. (Puede ser Grave) Mielosupresion, mucositis y diarrea.C. Largo plazo o tardía. (Reversibles) Doxorrubicina (Miocarditis y I.C. ). Bleomicina (Fibrosis pulmonar ). Cisplatino (Neuropatia y nefropatía).
  44. 44. Mecanismos de acciónAGENTES DEQUIMIOTERAPIA
  45. 45. AGENTES ALQUILANTES• Mecanismo de acción:• Dañan la función celular, uniones covalentes con los grupos amino carboxilos sulfhídrilo y fosfatos.• Alquilación: posición 7 de la guanina del DNA.• Sitios más importantes de alquitración:• DNA.• RNA.• Sus proteínas.
  46. 46. AGENTESALQUILANTES Se clasifican por: Estructura química Mecanismo de acción covalente: Mostazas nitrogenadas, Nitrosureas, Derivados del platino,
  47. 47. Mostazas Nitrosureas Derivados del platinonitrogenadas1. Ciclofosfamida 1. Carmustina 1. Crisplatino2. Fosfamida 2. Lamustina 2. Carboplatino3. Clorambicilo 3. Estreptozocina
  48. 48. ANTIMETABOLITOS• Mecanismo de acción / Ciclo celular:1. Actividad citotóxica2. Inhibición competitiva, con los metabolitos que se incorporan al DNA y RNA.3. Activos: fase S.4. Muy poco activos: fase G05. Son por lo tanto más activos en tumores con alta fracción de crecimiento.
  49. 49. ANÁLOGOS DE ANÁLOGOS DE ANÁLOGOS DE PIRAMIDAMIDA FOLATOS PURINAS ADENOSINAS S1. Metotrexato 1. Fludarabin 1. Cladribina 1. Capecitabin2. Pemetraxed 2. Mercaptopori 2. Pemtostatina 2. Citarabina o nas 3. Floxuridira 3. Tioguanina 4. 5-FU 5. Gencitabina
  50. 50. Antibióticos Bleomicina Mecanismo de acción: Oxidación y formación de radicales libres de oxigeno. Ruptura del DNA
  51. 51. ANTRACICLICOS• Origen: Streptomyces percetes.• Mecanismos de acción:1. Intercambio entre bases de DNA.2. Inhibe la topoisomerasa II del DNA.• Efectos adversos:1. Cardiotoxicidad.• Formación de radicales libres (Doxorrubicina).
  52. 52. ANTRACICLICOS 1.Dactimomicina 2.Paunorrubicina 3.Doxorrubicina 4.Epirrubicina 5.Idaunorrubicin 6.Mitoxantrona 7.Mitomicina
  53. 53. EPIPODOFILOTOXINAS• Origen: Podophyllum peltatom.• Mecanismo de acción/ ciclo celular:1. Inhibe la topomerasa II.2. Inhibe la síntesis de DNA.3. La célula es detenida en fase G1.• Etopósidos, Temposido.
  54. 54. ALCALOIDES DEVINCA• Origen: planta Clatharentbus roseus.• Mecanismo/ciclo celular:1. Se une con rapidez a la tubulina en fase S.2. Bloquean la polimerización.3. Paro celular en la fase M.• Vinorelbina, Vincristina, Vinblastina.
  55. 55. TAXANOS• Mecanismo de acción/ciclo celular:1. Promueve la estabilidad y ensamblaje de los microtubulos.2. Detenimiento del ciclo celular en la mitosis.• Paclitaxel, Docetaxel
  56. 56. ANALOGOS DECAMPTOTECINAS• Origen: árbol ornamental Camptobeca acuminata.• Mecanismos de acción:1. Inhibe la topomeraxa I.2. Impide la replicación del ADN.
  57. 57. TERAPIA MOLECULAR• 1990.- Anticuerpos monoclonales como terapia del cáncer.• 1997.- Rituximabo aprobado por la FDA para el tratamiento de linfoma no Hodgkin.
  58. 58. Anticuerpo Tumor Diagnostico contra monoclonar Ritoximabo Linfoma no Hodking Antígeno CD 20 de los linfocitos BTiastozomabo CA- mama Proteína HER-2Bevacizumabo CA-cáncer de colon Factor de crecimiento metastásica. vascular endoteliar CA- pulmonar de células (inhibiendo la no pequeñas. angiogenesis) Cetuximabo CA –colón Receptor de crecimiento CA- cabeza y cuello epidérmico de las células neoclásicas. Inhibe las vías de señalización de proliferación y
  59. 59. MOLECULASPEQUEÑAS Actúan de forma selectiva con sitios específicos. Efecto antitumoral.
  60. 60. Cáncer Efecto Leucemia mieloide Inhibe cinasa de tirocinaImatinibo crónica. Bcr-Abl. Tumores de estroma C-KPt gastrointestinal. Paciente de segunda y Anti-HER-1Erlotinibo tercera línea con cáncer pulmonar de células pequeñas.
  61. 61. BIBLIOGRAFIA: MANUAL DE ONCOLOGIA (CUARTA EDICION) 2009, McGraw-Hill. Paginas 223 – 231.

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