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INMUNODEFICIENCIAS COMBINADAS, ligada al sexo, por deficiencia de JAK 3, Deficiencia de adenosina deaminasa, Deficiencia de Rag1 o Rag2, Sx Omenn …

INMUNODEFICIENCIAS COMBINADAS, ligada al sexo, por deficiencia de JAK 3, Deficiencia de adenosina deaminasa, Deficiencia de Rag1 o Rag2, Sx Omenn
Inmunología

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  • 1. Inmunodeficiencias combinadas
  • 2. Inmunodeficiencias combinadas Célula precursora Pro- B Pre B B Inmaduro B Maduro Deficiencia de Adenosin deaminasa Deficiencia de Btk Agamma ligada al X Deficiencia de RAG IDCG autosómica YY YY
  • 3. Inmunodeficiencias
  • 4. Inmunodeficiencias combinadas severas (IDCS)  La función inmune especifica seLa función inmune especifica se hallahalla totalmente ausente.totalmente ausente.  Representan las formas más graves de InmunodeficienciasRepresentan las formas más graves de Inmunodeficiencias primarias ya que tiene un curso fatal.primarias ya que tiene un curso fatal.  Se necesita la reconstitución inmune a través de unSe necesita la reconstitución inmune a través de un transplante de células hematopoyéticas alogénicas.transplante de células hematopoyéticas alogénicas.  Su frecuencia ha sido estimada en 1 cada 75.000 a 100.000Su frecuencia ha sido estimada en 1 cada 75.000 a 100.000 nacimientos.nacimientos.
  • 5. Inmunodeficiencias combinadasInmunodeficiencias combinadas severas (IDCS)severas (IDCS)  Las manifestaciones clínicas se presentan en losLas manifestaciones clínicas se presentan en los primeros meses de la vida.primeros meses de la vida.  Por lo general entre el 3er y 6to mes.Por lo general entre el 3er y 6to mes.
  • 6. InmunodeficienciasInmunodeficiencias combinadas severas (IDCS)combinadas severas (IDCS)  Aparecen infecciones que afectan principalmente alAparecen infecciones que afectan principalmente al aparato respiratorio y al tubo digestivo.aparato respiratorio y al tubo digestivo.
  • 7. InmunodeficienciasInmunodeficiencias combinadas severas (IDCS)combinadas severas (IDCS)  Se observa candidiasis oral recurrente/crónica, diarreaSe observa candidiasis oral recurrente/crónica, diarrea persistente, neumonitis y detención del crecimiento.persistente, neumonitis y detención del crecimiento.
  • 8. Inmunodeficiencias combinadas severas (IDCS)  Aparecen infecciones por diferentes tipos deAparecen infecciones por diferentes tipos de microorganismos:microorganismos: a) Virus como citomegalovirus, virus dea) Virus como citomegalovirus, virus de Epstein Barr, enterovirus.Epstein Barr, enterovirus. b) Bacterias, como mycobacteriumb) Bacterias, como mycobacterium BCG.BCG. c) Parásitoscomoc) Parásitoscomo Pneumocystis carinii .Pneumocystis carinii . d) Hongos comod) Hongos como Candida y AspergillusCandida y Aspergillus
  • 9. Inmunodeficiencias combinadasInmunodeficiencias combinadas severas (IDCS)severas (IDCS)  Se pueden llegar a presentanSe pueden llegar a presentan manifestaciones no infecciosas comomanifestaciones no infecciosas como eritrodermia generalizada, diarrea,eritrodermia generalizada, diarrea, eosinofilia y hepatitiseosinofilia y hepatitis  Éstas son generadas por la presenciaÉstas son generadas por la presencia de células linfoides alogénicas, ya seande células linfoides alogénicas, ya sean de origen materno, por pasajede origen materno, por pasaje transplacentario o transfusional.transplacentario o transfusional.
  • 10. IDCS ligada al sexo (IDCS - X)IDCS ligada al sexo (IDCS - X) Esta forma, representaEsta forma, representa el 50% de las IDCSel 50% de las IDCS Autosómico recesivoAutosómico recesivo en Xen X Se presentaSe presenta solamente en varones.solamente en varones. γγcc
  • 11. IDCS ligada al sexo (IDCS - X)IDCS ligada al sexo (IDCS - X)  El defecto molecularEl defecto molecular responsable se asienta en la cadenaresponsable se asienta en la cadena γγcc (gamma común).(gamma común).  EstaEsta cadena la comparten los receptores de varias citoquinascadena la comparten los receptores de varias citoquinas (IL-2,IL-4, IL-7, IL-9 e IL-15).(IL-2,IL-4, IL-7, IL-9 e IL-15).
  • 12. Caspasa 8 RIP IKK IL-2 JNK MAP3K IkB NFkB IL-2
  • 13. IDCS ligada al sexo (IDCS - X) Se debe a la falta total de diferenciación de precursoresSe debe a la falta total de diferenciación de precursores linfoides pretímicos.linfoides pretímicos. Como consecuencia de ello se observa una marcadaComo consecuencia de ello se observa una marcada linfopenia con ausencia de linfocitos T maduros (T-).linfopenia con ausencia de linfocitos T maduros (T-).
  • 14. IDCS ligada al sexo (IDCS - X)IDCS ligada al sexo (IDCS - X)  Falta de linfocitos T capacesFalta de linfocitos T capaces de inducir cooperación.de inducir cooperación.  Los linfocitos B, que seLos linfocitos B, que se encuentran presentes enencuentran presentes en número normal o inclusonúmero normal o incluso aumentado (B +) pero sonaumentado (B +) pero son funcionalmente deficientesfuncionalmente deficientes (agammaglobulinemia).(agammaglobulinemia).
  • 15. IDCS ligada al sexo (IDCS - X)IDCS ligada al sexo (IDCS - X)  Las células NK están ausentes o francamenteLas células NK están ausentes o francamente disminuidas (NK -) con pobre actividaddisminuidas (NK -) con pobre actividad
  • 16. IDCS ligada al sexo (IDCS - X)IDCS ligada al sexo (IDCS - X)  La enfermedad se debe a la incapacidad de la IL-7La enfermedad se debe a la incapacidad de la IL-7 para estimular el crecimiento de los Timocitos.para estimular el crecimiento de los Timocitos.  También la IL-15 no puede estimular a los linfocitosTambién la IL-15 no puede estimular a los linfocitos NK y laNK y la IL-2 e IL-7 generan un bloqueo en elIL-2 e IL-7 generan un bloqueo en el desarrollo linfoideo Tdesarrollo linfoideo T  Porque ninguna de las interleucinas puede acoplarsePorque ninguna de las interleucinas puede acoplarse a su receptora su receptor γγcc  Su activación es necesaria para transmitir la señal deSu activación es necesaria para transmitir la señal de activación celular hacia el interior de la célula.activación celular hacia el interior de la célula.
  • 17. IDCS por deficiencia de JAK 3 Algunos pacientes conAlgunos pacientes con enfermedades idénticas alaenfermedades idénticas ala IDCS muestran un patrón deIDCS muestran un patrón de herencia autsómico recesivo,herencia autsómico recesivo, presentándose en ambos sexos.presentándose en ambos sexos. El defecto molecular asienta enEl defecto molecular asienta en la proteína kinasa JAK 3la proteína kinasa JAK 3 ((Janus associated kinaseJanus associated kinase 3).3).
  • 18. IDCS por deficiencia de JAK 3IDCS por deficiencia de JAK 3 En este caso lo queEn este caso lo que sucede es quesucede es que existe una mutación en laexiste una mutación en la cinasa JAK 3cinasa JAK 3 la cual se asocia a lala cual se asocia a la cadenacadena γγc y es necesariac y es necesaria para la señalizaciónpara la señalización intracelular que lleva aintracelular que lleva a cabo esta proteínacabo esta proteína
  • 19. IDCS por deficiencia de JAK 3  Los niños con esta forma de SCID tienen los mismos tipos de conteo de linfocitos T, B y NK que aquellos con SCID ligada al X.  Sin embargo, esta forma de SCID se hereda como un tracto autosómico recesivo. Por lo que, tanto los niños como las niñas pueden ser afectados.  La deficiencia de Jak3 representa menos del 10% de todos los casos de SCID.
  • 20. IDCS por deficiencia de JAK 3IDCS por deficiencia de JAK 3  Proteína asociada al dominio intracelular de la cadenaProteína asociada al dominio intracelular de la cadena γγcc  Esta interviene en la transducción de la señal generada tras la uniónEsta interviene en la transducción de la señal generada tras la unión de las citoquinas a sus respectivos receptoresde las citoquinas a sus respectivos receptores
  • 21.  El comienzo de las infecciones se manifiesta por lo generalEl comienzo de las infecciones se manifiesta por lo general enen los primeroslos primeros 33 meses de vida.meses de vida.  Estas pueden incluir.Estas pueden incluir. Pneumocystis cariniiPneumocystis carinii  Otro organismo muy peligroso es el virus de la varicela.Otro organismo muy peligroso es el virus de la varicela. En los niñosEn los niños con SCID, puede ser mortal porque no secon SCID, puede ser mortal porque no se resuelve y puede entonces infectar órganosresuelve y puede entonces infectar órganos internos talesinternos tales como el pulmón, el hígado y muy seguido el cerebro.como el pulmón, el hígado y muy seguido el cerebro.  El Citomegalovirus, otro virus común, puede provocarEl Citomegalovirus, otro virus común, puede provocar neumonía mortal en niños con SCID.neumonía mortal en niños con SCID. Manifestaciones clínicas
  • 22.  OtrosOtros virus peligrosos para los niños con SCID son los virusvirus peligrosos para los niños con SCID son los virus de mononucleósis infecciosade mononucleósis infecciosa (Virus de Ebstein-Barr), el(Virus de Ebstein-Barr), el virus respiratorio sinticial (RSV), el virus de parainfluenzae,virus respiratorio sinticial (RSV), el virus de parainfluenzae, el virus de herpes labial (Herpes simplex), virus de polio, elel virus de herpes labial (Herpes simplex), virus de polio, el virus de rubéola, adenovirusvirus de rubéola, adenovirus y rotavirus.y rotavirus.  Dado que los niños reciben vacunas de virus vivo paraDado que los niños reciben vacunas de virus vivo para varicela, polio y rubéola,varicela, polio y rubéola, los niños con SCID puedenlos niños con SCID pueden contraer infecciones crónicas de los virus presentes en estascontraer infecciones crónicas de los virus presentes en estas vacunas.vacunas.  La diarrea persistente es también un problema común enLa diarrea persistente es también un problema común en niños con SCID.niños con SCID. Manifestaciones clínicas
  • 23. Deficiencia de adenosina deaminasaDeficiencia de adenosina deaminasa La deficiencia de adenosina deaminasaLa deficiencia de adenosina deaminasa (ADA), representa(ADA), representa aproximadamente el 20 % de todosaproximadamente el 20 % de todos los casos de IDCS y el 40 % de los delos casos de IDCS y el 40 % de los de transmisión autosómicatransmisión autosómica recesiva.recesiva. Cromosoma 20Cromosoma 20
  • 24. Deficiencia de adenosina deaminasa
  • 25. Deficiencia de adenosinaDeficiencia de adenosina deaminasadeaminasa  La adenosin deaminasa (ADA) , es una enzima que interviene la víaLa adenosin deaminasa (ADA) , es una enzima que interviene la vía de rescate de la degradación de las purinasde rescate de la degradación de las purinas  Cataliza la desaminación irreversible de la adenosina a inosinaCataliza la desaminación irreversible de la adenosina a inosina  Su deficiencia provoca una acumulación de desoxiadenosisna y deSu deficiencia provoca una acumulación de desoxiadenosisna y de sus precursores .sus precursores . Estos productos tienenEstos productos tienen muchosmuchos efectos tóxicosefectos tóxicos entre ellos la inhibiciónentre ellos la inhibición dede lala enzima S-adenosil – homocisteína hidrolasa (SAH hidrolasaenzima S-adenosil – homocisteína hidrolasa (SAH hidrolasa), yy por ende síntesis de DNApor ende síntesis de DNA
  • 26. Deficiencia de adenosina deaminasaDeficiencia de adenosina deaminasa  La acumulación de adenina yLa acumulación de adenina y desoxiadenosina tiene efectos tóxicos sobredesoxiadenosina tiene efectos tóxicos sobre los linfocitos, especialmente en estadíoslos linfocitos, especialmente en estadíos inmaduros (timocitos).inmaduros (timocitos).  El número de linfocitos tanto B como TEl número de linfocitos tanto B como T disminuye pudiendo ser normal al nacimientodisminuye pudiendo ser normal al nacimiento y posteriormente disminuir con la edad.y posteriormente disminuir con la edad.
  • 27. Deficiencia de adenosina deaminasa  En el 85 % de los casos deEn el 85 % de los casos de deficiencia de ADA, lasdeficiencia de ADA, las manifestaciones clínico-manifestaciones clínico- inmunológicasinmunológicas corresponden a una IDCS.corresponden a una IDCS.  Estos individuos presentanEstos individuos presentan una marcada linfopenia Tuna marcada linfopenia T con compromiso variable decon compromiso variable de los linfocitos NK.los linfocitos NK.
  • 28. Deficiencia de adenosina deaminasaDeficiencia de adenosina deaminasa Se observa una alta incidencia deSe observa una alta incidencia de alteraciones neurológicas y,alteraciones neurológicas y, en el 50 % de los casos, unaen el 50 % de los casos, una displasia osteocondral visibledisplasia osteocondral visible radiológicamente en unionesradiológicamente en uniones costocostales anteriorescostocostales anteriores y en el extremo inferior de lay en el extremo inferior de la escápulaescápula
  • 29. Deficiencia de adenosina deaminasa  El diagnóstico se estableceEl diagnóstico se establece documentando la deficiente actividaddocumentando la deficiente actividad enzimática en eritrocitos y Linfocitos.enzimática en eritrocitos y Linfocitos. y/o midiendo las altas concentraciones dey/o midiendo las altas concentraciones de desoxiadenosina.desoxiadenosina.  Existen formas clínicas menos severas,Existen formas clínicas menos severas, con comienzo de las manifestacionescon comienzo de las manifestaciones más tardíamente como consecuencia demás tardíamente como consecuencia de una actividad enzimática másuna actividad enzimática más conservada.conservada.
  • 30. Deficiencia de PNP  La deficiencia en PNP afecta a los linfocitos T, pero no a los B .  produce un síndrome de inmunodeficiencia menos grave que el SCID ya que la función de las células B es generalmente normal.
  • 31.  En la deficiencia en PNP aparecen hipouricemia e hipouricosuria con excreción en la orina de los sustratos de la enzima, cuyos niveles también aumentan en plasma.  Cromosoma 14
  • 32. Deficiencia de Rag1 o Rag2  Rag1Rag1 yy Rag2Rag2 ((recombinase-activating gene 1 o 2recombinase-activating gene 1 o 2) forman un) forman un complejo con actividad endonucleasacomplejo con actividad endonucleasa  Este complejo es requerido para iniciar el proceso deEste complejo es requerido para iniciar el proceso de recombinación de V(D)J durante la formación de losrecombinación de V(D)J durante la formación de los receptores para antígenos tanto de los linfocitos T como dereceptores para antígenos tanto de los linfocitos T como de los B.los B.  Estos receptores son necesarios para transmitir señales deEstos receptores son necesarios para transmitir señales de sobrevida en precursores linfoideos durante el desarrollo T ysobrevida en precursores linfoideos durante el desarrollo T y B.B.  Distintas mutaciones en los genesDistintas mutaciones en los genes Rag1Rag1 oo Rag2Rag2 sonson responsables del cuadro.responsables del cuadro.
  • 33. Deficiencia de adenosina deaminasa
  • 34. Deficiencia de Rag1 o Rag2  Se hereda en forma autosómica recesiva.Se hereda en forma autosómica recesiva.  Resulta de un defecto en el proceso deResulta de un defecto en el proceso de recombinación de los elementos V(D)J.recombinación de los elementos V(D)J.  Como consecuencia de ello se interrumpeComo consecuencia de ello se interrumpe totalmente la diferenciación tanto detotalmente la diferenciación tanto de linfocitos T como B.linfocitos T como B.  La diferenciación NK no se ve afectada .La diferenciación NK no se ve afectada .  Por lo cual el número y la funcionalidad dePor lo cual el número y la funcionalidad de las células NK se halla conservada.las células NK se halla conservada.
  • 35. IDCS por mutaciones en el genIDCS por mutaciones en el gen ArtemisArtemis  Recientemente se ha podido documentar enRecientemente se ha podido documentar en pacientes con fenotipo T (-) B (-) sin mutacionespacientes con fenotipo T (-) B (-) sin mutaciones detectables en los genesdetectables en los genes Rag1Rag1 oo Rag2,Rag2, mutacionesmutaciones en un gen denominadoen un gen denominado artemisartemis..  Este gen codifica para un factor que interviene enEste gen codifica para un factor que interviene en los mecanismos de reparación dellos mecanismos de reparación del ADN/recombinación de V(D)J que tienen lugarADN/recombinación de V(D)J que tienen lugar durante la ontogenia linfoidea.durante la ontogenia linfoidea.
  • 36. Síndrome de Omenn  Ciertas mutaciones en los genesCiertas mutaciones en los genes ya mencionadosya mencionados Rag1Rag1 yy Rag2Rag2 sonson también responsables de untambién responsables de un cuadro de IDCS muy particularcuadro de IDCS muy particular en el cual el proceso deen el cual el proceso de recombinación V(D)J no serecombinación V(D)J no se afecta en su totalidadafecta en su totalidad (Deficiencias parciales con(Deficiencias parciales con actividad residual deactividad residual de Rag1Rag1 yy Rag2Rag2).).
  • 37. Síndrome de Omenn  Los pacientes manifiestanLos pacientes manifiestan tempranamente luego del nacimientotempranamente luego del nacimiento una gran eritrodermia exudativa, diarrea,una gran eritrodermia exudativa, diarrea, hepatoesplenomegalia, linfoadenopatía,hepatoesplenomegalia, linfoadenopatía, hepatitis, eosinofilia y elevación de lahepatitis, eosinofilia y elevación de la IgE.IgE.  Los linfocitos totales, que suelen estar aumentados en número, corresponden en su gran mayoría a linfocitos T oligoclonales con fenotipo de activación (HLA DR+).  Los linfocitos B están ausentes.
  • 38. SíndromeSíndrome de Omennde Omenn  Se presenta en niños en el período neonatal con una erupción pruriginosa, papular, eccematosa, generalizada. Existe linfadenopatía y hepatoesplenomegalia. Los pacientes con dermatitis atópica pueden presentar linfoadenopatía generalizada
  • 39. IDCS por Deficiencia en IL-7RαIDCS por Deficiencia en IL-7Rα  La falta de expresión celular de laLa falta de expresión celular de la cadena α del receptor de lacadena α del receptor de la interleuquina 7 o la expresión de unainterleuquina 7 o la expresión de una cadena anómala incapaz de unirse a sucadena anómala incapaz de unirse a su ligando también genera un cuadro deligando también genera un cuadro de imnunodeficiencia combinada severa.imnunodeficiencia combinada severa.

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