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INMUNODEFICIENCIAS COMBINADAS, ligada al sexo, por deficiencia de JAK 3, Deficiencia de adenosina deaminasa, Deficiencia de Rag1 o Rag2, Sx Omenn

INMUNODEFICIENCIAS COMBINADAS, ligada al sexo, por deficiencia de JAK 3, Deficiencia de adenosina deaminasa, Deficiencia de Rag1 o Rag2, Sx Omenn
Inmunología

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Idp2 Presentation Transcript

  • 1. Inmunodeficiencias combinadas
  • 2. Inmunodeficiencias combinadas Célula precursora Pro- B Pre B B Inmaduro B Maduro Deficiencia de Adenosin deaminasa Deficiencia de Btk Agamma ligada al X Deficiencia de RAG IDCG autosómica Y Y
  • 3. Inmunodeficiencias
  • 4. Inmunodeficiencias combinadas severas (IDCS)
    • La función inmune especifica se halla totalmente ausente.
    • Representan las formas más graves de Inmunodeficiencias primarias ya que tiene un curso fatal.
    • Se necesita la reconstitución inmune a través de un transplante de células hematopoyéticas alogénicas.
    • Su frecuencia ha sido estimada en 1 cada 75.000 a 100.000 nacimientos.
  • 5. Inmunodeficiencias combinadas severas (IDCS)
    • Las manifestaciones clínicas se presentan en los primeros meses de la vida.
    • Por lo general entre el 3er y 6to mes.
  • 6. Inmunodeficiencias combinadas severas (IDCS)
    • Aparecen infecciones que afectan principalmente al aparato respiratorio y al tubo digestivo.
  • 7. Inmunodeficiencias combinadas severas (IDCS)
    • Se observa candidiasis oral recurrente/crónica, diarrea persistente, neumonitis y detención del crecimiento.
  • 8. Inmunodeficiencias combinadas severas (IDCS)
    • Aparecen infecciones por diferentes tipos de microorganismos:
    • a) Virus como citomegalovirus, virus de Epstein Barr, enterovirus.
    • b) Bacterias, como mycobacterium BCG.
    • c) Parásitoscomo Pneumocystis carinii .
    • d) Hongos como Candida y Aspergillus
  • 9. Inmunodeficiencias combinadas severas (IDCS)
    • Se pueden llegar a presentan manifestaciones no infecciosas como eritrodermia generalizada, diarrea, eosinofilia y hepatitis
    • Éstas son generadas por la presencia de células linfoides alogénicas, ya sean de origen materno, por pasaje transplacentario o transfusional.
  • 10. IDCS ligada al sexo (IDCS - X) Esta forma, representa el 50% de las IDCS Autosómico recesivo en X Se presenta solamente en varones.  c
  • 11. IDCS ligada al sexo (IDCS - X)
    • El defecto molecular responsable se asienta en la cadena  c (gamma común).
    • Esta cadena la comparten los receptores de varias citoquinas (IL-2,IL-4, IL-7, IL-9 e IL-15).
  • 12. Caspasa 8 IKK IL-2 RIP IL-2 JNK MAP3K I k B NF k B
  • 13. IDCS ligada al sexo (IDCS - X)
    • Se debe a la falta total de diferenciación de precursores linfoides pretímicos.
    • Como consecuencia de ello se observa una marcada linfopenia con ausencia de linfocitos T maduros (T-).
  • 14. IDCS ligada al sexo (IDCS - X)
    • Falta de linfocitos T capaces de inducir cooperación.
    • Los linfocitos B, que se encuentran presentes en número normal o incluso aumentado (B +) pero son funcionalmente deficientes (agammaglobulinemia).
  • 15. IDCS ligada al sexo (IDCS - X)
    • Las células NK están ausentes o francamente disminuidas (NK -) con pobre actividad
  • 16. IDCS ligada al sexo (IDCS - X)
    • La enfermedad se debe a la incapacidad de la IL-7 para estimular el crecimiento de los Timocitos.
    • También la IL-15 no puede estimular a los linfocitos NK y la IL-2 e IL-7 generan un bloqueo en el desarrollo linfoideo T
    • Porque ninguna de las interleucinas puede acoplarse a su receptor  c
    • Su activación es necesaria para transmitir la señal de activación celular hacia el interior de la célula.
  • 17. IDCS por deficiencia de JAK 3
    • Algunos pacientes con enfermedades idénticas ala IDCS muestran un patrón de herencia autsómico recesivo, presentándose en ambos sexos.
    • El defecto molecular asienta en la proteína kinasa JAK 3
    • ( Janus associated kinase 3).
  • 18. IDCS por deficiencia de JAK 3 En este caso lo que sucede es que existe una mutación en la cinasa JAK 3 la cual se asocia a la cadena  c y es necesaria para la señalización intracelular que lleva a cabo esta proteína
  • 19. IDCS por deficiencia de JAK 3
    • Los niños con esta forma de SCID tienen los mismos tipos de conteo de linfocitos T, B y NK que aquellos con SCID ligada al X.
    • Sin embargo, esta forma de SCID se hereda como un tracto autosómico recesivo. Por lo que, tanto los niños como las niñas pueden ser afectados.
    • La deficiencia de Jak3 representa menos del 10% de todos los casos de SCID.
  • 20. IDCS por deficiencia de JAK 3
    • Proteína asociada al dominio intracelular de la cadena  c
    • Esta interviene en la transducción de la señal generada tras la unión de las citoquinas a sus respectivos receptores
  • 21.
    • El comienzo de las infecciones se manifiesta por lo general en los primeros 3 meses de vida.
    • Estas pueden incluir. Pneumocystis carinii
    • Otro organismo muy peligroso es el virus de la varicela. En los niños con SCID, puede ser mortal porque no se resuelve y puede entonces infectar órganos internos tales como el pulmón, el hígado y muy seguido el cerebro.
    • El Citomegalovirus, otro virus común, puede provocar neumonía mortal en niños con SCID.
    Manifestaciones clínicas
  • 22.
    • Otros virus peligrosos para los niños con SCID son los virus de mononucleósis infecciosa (Virus de Ebstein-Barr), el virus respiratorio sinticial (RSV), el virus de parainfluenzae, el virus de herpes labial (Herpes simplex), virus de polio, el virus de rubéola, adenovirus y rotavirus.
    • Dado que los niños reciben vacunas de virus vivo para varicela, polio y rubéola, los niños con SCID pueden contraer infecciones crónicas de los virus presentes en estas vacunas.
    • La diarrea persistente es también un problema común en niños con SCID.
    Manifestaciones clínicas
  • 23. Deficiencia de adenosina deaminasa
    • La deficiencia de adenosina deaminasa (ADA), representa aproximadamente el 20 % de todos los casos de IDCS y el 40 % de los de transmisión autosómica recesiva.
    • Cromosoma 20
  • 24. Deficiencia de adenosina deaminasa
  • 25. Deficiencia de adenosina deaminasa
    • La adenosin deaminasa (ADA) , es una enzima que interviene la vía de rescate de la degradación de las purinas
    • Cataliza la desaminación irreversible de la adenosina a inosina
    • Su deficiencia provoca una acumulación de desoxiadenosisna y de sus precursores .
    • Estos productos tienen muchos efectos tóxicos entre ellos la inhibición de la enzima S-adenosil – homocisteína hidrolasa (SAH hidrolasa ), y por ende síntesis de DNA
  • 26. Deficiencia de adenosina deaminasa
    • La acumulación de adenina y desoxiadenosina tiene efectos tóxicos sobre los linfocitos, especialmente en estadíos inmaduros (timocitos).
    • El número de linfocitos tanto B como T disminuye pudiendo ser normal al nacimiento y posteriormente disminuir con la edad.
  • 27. Deficiencia de adenosina deaminasa
    • En el 85 % de los casos de deficiencia de ADA, las manifestaciones clínico-inmunológicas corresponden a una IDCS.
    • Estos individuos presentan una marcada linfopenia T con compromiso variable de los linfocitos NK.
  • 28. Deficiencia de adenosina deaminasa Se observa una alta incidencia de alteraciones neurológicas y, en el 50 % de los casos, una displasia osteocondral visible radiológicamente en uniones costocostales anteriores y en el extremo inferior de la escápula
  • 29. Deficiencia de adenosina deaminasa
    • El diagnóstico se establece documentando la deficiente actividad enzimática en eritrocitos y Linfocitos.
    • y/o midiendo las altas concentraciones de desoxiadenosina.
    • Existen formas clínicas menos severas, con comienzo de las manifestaciones más tardíamente como consecuencia de una actividad enzimática más conservada.
  • 30. Deficiencia de PNP
    • La deficiencia en PNP afecta a los linfocitos T, pero no a los B .
    • produce un síndrome de inmunodeficiencia menos grave que el SCID ya que la función de las células B es generalmente normal.
  • 31.
    • En la deficiencia en PNP aparecen hipouricemia e hipouricosuria con excreción en la orina de los sustratos de la enzima, cuyos niveles también aumentan en plasma.
    • Cromosoma 14
  • 32. Deficiencia de Rag1 o Rag2
    • Rag1 y Rag2 ( recombinase-activating gene 1 o 2 ) forman un complejo con actividad endonucleasa
    • Este complejo es requerido para iniciar el proceso de recombinación de V(D)J durante la formación de los receptores para antígenos tanto de los linfocitos T como de los B.
    • Estos receptores son necesarios para transmitir señales de sobrevida en precursores linfoideos durante el desarrollo T y B.
    • Distintas mutaciones en los genes Rag1 o Rag2 son responsables del cuadro.
  • 33. Deficiencia de adenosina deaminasa
  • 34. Deficiencia de Rag1 o Rag2
    • Se hereda en forma autosómica recesiva.
    • Resulta de un defecto en el proceso de recombinación de los elementos V(D)J.
    • Como consecuencia de ello se interrumpe totalmente la diferenciación tanto de linfocitos T como B.
    • La diferenciación NK no se ve afectada .
    • Por lo cual el número y la funcionalidad de las células NK se halla conservada.
  • 35. IDCS por mutaciones en el gen Artemis
    • Recientemente se ha podido documentar en pacientes con fenotipo T (-) B (-) sin mutaciones detectables en los genes Rag1 o Rag2, mutaciones en un gen denominado artemis .
    • Este gen codifica para un factor que interviene en los mecanismos de reparación del ADN/recombinación de V(D)J que tienen lugar durante la ontogenia linfoidea.
  • 36. Síndrome de Omenn
    • Ciertas mutaciones en los genes ya mencionados Rag1 y Rag2 son también responsables de un cuadro de IDCS muy particular en el cual el proceso de recombinación V(D)J no se afecta en su totalidad (Deficiencias parciales con actividad residual de Rag1 y Rag2 ).
  • 37. Síndrome de Omenn
    • Los pacientes manifiestan tempranamente luego del nacimiento una gran eritrodermia exudativa, diarrea, hepatoesplenomegalia, linfoadenopatía, hepatitis, eosinofilia y elevación de la IgE.
    • Los linfocitos totales, que suelen estar aumentados en número, corresponden en su gran mayoría a linfocitos T oligoclonales con fenotipo de activación (HLA DR+).
    • Los linfocitos B están ausentes.
  • 38. Síndrome de Omenn
    • Se presenta en niños en el período neonatal con una erupción pruriginosa, papular, eccematosa, generalizada. Existe linfadenopatía y hepatoesplenomegalia. Los pacientes con dermatitis atópica pueden presentar linfoadenopatía generalizada
  • 39. IDCS por Deficiencia en IL-7Rα
    • La falta de expresión celular de la cadena α del receptor de la interleuquina 7 o la expresión de una cadena anómala incapaz de unirse a su ligando también genera un cuadro de imnunodeficiencia combinada severa.