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Methotrexat in der therapie der extrauteringraviditaet
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Methotrexat in der therapie der extrauteringraviditaet

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  • Rheumatoide Arthritis: 7,5-20 mg 1 x wkly p.o oder parenteral Psoriasis: 7,5-25 mg 1 x wkly
  • hCG half life time: intially 11 hrs, then terminally 23 hrs
  • Ectopic pregnancy (unlabeled use): I.M.: Single-dose regimen: Methotrexate 50 mg/m 2 on day 1; Measure serum hCG levels on days 4 and 7; if needed, repeat dose on day 7 (Barnhart 2009) Two-dose regimen: Methotrexate 50 mg/m 2 on day 1; Measure serum hCG levels on day 4 and administer a second dose of methotrexate 50 mg/m 2 ; Measure serum hCG levels on day 7 and if needed, administer a third dose of 50 mg/m 2 (Barnhart 2009) Multidose regimen: Methotrexate 1 mg/kg on day 1; leucovorin 0.1 mg/kg I.M. on day 2; measure serum hCG on day 2; methotrexate 1mg/kg on day 3; leucovorin 0.1 mg/kg on day 4; measure serum hCG on day 4; continue up to a total of 4 courses based on hCG concentrations (Barnhart 2009)
  • Transcript

    • 1. Dorothea GreinerMontagsfortbildung am 20.09.2010
    • 2.  Vorstellung einer Patientin am 06.05.2010 im Z.n. Embryonentransfer (bei Z.n. ICSI) am 03.04.2010 e.m. (entsprechend der rechnerisch 7+4 SSW) Sonographisch ließ sich weder eine intrauterine Gravidität noch eine EUG darstellen Laborkontrollen zeigten ein nahezu konstantes ß-HCG bei etwa 350 mU/ml über 5 Tage. Aufgrund der unklaren Gesamtsituation wurde eine diagnostische LSK mit Zystenexstirpation des re. Ovar und Adhäsiolyse am 11.05.2010 durchgeführt. Intraoperativ zeigte sich kein Anhalt für eine EUG. Entscheidung zur Therapie mit Methotrexat. Aber wie? Dosierung? Applikationsart?
    • 3. Chemotherapieprotokoll – Methotrexat - Therapie Seite 1 von 1 Methotrexat – Therapie (nur nach RS mit dem jeweiligen Oberarzt)  Procedere: Patientenaufkleber Größe: ______ cm Methotrexat 50mg i.v. absolut d1 (11.05.2010) und d3 Gewicht: ______ kgMethotrexatFolinsäure 50 mg absolut i.v. 6 mg absolut i.v. d 1, 3, 5, 7; d 2, 4, 6, 8; q3w q3w  Ca2+ Folinat 6 mg i.v. absolutIndikation: Extrauteringravidität / Blasenmole d2 und d4 ß-HCG- u. sonographische Kontrollen Anschließend ß-HCG- Fortsetzung bis zur ß-HCG-Negativität + 2 weitere Kurse CAVE: Keimzellschädigung (Fruchtbarkeit) Kontrollen bis zur Negativität Myelosuppression Übelkeit, schwere Diarrhoe/Stomatitis (dosislimitierend) viel trinken! Nierenfunktionsstörung (verzögerte renale Elimination) alle 2 Tage. potentiell hepatotoxisch (kein regelmäßiger Alkoholkonsum) keine gleichzeitige Gabe von NSAID’s, Penicillin, Tetracyclinen, Sulfonamiden, Protonenpumpenblockern ZweitmalignomTherapieplan: Medikation Dosierung Applikation Tag  Der ß-HCG-Wert am1.)2.) Methotrexat Folinsäure mg mg langsam i.v. langsam i.v. 1, 3, 5, 7 2, 4, 6, 8 19.05.2010 war 131,8 mU/mL.Datum: _______________ Unterschrift: ________________________ Datum Leukos Hb ThrombKurs I: _________ ______ ______ ______Kurs II: _________ ______ ______ ______Kurs III: _________ ______ ______ ______Kurs IV: _________ ______ ______ ______Kurs V: _________ ______ ______ ______Kurs VI: _________ ______ ______ ______Kurs VII: _________ ______ ______ ______Kurs VIII: _________ ______ ______ ______
    • 4. Ueberblick EUGPharmakologie MTX und LeucovorinIndikation und KontraindikationenVorgehenMetaanalyse der Datenlage zuverschiedenen Protokollen
    • 5.  In 1,5-2% aller Schwangerschaften Mortalitaet: 0,5/1000 Schwangerschaften Risikofaktoren: Z.n. PID, Eingriffe an den Tuben, fruehere EUG, ausserdem Rauchen, Alter > 35, viele Sexualpartner, Konzeption mit liegendem IUD, bei Subfertilitaet und assistierten reproduktiven Techniken (v.a. IVF) 99% aller EUGs sitzen in der Tube, <10% aller EUGs sitzen in der Zervix, dem interstitiellen Anteil der Tube, im Ovar, im Abdomen oder in der Narbe einer Sectio caesarea Haeufige unspezifische Praesentation mit: krampfartigen UB-Schmerzen und Ersttrimesterblutung DD: Intrauterine Graviditaet - Abortus imminens - EUG Diagnostik: Sono und quantitative hGC- Werte
    • 6. • Methotrexat ist ein Folsaeureantagonist und hemmt die Dihydrofolatreduktase kompetitiv• Wirkungsmechanismus: Inhibition der DNA-Synthese und Zellreproduktion in aktiv proliferierenden Zellen (maligen Zellen, Trophoblast, fetale Zellen)• Antiproliferativ, antiinflammatorisch, immunmodulatorisch• Zugelassen zur Therapie maligner Neoplasien, von Psoriasis und Rheumatoider Arthritis sowie EUG• Antidot: Folinsaeure (5-Formyl- Derivat der Tetrahydrofolsaeure)
    • 7.  Haemodynamisch stabil Compliance mit dem notwendigen Follow-up Beta-HCG ≤5000 mIU/mL Keine fetale Herzaktivitaet Ektope Masse kleiner 3-4 cm
    • 8. Absolut: Relativ: Haemodynamisch instabil  Beta-HCG > 5000 mIU/mL Zeichen einer drohenden oder bestehenden (Menon S et al., 2007) Ruptur (z.B. starke oder fortwaehrende  Fetale Herzaktion (Barnhart KT et al., 2003) Bauchschmerzen oder >300 mL freie  Grosse ektope Masse (Lipscomb GH et al., 1999; peritoneale Fluessigkeit) Shalev E et al.,1995; Nazac A et al., 2003) Klinisch signifikante Abnormalitaeten der  Peritoneale Fluessigkeit haematologischen, Nieren- und hepatischen  Andere: Nachweis eines Dottersacks, Laborwerte isthmische Lokalisation der ektopen Masse, Immundefizienz, aktive Lungenerkrankung, hohe Folsaeurelevel vor Therapiebeginn, beta- Magenulcus HCG Anstieg/Fall vor bzw. nach Hypersensitivitaet auf MTX Therapiebeginn Coexistierende vitale intrauterine Schwangerschaft Stillen Nicht willens oder unfaehig mit dem posttherapeutischen Monitoring compliant zu sein Kein Zugang zu medizinischer Versorgung in einem vernuenftigen ZeitfensterMedical treatment of ectopic pregnancy. Fertil Steril 2006; 86, S 96Medical management of ectopic pregnancy. ACOG practice bulletin # 94, American College of Obstetricians & Gynecologists, 2008
    • 9.  35% der Patientinnen mit EUG koennen potentiell mit MTX therapiert werden. (Van Den et al., 2005) Bei diesen Patientinnen ist die systemische Therapie mit MTX (multi-dose) genauso effektiv wie die laparoskopische Salpingotomie (82-95% vs. 80-92%) und fuehrt auch zu aehnlichen Erfolgsraten bzgl. zukuenftiger Durchgaengigkeit und intrauteriner Schwangerschaftsrate. (Hajenus PJ et al., 2007) Nebenwirkungen treten haeufiger unter systemischer MTX-Therapie als bei LSK auf. (60% vs. 12%) hCG faellt nach OP schneller ab als nach MTX-Gabe, d.h. follow-up ist kuerzer. (Daten aus nur einer randomisierten Studie)
    • 10.  hCG BG, kleines BB, Nieren- und Leberwerte abnehmen Transvaginales Sono Ggf. Rhesogam
    • 11. Vergleich der Protokolle fuersingle dose vs. multidoseTherapie mit unseremVorgehen:  Gewicht der Patientin: 65 kg, Groesse: 168 cm  Wir gaben 50 mg MTX i.v. absolut an d1 und d3
    • 12.  50 mg/qm KOF d1 = 50 mg x 1,74 =  65 mg MTX (1 mg/kg KG) i.m. oder i.v. 87 mg d1 i.m. an d1, d3, d5 und d7 15-20% der Frauen brauchen eine  6,5 mg Leukovorin (0,1 mg/kg KG) p.o. zweite Dosis MTX (Barnhart KT et al., 2003; an d2, d4, d6 und d8 Lipscomb GH et al., 1998)  hCG-Messung an d1, d3, d5 und d7 hCG-Werte an d1 und d7, ggf. auch d4 (Medical treatment of ectopic pregnancy, Fertil Steril 2006,;  Wenn hCG-Werte seit der letzten Medical management of ectopic pregnancy, ACOG Practice Messung >15% abgefallen sind, dann Bulletin #94, 2008, Kirk E et al., 2007), jedoch ist d4 Start der Ueberwachungsphase mit kein guter Praediktionswert fuer den woechentlichen hCG-Messungen bis Therapieerfolg (Gabbur N et al., 2006) Abfall zur Nachweisgrenze Ggf. Wiederholung der MTX-Gabe an d7  Falls 5 Dosen gegeben und Abfall von falls hCG-Abfall < 25% seit d1 oder d14 auf d21 <15 %, dann LSK <15% seit d4 Dann hCG-Kontrolle d14, d21 etc. bis zur Nachweisgrenze Normalerweise sinkt der hCG-Wert auf <15mIU/mL bis 35 Tage nach der Injektion an d1(Saraj AJ., 1998; Lipscomb GH et al., 1998) Falls 3 Dosen gegeben und Abfall von d21 auf d 28 <15%, dann LSK
    • 13.  In einer systematischen Review 2er randomisierter Studien (108 + 159 Pt) zeigte sich kein signifikanter Unterschied in den Erfolgsraten des single dose (89-91%) vs. multidose Regimes (86-93%). Zur Komplikationsrate gab es keine konsistenten Daten. (Hajenus PJ 2000) Eine systematische Review von 26 Beobachtungsstudien (>1300 Frauen) (Barnhart KT et al., 2003) zeigte die Ueberlegenheit des multidose Regimes gegenueber dem single dose Regime (93% vs. 88% Erfolgsrate) Die Nebenwirkungen waren beim single dose Regime signifikant geringer als beim multidose Regime (31% vs 41%) Es wurde ein Hybrid der beiden Protokolle vorgeschlagen: 50 mg/qm i.m. d0 und d4. Ein Report zeigte 87 % Erfolgsrate, seltene Komplikationen und NW und hohe Patientenzufriedenheit. Prospektive Studie, 101 Patienten. (Barnhart K et al., 2007) Im ACOG Practice Bulletin werden beide Regimes aufgefuehrt/ In den Current Clinical strategies wird das Single-Dose Regime empfohlen.
    • 14.  Eine systematische Review randomisierter Studien. In die Analyse gingen 262 Patienten ein. (Hajenus PJ et al., 2000) Vergleich single dose MTX (50mg/qm KOF) in Kombination mit oralem Mifepriston (600mg) vs MTX allein verglich nahezu signifikanten Vorteil der Kombinationstherapie (81% vs 74%)
    • 15.  Kein Vorteil von Routine-Ultraschall als follow-up. (Gamzu R et al., 2002) Nach Therapie kann die extrauterine Masse noch an Groesse zunehmen und ueber Wochen bestehen bleiben Nebenwirkungen von MTX bei 30% der Patientinnen im single dose Protokoll und 40% im multidose Protokoll (Barnhart KT et al., 2003): Stomatitis, Konjunktivitis, Gastritis, Enteritis, Dermatitis, Pneumonitis, Alopezie, erhoehte Leberenzyme, Knochenmarkssuppression Unterbauchschmerzen nach Therapie: Dauer normalerweise nur 1-2 Tage, aufgrund von Tubarabort oder Spannung der Tube bzw. Haematombildung. NSAID-Gabe sollte nicht erfolgen, wegen signifikanter Interaktion mit MTX.
    • 16.  Bei 8-31% der Frauen mit V.a. EUG zeigt die initiale Sonographie weder eine intrauterine noch eine in den Tuben lokalisierte Graviditaet. (Kirk E et al., 2007, Condous G et al., 2005, Banerjee S et al., 1999) 10 % der EUGs sind ausserhalb der Tube, z.B. abdominal, im Ovar, in der Zervix oder im Bereich einer Sectionarbe lokalisiert. (Bouyer J et al., 2002) Abdominelle Graviditaeten machen 1,4% der EUGs aus. Aufgrund der kleinen Fallzall gibt es keine zuverlaessige Datenlage zum Procedere, es existieren nur Case Reports und Beobachtungsstudien.
    • 17.  Im Gegensatz zur Therapie der tubaren EUG hat die primaere Methotrexat- Therapie bei der Behandlung abdomineller Schwangerschaften weniger Erfolg. (Zinger M et al., 2001) Dies koennte am fortgeschrittenen Schwangerschaftsalter bei Diagnose liegen. (Oder daran, dass es sich nur um einen Case Report handelt) Abdominelle Schwangerschaften muessen bei Diagnose abgebrochen werden, auch bei fortgeschrittenem Schwangerschaftsalter. Das Potential ein lebendes Kind auszutragen ist gering und die Risiken muetterlicher Komplikationen sind gross. Das optimale Management der Plazenta haengt davon ab, ob diese ohne Risiko einer unkontrollierten Blutung entfernt werden kann. Die Plazenta kann sonst in situ belassen werden unter engmaschiger Beobachtung waehrend der folgenden Reabsorption.
    • 18. Danke fuer dieAufmerksamkeit! Fragen ?

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