Las Mutaciones
Dr. Jerónimo Laura Acuña.
Hospital Nacional Guillermo Almenara Y.
Universidad Nacional Federico Villarreal
Las Mutaciones
1.- Germinales o constitucionales:
 El individuo las adquiere por herencia de sus padres, puede
ocurrir de...
Aberraciones cromosómicas constitucionales
y patología humana (1: ~160 población general)
Abortos mayores de 5 semanas 30%...
Diagnostico de las mutaciones a nivel cromosómico
Para determinar LAS ABERRACIONES CROMOSÓMICAS se construye
un CARIOTIPO ...
ABERRACIONES CROMOSÓMICAS
MAPA GENETICO O CARIOTIPO HUMANO.
Obteniéndose una suspensión de células que se gotea a
un porta...
Aberraciones cromosómicas
cambios cromosómicos observables al
microscopio
ESTRUCTURALES:
- Inversiones:
Paracéntricas: 46,...
Inversión Pericéntrica 7paterna (izq).Niño anormal con
cromosoma recombinante 7(dcha).El cromosoma recombinante
muestra du...
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tiene un cariotipo 46,XX, t (13;16) (q12.3;q...
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Aberraciones Cromosómicas
 Numéricas:
- Aneuploidías:
- S. de Down: 47,XX,+21
- S. de Klinefelter: 47,XXY
- S. de Turner:...
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Origen de productos triploides o tetraploides
Disomía uniparental (UPD)
 Es cuando los dos cromosomas
homólogos provienen del mismo padre
 Ocurre por corrección postc...
Isodisomía
heterodisomía
Disomía uniparental (UPD)
Impronta Genómica:
Regulación de la expresión
 Expresión diferencial de los alelos dependiendo
del origen parental
 Para...
Prader-Willi: hipotonía neonatal,
retraso en el desarrollo, obesidad,
Estatura baja, manos y pies pequeños
hipogonadismo e...
Impronta Genómica y UPD
 Diabetes mellitus neonatal 6q24 (UPD: pat)*
 Síndrome de Silver-Russel 7p11-p13 (pat)
 Síndrom...
Mutaciones por daño al ADN
Mecanismos endógenos:
1. Pérdida de bases tipo purinas por ruptura espontánea del
enlace con el...
Agentes extracelulares
1. Radiaciones ionizantes: rayos gamma y rayos
X causan rupturas en la doble hélice
2. Luz UV causa...
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Pérdida de bases
Deaminación espontánea
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•Clases de mutaciones:
Sustitución de bases:
1- Sustituciones sinónimas (otro codón : mismo aa)
2- Mutaciones sin sentido ...
•Otros tipos de mutaciones:
a- Mutaciones de cambio en el marco de lectura
- deleciones
- duplicaciones o insersiones
b- M...
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Pérdida de función del gen PAX3: Síndrome de Waardenburg tipo I,
sordera y anormalidades pigmentarias
Diferentes...
Cambio fenotípico por dos mecanismos:
1- pérdida o reducción de la función normal.
2- el producto podría adquirir una nuev...
Mutaciones hereditarias:
¿Dominante o recesiva?
 Mutaciones recesivas llevan a un producto génico con
función reducida o ...
Mutaciones hereditarias:
¿Dominante o recesiva?
 Mutaciones dominantes
tienen efectos fenotípicos
tanto en el heterocigot...
AUTOSÓMICA RECESIVAAUTOSÓMICA RECESIVA
 Mutaciones recesivas tienen efectos
fenotípicos sólo en los
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Herencia recesiva ligada al sexo
-Los afectados son varones
-El gen responsable es
transmitido por un padre
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Hemofilia A en las casas reales europeas
DOMINANTE LIGADA AL XDOMINANTE LIGADA AL X
-Hombres afectados con pareja
normal tendrán hijos sanos,
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Entradas OMIM según tipos de herencia
(15 de febrero del 2006) http://www.ncbi.nlm.nih.gov
Autosómicas dominantes 2.930
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•Hay muchos mecanismos para reducir o eliminar
la función de un producto génico.
•Cambios heredables que no dependen de un...
•Mecanismos que comúnmente generan una ganancia
o una nueva función génica incluyen:
a- Sobre-expresión Gen PMP22
(gen de ...
Del gen a la enfermedad
•Para mutaciones con pérdida de función, el efecto fenotípico
depende en los niveles residuales de...
•Muchas condiciones mendelianas
son clínicamente variables aún entre
miembros afectados de la misma
familia quienes portan...
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    1. 1. Las Mutaciones Dr. Jerónimo Laura Acuña. Hospital Nacional Guillermo Almenara Y. Universidad Nacional Federico Villarreal
    2. 2. Las Mutaciones 1.- Germinales o constitucionales:  El individuo las adquiere por herencia de sus padres, puede ocurrir de novo en una célula germinal de alguno de los padres.  Todas las células del cuerpo llevan la misma mutación  Ejemplo: enfermedades hereditarias 2.- Somáticas:  Se adquiere en el transcurso de la vida  Es portada únicamente por la célula afectada y sus células hijas. El individuo es un mosaico.  Ejemplo el cáncer.
    3. 3. Aberraciones cromosómicas constitucionales y patología humana (1: ~160 población general) Abortos mayores de 5 semanas 30% Mortalidad infantil 7% Malformaciones congénitas con o sin R.M. 13,5% Malformaciones cardíacas 13% Retardo mental excl. FRAXA 48% Otros probl. neurodesarrollo 3% Criminalidad (prisioneros/as incl R.M.) 4,2% Infertilidad masculina 2-15% Diferenciación sexual 24% Verdadero hermafroditismo 25% Probl. pubertad femenina 27% Deficiencia ovárica primaria 65% Parejas con abortos repetidos 5%
    4. 4. Diagnostico de las mutaciones a nivel cromosómico Para determinar LAS ABERRACIONES CROMOSÓMICAS se construye un CARIOTIPO a `partir del cultivo de células en el laboratorio, luego se cosechan los cromosomas de la célula en metafase.
    5. 5. ABERRACIONES CROMOSÓMICAS MAPA GENETICO O CARIOTIPO HUMANO. Obteniéndose una suspensión de células que se gotea a un portaobjeto; se tiñen y se analizan al microscopio.
    6. 6. Aberraciones cromosómicas cambios cromosómicos observables al microscopio ESTRUCTURALES: - Inversiones: Paracéntricas: 46,XY, inv(11)p11p15 Pericéntricas: 46,XX, inv(1)p11q11 - Duplicaciones: 46,XX, dup (1)q22q25 - Translocaciones recíprocas: 46,XX, t(2,6)(q35;p21.3) - Robertsonianas: 45XY,der(14;21((q10; q10) - Delecciones: 46,XY, del(4)(p16.3); 46,XX. Del(5) (q13q33) - Inserciones: 46,XX, ins (2)(p13q21q31) - Anillos: 46,XY, r(7)(p22q36)
    7. 7. Inversión Pericéntrica 7paterna (izq).Niño anormal con cromosoma recombinante 7(dcha).El cromosoma recombinante muestra duplicación a mitad de 7p y una minúscula delección sobre la sub banda distal de 7q El niño tiene una triplicación en el segmento p14.2 paterno. El cariotipo es de 46 cromosomas: inv(7)(p14.2q36.3) y 46 rec (7)dup(7p) inv (7)(p14.2q36.3)pat. Ejemplo: Un caso clínico de S. M. White.
    8. 8. 2 segregaciones adyacentes con un embarazo precoz con balance letal. La madre tiene un cariotipo 46,XX, t (13;16) (q12.3;q 13).Los tejidos del producto de la concepción termino en un aborto expontáneo tempranamente en el primer trimestre. Los cromosomas de dichos tejidos mostraron el cariotipo siguiente: 46,XX.-13,+der (16). Hay monosomía proximal del segmento 13q en un HAL del 0.6%, y trisomía parcial 16 para el segmento HAL 2.1% Caso Clínico de M. D. Pertile
    9. 9. 02_22.jpg
    10. 10. 02_23.jpg
    11. 11. Aberraciones Cromosómicas  Numéricas: - Aneuploidías: - S. de Down: 47,XX,+21 - S. de Klinefelter: 47,XXY - S. de Turner: 45,XO - Poliploidías, Triploidías: 69,XXX, etc. - Mosaicos: 47,XXX/46,XX
    12. 12. 02_19.jpg Origen de productos triploides o tetraploides
    13. 13. Disomía uniparental (UPD)  Es cuando los dos cromosomas homólogos provienen del mismo padre  Ocurre por corrección postcigótica de una trisomía, perdiéndose uno de los tres homólogos, o por unión de un gameto disómico con uno nulisómico  Si se trata de un cromosoma sometido a regulación por impronta el portador de una UPD puede presentar alguno de los síndromes
    14. 14. Isodisomía heterodisomía Disomía uniparental (UPD)
    15. 15. Impronta Genómica: Regulación de la expresión  Expresión diferencial de los alelos dependiendo del origen parental  Para ciertos genes el genoma materno y el paterno contribuyen en forma diferente al desarrollo del embrión  Algunas regiones del genoma humano están sujetos a impronta: para esos genes, en las células somáticas se encuentra inactivo uno de los alelos, ya sea el materno o el paterno específicamente, y ocurre igual en ambos sexos Ahora se sabe que algunos genes están sujetos a impronta específicamente en uno o varios tejidos, y en los otros presentan expresión bialélica
    16. 16. Prader-Willi: hipotonía neonatal, retraso en el desarrollo, obesidad, Estatura baja, manos y pies pequeños hipogonadismo e hipo pigmentación Angelman: retardo mental, poco desarrollo del lenguaje, amistosos, se ríen sin razón, comportamiento hiperactivo, ataques, cambios en el EEG, e hipo pigmentación
    17. 17. Impronta Genómica y UPD  Diabetes mellitus neonatal 6q24 (UPD: pat)*  Síndrome de Silver-Russel 7p11-p13 (pat)  Síndrome de Beckwith-Wiedermann 11p15.5, genes IGF2 y KCNQ1 (pat); y genes H19 y CDKN1C (mat).  Paraglioma hereditario 11q23 (pat)  Múltiples problemas del desarrollo cr14 (pat)  Retardo mental con debilidad muscular y esquelética cr14 (mat).  Prader-Willi y Angelman 15q12. * expresión
    18. 18. Mutaciones por daño al ADN Mecanismos endógenos: 1. Pérdida de bases tipo purinas por ruptura espontánea del enlace con el azúcar 5000/día/célula humana 2. Deaminación espontánea de citosinas y adeninas produce uracilo e hipoxantina 3. Moléculas con oxígenos reactivos atacan los anillos de las bases nitrogenadas 4. La ADN polimerasa puede incorporar bases equivocadas en la replicación 5. Errores en la replicación o recombinación provocan fracturas en el ADN NO TODOS LOS DAÑOS QUE OCURREN A NIVEL DEL ADN SE TRANSFORMAN EN MUTACIONES
    19. 19. Agentes extracelulares 1. Radiaciones ionizantes: rayos gamma y rayos X causan rupturas en la doble hélice 2. Luz UV causa la formación de los dímeros de timina 3. Químicos ambientales como agentes alquilantes y otras sust químicas forman aductos con las bases del ADN: hidrocarburos, productos naturales como las aflatoxinas. 4. Agentes biológicos, virus, bacterias.
    20. 20. 11_21.jpg Pérdida de bases Deaminación espontánea
    21. 21. 11_21_2.jpg
    22. 22. •Clases de mutaciones: Sustitución de bases: 1- Sustituciones sinónimas (otro codón : mismo aa) 2- Mutaciones sin sentido (cambio a codón STOP) 3- Mutaciones de sentido equivocado: sustitución del aa en la proteina 4- Mutaciones en el sitio de corte y empalme del ARN.
    23. 23. •Otros tipos de mutaciones: a- Mutaciones de cambio en el marco de lectura - deleciones - duplicaciones o insersiones b- Mutaciones dinámicas •La patología molecular intenta explicar porque un cambio genético dado podría resultar en un fenotipo clínico particular.
    24. 24. 16_01.jpg Pérdida de función del gen PAX3: Síndrome de Waardenburg tipo I, sordera y anormalidades pigmentarias Diferentes tipos de mutaciones afectan al gen, todas causan pérdida de función y el mismo resultado clínico
    25. 25. Cambio fenotípico por dos mecanismos: 1- pérdida o reducción de la función normal. 2- el producto podría adquirir una nueva función. •¿Por qué las mutaciones tienen diferentes tipos de herencia, dominantes, recesivas, etc? Las leyes de Mendel se cumplen en la herencia de algunos rasgos y enfermedades humanas, las que son codificadas por un solo gen. Leyes de Mendel: redescubiertas 1900 Modelo de la doble hélice del ADN: 1953
    26. 26. Mutaciones hereditarias: ¿Dominante o recesiva?  Mutaciones recesivas llevan a un producto génico con función reducida o con pérdida de función. - Para la mayoría de los genes, es suficiente el producto de uno de los alelos (la mitad) para que se lleve a cabo la función normal. Por eso es que la mayoría de los errores innatos del metabolismo son recesivos.  Mutaciones dominantes llevan a un producto génico con ganancia de función. - La ganancia de función causa fenotipos dominantes porque la presencia del producto normal no previene que el producto mutado se “comporte” anormalmente. La adquisición de una nueva función es un evento raro en enfermedades hereditarias, pero muy común en cáncer
    27. 27. Mutaciones hereditarias: ¿Dominante o recesiva?  Mutaciones dominantes tienen efectos fenotípicos tanto en el heterocigota como en el homocigota.  El tipo de herencia no es una característica de la mutación, sino de los efectos que produce. AUTOSÓMICA DOMINANTEAUTOSÓMICA DOMINANTE -Prognatismo -Dentinogénesis imperfecta -Enf de Huntington -S. de Marfan -Etc.
    28. 28. AUTOSÓMICA RECESIVAAUTOSÓMICA RECESIVA  Mutaciones recesivas tienen efectos fenotípicos sólo en los homocigotas. -Albinismo -Fenilcetonuria -Acromatopsia -etc. La consanguinidad y la endogamia aumentan la probabilidad de enfermedades homocigotas recesivas
    29. 29. Herencia recesiva ligada al sexo -Los afectados son varones -El gen responsable es transmitido por un padre afectado a todas sus hijas, en ningún caso a sus hijos -Las hijas del afectado serán portadoras, por lo que sus hijos tendrán un riesgo del 50% de tener un niño afectado -En la mayoría de los casos las portadoras son sanas. -Dalltonismo -Distrofia muscular de chenne
    30. 30. Hemofilia A en las casas reales europeas
    31. 31. DOMINANTE LIGADA AL XDOMINANTE LIGADA AL X -Hombres afectados con pareja normal tendrán hijos sanos, pero TODAS sus hijas serán afectadas -Los hijos e hijas de madres afectadas tendrán un riesgo del 50% -En estas familias son más frecuentes las mujeres afectadas, pero en algunos casos sus fenotipos están atenuados. -Raquitismo resistente a la vitamina D
    32. 32. Entradas OMIM según tipos de herencia (15 de febrero del 2006) http://www.ncbi.nlm.nih.gov Autosómicas dominantes 2.930 Dominantes ligadas al cr X 440 Autosómicas recesivas 2.931 Recesivas ligadas al cr. X 542 Ligadas al Y 30 Mitocondriales 295
    33. 33. •Hay muchos mecanismos para reducir o eliminar la función de un producto génico. •Cambios heredables que no dependen de un cambio en la secuencia de ADN son llamados epigenéticos. •La modificación epigenética puede afectar la expresión génica o las propiedades del producto: a- Metilación del ADN b- Cambios en la conformación de la cromatina c- Impronta d- Cambios en la conformación de la proteína.
    34. 34. •Mecanismos que comúnmente generan una ganancia o una nueva función génica incluyen: a- Sobre-expresión Gen PMP22 (gen de la mielina periférica: Charcot-Marie-Tooth con dos o tres copias +) b- Canal iónico inapropiadamente abierto Gen SCN4A (paramiotonía congénita) c- Multímeros estructuralmente anormales Gen COL2A1 (osteogénesis imperfecta) d- Agregación proteíca Gen HD (enfermedad de Huntington) e- Gen quimérico Gen BCR-ABL (leucemia mieloide crónica)
    35. 35. Del gen a la enfermedad •Para mutaciones con pérdida de función, el efecto fenotípico depende en los niveles residuales del producto génico. •Mutaciones de pérdida de función y ganancia de función en el mismo gen pueden causar diferentes enfermedades. Ej: SCN4A causa Paramiotonía congénita y Paralisis periódica hipercalémica. CLCN1 causa la Miotonía congénita y Miotonía potasio agravada AR causa el Síndrome de feminización testicular y la Enfermedad de Kennedy.
    36. 36. •Muchas condiciones mendelianas son clínicamente variables aún entre miembros afectados de la misma familia quienes portan la misma mutación. •Variabilidad intrafamiliar es un gran problema en el consejo genético.
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