Cribado de anomalias cromosomicas
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  • Se denomina cribado (tamizaje o screening) a la prueba o test que se ofrece sistemáticamente a personas que no presentan síntomas de una determinada enfermedad, para identificar a aquellos individuos que tengan un riesgo de padecer dicha enfermedad, que sea suficientemente alto como para que justifique posteriores intervenciones diagnósticas o preventivas.
  • La trisomía 21, anomalía citogenética causante del Síndrome de Down (SD), es la aneuploídia más comúnmente observada al nacimiento en la especie humana. El SD debe su nombre al Dr Langdon Down, médico londinense que describió la enfermedad en 1866. Su errónea idea de que la enfermedad tenía una causa racial (de "reversión" evolutiva de la raza caucásica superior a la mongoloide inferior, que basó en la lejana similitud del dismorfismo facial presente en estos enfermos con las características faciales de las personas de origen mongol), fue la causante del uso popular del termino "mongolismo". Sin embargo, fue el Dr Lejeune, en 1959, el que describió la asociación de la entidad clínica del SD con la presencia de un cromosoma 21 extra. El SD define un cuadro clínico en el que se asocian un grado variable de retraso mental , un dismorfismo específico, una variada gama de defectos congénitos (que incluyen fundamentalmente anomalías cardiacas y gastrointestinales), y una cierta vulnerabilidad a las infecciones, a la leucemia y a demencia tipo Alzheimer. El 95% de los individuos con SD tienen una copia extra del cromosoma 21, que resulta de la no disyunción meiotica del cromosoma 21 en la formación del óvulo (en el 94 % de los casos) o del espermatozoide. En aproximadamente 3 a 4% de los casos de SD, la causa es una translocación no balanceada del cromosoma 21, translocación que en la mitad de los casos ocurre espontáneamente (de novo) y en la otra mitad se adquiere hereditariamente desde uno de los padres portador de una translocación balanceada. El aproximadamente 1 % de los casos restantes de SD se deben a un mosaicismo.
  • El Síndrome de Down (SD) o Trisomía 21 es la malformación congénita más frecuente en los seres humanos y su incidencia aumenta conforme lo hace la edad materna. Así, el riesgo de tener un hijo con Síndrome de Down aumenta gradualmente, de forma lineal, hasta alrededor de los 30 años y de forma exponencial a partir de dicha edad.

Transcript

  • 1.
    • Maneras de decirlo:
          • Cribado
          • Tamizaje
          • Detección
          • Screening
    Diagnóstico de aneuploidías
  • 2.
    • Aplicar prueba o test sistemáticamente a población sana
    • Identificar así individuos con riesgo suficientemente alto
    • Aplicar a los de alto riesgo una intervención posterior diagnóstica o terapéutica.
    • Deben ser métodos:
    • sensibles - baratos – sencillos – seguros – no invasivos
    Cribado – Tamizaje – Detección - Screening
  • 3. Definición de cribado
  • 4. Aneuploidía más frecuente del ser humano: Síndrome de Down TOTAL ANEUPLOIDÍAS: 30 X 10.000 = 1 C / 330 1 c / 550 1 c / 2800
  • 5. Sindrome de Down Historia 1866: Descripción 1959: Trisomía 21 1966: 100 AÑOS DESPUES DE LA DESCRIPCIÓN DE L.DOWN, SE HACE EL PRIMER DIAGNÓSTICO PRENATAL POR AMNIOCENTESIS
  • 6. Cribado de aneuploidías HISTORIA 1866 : L. Down: “Observations on an ethnic classification of idiots.” “ El pelo no es negro, como en los mongoles reales, pero es moreno, lacio y escaso. La cara es chata y ancha, y desprovista de prominencias...” “… La piel es de un tono amarillento, sin elasticidad, giving the appearence of being too large for de body. ” CAUSAS PROPUESTAS : Sífilis – TBC – Epilepsia – Inestabilidad nerviosa – Deficiencia tiroidea – Anormalidad hipofisaria o del timo 1876 : Enfermedad congénita y de origen intrauterino
  • 7. Cribado de aneuploidías HISTORIA 1909 : Se reporta un estudio de 350 casos de S.Down y se dice: “… más de la mitad de los niños Mogólicos son el último hijo de familias numerosas y cuyas madres se encuentran cerca de la menopausia.” 1909 : CONCEPTO DE NO-DISYUNCIÓN 1956 : PRIMER CARIOTIPO 1959 : SE PRUEBA QUE EL S.DOWN TIENE 47 CROMOSOMAS 1966 : 100 AÑOS DESPUES DE LA DESCRIPCIÓN DE L.DOWN, SE HACE EL PRIMER DIAGNÓSTICO PRENATAL POR AMNIOCENTESIS
  • 8. Sindrome de Down Causa
    • HOY SE SABE:
    • SD es anomalía citogenética que se produce cuando todo o una parte del cromosoma 21 se encuentra presente en 3 copias en vez de 2
    • PUEDE DEBERSE A:
        • 94 % TRISOMIA POR NO-DISYUNCION MATERNA
        • 1 % TRISOMÍA POR NO DISYUNCIÓN PATERNA
        • 3 – 4 % TRANSLOCACION NO BALANCEADA DEL CROMOSOMA 21
        • 1 % MOSAICISMO
  • 9. Síndrome de Down Cuadro clínico
    • Se define SD como cuadro clínico en el que se asocia:
    • Grado variable de retraso mental
    • Dismorfismo específico
    • Variada gama de defectos congénitos (sobre todo cardíacos y digestivos)
    • Vulnerabilidad a infecciones
    • Alto riesgo de leucemia y Alzehimer
  • 10. Factor de riesgo Edad materna: Principal factor de riesgo para cromosopatías ASCENSO EXPONENCIAL DESDE LOS 30 AÑOS
  • 11. RIESGO DE CROMOSOPATÍA EN FUNCIÓN DE EDAD MATERNA SEGÚN VARIOS AUTORES DISCUTIDO QUE PASA DESDE LOS 45 AÑOS
  • 12. Riesgo poblacional depende de: Edad Media Materna España 1970 Riesgo 1.3 / 1000 = 1 c / 770
  • 13. España: Aumento de la proporción de madres añosas Con edad materna como único marcador y con punto de corte en 35 años deberían hacerse estudio invasivo 18 % de las madres en 2002
  • 14. El cribado o screening se basa:
      • En la medición de un marcador (“marker” o “screening test”) que se correlaciona con la enfermedad buscada
      • En elegir arbitrariamente un Punto de corte (“Cut-off value”)
      • En ofrecer medios más diagnósticos más específicos a quién superen ese valor
  • 15. Marcadores – Poder discriminante
    • El poder discriminante del marcador y el éxito del cribado se expresa por:
      • Tasa de detección “Detection Rate” (DR) o Sensibilidad
      • Tasa de falsos positivos “False positive rate” (FPR)
  • 16. Poder discriminante depende de: PUNTO DE CORTE
    • Cuando el resultado del test es (+) o (-)
    • las Tasas de detección y de Falsos positivos son fijas.
    • Cuando el resultado del text es una variable continua ( Edad materna-Marcador bioquímico- Translucencia ) la tasa de detección y falsos positivos depende de donde se situé el:
    • “ PUNTO DE CORTE”.
  • 17. Marcadores – Punto de corte Si movemos el punto de corte para bajar FP se baja también la tasa de detección y viceversa
  • 18. Establecer “Punto de corte”
    • Criterio “ético”: Que el Nro. de pérdidas fetales por la técnica invasiva sea igual al Nro. de casos patológicos detectados
    • Criterio económico
  • 19. Edad Materna como marcador para Síndrome de Down 2 de cada 3 niños con S.D provienen de madres con menos de 35 años Punto de Corte = 35 años Detection Rate = 30 % False positive Rate = 20 %
  • 20. Cribado bioquímico prenatal
    • El uso de Alfa-feto-proteína (AFP) en el segundo trimestre para detectar defectos del tubo neural llevó a descubrir que los fetos con síndrome de Down presentaban concentraciones de AFP muy bajas en suero materno.
    • Se inició así la era del cribado bioquímico
  • 21. Primer trimestre
  • 22. Marcadores bioquímicos en el 1er trimestre
    • PAAP-A: (Pregnancy asociated plasma protein) Glico proteína producida por trofoblasto. Niveles bajos se ven en 1er trismestre en S. de Down
    • Beta G.trofina libre: Hormona placentaria. Está tipica y significativamente aumentada en S.de Down
  • 23. SIRVEN TAMBIÉN PARA CRIBADO DE TRISOMIA 18 Y 13
  • 24. Factores de corrección de marcadores bioquímicos
  • 25. TRANSLUCENCIA NUCAL EL MAS POTENTE MARCADOR DE CROMOSOPATÍAS EN EL 1er TRIMESTRE TN = Área de edema en el dorso del feto. Fenómeno transitorio normal visible de 11 a 13 semanas. Su grosor aumenta en aneuploidías y en otras anomalías congénitas.
  • 26. LCN = 45 a 84 mm (11 - 13 + 6) semanas TN 11 sem = 1.2 mm TN 13 + 6 sem = 1.9 mm P95 13 + 6 = 2.5 mm P99 = 3 mm TN = Aumenta con Edad Gestacional
  • 27. Fisiopatología de la TN Aumentada
    • La gran variedad de patologías asociadas con TN aumentada sugiere que intervienen diversos mecanismos:
      • INSUFICIENCIA CARDIACA (A.Cromosómicas y cardiopatías)
      • CONGESTION VENOSA (Hernia diafragmática y displasias esqueléticas con compresión torácica)
      • ANOMALIAS DE LA MATRIZ EXTRACELULAR (Trisomía 21 – 18 – 13)
      • ANOMALIAS DEL SISTEMA LINFATICO (Turner)
      • ANOMALIAS DEL DRENAJE LINFATICO (Anomalías músculo esqueléticas)
      • ANEMIA E HIPOPROTEINEMIA
      • INFECCIONES INTRAUTERO (Por anemia e hipoproteinemia)
  • 28. TRANSLUCENCIA NUCAL REQUISITOS
  • 29. TRANSLUCENCIA NUCAL REQUISITOS
    • LCN = 45 – 84 mm (11 - 13.6 semanas)
    • Ecógrafo = Alta resolución – Opción cine – Magnificar imagen antes y después de congelarla – Eco TV (5% de los casos)
    • Feto = Horizontal – Corte Sagital – Actitud neutral de la cabeza
    • Imagen = Ampliada - Solo ver cabeza y parte superior del torax y que ocupe ¾ de la panatalla
    • Imágen = Bajar ganancia y no usar imagen tipo “armónica”
    • Medición = La parte más ancha – Tres medidas y tomar por válida la mayor
    • Medición = Al mover Caliper debe diferenciar 0.1 mm (1 décima de mm)
    • Diferenciar amnios
    • Imprimir
  • 30. CALIPER
  • 31. TRANSLUCENCIA NUCAL MEDICION CORRECTA
  • 32. TRANSLUCENCIA NUCAL MEDICION INCORRECTA
  • 33. TRANSLUCENCIA NUCAL NO NO SI SI CIRCULAR DE CORDON
  • 34. TN aumentada a las 12 semanas Trisomía 21 Trisomía 18 y onfalocele
  • 35.
    • Toda pareja tiene determinado riesgo de A.Cromosómica
    • Sumar factores “individualiza” el riesgo
    • The “background risk is multiplied by the test factor to calculate a new risk”
    Calculando el riesgo individual (“Individual Risk”) o La razón de probabilidad (“Likehood ratio”)
  • 36. Calculando el riesgo individual (“Individual Risk”) o La razón de probabilidad (“Likehood ratio”)
  • 37. “ Individual risk” Screening para Síndrome de Down “ Detection Rate” para un “False positive Rate” de 5 % Translucencia + PAPP + Beta Gonadotrofina libre = Detección 83 % Falso (+) 5 %
  • 38. TASA DE DETECCIÓN Como varía con Edad Gestacional
          • Optimo para marcador bioquímico = 10 semanas Optimo para Translucencia sola = 11 semanas Optimo para Test Combinado = 11 semanas
  • 39. Esquema práctico para Screening de S. de Down
    • Asesoramiento en consulta prenatal
    • Es útil acompañar la explicación con información escrita, o audiovisual porque el tema es complejo y el tiempo escaso
    • 11 – 14 semanas = TN + PAAP-A + Beta HCG libre
    • Valor de corte = 1 en 200 o 1 en 300
    • A.R Amniocentesis 15 semanas
  • 40. TN Aumentada con Cariotipo normal SE ASOCIA CON GRAN CANTIDAD DE MALFORMACIONES Y SINDROMES GENETICOS PRINCIPAL ASOCIACIÓN: MALFORMACIÓN CARDIACA Y DE GRANDES VASOS
  • 41. TN Aumentada con Cariotipo normal TN por encima del percentil 99 tiene una sensibilidad del 31% y una especificidad del 98,7% para la detección de malformaciones cardíacas. Esta baja sensibilidad hace que no sea justificable la medición de la TN con el único objetivo de realizar el cribado de cardiopatías, pero su alta especificidad sí justifica la indicación de realizar una ecocardiografía cuando se detecta una TN incrementada.
  • 42. TN Aumentada con Cariotipo normal Además de las aneuploidías y las cardiopatías congénitas, el incremento de la Translucencia Nucal (TN) ha sido asociado a otras afecciones fetales. Es por ello que el incremento de la TN, en fetos cromosómicamente normales, debe considerarse como un marcador de anomalías estructurales fetales y síndromes genéticos.
  • 43. HUESO NASAL Presencia – Ausencia de en el 1er trimestre No existen datos que apoyen la recomendación de su uso, por lo que la valoración ecográfica del hueso nasal en el primer trimestre consiste actualmente en la apreciación de su simple presencia o ausencia.
  • 44. Técnica de evaluación PRESENCIA – AUSENCIA de Hueso Nasal en 1er Trimestre UTILIDAD DISCUTIDA: Algunos autores sostienen que la incorporación de la evaluación de la presencia/ausencia del Hueso Nasal permite alcanzar tasas de detección del 90% para una tasa de Falsos Positivos del 2.5%.
  • 45. Técnica de evaluación PRESENCIA – AUSENCIA de Hueso Nasal en 1er Trimestre
    • LCC se sitúa entre 45 y 84 mm (entre 11 y 13+6 sem).
    • Hueso Nasal está ausente nueva evaluación una semana más tarde .
    • Sólo estén presentes en la pantalla la cabeza y el tórax fetal.
    • Visión sagital del embrión, posición horizontal, columna hacia abajo.
    • Ver hueso nasal, maxilar superior, labios y mandíbula
    • La superficie del transductor debe situarse paralela al eje longitudinal del hueso nasal. Debe moverse el transductor a uno y otro lado de la línea media para asegurar la ausencia de los huesos nasales.
    • Debe observarse el "signo igual“ (Piel y hueso nasal) La ecogenicidad del hueso nasal es más pronunciada en su extremo distal.
    • Ecogenicidad de la raya correspondiente al hueso nasal debe ser mayor que la correspondiente a la piel de la nariz.
    • La ecogenicidad de la piel de la nariz es mayor en los casos en que no se ha producido osificación del hueso nasal, por lo que estos casos se deberán informar como hueso nasal "ausente".
  • 46. Evaluación Doppler del Ductus Venoso en el Cribado de AneuploidÍas
  • 47. Evaluación Doppler del Ductus Venoso en el Cribado de Aneuploidías
    • Con doppler color o power doppler en un plano parasagital derecho de una visión longitudinal del feto al final del 1er trimestre
    • Feto esté quieto y en apnea
    • La onda de velocidad del flujo del ductus venoso es pulsátil y tiene
      • (onda S) es elevado y simultáneo a la sístole ventricular.
      • (onda D) se produce durante la diástole ventricular.
      • (onda A), en la que se observan las menores velocidades pero siempre con flujo anterógrado, se produce durante la contracción auricular.
  • 48. Evaluación Doppler del Ductus Venoso en el Cribado de Aneuploidías NO PROBADO: Unos pocos estudios han comunicado la asociación entre un flujo anormal (flujo reverso o ausente durante la contracción auricular) en el ductus venoso y aneuploidía y han propuesto el uso de este parámetro como un marcador de segundo nivel para reducir la tasa de falsos positivos del cribado basado en la medición de la TN. UTILIDAD POSIBLE: Fetos con TN aumentada y cariotipo normal alto riesgo de cardiopatía y mal resultado perinatal.
  • 49. OTROS MARCADORES ECOGRÁFICOS DE CROMOSOPATÍA EN ESTUDIO
  • 50. SONOGRAMA GENETICO DEL 2do TRIMESTRE
  • 51. SONOGRAMA GENETICO DEL 2do TRIMESTRE
    • Exploración ecografica que se realiza con el objetivo de detectar marcadores de cromosomopatías en el segundo trimestre (habitualmente antes de las 22 semanas)
    • La indicación de una técnica invasiva para determinar el cariotipo fetal en base a la observación de uno o varios de los marcadores ecograficos del segundo trimestre puede llevar a diagnosticar:
      • 50 al 70% de Síndrome de Down
      • 70 a 100% de Trisomía 18
      • 90 a 100% de Trisomía 13.
  • 52. SONOGRAMA GENETICO DEL 2do TRIMESTRE
    • MARCADORES MAYORES: malformaciones anatómicas que se observan en alrededor del 25% de los fetos afectados de aneuploidías. Esta alta asociación hace recomendable que en presencia de alguno de tales marcadores se realice estudio del cariotipo fetal.
    • MARCADORES MENORES:son hallazgos ecográficos no específicos, y a veces transitorios, que no son patológicos en sí mismos, ya que pueden ser observados en fetos normales, pero que su incidencia es mayor en fetos con aneuploidías
  • 53. Marcadores ecográficos de cromosopatía mayores y menores en el 2do trimestre
  • 54.
    • Usando un punto de corte de 6 mm, se podrían detectar el 43% de los fetos afectados con SD con una tasa de falsos positivos de solo un 0.1%.
    • Se considera el mejor marcador ecografico de cromosomopatias del segundo trimestre.
    • A pesar de la similitud anatomica, es necesario saber que el pliegue nucal es un marcador diferente a la Translucencia Nucal del primer trimestre.
    • La medición se realiza sobre un corte suboccipito-bregmatico de la cabeza fetal, donde se pueda observar el talamo, el cavun septum pellucidum y el cerebelo
    • Punteros en la parte externa del hueso occipital y en la parte externa de la piel fetal.
    Pliegue nucal
  • 55.
    • Síndrome de Down presenta un acortamiento anormal de los huesos largos
    • Hueso en posición horizontal (desviación máx.de la horizontal de 10 grados).
    • Asegurarse de que se está exponiendo el hueso en su máxima longitud.
    • Ampliar adecuadamente la imagen.
    • Reducir la ganancia
    • Los punteros deben situarse en el ángulo superior de cada extremo de las diáfisis.
    Longitud de húmero y fémur
  • 56.
    • Dilatación de la pelvis renal es común en el 2do trimestre con una incidencia de 1– 2%
    • Técnica: Diámetro antero-posterior en un corte axial del abdomen fetal a nivel de la pelvis renal.
    • Normal hasta a 4 mm.
    • 1.7% de los fetos con pielectasia tenían anomalias cromosomicas asociadas, y en sólo el 0.3% la pielectasia era el único factor de riesgo de cromosomopatías
    • Pielectasia aislada no es suficiente para indicar la práctica de una técnica invasiva
    Dilatación de pelvis renal
  • 57.
    • El fenotipo del SD incluye una nariz corta en el 49,5% de los casos y se ha comprobado la ausencia de osificación del hueso nasal en una proporción que se ha estimado entre un tercio a un cuarto de los fetos con SD
    • Ausencia de hueso nasal en el estudio ecográfico realizado entre la 15 y 22 semanas de gestación incrementa el riesgo de SD en 83 veces
    • Si es visible y su medida es inferior o igual a 2,5 mm se podrían detectar el 81% de los casos de SD con una tasa de falsos positivos del 11%.
    Medición de hueso nasal en el 2do trimestre
  • 58. Medición de los dedos de la mano
  • 59. Foco ecogénico cardíaco
    • Área de ecogenicidad comparable a la del hueso en los músculos papilares
    • 4% de las gestaciones
    • Debe localizarse dentro del ventrículo, Debe verse desde más de ún ángulo
    • Se asocia a cromosomopatías y cardiopatías
    • Aislado no es indicación de estudio invasivo
  • 60. Los datos actualmente disponibles abren la posibilidad de que con marcadores sonográficos y bioquímicos del 2do trimestre se pueda hacer un cribado de aneuploidías Así, usando el cuadruple test del segundo trimestre y una combinación de pliegue nucal y longitudes de húmero y fémur, se ha sugerido que se pueden conseguir tasas de detección de 90%, para una tasa de falsos positivos de un 3.1%.
  • 61.
    • Se ha establecido que la TN es un marcador independiente del Pliegue Nucal del segundo trimestre, por lo que es posible actualmente realizar un cribado ecografico integrado entre el primer y el segundo trimestre, al que se pueden, o no, añadir marcadores bioquímicos del primer o segundo trimestre.
    • No obstante, todas estas nuevas posibilidades están siendo evaluadas actualmente en el ámbito de la investigación, y consideramos que todavía es prematuro su uso en la clínica .
  • 62.
    • “ Nuchal edema or fold of more than 6 mm ”: TN del 2do trimestre. 0.5 % de todo los fetos y puede ser normal. A veces se asocia con aneuploidia, cardiopatía, síndromes genéticos e infección intraútero.
    • Fémur corto : Si la LF está debajo del P5th y las otras medidas son normales lo más probable es que sea un niño normal de baja esatura. Rara vez es signo de dismorfismo o cromosopatía.
    • Intestino hiperecogénico : 0.5 % de los fetos y casi siempre normales. Pero puede asociarse a cardiopatía y aneuploidías.
    • Foco cardíaco ecogénico : 4 % de los embarazos y normalmente no tiene significado patológico. Pero puede asociarse a cardiopatía y A.Cromosómica.
    • Quistes del plexo coroideo : 1-2 % de los embarazos y usualmente no tiene significado patológico. Pero, sobre todo si es bilateral, y cuando se asocia a otros marcadores, significa al riesgo de T18 y 21.
    • Hidronefrosis moderada : Se ve en 1-2 % de los embarazos y sin otras implicancias. Pero si hay otras anormalidades se asocia a A.Cromosómica sobre todo T 21.
    • Ventriculomegalia - Derrame Pericardico - Derrame Pleural - Ascitis - Hidrops.
    Ecografía del 2do trimestre “MINOR DEFECTS or MARKERS”:
  • 63.
    • “ MAJOR DEFECTS”:
    • Malf. Múltiples Cromosopatías
    • Malf. Múltiples Ofrecer cariotipo
    • Malf. aislada Según cual
    • “ MINOR DEFECTS or MARKERS”:
    • Son defectos comunes y que no significan riesgo de invalidez salvo si se asocian a cromosopatías.
    • El “alto riesgo” de cromosopatías es “bajo”y no justifican por si solos estudios invasivos para cariotipo.
    • Individualizar riesgo y conducta según antecedentes, edad, TN, marcadores bioquímicos, y el riesgo o “likehood ratio for the specific defect”.
    Resumen Ecografía del 2do trimestre
  • 64. Formulario de fetal test para cribado de aneuploidías
  • 65. DOPPLER EN ANOMALIAS CROMOSOMICAS
    • ARTERIA UMBILICAL
    • Casi siempre normal
    • DUCTUS VENOSO En el 90 % ausencia de flujo o flujo reverso durante contracción auricular.
    • Si tiene cariotipo normal casi seguro tiene cardiopatía
    • VENA UMBILICAL
    • Pulsatilidad frecuente en trisomía 13 y 18 Casi siempre normal en trisomía 21
  • 66. LCN en anomalías cromosómicas Trisomía 18 y triploidias = RCIU moderado a severo Trisomía 13 y Turner = RCIU leve Trisomía 21 = NORMAL gowth restriction, bradycardia, holoprosencephaly, posterior fossa cyst, exomphalos, molar placenta Triploidy growth restriction, tachycardia, large nucal translucency (cystic higromas) Turne growth restriction, tachycardia, holoprosencephaly, exomphalos Trissomy 13 growth restriction, bradycardia, exomphalos Trissomy 18 HALLAZGOS ECOGRÁFICOS EN ANEUPLOIDIAS 11 – 14 SEM
  • 67. LCN en anomalías cromosómicas RCIU en el 1er trimestre Triploidía - RCIU asimétrico Placenta normal