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Farcogenetica

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  • 1. FARCOGENETICA Dr. Carlos Torres
  • 2. “...si no fuera por la gran variabilidad entre lospacientes la medicina podría ser consideradacomo una ciencia y no un arte” “The Principles and Practice of Medicine” William Osler, 1892
  • 3. GENES explican el 20 –95% de las causasde la variabilidad interindividual y de los efectos adversosobservados en la respuesta a las drogas.
  • 4. CORRELACIÓN ENTRE RASGOS GENÉTICOS Y LA VARIABILIDADFARMACOGENÉTICA DE RESPUESTAS AL TRATAMIENTO, INCLUYENDO EFICACIA Y REACCIONES ADVERSAS.
  • 5. FARMACOGENOMIASe refiere al estudio del total de genesfarmacológicamente relevantes, así como de la formaen que dichos genes manifiestan sus variaciones y dequé manera estas variaciones pueden interaccionarpara configurar el fenotipo de cada individuo, en lo queafecta a su respuesta a los medicamentos.
  • 6. Como actua um fármaco • Mayoría: Interactua con proteínas• transportadoras o enzimas de metabolismo. Proteínas: determinan la absorcion, distribucion , excreción, a cambio del sítio de axión de la respuesta farmacológica.
  • 7. ¿POR QUÉ LA FARMACOGENÉTICA? 1. Predicción de efectos adversos. 2. Prescribir objetivamente. 3. Rescatar drogas “fallidas”. 4. Racionalizar el uso de las drogas existentes.
  • 8. Resposta de Fármacos• Resposta a determinados fármacos varia en cada indivíduo. Eficacia Reaciones adversas Interacción medicamentosas Seguridad Toxicidad del fármaco
  • 9. Resposta de Fármacos• Influenciadas por diversos fatores: Ambientales Estado de salud Característica genética Depende de genes que codifican las proteínas objetivo de enzimas metabolizadoras.
  • 10. Problemas corrientes de los fármacosPrescriptivo basado en: Diagnóstico Los efectos adversos Parte de la información del paciente No se basa en las diferencias individuales en relación con factores genéticos.
  • 11. Datos• Estados Unidos: 2 millones de hospitalizaciones y 100.000 muertes por año por reacciones adversas a medicamentos (RAM). 4% de los medicamentos retirados del mercado debido a reacciones adversas. 1.3 obtener beneficios de medicamentos recetados.
  • 12. Dados• 25% a 80% - la tasa de efectividad. 20% de tasa de fracaso en terapias más eficaces. 30% al 40% de las personas quetoman antidepresivos noresponden adecuadamente altratamiento inicial.
  • 13. Surgimiento de la farmacogenética• Los primeros informes documentados de farmacogenética en la Primera Guerra Mundial 2. Respuesta de los fármacos influenciada por la genética. Buscar individualización mayor eficacia terapéutica.
  • 14. ¿Qué es la FarmacogenéticaÁrea de la farmacología clínica que estudia las bases genéticas de las variaciones individuales en las respuestas a los tratamientos farmacológicos.
  • 15. Farmacogenética Farmacogenómica X• Farmacogenética = Farmacogenómica + biotecnología +genómica. Estudio del genoma humano con el fin de identificar los genes individuales relacionados con la susceptibilidad a enfermedades y actancial de las drogas, así como el descubrimiento de nuevas dianas terapéuticas.
  • 16. Polimorfismos genéticos• El 99% del genoma humano idéntico en todos los individuos. Las diferencias en el genoma humano. Mutaciones X polimorfismo.
  • 17. Polimorfismos genéticos• Frecuencia de 1% o más. Las variaciones comunes en las secuencias de nucleótidos. Deleciones, mutaciones, sustituciones de una sola base (SNP - 90%) o las variaciones en el número de secuencias repetidas.
  • 18. Polimorfismos genéticos• 3000000 polimorfismos. Puede afectar a la secuencia de aminoácidos de las proteínas y alterar el funcionamiento. Pueden alterar la expresión y / o lugares de actividad drogas ligación.
  • 19. Polimorfismos que afectan el metabolismo de fármacos• Medicamentos convertidos en metabolitos más solubles para facilitar su excreción. Puede convertir profármacos en compuestos activos terapéuticos o incluso la forma de metabolitos tóxicos.
  • 20. Polimorfismos que afectan el metabolismo de fármacos• Metabolizadores: una deficiencia en el metabolismo - ADR diminuición toxicidad y la eficacia con dosis estándar. Metabolizadores intermedios (rápido): metabolizan los medicamentos de manera eficiente. Metabolizadores (ultrarrápida): la sobreexpresión de la enzima - Una dosis estándar puede ser insuficiente o provocar efectos tóxicos.
  • 21. Polimorfismos que afectan el metabolismo de fármacos• Los genes que codifican enzimas que participan en el metabolismo pueden afectar a las reacciones de la Fase I y Fase II. Fase I: oxidación, hidrólisis y reduccionista. Fase II reacciones conjugación - acetilación, glucoronidación y metilación sulfatación.
  • 22. Fase I• Citocromo p450 (IPC): responsable del metabolismo oxidativo de muchos compuestos exógenos y endógenos relacionados. Más de 30 familias CIP metabolizar los fármacos en los seres humanos y todos tienen variaciones genéticas.
  • 23. Enzima P450 Exemplos de reações adversasEnzima P450 associadas a alelos variantes das enzimas P450CIP1A2 Antipsicóticos – dicinesia tardiaCIP2C9 Varfarina – hemorragia; Fenitoína – toxicidade hepática; Tolbutamina – hipoglicemiaCIP2C19 Diazepam – sedación prolongadaCIP2D6 Metoprolol – taquicardia; Nortriptilina – confusion mental; Opióides – dependenciaCIP3A4 Epidofolotoxinas – leucemia
  • 24. Fase I• CIP2D6 - multiplicidade desse gene: Diferentes fenótipos de metabolización de fármacos como a morfina.  Resposta terapêutica inadequada a alguns fármacos – metabolismo ultra-rápido.• Diidropirimidina desidrogenase: metaboliza fluorouracil e pirimidinas endógenas.
  • 25. Fase II• Enzimas relacionadas nesse processo: N- acetiltransferase, tipurina S-metiltransferase (TPMT) e catecol O-metiltransferase.• Existem 2 genes N-acetiltransferase em humanos: NAT1 e NAT2.
  • 26. Fase II• Acetiltransferase importante no metabolismo de diversos fármacos.• NAT2: polimorfismo responsável pela variabilidade no metabolismo da isoniazida – diferenças étnicas envolvidas. Ioniazida: eliminación depende da acetilación que envolve acetil Co-A e N-acetiltransferase.
  • 27. Fase II Tiopurinas: antimetabolitos de purina utilizados como inmunosupresores.TPMT: tiopurina S-acetil - S-metilación catalizada. Actividad baja, los pacientes pueden ser tratados con fármacos tiopurina en pequeñas dosis. Una gran cantidad de actividad: la eficacia de tiopurinas es pequeño - metaboliza rápidamente.
  • 28. Fase II• Acetilación lenta: los efectos tóxicos relacionados con la acumulación de drogas. Fenotipo de acetilación lenta o rápida es controlado por un solo gen recesivo asociado con una baja actividad de la acetiltransferasa.
  • 29. Frequência do Fármacos Efeito doEnzimas fenótipo variante metabolizados polimorfismometabolizadoras responsável pelo metabolismo lentoN- 52% entre Isoniazida Aumento doacetiltransferase 2 americanos Hidralazina efecto blancos Procainamida 17% de japonesesTipurina S- ~1 em 300 Mercaptopurina Aumento dometiltransferase blancos Azatiopurina efecto (toxicidad) ~1 em 2500 asiáticosCatecol ~25% dos Levodopta Aumento doO- brancos efectometiltransferase
  • 30. POLIMORFISMOS GENÉTICOS QUE AFECTA AL TRANSPORTE DROGAS...
  • 31. Transportadores activos• Presentes en la membrana celular. Importación y exportación de compuestos endógenos, el mantenimiento de la homeostasis celular. Situado en las células intestinales y hepáticas y del epitelio renal.
  • 32. Transportadores activos en la membrana celular• Responsables de la absorción, biodisponibilidad y eliminacionista de varios medicamentos. Polimorfismo: Se puede cambiar la expresión o la conformación de los transportistas afectados por la afinidad del mismo sustrato, cambiando así la absorción de fármacos y eliminacionista.
  • 33. Polimorfismo en los portadores• La P-glicoproteína (PGP) es portador de varias drogas. GPP es producto del gen ABC1. El estudio identificó 28 variantes genéticas de este gen. Variantes SNP, en los exones 21 (G2677T) y 26 (C3435T) afectan a la expresión y el funcionamiento del transportador.
  • 34. Polimorfismo en los portadores• Polimorfismo C3435T homocigótica en el exón diferencias muestran 26 en la expresión de Pgp en el duodeno, la placenta, los leucocitos periféricos y los riñones.
  • 35. Polimorfismo en los portadores• Polimorfismo en 21:26 exones se han asociado con una diferencia de 25 a 35% en la biodisponibilidad y Depuración renal de digoxina, un medicamento para la insuficiencia cardíaca.
  • 36. Polimorfismo en los portadores• Inhibidores de la proteasa para tratar el VIH son sustratos de la Pgp. Existe una relación entre el perfil genético y el aumento de los recuentos de CD4 en pacientes VIH positivos.
  • 37. Polimorfismo en los portadores• Por ejemplo, un estudio mostró que después de 6 meses de tratamiento con inhibidores de la proteasa del VIH, los pacientes respondieron de manera diferente dependiendo del genotipo para el polimorfismo del exón 26 del ABC1.
  • 38. Polimorfismo en los portadoresLos pacientes con genotipo 3435TT: CD4 la carga viralEn comparación con los individuos con el genotipo 3435TC y 3435CC.
  • 39. POLIMORFISMOS GENÉTICOS QUE AFECTAN A LOS RECEPTORES
  • 40. POLIMORFISMOS GENÉTICOS QUE AFECTAN A LOS RECEPTORES• Los genes que codifican los receptores también presentan el polimorfismo que pueden alterar la funcionalidad y la expresión de estas moléculas en las respuestas de droga Relación. ejemplos: Los canales de sodio - SCN1 Los receptores adrenérgicos - β2
  • 41. POLIMORFISMOS GENÉTICOS QUE AFECTAN A LOS RECEPTORESLos canales de sodio - SCN1 Polimorfismo en los intrones de estos canales puede alterar el receptor y se relacionan con las diferentes respuestas a la carbamazepina, un anticonvulsivo utilizado en pacientes con epilepsia.
  • 42. POLIMORFISMOS GENÉTICOS QUE AFECTAN A LOS RECEPTORESLos receptores adrenérgicos - β2: Estos receptores interactúan con las catecolaminas endógenas y varios medicamentos.
  • 43. POLIMORFISMOS GENÉTICOS QUE AFECTAN A LOS RECEPTORESLos receptores adrenérgicos - β2: Dos sustituciones de una sola base (SNP) del gen del receptor que dan lugar a alteración de aminoácidos: Gly Arg - codón 16 Gln Glu - codón 27 Los cambios comunes en la población.
  • 44. Polimorfismo del receptor que afectan RGEC suprarrenalβ2Los pacientes homocigotos: Para una mayor 16Arg dessensibilización β2 del receptor después de la infusión continua de isoproterenol. Para el codón 27Gly 16Arg y la reducción experimentada en venodilatación después de 90 minutos de la infusión del fármaco. 27Gln 16Gli y no mostró ningún tipo de respuestas.
  • 45. Polimorfismo que afetam receptores adrenérgicos β2• Polimorfismo Arg / Gly en el codón 16: modula la respuesta al albuterol (un agonista broncodilatador de β2-adrenérgicos) en pacientes asmáticos.
  • 46. MÉTODOS DE ESTUDOS DEPOLIMOFIRSMOS GENÉTICOS
  • 47. Métodos de estudos de polimorfismo genético• Es Directa de la detección de mutaciones y polimorfismos genéticos de SNPs por métodos que permiten Identificacion cambios en la secuencia del ADN.
  • 48. Métodos de estudos de polimorfismo genético • Polimorfismo de tamaños de los fragmentos restriciones (RFLP). Alelo específico de amplificación de oligonucleótidos (PCR-ASO). ADN matriz. PCR en tiempo real.
  • 49. Polimorfismo del tamaño de los fragmentos de restricción (RFLP)• Restriciones RFLP utilizando las enzimas para la detección de mutaciones y polimorfismos. Enzimas Restriciones reconocer sitios específicos en la secuencia de ADN que se escinde cuando el sitio está presente la generación de fragmentos de diferentes tamaños que se separan y se analizaron por electroforesis.
  • 50. Polimorfismo de tamanhos de fragmentos de restrición (RFLP)• Southern Blot – Fragmentos de DNA separados por eletroforese em gel de agarose são transferidos a uma membrana de nylon e hibridizados com sondas marcadas que contém seqüências complementares ao loco gênico. Fragmentos hibridizados – identificados por autorradiografia ou outro sistema de detección.
  • 51. GRACIAS