Aspetti clinici del carcinoma   prostatico metastatico           Giancarlo Comeri U.O. di Urologia e Andrologia - Como
Incidenza e Mortalità in Italia                          40    i n ci d e n za                                m o rtali tà...
Sopravvivenza generale                                            del Ca-Prostatico                          1 00% di casi...
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Incidenza cumulativa di CaP nello studio     randomizzato di screening (ERSPC) - Rotterdam                               S...
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Alterazioni genetiche associate alla progressione del   carcinoma prostatico (Campbell, 7° edizione)
Sedi di metastasi a distanza del CaP         •   Linfonodi         •   Ossa         •   Polmoni         •   Vescica       ...
Metastasi ossee da CaP • L’apparato scheletrico è la sede preferenziale delle   metastasi da CaP • La maggioranza delle le...
Stadiazione                                         Scintigrafia Ossea            •PSA Sierico (ng/             •Scintigra...
Scintigrafia OsseaFalsi positivi:fratture, infezioni, malattiedegenerative, malattia diPagetDiagnosidifferenziale:RX schel...
Metastasi ossee e prognosi• La comparsa di metastasi ossee è un fattore prognostico  negativo• E’ predittiva di risposta r...
Metastasi ossee – classificazione in classi  •   Classe I                 1 – 5 foci  •   Classe II                5 – 2...
Metastasi ossee – sopravvivenza a 2 anni in base                         alle classi  •   Classe I                    95 ...
Natura delle metastasi ossee nel CaP• Le metastasi che appaiono radiologicamente oste-  addensanti sono in realtà lesioni ...
Meccanismo di formazione delle metastasi ossee• Interferenza con il “remodeling” osseo fisiologico• Rilascio abnorme di fa...
Meccanismo dello sviluppo di metastasi ossee nel       CaP – ruolo dei fattori paracrini
Fattori paracrini coinvolti nel “remodeling” osseo        Pro riassorbimento                Pro formazione ossea•   IL1 – ...
Conseguenze biochimiche del processo di             metastatizzazione ossea                   • Metastatizzazione         ...
Metastasi ossee e markersMarkers di attività osteoblastica    Markers di riassorbimento osseo• Fosfatasi alcalina totale e...
Carcinomi prostatici a maggior rischio di         progressione metastatica ossea• Fallimento biochimico dopo trattamenti “...
Progressione metastatica dopo fallimento                    biochimico• Serie di 1987 prostatectomie radicali c/o John Hop...
Progressione metastatica dopo fallimento                    biochimico• Sono in corso di elaborazione algoritmi atti ad  i...
Forme localmente avanzate – progressione con o                     senza terapia   • T.E. alla diagnosi verso T.E. alla pr...
Progressione a M+ degli N1 M0 (1)        98 casi basso stadio, N1 alla prostatectomia radicale –                          ...
Progressione a M+ degli N1 M0 (2)              91 casi N1 alla prostatectomia radicale • Castrazione immediata            ...
Metastasi ossee – fase di ormonorefrattarietà                     (HRPCA)• Rimane il maggiore ostacolo ad un effettivo con...
Ormono-refrattarietà• Processo multifattoriale per il quale le cellule tumorali  acquisiscono la capacità di:   – Sopravvi...
Metastasi ossee - complicanze•   Dolore osseo•   Compromissione della mobilità•   Compressione midollare•   Fratture patol...
Metastasi ossee e “bone hunger syndrome”             • Eccesso di formazione ossea                     • Ipocalcemia      ...
Osteoporosi e terapia ormonale• Gli androgeni nell’uomo hanno un ruolo importante nel  mantenimento della massa ossea• Alt...
Metastasi ossee e qualità della vita• La qualità della vita è compromessa soprattutto nella fase  di ormonorefrattarietà p...
Complicanze scheletriche                                          N pz          %    Collasso corpo vertebrale            ...
Markers e complicanze scheletriche – analisi univariata                          Complicanze      No complicanze     P    ...
Fattori indipendenti predittivi di complicanze               scheletriche – analisi multivariata                          ...
Desossipiridinolina urinaria basale in pazienti con e                senza eventi scheletrici.Berruti et al, J Urol 2000
Metastasi ossee da CaP – desossipiridinolina  • Unico marker indipendente predittivo di complicanze    scheletriche  • Cut...
Metastasi ossee e qualità della vita• La qualità della vita è compromessa soprattutto nella fase  di ormonorefrattarietà p...
Dolore osseo da metastasi – terapia  •   Radioterapia esterna  •   Bifosfonati  •   Radioterapia metabolica  •   Terapia f...
Razionale per utilizzo precoce dei bifosfonati• Lesioni osteoblastiche iniziano con un’osteolisi• Bifosfonati in vitro ini...
Azione dei bifosfonati sulla funzione osteoclastica           (soppressione e/o apoptosi)
Bifosfonati e metastasi ossee da CaP – prospettive• Prolungamento tempo a progressione nei pazienti a  rischio ?• Prolunga...
Metastasi ossee e qualità della vita• Bifosfonati verso radioterapia metabolica ?
Metastasi ossee e sopravvivenza – radioterapia                       metabolica ?  • DIC secondaria a Ca prostatico ormono...
Conclusioni• Nessuna terapia per CaP in fase metastatica fino ad oggi  si è dimostrata in grado di prolungare la sopravviv...
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  1. 1. Aspetti clinici del carcinoma prostatico metastatico Giancarlo Comeri U.O. di Urologia e Andrologia - Como
  2. 2. Incidenza e Mortalità in Italia 40 i n ci d e n za m o rtali tà 35 30Tassi (per 100.000 ab.) 25 20 15 10 5 0 1980 1985 1990 1992 1997
  3. 3. Sopravvivenza generale del Ca-Prostatico 1 00% di casi sopravviventi 80 60 40 20 0 0 1 2 3 4 5 Anni dalla diagnosi
  4. 4. Stage migration Studio Tx T1 T2 T3 T4 N+ M+ n Amsterdam 28 % 5% 16 % 39 % 12 % 4.708 registry (M+ 24 %) Rotterdam cancer 5% 15 % 58 % 6% 16 % 926 registry Rotterdam 3% screening 25 % 52 % 20 % 459 (M+ 0,6 %) studySchroder, The Prostate, 2000
  5. 5. Incidenza cumulativa di CaP nello studio randomizzato di screening (ERSPC) - Rotterdam Screening Controlli Numero di uomini 11.410 12.201 Anni-uomo 29.665 29.071 Ca prostatici 558 68 % cruda per 1000 18.81 2.34 anni-uomoSchroder, The Prostate, 2000
  6. 6. Proiezione del numero di casi diagnosticati ed eleggibili per trattamento endocrino precoce (ET) senza (old) o con (new) screening sistematico Eleggi n. T3 / M+ T1-2 Escape dei T1-2 bili ET % n % n % n N “Old” 40 40 55 55 30 12 52 100 “New” 23 92 77 308 30 92 184 400Schroder, The Prostate, 2000
  7. 7. Screening per CaP in era PSA – Esperienza USA• Incremento dei casi diagnosticati  x 4 volte• Tendenza a diagnosticare casi in stadi più precoci e potenzialmente curabili• Ancora da dimostrare se questa anticipazione di diagnosi esiterà in una riduzione di mortalità cancro-specifica
  8. 8. Alterazioni genetiche associate alla progressione del carcinoma prostatico (Campbell, 7° edizione)
  9. 9. Sedi di metastasi a distanza del CaP • Linfonodi • Ossa • Polmoni • Vescica • Fegato • Surreni • Testicoli
  10. 10. Metastasi ossee da CaP • L’apparato scheletrico è la sede preferenziale delle metastasi da CaP • La maggioranza delle lesioni ossee è di tipo osteoblastico • In studi autoptici la prevalenza del coinvolgimento dell’apparato scheletrico nei pazienti che muoiono per CaP è superiore all’80 %Jacobs, 1983
  11. 11. Stadiazione Scintigrafia Ossea •PSA Sierico (ng/ •Scintigrafia •Scintigrafia ml) Positiva Negativa •< 10 •0% •100% •10-20 •4,5% •95,5% •20-50 •8% •92% •> 50 •40% •60%G l e a v e M E e t Al . U r o l o g y
  12. 12. Scintigrafia OsseaFalsi positivi:fratture, infezioni, malattiedegenerative, malattia diPagetDiagnosidifferenziale:RX scheletrica supportatada TAC o RMN
  13. 13. Metastasi ossee e prognosi• La comparsa di metastasi ossee è un fattore prognostico negativo• E’ predittiva di risposta relativamente breve alla terapia sistemica antineoplastica• La sopravvivenza mediana è di circa 2 anni
  14. 14. Metastasi ossee – classificazione in classi • Classe I  1 – 5 foci • Classe II  5 – 20 foci • Classe III  > 20 foci • Classe IV  diffusivo (“superscan”)Soloway et al, J Urol 1997
  15. 15. Metastasi ossee – sopravvivenza a 2 anni in base alle classi • Classe I  95 % • Classe II  75 % P = 0,0012 • Classe III  55 % • Classe IV  48 % 173 pz – F.U. 22 mesiSoloway et al, J Urol 1997
  16. 16. Natura delle metastasi ossee nel CaP• Le metastasi che appaiono radiologicamente oste- addensanti sono in realtà lesioni miste• Le cellule neoplastiche interferiscono prima con gli osteoclasti ( osteolisi) e successivamente o contemporaneamente con gli osteoblasti ( osteosclerosi)• Riassorbimento osseo e formazione di osso nuovo in eccesso avvengono in siti differenti con il risultato di un osso meno resistente
  17. 17. Meccanismo di formazione delle metastasi ossee• Interferenza con il “remodeling” osseo fisiologico• Rilascio abnorme di fattori paracrini fisiologicamente coinvolti nella modulazione dell’attività osteoclastica e osteoblastica• Incremento sia del riassorbimento che della formazione ossea
  18. 18. Meccanismo dello sviluppo di metastasi ossee nel CaP – ruolo dei fattori paracrini
  19. 19. Fattori paracrini coinvolti nel “remodeling” osseo Pro riassorbimento Pro formazione ossea• IL1 – IL6 – IL11 • Transforming growth factor β• TNF α e β • Platelet derived growth factor• Transforming growth factor α • Fibroblast growth factor• M-CSF • Bone morphogenetic protein• EGF • Insulin-like factor 1 e 2• PTH-related peptide• Prostaglandine• Procatepsine D
  20. 20. Conseguenze biochimiche del processo di metastatizzazione ossea • Metastatizzazione • Accelerazione del turn-over osseoModificazioni Alterato turn- Modificazioni del over del indici di attivitàmetabolismo collagene osteoblastica e calcico osteoclastica
  21. 21. Metastasi ossee e markersMarkers di attività osteoblastica Markers di riassorbimento osseo• Fosfatasi alcalina totale e • Telopeptide carbossi-terminale ossea del collagene tipo I• Procollagene con carbossile • Deossipridinolina terminale • Piridinolina• Proteina Gla • Idrossiprolina • Telopeptide N del collagene di tipo I
  22. 22. Carcinomi prostatici a maggior rischio di progressione metastatica ossea• Fallimento biochimico dopo trattamenti “radicali”• Localmente avanzati (T3)• N1
  23. 23. Progressione metastatica dopo fallimento biochimico• Serie di 1987 prostatectomie radicali c/o John Hopkins Hospital (Pound et al, 1999 JAMA)• 33 %  deceduti per metastasi• Fattori di rischio principali – Gleason score su T primitivo > 8 – Intervallo fra PR e 1° innalzamento PSA < 2 anni – PSA doubling time < 10 mesi
  24. 24. Progressione metastatica dopo fallimento biochimico• Sono in corso di elaborazione algoritmi atti ad individuare – Il sottogruppo di pazienti a rischio di metastasi da trattare precocemente – I pazienti con alte probabilità di decorso favorevole, da tranquillizzare e da avviare a regime di watchful waiting
  25. 25. Forme localmente avanzate – progressione con o senza terapia • T.E. alla diagnosi verso T.E. alla progressione • Differenza significativa per sopravvivenza globale (p = 0,02) e per sopravvivenza Ca specifica (p < 0,001) a favore del trattamento immediatoStudio Medical Research Council, Br J Urol 1997
  26. 26. Progressione a M+ degli N1 M0 (1) 98 casi basso stadio, N1 alla prostatectomia radicale – Random fra: • Castrazione immediata • Trattamento endocrino alla progressione • Mortalità Ca specifica 4,3 % • Mortalità Ca specifica 31 %Studio ECOG, Messing, N Engl J Med, 1999
  27. 27. Progressione a M+ degli N1 M0 (2) 91 casi N1 alla prostatectomia radicale • Castrazione immediata • Trattamento endocrino alla progressione • Mortalità Ca specifica 49 % • Mortalità Ca specifica 21 % P < 0,04Studio Rotterdam, Wisburg, J Urol 1999 Studio EORTC 30.486, Schroeder, ongoing (302 pazienti)
  28. 28. Metastasi ossee – fase di ormonorefrattarietà (HRPCA)• Rimane il maggiore ostacolo ad un effettivo controllo della malattia avanzata• Frequenti le complicanze scheletriche
  29. 29. Ormono-refrattarietà• Processo multifattoriale per il quale le cellule tumorali acquisiscono la capacità di: – Sopravvivere anche in assenza di androgeni – Proliferare utilizzando stimoli non androgenici come i fattori di crescita, le citochine e la neo-angiogenesi
  30. 30. Metastasi ossee - complicanze• Dolore osseo• Compromissione della mobilità• Compressione midollare• Fratture patologiche• Ipercalcemia e ipocalcemia
  31. 31. Metastasi ossee e “bone hunger syndrome” • Eccesso di formazione ossea • Ipocalcemia • Aumento PTH• Stimolazione attività osteoclastica PTH mediata lontano dai siti metastatici
  32. 32. Osteoporosi e terapia ormonale• Gli androgeni nell’uomo hanno un ruolo importante nel mantenimento della massa ossea• Alta incidenza di fratture osteoporotiche a partire da 2-4 anni dall’inizio della terapia androgeno-soppressiva• Rischio tanto più alto quanto più precoce è l’inizio della terapia ormonale e maggiore la durata prevedibile• L’osteoporosi facilità l’aggressione ossea da parte delle metastasi• Ulteriore peggioramento della qualità della vita
  33. 33. Metastasi ossee e qualità della vita• La qualità della vita è compromessa soprattutto nella fase di ormonorefrattarietà per – Complicanze scheletriche – Dolore osseo
  34. 34. Complicanze scheletriche N pz % Collasso corpo vertebrale 20 17,9 Fratture patologiche 7 6,2 Compressione midollare 10 8,9 Ipercalcemia sintomatica 1 0,9 Ipocalcemia sintomatica 1 0,9 Totale 34 30,3 N.B. sopravvivenza sovrapponibile a quella di pazienti senza complicanze scheletriche (12,7 vs 14,4 mesi)Berruti et al, J Urol 2000
  35. 35. Markers e complicanze scheletriche – analisi univariata Complicanze No complicanze P Fosf. Alc. Tot. 278 (50-6000) 141 (48-2560) < 0,02 Proteina Gla 14,4 (4-43) 12,8 (1,2-52) n.s. Propept. Coll. I 176 (99-1480) 211 (84-1400) n.s. Piridinolina 218 (26,7-706) 145 (15,3-370) n.s. Desossipiridinolina 37,5 (1,8-93) 26,2 (2,4-49) n.s. Telopep.coll. I 8,7 (4,1-58,2) 7,8 (3,1-56) n.s. Idrossiprolina 58,3 (34,8-260) 34,8 (15-214) n.s.Berruti et al, J Urol 2000
  36. 36. Fattori indipendenti predittivi di complicanze scheletriche – analisi multivariata Coefficiente regressione P Desossipridinoilina 0,050 + 0,021 < 0,02 Fosfatasi alcalina Totale 0,002 + 0,006 n.s. Ossea - 0,002 + 0,007 n.s. Performance status - 0,499 + 0,448 n.s. Score dolore 0,074 + 0,103 n.s. Estensione met ossee 0,139 + 0,088 n.s.Berruti et al, J Urol 2000
  37. 37. Desossipiridinolina urinaria basale in pazienti con e senza eventi scheletrici.Berruti et al, J Urol 2000
  38. 38. Metastasi ossee da CaP – desossipiridinolina • Unico marker indipendente predittivo di complicanze scheletriche • Cut-off di 38 pM/mM consemte di predire il 51 % degli eventi scheletrici con un tasso molto basso di falsi positivi (8 %)  moderata sensibilità ed alta specificitàBerruti et al, J Urol 2000
  39. 39. Metastasi ossee e qualità della vita• La qualità della vita è compromessa soprattutto nella fase di ormonorefrattarietà per – Complicanze scheletriche – Dolore osseo
  40. 40. Dolore osseo da metastasi – terapia • Radioterapia esterna • Bifosfonati • Radioterapia metabolica • Terapia farmacologica
  41. 41. Razionale per utilizzo precoce dei bifosfonati• Lesioni osteoblastiche iniziano con un’osteolisi• Bifosfonati in vitro inibiscono crescita e invasività delle cellule tumorali e la loro adesione alle cellule scheletriche• Possibile prolungamento del tempo a progressione in pazienti a rischio per metastasi ossee
  42. 42. Azione dei bifosfonati sulla funzione osteoclastica (soppressione e/o apoptosi)
  43. 43. Bifosfonati e metastasi ossee da CaP – prospettive• Prolungamento tempo a progressione nei pazienti a rischio ?• Prolungamento tempo a ripresa metastatizzazione nei pazienti già in terapia ormonale per metastasi ossee ?• Studi clinici in corso con Zoledronato e Sodio-clodronato
  44. 44. Metastasi ossee e qualità della vita• Bifosfonati verso radioterapia metabolica ?
  45. 45. Metastasi ossee e sopravvivenza – radioterapia metabolica ? • DIC secondaria a Ca prostatico ormonorefrattario (0,4 – 1,65 %) controllabile con Samario 153Ruffion et al, J Urol 2000
  46. 46. Conclusioni• Nessuna terapia per CaP in fase metastatica fino ad oggi si è dimostrata in grado di prolungare la sopravvivenza e quindi di curare la malattia• Al momento end point principale delle terapie in questa fase è il miglioramento della qualità della vita• Il marker desossipridinolina è promettente per predire le complicanze scheletriche• Potenzialità terapeutica dei bifosfonati e della radioterapia metabolica sono ancora da approfondire e richiedono ulteriori studi clinici

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