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El cerebro del nio

  1. 1. S3www.neurologia.com  Rev Neurol 2013; 57 (Supl 1): S3-S15 CONFERENCIA Es más importante conocer el cerebro que tiene una enfermedad que la enfermedad que tiene el cerebro. M. Marín-Padilla Introducción La evolución del cerebro del niño es progresiva, en- vuelve a todos sus componentes y sucede desde la semana 6 hasta la 40 del embarazo. Durante este tiempo, una variedad de procesos interrelacionados ocurren en la evolución de sus componentes neuro- nales, microvasculares, fibrilares y gliales, y en la for- mación de distintos de sus estratos (capas) y regiones [1,2]. El conocimiento de estos procesos y el tiempo en el que han evolucionado son importantes en sí mismos, y también lo son a la hora de interpretar las alteraciones del daño cerebral perinatal y su posible relación con secuelas neurológicas y psicológicas. El daño cerebral perinatal es también un proceso evo- lutivo que envuelve los componentes neuronales, fi- brilares, microvasculares y gliales que sobrevivieron a la lesión original [3-5]. Tanto el cerebro normal (no alterado) como el alterado seguirán evolucionando después del nacimiento y sus componentes (los no alterados y los alterados) continuarán estableciendo contactos funcionales con las regiones próximas y distantes que irán transformando su organización estructural y funcional. Cualquier daño cerebral alte- ra el cerebro donde se da (corticogénesis local altera- da) y puede influir en la evolución de regiones próxi- mas y distantes del cerebro con las que mantienen interrelaciones funcionales (corticogénesis remota alterada). Ambos tipos de alteraciones, locales y dis- tantes, pueden acabar contribuyendo en la patogé- nesis de trastornos neurológicos y psicológicos, in- cluyendo la epilepsia, de los niños afectados [6]. Los cambios evolutivos ocurren durante el desa- rrollo prenatal del cerebro del niño (normal o alte- rado) y coinciden con las diferentes etapas de creci- miento del embrión. Determinar cuándo y a qué edad se dan estos procesos evolutivos es fundamen- tal e implica el desarrollo de funciones importantes del niño tanto normal como anormal (alterado). La actividad cerebral del niño puede estar alterada si sobrevive a un daño cerebral perinatal [3-8]. En estudios sobre la epilepsia, se ha dado mayor énfasis a los aspectos clínicos [7,8] que a los neuro- El cerebro del niño: desarrollo normal (no alterado) y alterado por daño perinatal Miguel Marín-Padilla Resumen. Analizamos algunos aspectos morfológicos y funcionales del desarrollo normal y alterado (por daño perinatal) del cerebro del niño. Tanto el desarrollo normal como el alterado son procesos evolutivos que de manera progresiva in- terconectan sus distintas regiones. Se analiza en detalle la evolución neuropatológica de hemorragias subpiales y periven- triculares y la del infarto de la sustancia blanca. Cualquier tipo de daño cerebral causa una lesión local con posibles reper- cusiones a distancia. Todos los componentes (neuronas, fibras, capilares sanguíneos y neuroglía) de la región afectada sufren alteraciones. Los destruidos quedan eliminados por el proceso inflamatorio y los que sobreviven se transforman. Las neuronas piramidales con dendritas apicales amputadas se transforman en células estrelladas, las terminales axóni- cas y de la glía radial se regeneran y la región afectada se reinerva y revasculariza con morfología y función alteradas (corticogénesis local alterada). El sistema microvascular específico de la sustancia gris protege sus neuronas del infarto de la sustancia blanca. Pese a sobrevivir, la sustancia gris queda desconectada de las fibras aferentes y eferentes amputadas por el infarto con una morfología y posible función alteradas (corticogénesis local alterada). Cualquier lesión local puede modificar el desarrollo morfológico y funcional de regiones distantes interconectadas funcionalmente con ella (corticogé- nesis distante alterada). Proponemos que cualquier lesión cerebral local puede alterar la morfología y función de las re- giones interconectadas de manera morfológica y funcional con ella para acabar afectando al desarrollo neurológico y psicológico del niño. Estos cambios pueden marchar a través de distintas regiones del cerebro (auras epilépticas) y, si acabaran alcanzando la región motora, resolverse en la tormenta motora que caracteriza la epilepsia. Palabras clave. Alteraciones a distancia. Daño local. Desarrollo neurológico y psicológico. Epilepsia. Profesor emérito de Anatomía Patológica y Pediatría. The Geisel School of Medicine at Dartmouth. Hanover, New Hampshire, Estados Unidos. Correspondencia: Prof. Miguel Marín Padilla. The Geisel School of Medicine at Dartmouth. 5 The Courtyard. NH 03755 Hanover (Estados Unidos). E-mail: miguel.marin-padilla@ dartmouth.edu Declaración de intereses: El autor manifiesta la inexistencia de conflictos de interés en relación con este artículo. Aceptado tras revisión externa: 18.06.13. Cómo citar este artículo: Marín-Padilla M. El cerebro del niño: desarrollo normal (no alterado) y alterado por daño perinatal. Rev Neurol 2013; 57 (Supl 1): S3-15. © 2013 Revista de Neurología
  2. 2. S4 www.neurologia.com  Rev Neurol 2013; 57 (Supl 1): S3-S15 M. Marín-Padilla patológicos [9-12] y, aún menos, a los evolutivos [3-6]. En este trabajo, tratamos de hacer un estudio comparativo entre la corticogénesis no alterada (normal) del cerebro del niño y la alterada por daño cerebral perinatal. Soy de la opinión de que es más importante conocer el cerebro que tiene una enfer- medad que la enfermedad que tiene el cerebro. El artículo representa un resumen (incompleto) de las dos conferencias que presento en el Congre- so Conjunto de las Sociedades Española e Ibero- americana de Neurología Pediátrica (Valencia, sep- tiembre de 2013). Metodología Como director (1962-1999) del Servicio de Anato- mía Patológica Pediátrica del Dartmouth-Hitch- cock Medical Center (Hanover, Estados Unidos), he tenido acceso directo a cerebros de niños que mo- rían por prematuridad o por diferentes problemas clínicos y a los que se les realizó autopsia y estudios post mortem. En este material, había cerebros no al- terados de niños que murieron por causas que no les afectaron y cerebros alterados por una variedad de daños perinatales [3-5]. En el estudio de estos cerebros (no alterados y alterados), se ha usado de preferencia el método rá- pido de Golgi. Cortamos de manera manual piezas fijadas en solución de ácido ósmico y dicromato po- tásico y teñidas en una solución de nitrato de plata (cortes de unos 150 µm de grosor), montadas en la- minillas de cristal y cubiertas con resina Damar. Además, estudiamos piezas de cerebros no alte- rados y alterados fijadas en formalina o en solución de Bouin y teñidas con una variedad de técnicas neurohistológicas, por ejemplo, H&E (distribución neuronal), Bodian (distribución axonal) y luxol fast blue (distribución mielínica), y de algunas inmuno- histoquímicas, como GFAP (morfología glial), neu- rofilamento antihumano (neuropilo cortical y neu- ronal), parvalbúmina (neuronas inhibitorias), MAP2 (morfología dendrítica) y sinaptofisina (contactos sinápticos y neuronas inhibitorias). El método rápido de Golgi ha sido fundamental en la demostración de alteraciones neuropatológi- cas en neuronas, fibras, vasos sanguíneos y la glía en lesiones corticales agudas (días), subagudas (se- manas) y crónicas (años) en los casos que sobrevi- vieron al daño original. Observaciones Los comentarios que presentamos y tratamos en este artículo son el resultado de años de estudio del desarrollo prenatal de la región motora del cerebro de algunos mamíferos, incluyendo el ser humano. Con una beca de los Estados Unidos vine al Institu- to Cajal (1967) para estudiar sus viejas preparacio- nes con el método de Golgi, aprender la técnica y usarla a mi vuelta a los Estados Unidos. Recono- ciendo la imposibilidad de estudiar todas las regio- nes del cerebro humano, decidí por varias razones estudiar sólo una de ellas, la región motora. Algu- nos, incluyéndome, pensamos que el cerebro es un órgano premotor que controla y opera los movi- mientos del animal en la búsqueda de alimentos y pareja y en evitar peligros [1,13-15]. Aunque la esencia de los movimientos, la musculatura y la anatomía básicas no han variado en la evolución del mamífero, la actividad motora ha ido aumen- tando de manera progresiva en complejidad y des- treza del erizo al ratón, el gato, el mono y el hom- bre. La actividad motora de cualquier mamífero responde a sus necesidades y estará plasmada en la región motora de su cerebro, que la ejecuta [1,16, 17]. Además, los humanos somos capaces de expre- sar nuestros pensamientos a través de acciones mo- toras. La palabra hablada, escrita, cantada o mani- pulada (el lenguaje de los sordomudos) es simple- mente la expresión motora de los pensamientos. La columna de aire respiratorio se va progresivamente maniobrando para producir sonidos a su paso por la laringe, la faringe, la boca, la lengua y los labios por la actividad muscular combinada y concomi- tante de estas regiones. Escribir, pintar, esculpir, to- car un instrumento musical o practicar un deporte son también actividades motoras controladas y ma- niobradas por las neuronas piramidales, con la co- laboración de otras, de la región motora del cere- bro. En busca de una posible explicación de cómo es posible aumentar la destreza motora sin que la musculatura ni la anatomía hayan cambiado en esencia, decidimos estudiar el desarrollo, la compo- sición y la organización estructural de la región motora del cerebro de embriones y fetos de algunos mamíferos, como el ratón, el hámster, el gato y el hombre [17], así como los cerebros alterados por daño perinatal de algunos niños [3-6,18]. De estos estudios evolutivos, analizamos y comentamos sólo algunos aspectos del desarrollo normal y alterado (patológico) del cerebro del niño. Desarrollo del cerebro no alterado del niño El cerebro humano comienza su desarrollo en el embrión de 6 semanas de edad con la formación de una organización cortical primordial que, para las 7
  3. 3. S5www.neurologia.com  Rev Neurol 2013; 57 (Supl 1): S3-S15 Conferencia semanas, está establecida (Fig. 1). Esta corteza pri- mordial se forma muy rápido (en días) a través de la superficie subpial del cerebro, es avascular y común a los todos mamíferos (Figs. 1a, 1b). Está formada por neuronas y fibras aferentes de origen extracor- tical y por los axones eferentes de sus neuronas. Su formación precede la migración de las neuronas pi- ramidales, que son distintivas del cerebro del ma- mífero. Aunque esta corteza primordial no está vascularizada, su cercanía al plexo anastomótico capilar de la piamadre, que cubre todo el cerebro, le proporciona el oxígeno necesario para su función (Figs. 1a, 1b, 1c). Las neuronas, fibras y organización plexiforme subpial de la corteza primordial del ma- mífero recuerdan la corteza primitiva de anfibios y reptiles [18]. Este parecido no es sorprendente, ya que la anatomía básica, la musculatura del cuerpo y de las extremidades (aun con paletas y sin dedos), el rabo y los movimientos ondulantes del embrión de mamífero joven son similares a los de cualquier otro vertebrado. Es posible que el embrión del mamífero haya heredado el diseño motor original de los repti- les para mover la musculatura y que este bosquejo esté representado en su corteza primordial. Dentro de esta corteza primordial, se formará de manera progresiva la nueva corteza (neocorteza), que dis- tingue a todos los mamíferos. Durante la posterior incorporación de las neuronas piramidales, los va- sos sanguíneos perforantes del plexo pial comienzan a penetrar en el cerebro (Fig. 1d). La neurona fundamental de la nueva corteza del mamífero es la célula piramidal. Este nuevo tipo neuronal es una innovación del mamífero caracte- rizada por un desarrollo, morfología y función en- tre los vertebrados. Las neuronas piramidales son de origen ependimario (cortical) y se incorporan progresivamente dentro de la corteza primordial, de manera que separan sus elementos en los que quedan por encima y los que quedan por debajo de ellas. Los elementos que quedan por encima de la placa piramidal serán los componentes de la capa primera de la neocorteza del mamífero, y los que quedaron por debajo serán los componentes de la subplaca. Las neuronas piramidales son atraídas por las secreción de Reelin de las células de Cajal- Retzius y, usando las fibras de la glía radial como guías que alcanzan la capa primera, establecen con- tactos con sus elementos y quedan ancladas funcio- nalmente a ella de por vida (Figs. 2-4). La característica fundamental de esta nueva neurona es la capacidad de alargar anatómica y fun- cionalmente la dendrita apical e incorporar la in- formación sensorial adicional para mover al animal sin perder ni el anclaje funcional a la capa primera ni el lugar (estrato o capa) de su cuerpo (Figs. 2-4). Mientras que la anatomía y la musculatura esencial del mamífero no han cambiado durante su evolu- ción filogenética, la capacidad y destreza motora han ido aumentado a través de edentados, roedo- res, carnívoros, primates y humanos. Para controlar el aumento en la actividad y destreza motora, los mamíferos han incorporado a su cerebro este nue- vo tipo de neurona piramidal, que aumenta el ta- Figura 1. Montaje de fotos y microfotografías que ilustra varios aspectos del desarrollo del cerebro pri- mordial en embriones humanos de 43 y 50 días de edad. Cortes de los cerebros (teñidos con hematoxili- na y eosina) de ambos embriones cubiertos por el plexo capilar anastomótico de la piamadre (flechas) y que muestran su composición y organización plexiforme subpial. La corteza primordial tiene neuronas (n), algunas horizontales de Cajal-Retzius (C-R), de origen extracortical y avascular. La zona germinal es hipercelular y el epéndimo tiene algunas células en mitosis. Corte cefálico del embrión de 43 días de edad que incluye los tres compartimientos (lamelas) de la meninge, el dural (D), el aracnoideo (A) con los vasos sanguíneos y el pial con el plexo capilar anastomótico (PCP) que cubre todo el cerebro y de donde se acaban originando todos los vasos perforantes. También se muestran la corteza cerebral pri- mordial (CC), la zona germinal, el epéndimo y el ventrículo (V). Detalle de la membrana limitante glial externa (D) de un ratón de 12 días de edad (microscopía electrónica) que muestra los pies gliales (unidos por desmosomas) que la forman, un capilar perforante del plexo pial, con célula rojas, entrando en el cerebro y la lámina basal (flechas) manufacturada por los pies gliales que cubre todo el cerebro y lo deli- mita desde el punto de vista anatómico y funcional.
  4. 4. S6 www.neurologia.com  Rev Neurol 2013; 57 (Supl 1): S3-S15 M. Marín-Padilla maño y la longitud en relación con la actividad mo- tora de cada especie [1,17]. Como las neuronas piramidales tienen que al- canzar y retener sus contactos con la primera capa, todas tendrán que alargar anatómicamente la den- drita apical para permitir la llegada de las siguien- tes. A partir de las semanas 8 y 15 de embarazo, es- tas nuevas neuronas emigran y forman de manera progresiva una placa de neuronas piramidales indi- ferenciadas dentro de la corteza primordial. Para las semanas 15-16, esta placa está formada, se com- pone sólo de neuronas piramidales indiferenciadas y mide entre 250 y 300 μm de grosor (Figs. 2a, 2b, 2c, 2d). Todas están ancladas funcionalmente a la capa primera, tienen dendritas apicales lisas y sin espinas, cuerpos lisos y sin dendritas basales y axo- nes descendentes sin colaterales. Las neuronas pi- ramidales alargan anatómicamente su dendrita api- cal desde unos 15 μm a las 8 semanas de edad hasta unos 300 μm a las 15 semanas sin perder el anclaje funcional a la capa primera ni el lugar (estrato) de su cuerpo. La longitud de la dendrita apical de cada neurona refleja el tiempo de llegada de la capa pri- mera. Las más grandes y profundas fueron la pri- mera en llegar a la capa primera y las más pequeñas y superficiales las últimas en incorporarse a la cor- teza (Figs. 2a, 2b, 2c, 2d, 3 y 4). Desde la semana 15 de embarazo hasta el naci- miento (y durante el desarrollo posterior), las neu- ronas piramidales alargaran funcionalmente la den- drita apical e incorporan de manera progresiva membrana funcional sináptica (Figs. 2-4). Este tipo de crecimiento es único y específico de la neurona piramidal del mamífero, lo que le permite incorpo- rar información sensorial adicional para operar el aumento de actividad motora sin cambiar su esen- cia. De este modo, todas van creciendo, junto con el grosor de la sustancia gris, hacia arriba (Figs. 2-4). En el cerebro humano (región motora), durante las semanas 15 y 16 de embarazo, se producen cam- bios anatómicos y funcionales fundamentales. Las dendritas apicales de las neuronas de proyección de la subplaca y los axones de las células de Martinotti comienzan a perder los contactos originales con la capa primera y regresan (Fig. 2d). Algunas de las neuronas piramidales profundas (las más grandes, más viejas y las primeras en llegar a la capa primera) comienzan a desarrollar dendritas basales y algunas espinas apicales denotan el inicio de su actividad funcional (Figs. 2b y 2d). Mientras que la actividad funcional de las neuronas de proyección de la sub- placa cesa, la de las nuevas neuronas piramidales motoras comienza (Fig. 2d). Los axones descenden- tes de las piramidales profundas (más viejas y más grandes) formarán las nuevas conexiones funciona- les (vía piramidal) con los distintos centros subcor- ticales y sustituirán a las de la corteza primordial en el control de la actividad motora del feto. El primer plexo microvascular intrínseco de la sustancia gris se forma, a esta edad, a través de la capa piramidal profunda y coincide con la actividad Figura 2. Montaje de fotomicrografías y un dibujo con cámara lúcida (método rápido de Golgi) que ilustra la estructura, composición y organización de la corteza cerebral de fetos humanos de 15 semanas de edad. Dos cortes (a, c) del cerebro (método rápido de Golgi) muestran neuronas piramidales de diferentes tama- ños ancladas funcionalmente a la capa primera con axones descendentes y los axones horizontales (fle- chas) de las células de Cajal-Retzius. A esta edad, los axones descendentes de muchas piramidales aún no han alcanzado la sustancia blanca. Montaje de fotomicrografías (d) que ilustra el diferente tamaño de las neuronas piramidales que forman la placa piramidal y una vista general del cerebro a esa edad. El tamaño (longitud de la dendrita apical) de estas neuronas refleja su llegada a la capa primera: las más grandes y profundas fueron las primera en llegar y las más pequeñas y superficiales, las últimas en alcanzar la capa primera. A esa edad, algunas de las piramidales más viejas, grandes y profundas comienzan a desarrollar dendritas basales (P1, flecha) y algunas, espinas apicales (cabeza de flechas), lo que refleja el comienzo de su actividad funcional. Montaje de dibujos con cámara lúcida que ilustra aspectos fundamentales en el desarrollo del cerebro humano en la semana 15 de embarazo. La capa primera (I) con células de Cajal- Retzius (C-R), la placa piramidal (PCP) con neuronas de distinto tamaño ancladas funcionalmente a ella y algunas células indiferenciadas cruzando el estrato piramidal (P1) profundo coincide con el comienzo de su actividad funcional. Estas células son de origen extracortical y precursoras de las neuronas inhibitorias del cerebro. La subplaca (SP) tiene numerosas fibras y neuronas piramidales y de Martinotti (m) que, a esa edad, comienzan a perder su anclaje funcional original con la capa primera y a retraerse. Algunas fibras aferentes (af) y de la glía radial (gf) que alcanza la capa primera están ilustradas. Escala: 100 µm. a b c d
  5. 5. S7www.neurologia.com  Rev Neurol 2013; 57 (Supl 1): S3-S15 Conferencia funcional de sus neuronas. Los primeros astrocitos protoplasmáticos de la sustancia gris se reconocen asociados al nuevo plexo capilar [2]. El plexo capilar anastomótico se forma entre vasos perforantes con- tiguos [2]. También se observan, por primera vez, neuronas indiferenciadas que cruzan en tangente la zona de las neuronas piramidales profundas y coin- ciden con el comienzo de su actividad funcional (Fig. 2d). Estas células, de origen extracortical, son las precursoras de las futuras neuronas inhibitorias del cerebro [1]. A esa edad, las neuronas piramidales de los estratos superiores permanecen indiferencia- das y sin capilares sanguíneos ni astrocitos proto- plasmáticos (Figs. 2a, 2b, 2c y 2d). La maduración funcional posterior de las pira- midales de la sustancia gris es un proceso estratifi- cado y ascendente (Figs. 3 y 4). Las piramidales pro- fundas y más antiguas establecen el primer (P1) es- trato piramidal funcional de la corteza motora hu- mana entre las semanas 15 y 16 de embarazo. Este primer estrato piramidal está acompañado de sus sistemas microvascular y glial. Nuevos estratos pi- ramidales se van estableciendo e incorporando de abajo arriba a la corteza cerebral motora (Fig. 3). Durante las 20 semanas de embarazo, se añade un segundo estrato piramidal funcional (P2) con sus sistemas microvascular y glial. A las 25 semanas de embarazo, se añade un nuevo estrato funcional (P3) a los ya existentes; a las 30 semanas, se incorpora un cuarto estrato funcional (P4); a las 35 semanas se añade un quinto (P5), y al nacer, un sexto estrato funcional (P6) (Fig. 3). Durante la maduración fun- cional ascendente de la sustancia gris, se van incor- porando neuronas no piramidales, células inhibito- rias y los sistemas microvasculares y gliales, de aba- jo arriba, coincidiendo con los diferentes estratos piramidales funcionales y ascendentes. Estos pro- cesos van acompañados y posiblemente están con- trolados por la penetración ascendente en la sus- tancia gris del cerebro de las fibras talámicas y de otras fibras aferentes. El número de estratos piramidales que se forman en la región motora del cerebro del mamífero res- ponde a –y refleja– la actividad motora de cada es- pecie y aumenta durante su evolución filogenética [16,17]. Los edentados establecen sólo dos estratos piramidales básicos en su cerebro, los roedores tres, los carnívoros cuatro, los primates cinco y los hu- manos seis [17]. Los seres humanos añaden un sép- timo estrato piramidal durante el desarrollo del ce- rebro posterior al nacimiento [1]. Este nuevo estra- to piramidal evoluciona de la placa piramidal origi- nal residual que aún se reconoce en el cerebro mo- tor del recién nacido (Fig. 4). Es posible que la principal neurona inhibitoria del cerebro sea la célula en cesto [1]. La incorpora- ción progresiva de estas neuronas, de origen extra- cortical, a la corteza cerebral coincide con la madu- ración ascendente de los diferentes estratos pirami- dales de la sustancia gris. Estas neuronas forman nidos de terminales axosomáticas (inhibitorias) al- rededor del cuerpo de las neuronas piramidales (Fig. 5). Están orientadas en el espacio y distribui- das dentro de rectángulos funcionales verticales y perpendiculares al eje longitudinal de la circunvo- lución cortical. Este territorio funcional mide aproxi- madamente unos 1.000 µm de ancho, 500 µm de alto y 50 µm de grosor [1]. Una célula en cesto esta- blece contactos con numerosas piramidales dentro de su territorio funcional y cada nido pericelular puede estar formado por las terminaciones axóni- Figura 3. Montaje de fotomicrografías (método rápido de Golgi) de cerebros de fetos humanos (de 29, 30, 32 y 33 semanas de edad) y de un recién nacido que ilustra la maduración progresiva, estratificada y ascendente de la región motora. Ejemplos de la región motora del cerebro de estos fetos (a, b, c y d) que muestran la maduración de sus distintos estratos piramidales (P1, P2, P3 y P4). La formación de dendri- tas basales y de espinas dendríticas ha sido el criterio usado de su maduración. La maduración funcional del cerebro y su estratificación (formación de capas o estratos) progresa de abajo arriba. Comparación (e, igual aumento) del tamaño y la función (número de espinas dendríticas apicales) entre la piramidal gigante del primer estrato piramidal P1 (capa V en la terminología vigente) de la región motora de un feto de 15 semanas de edad y la de un recién nacido. A las 15 semanas de edad, la piramidal profunda (P1) mide unos 270 µm, tiene dendritas basales cortas y algunas espinas apicales, al nacer la dendrita apical mide unas 1.500 µm y tiene miles de espinas dendríticas. La maduración funcional de esta neuro- na motora previa al nacimiento es un proceso extraordinario, ascendente y poco reconocido. a c b d e
  6. 6. S8 www.neurologia.com  Rev Neurol 2013; 57 (Supl 1): S3-S15 M. Marín-Padilla cas de varias neuronas inhibitorias (Fig. 5). El tiem- po de incorporación de estas neuronas (de largo recorrido) a los distintos estratos piramidales pue- de ser importante en la evaluación e interpretación de los trastornos psicológicos infantiles. Desarrollo del cerebro alterado del niño Analizamos la neuropatología evolutiva de sólo tres tipos fundamentales de lesiones causadas por daño cerebral perinatal: la hemorragia subpial, la hemo- rragia periventricular y el infarto de la sustancia blanca. La neuropatología de estas lesiones y su im- pacto en el desarrollo del cerebro del niño son las mejor estudiadas y conocidas [3-5]. La lesión hipoxicoisquémica perinatal (antes, durante o después del nacimiento) es la principal causa del desarrollo alterado del cerebro del niño [3-5]. Las lesiones traumáticas perinatales acarrea- ran de modo invariable lesiones hipoxicoisquémi- cas [19]. A fin de cuentas, las anomalías genéticas del cerebro con repercusiones en el desarrollo de este órgano tras el nacimiento también están aso- ciadas con alteraciones morfológicas y funcionales. La evolución de estas lesiones tras el nacimiento es, en nuestra opinión, una de las causas principa- les en la patogénesis de ulteriores trastornos neu- rológicos y psicológicos de niños afectados por daño cerebral perinatal [4,5]. La edad del niño, la localización, la extensión y el tipo de lesión contri- buirán significativamente a la evolución del cere- bro posterior al nacimiento y a las secuelas neuro- lógicas o psicológicas. El patólogo sólo puede estudiar, reconocer y eva- luar estas lesiones si el niño muere y se hacen los pertinentes estudios neuropatológicos post mortem del cerebro dañado [3-5]. De este modo, y depen- diendo del intervalo entre daño cerebral y defun- ción, se han podido reconocer y evaluar el daño ce- rebral agudo (días), subagudo (semanas) y crónico (años) (Tabla). En algunos de los casos estudiados, el daño cerebral crónico ya estaba asociado con epi- lepsia clínica [5,6]. Hemorragia subpial Las hemorragias subpiales pueden ser extensas, pe- queñas e incluso microscópicas (Fig. 6a). Estudiar la neuropatología de una hemorragia grande es in- útil, ya que la destrucción del tejido nervioso es ex- tensa y su causa original está totalmente anulada. Para apreciar la neuropatología temprana y posible etiología, es preferible estudiar hemorragias peque- ñas y recientes, incluyendo las microscópicas, antes de la destrucción de la región afectada [3]. Fase aguda (días) Durante esta fase, lo primero que se observa es un edema subpial que afecta a los pies terminales de la glía radial y, por consiguiente, a la membrana limi- tante glial externa del cerebro (Figs. 6a, 6b y 6c). Si el edema subpial persiste, habrá ruptura de los pies gliales, daño en la membrana limitante glial y esti- ramiento de los vasos perforantes con posible rup- tura y hemorragia local (Figs. 6a, 6b y 6c). La ruptu- Figura 4. Montaje de dibujos con cámara lúcida, tomados de prepara- ciones con el método rápido de Golgi, de la región motora del cerebro de niños recién nacidos que ilustra su organización estructural (citoar- quitectónica), las neuronas piramidales y algunas células inhibitorias: en cesto (b), bipenachadas (d) y en candelabro (c). El tamaño de las neuronas piramidales oscila entre las pequeñas de los estratos superio- res y recientes y las grandes de los inferiores y remotos. Todas están ancladas funcionalmente a la capa primera y a las células de Cajal- Retzius (C-R). La neurona piramidal es una innovación del mamífero que se caracteriza por alargar anatómica y funcionalmente la dendrita apical e incorporar la información sensorial adicional necesaria para mover al animal, sin perder su esencia: anclaje a la capa primera y lu- gar o estrato cortical del cuerpo. La corteza motora ha crecido desde unas 300 µm de grosor (15 semanas de embarazo) hasta cerca de 2.000 µm en el momento del nacimiento del niño. El crecimiento mor- fológico y funcional del cerebro humano previo al nacimiento y sus neuronas es sorprendente y poco reconocido. En el dibujo se comparan las dos nomenclaturas, la vigente a la izquierda y la que proponemos a la derecha. Escala: 100 µm.
  7. 7. S9www.neurologia.com  Rev Neurol 2013; 57 (Supl 1): S3-S15 Conferencia ra de los vasos perforantes es la principal causa de la hemorragia subpial (Fig. 6c). Fase subaguda (semanas) La extensión de la hemorragia determinará el daño a los elementos de la piamadre, de la membrana li- mitante glial, de la capa primera y de la parte supe- rior de la sustancia gris (Figs. 6d, 6e, 6f y 6g). En la zona afectada, aparecen células inflamatorias, ma- crófagos con hemosiderina y nuevos vasos sanguí- neos tras la inflamación. Los elementos dañados aca- ban siendo eliminados por el proceso inflamatorio. Durante esta fase, comienza la regeneración de nue- vos pies gliales, amputados por la hemorragia, con reparación de la membrana limitante glial y la re- vascularización de la zona afectada con nuevos va- sos sanguíneos tras la inflamación (Fig. 6h). Estos nue- vos vasos no son aptos para la función neuronal [2]. Las neuronas que sobreviven a la hemorragia su- fren cambios morfológicos y supuestamente fun- cionales. Las neuronas piramidales afectadas han perdido las terminaciones de las dendritas apicales, amputadas por la hemorragia, y se han transforma- do en neuronas de morfología estrellada (Fig. 6h). Las terminaciones de fibras aferentes y de la glía ra- dial, igualmente amputadas por la hemorragia, se regeneran e invaden la región afectada (Fig. 6h). Al- gunos de estos cambios morfológicos persisten y alteran la neurohistología y la función de la zona afectada, posiblemente de por vida. Fase crónica (años) Esta fase se caracteriza por la formación de hete- rotopías leptomeníngeas formadas por elementos cerebrales que pasaron al espacio meníngeo duran- te la ruptura de la MUGE del cerebro (Figs. 6d, 6e, 6f y 6g). Pueden ser microscópicas (Figs. 6d y 6e), pequeñas y reconocerse a simple vista (Figs. 6f y 6g) o extensas y cubrir gran parte de la superficie cere- bral. Con frecuencia, las heterotopías leptomenín- geas extensas están asociadas con la epilepsia [5,6]. La reparación de la membrana limitante glial del cerebro se lleva a cabo en territorio meníngeo. Las neuronas alteradas (transformadas), las fi- bras aferentes aberrantes y la proliferación de as- trocitos fibrilares y anomalías vasculares son com- ponentes comunes de las heterotopías, en especial de las extensas (Fig. 6h). La sustancia gris subya- cente a la heterotopía está invariablemente altera- da, con desplazamiento y desorganización de neu- ronas, fibras y vasos sanguíneos (Figs. 6c, 6d, 6e, 6f y 6g). Algunas de las alteraciones morfológicas de la sustancia gris subyacente a las heterotopías per- sisten e implican alteraciones funcionales locales. El estudio neuropatológico del cerebro de niños y adolescentes (años después del daño original) ha demostrado una variedad de alteraciones estructu- Figura 5. Montaje de fotomicrografías y dibujos con cámara lúcida de preparaciones con el método rápi- do de Golgi que ilustra varios aspectos de las células inhibitorias en cesto de la corteza motora humana. Concentración de nidos pericelulares alrededor de los cuerpos de las grandes piramidales de la corteza motora del niño recién nacido, sin células en cesto y con ellas. Ejemplos de neuronas inhibitorias en cesto de los estratos piramidales P6, P5 y P4 (región motora) y sus correspondientes dibujos con cámara lúci- da. Comparación (a gran aumento) de los nidos pericelulares que las células en cesto forman alrededor de los cuerpos (N), no teñidos, de las grandes piramidales profundas de la corteza motora de un niño recién nacido (método de Golgi) y los de un hombre de 25 años de edad (tinción de sinaptofisina). El parecido es sorprendente y muchos de los contactos sinapticoaxosomáticos son reconocibles. Las nume- rosas terminales axónicas que forman estos nidos están marcadas (flechas) en ambas imágenes. a cb a b Tabla. Distintos tipos de lesiones (agudas, subagudas, crónicas y remotas) secundarias al daño cerebral perinatal y sus características fundamentales. Tiempo Características Lesión aguda Días Reparación rápida del lugar dañado por los procesos inflamatorios Lesión subaguda Semanas Reorganización morfológica y funcional de las neuronas, las fibras, los vasos y la glía en la zona afectada. Lesión crónica Meses Reorganización morfológica y funcional de los elementos que sobrevivieron a la lesión continua (corticogénesis local alteradaa) Lesión remota Años Reorganización morfológica y funcional de los elementos distantes interconectados funcionalmente con la lesión original (corticogénesis distante alteradaa). a Ambas desempeñan un papel crucial en la patogénesis de la epilepsia y de otras secuelas neurológicas y psico- lógicas secundarias al daño cerebral perinatal.
  8. 8. S10 www.neurologia.com  Rev Neurol 2013; 57 (Supl 1): S3-S15 M. Marín-Padilla rales y neuronales en la sustancia gris adyacente a las heterotopías leptomeníngeas, a veces asociada con epilepsia (Figs. 8 y 9). Además de la desorgani- zación de la sustancia gris, la alteración neuronal más fácil de reconocer en la sustancia gris alterada es la presencia de neuronas gigantes con morfolo- gía dendrítica alterada. Hemorragia periventricular La hemorragia periventricular puede ser extensa, mediana, pequeña y microscópica (Fig. 7). Las exten- sas pueden estar asociadas con una hemorragia in- traventricular, por ruptura de la pared del ventrícu- lo, que por lo general es mortal (Figs. 7b y 7c). La zona periventricular del cerebro, durante su evolución previa al nacimiento, sufre cambios im- portantes. Esta zona cerebral es de gran actividad celular y vascular entre las semanas 15 y 27 del em- barazo. En ella se originan muchos de los tipos neu- ronales y gliales del cerebro que de manera progre- siva irán emigrando, de abajo arriba, usando las fi- bras de la glía radial como guías, hasta sus diferen- tes regiones y zonas. Todas las neuronas piramida- les, los astrocitos fibrilares (sustancia blanca) y protoplasmáticos (sustancia gris) y los especiales de la capa primera se originan en esta zona [20]. Du- rante el período activo, esta región es hipercelular y está muy vascularizada. Sus vasos sanguíneos son grandes, de paredes finas y vulnerables, en especial durante la regresión fisiológica (entre las semanas 24 a 27 de embarazo). La ruptura de estos vasos es la causa principal de las hemorragias periventricu- lares que pueden darse en niños que nacen antes de tiempo o que padecen hipoxia neonatal (Figs. 7a, 7b, 7c, 7d y 7e). Las hemorragias periventriculares frenan la emigración neuronal y glial en la zona afectada y pueden producir heterotopías periven- triculares de los elementos rezagados [10-12]. En la clínica pediátrica, las heterotopías periventricula- res se asocian con frecuencia a la epilepsia. En estu- dios experimentales de ratas con epilepsia inducida, también se han descrito heterotopías periventricu- lares funcionalmente activas con neuronas y vascu- larización alteradas [21]. Fase aguda (días) Estudiar la neuropatología de las hemorragias peri- ventriculares extensas es inútil porque el daño es amplio y ha anulado su causa o etiología original. El estudio de las hemorragias microscópicas recientes ha permitido demostrar necrosis focal del endotelio vascular con formación de trombo de fibrina, rup- tura de la pared vascular afectada y hemorragia lo- cal (Fig. 7f). Con frecuencia, estas hemorragias son múltiples (Fig. 7d) y tienen tendencia a unirse unas con otras, lo que causa daños extensos (Fig. 7e). Fase subaguda (semanas) La necrosis celular en la región afectada es extensa con destrucción local de la glía radial y, en conse- cuencia, se detiene toda la emigración neuronal y Figura 6. Montaje de fotomicrografías y un dibujo con cámara lúcida de preparaciones con el método rápido de Golgi que ilustra varios aspectos de hemorragias subpiales agudas y subagudas por daño hi- poxicoisquémico perinatal. La hemorragia subpial (a) puede ser microscópica, mediana y extensa, se asocia a edema (b) de los pies gliales, con ruptura de los vasos perforantes y con deformación de la sus- tancia gris subyacente. Las fases subagudas y crónicas se caracterizan por la formación de heterotopías leptomeníngeas (d, e, f, g) formadas por componentes (neuronas, fibras, vasos sanguíneos y glial) del cerebro que pasaron a las meninges a través de la ruptura de la membrana limitante glial externa. La sustancia gris subyacente a la heterotopía está invariablemente deformada (d-g), lo que implica altera- ciones funcionales locales. El dibujo con cámara lúcida (h) muestra residuos tras la inflamación subpial de macrófagos con hemosiderina y de nuevos vasos sanguíneos y algunas alteraciones neuronales en la sustancia gris subyacente. Las piramidales afectadas han perdido parte de sus dendritas apicales amputa- das por la hemorragia y se han transformado en neuronas estrelladas e irregulares. Regeneración de las terminaciones de fibras aferentes (f) y de la glía radial (gf), también amputadas por la hemorragia. Algu- nas de las neuronas transformadas tienen dendritas largas, irregulares y desviadas. Estas alteraciones morfológicas implican cambios funcionales locales. Escala: 100 µm. a b c d h e f g
  9. 9. S11www.neurologia.com  Rev Neurol 2013; 57 (Supl 1): S3-S15 Conferencia glial hacia las sustancias blanca y gris del cerebro. Células inflamatorias, macrófagos con hemosideri- na y gliosis reactiva de astrocitos fibrilares rellenan el área afectada (Figs. 7g y 7h). En preparaciones con el método de Golgi, se reconocen bolos de re- tracción de la glía radial dañada por la región afec- tada y la sustancia blanca adyacente (Figs. 7h y 7i). La revascularización de la zona afectada por los va- sos tras la inflamación participa en la reparación de la zona y de la pared ependimal del ventrículo da- ñado (Figs. 7g, 7h y 7i). Fase crónica (años) La zona periventricular dañada desaparece práctica- mente y acerca la sustancia blanca a la superficie ventricular, lo que permite que algunas de sus fibras inerven las heterotopías locales y contribuyan al mantenimiento de su actividad funcional anómala. Neuroblastos y glioblastos migratorios detenidos por la hemorragia y las fibras aberrantes de la sustancia blanca participan en la formación de estas heteroto- pías locales. Durante el desarrollo del cerebro tras el nacimiento, estas heterotopías podrían interconec- tarse de manera funcional, a través de la sustancia blanca, con la gris, alterar localmente su función y acabar participando en la patogénesis de trastornos neurológicos y psicológicos del niño afectado. Infarto de la sustancia blanca El infarto de la sustancia blanca es mucho más co- mún y extenso que el de la sustancia gris [4]. Las diferencias y la riqueza de sus sistemas microvascu- lares son las causas de su diferente vulnerabilidad. No cabe duda de que la microvascularización del cerebro del mamífero evoluciona para proteger a la sustancia gris, donde las neuronas residen, con más eficiencia que en ninguna otra parte del cerebro. La microvascularización del cerebro humano comienza a las 8 semanas de edad y se mantendrá activa durante la vida previa y posterior al naci- miento del individuo [1,2]. Todos los vasos perfo- rantes que entran en el cerebro durante su desarro- llo se originan en el plexo capilar anastomótico de la piamadre (Figs. 1a, 1b y 1c). El plexo capilar de la piamadre representa el tercer compartimiento vas- cular de las meninges junto con el aracnoideo con las arterias y venas cerebrales y el dural con los se- nos venosos [1,2]. El plexo capilar de la piamadre no está descrito de modo adecuado en los libros de embriología o anatomía. Esta negligencia podría explicarse por el hecho de que, al extraer las menin- ges (lo que invariablemente precede el estudio ana- tómico o neuropatológico del cerebro), el plexo ca- pilar pial se desprende en su totalidad [1,2]. La ex- tracción de las meninges deja la superficie del cere- bro lisa y sin vasos sanguíneos aparentes o visibles. Se necesita una buena lupa para ver los numerosos orificios microscópicos y equidistantes que cubren toda la superficie. Estos orificios representan las entradas de los vasos perforantes que se han ampu- tado al extraer las meninges. Otra explicación posi- ble es el hecho de que, mientras los senos venosos y las arterias y venas aracnoideas son visibles a sim- ple vista, los capilares de la piamadre son microscó- picos e invisibles [1,2]. Durante todo el desarrollo del cerebro (previo y posterior al nacimiento), vasos perforantes del plexo pial continúan penetrando en el cerebro a distan- cias equidistantes, entre unos 400 a 600 μm [1,2]. Por lo tanto, el número de dichos vasos que entran en el cerebro aumentará de modo exponencial du- rante su crecimiento y expansión. Éstos atraviesan Figura 7. Montaje de fotomicrografías y un dibujo con cámara lúcida de preparaciones con el método rápido de Golgi, que ilustra varios aspectos evolutivos de la hemorragia periventricular por daño perina- tal. Lo habitual es que la hemorragia periventricular tenga lugar en la zona germinal, en especial duran- te su regresión fisiológica, y puede ser microscópica, pequeña (a) o extensa (b, c) con hemorragia ventri- cular con frecuencia mortal. Su causa es la necrosis endotelial de la pared del vaso (f) con formación de trombos de fibrina, ruptura del vaso y hemorragia local. Por lo general, las hemorragias son múltiples (d) con tendencia a unirse unas con otras y formar hemorragias extensas (e). Durante sus fases subagu- das, nuevos vasos posteriores a la inflamación y macrófagos con hemosiderina invaden la zona afectada (g, f) y las fibras de la glial radial amputadas por la hemorragia se retraen y forman bolos de retracción típicos (b, i). El dibujo con cámara lúcida (i) ilustra estos cambios de la zona periventricular afectada. La pared ependimal (EP) del ventrículo (i) se repara con la incorporación de nuevas células. Células migrato- rias rezagadas por el daño de las fibras de la glía radial forman con frecuencia heterotopías periventricu- lares funcionalmente activas que con frecuencia se asocian con la epilepsia. La edad de los casos estudia- dos está recogida en la figura. a c e b d f g h
  10. 10. S12 www.neurologia.com  Rev Neurol 2013; 57 (Supl 1): S3-S15 M. Marín-Padilla todo el grosor del cerebro, alcanzan la región peri- ventricular y establecen un plexo anastomótico en- tre ellos. Nuevos plexos de capilares anastomóticos, entre los vasos perforantes contiguos, se irán esta- bleciendo de manera progresiva, de abajo arriba, durante la maduración funcional estratificada y as- cendente de la zona periventricular, la sustancia blanca, la subplaca y finalmente la sustancia gris. Los vasos perforantes permanecen dentro de los espacios de Virchow-Robin que se formaron cuan- do penetraron en el cerebro y, por lo tanto, perma- necen extrínsecos al tejido nervioso [2]. Los vasos perforantes constituyen el compartimiento micro- vascular extrínseco del cerebro. Los espacios de Virchow-Robin permanecen abiertos al intersticio meníngeo y funcionan como el único sistema de drenaje del cerebro que carece de sistema linfático [2,22]. Este sistema de drenaje prelinfático del cere- bro es adecuado en circunstancias normales pero ineficiente en entidades patológicas caracterizadas por daño cerebral múltiple o recurrente, como la enfermedad de Alzheimer y otras encefalopatías de- generativas [22,23]. Entre vasos perforantes contiguos de la sustan- cia gris se establecen plexos capilares anastomóti- cos, de abajo arriba, que entran en contacto con los elementos neuronales, gliales y fibrilares del cere- bro y representan su sistema microvascular intrín- seco o barrera hematoencefálica [2]. Estos capila- res anastomóticos son más abundantes en la sus- tancia gris, donde residen las neuronas, que en la blanca. Los espacios intercapilares son también más pequeños en la sustancia gris que en la blanca. El mayor número de capilares y su cercanía al plexo pial proporciona a la sustancia gris una mejor pro- tección contra el daño hipoxicoisquémico. Este he- cho explicaría la mayor vulnerabilidad de la sus- tancia blanca del cerebro, con menos capilares, al daño perinatal. Fase aguda (días) La lesión aguda del infarto de la sustancia blanca consiste en la necrosis y fragmentación de las fibras afectadas (aferentes y eferentes) [4]. La fragmenta- ción de estas fibras va acompañada de un aumento de células inflamatorias mesodérmicas (macrófa- gos) y nerviosas (micrófagos de la gliosis reactiva). La subsiguiente licuefacción de las fibras afectadas por la actividad de las células inflamatorias y la eli- minación del detrito por macrófagos resulta en la formación de pequeñas cavidades en la región afec- tada, con tendencia a confluir unas con otras y au- mentar progresivamente de tamaño (Figs. 8b, 8c, 8d, 8e, 8f y 8g). Fase subaguda (semanas) El área dañada (necrosada) acaba transformándose en cavidades de tamaño y extensión variables que pueden envolver parte de uno o de ambos hemisfe- rios cerebrales (Figs. 8c, 8d, 8e, 8f y 8g). Un gran número de fibras aferentes con destino a la sustan- cia gris y de eferentes con destino a otras regiones corticales y subcorticales amputadas por el infarto deja a muchas regiones cerebrales sin inervación funcional. La falta de inervación anterógrada y re- Figura 8. Montaje de fotomicrografías que ilustra los procesos evolutivos (subagudos y crónicos). Duran- te las fases subagudas, la zona infartada se licua con formación de cavidades (b), el sistema microvascu- lar de la sustancia gris del infarto de la sustancia blanca por daño perinatal y la sobrevivencia de la sus- tancia gris sobrevive al daño y se reorganiza hasta establecer un vena terminal paralela (a) a la zona de la necrosis que retiene la circulación sanguínea a través de la sustancia gris y protege sus neuronas. Pese a que la sustancia gris sobrevive al daño, está profundamente transformada, ya que las fibras aferentes de la sustancia blanca y las fibras eferentes hacia otras regiones corticales se han amputado por el infar- to. Durante las fases crónicas, la sustancia gris que bordea el infarto de la sustancia blanca ha preservado su sistema microvascular y ha sobrevivido aunque profundamente alterada. Se reconoce una sustancia gris más o menos intacta (fechas) en casos de encefalopatías multicísticas subagudas (c) y crónicas (f), en porencefalias (d), en ulegiria (e) y en hidranencefalias (g), todas caracterizadas por cavidades resi- duales en la sustancia blanca de diferentes tamaños. a b c d e f g
  11. 11. S13www.neurologia.com  Rev Neurol 2013; 57 (Supl 1): S3-S15 Conferencia trógrada de la sustancia gris que bordea el infarto implica cambios morfológicos y funcionales en la región afectada y, con probabilidad, de otras regio- nes cerebrales próximas y distantes interconectadas de manera funcional con ella. Estas alteraciones lo- cales y distantes pueden participar en la evolución de los trastornos neurológicos y psicológicos de los niños afectados. Fase crónica (años) Es importante reconocer que, en todas las entida- des neuropatológicas que resultaron de infartos de la sustancia blanca, la sustancia gris circundante sobrevivió al daño original (Figs. 8c, 8d, 8e, 8f, 8g). Los sistemas microvasculares extrínseco e intrínse- co de la sustancia gris sobreviven al infarto de la sustancia blanca y protegen sus sistemas neurona- les (Figs. 8a y 8b). La sustancia gris circundante al infarto de la blanca sobrevive en casos de encefalo- patías multicísticas agudas (Fig. 8c) y crónicas (Fig. 8f), en porencefalias (Fig. 8d), en hidranencefalias (Fig. 8g) y en ulegirias (Fig. 8e). Pese a la supervivencia, la sustancia gris que bordea el infarto de la sustancia blanca queda pro- fundamente alterada, con las conexiones nerviosas retrógradas y anterógradas destruidas (Figs. 8c y 8d). Las neuronas piramidales de proyección han perdido las conexiones axónicas con otras regiones del cerebro y tampoco reciben fibras de la sustan- cia blanca, y ambas se han amputado por la necro- sis [5]. Por lo tanto, la sustancia gris que bordea cualquier infarto de sustancia blanca queda des- nervada y desconectada con otras regiones cere- brales y su morfología y función estarán alteradas (Figs. 9a, 9b, 9c y 9d). Estas alteraciones neuropa- tológicas progresarán a lo largo del desarrollo del niño e influirán en las regiones próximas y distan- tes de su cerebro. El desarrollo morfológico y fun- cional alterado de esta sustancia gris aislada segui- rá evolucionando tras el nacimiento e influirá en el desarrollo neurológico y psicológico posterior del niño afectado. La presencia de neuronas grandes e irregulares, desde que se mencionaron por primera vez en 1971 en el cerebro, se ha descrito con frecuencia en le- siones epilépticas [23-26]. Estas grandes neuronas son estrelladas con dendritas múltiples, largas e irre- gulares, de distribución axónica local, y se tiñen con fuerza en preparaciones de neurofilamento (Figs. 9a y 9b). El aumento del neurofilamento de estas neu- ronas podría reflejar una hipertrofia funcional. Se ha propuesto que podría representar células en ces- to hipertrofiadas que compensarían la hiperactivi- dad de las neuronas motoras del foco epiléptico [23, 26]. La corteza cerebral de un niño epiléptico de 5 años de edad muestra alteraciones significativas en la sustancia gris adyacente a una heterotopía lepto- meníngea (Figs. 9c y 9d). Numerosas neuronas des- plazadas ocupan la capa primera del cerebro (que suele ser pobre en neuronas), el número de astroci- tos fibrilares (gliosis reactiva) está elevado y las neuronas de la capa segunda están desorganizadas con formación de grupos (Fig. 9d). Se necesitan es- tudios adicionales para esclarecer estas observacio- nes y opiniones. Figura 9. Ejemplos de corteza cerebral (sustancia gris) alterada en casos de epilepsia secundaria a daño perinatal. Detalle de la corteza cerebral de una niña epiléptica de 11 años (a y b) que bordea a una ence- falopatía multicística occipital con neuronas gigantes anormales (a) en la capa segunda, teñidas con fuerza con neurofilamento. Son neuronas estrelladas con dendritas largas e irregulares y con distribución axónica local y que a gran aumento (b) parecen formar nidos pericelulares de sinapsis axosomáticas (*) alrededor del cuerpo de neuronas piramidales locales. Podrían representar células inhibitorias en cesto hipertróficas que compensarían por la hiperactividad de las neuronas excitadoras. Corteza cerebral de un niño de 5 años con epilepsia para comparar la estructura de una zona no alterada (c) con una alterada (d) cercana a una heterotopía leptomeníngea. En la zona no alterada (c), se reconocen las capas primera y segunda con sus elementos normales. En la zona alterada (d), la capa primera está anulada con neuro- nas desplazadas, un aumento de astrocitos fibrilares (gliosis reactiva subpial) y desorganización de las neuronas de la capa segunda con tendencia a formar grupos celulares. Estas alteraciones morfológicas implican alteraciones de la actividad funcional de la zona. Véase también la figura 5 y los nidos pericelu- lares de un niño recién nacido y un adulto de 25 años de edad. c d a b
  12. 12. S14 www.neurologia.com  Rev Neurol 2013; 57 (Supl 1): S3-S15 M. Marín-Padilla Conclusiones Hemos tratado de enfatizar que el desarrollo (pre- vio y posterior al nacimiento) tanto del cerebro normal (no alterado) como del alterado (por daño perinatal) son procesos evolutivos, cambiantes e interrelacionados que envuelven a todos sus com- ponentes neuronales, fibrilares, microvasculares y gliales. Los trastornos neurológicos y psicológicos del niño son también procesos evolutivos e interre- lacionados que se pueden dar en cerebros que su- frieron algún tipo de daño (hipóxico, isquémico, traumático, hemorrágico o genético) perinatal. Las alteraciones morfológicas y funcionales locales de una lesión cerebral (corticogénesis alterada local) pueden acabar influyendo y afectando al desarrollo de regiones cerebrales distantes interconectadas de manera funcional con ella (corticogénesis alterada distante). Ambas alteraciones, locales y distantes, de un cerebro con daño perinatal podrían ser los sustratos anatómicos y funcionales de los proble- mas clínicos (neurológicos y psicológicos) que aca- ban afectando a niños que sufrieron daño cerebral perinatal. Las alteraciones funcionales originadas en una lesión cerebral pueden marchar a través del cerebro (auras epilépticas), crear focos alterados adicionales (hemisferio cerebral contralateral) y, por último, alcanzar la región motora y provocan la descarga motora que caracteriza la epilepsia. Poco sabemos de los procesos evolutivos de un cerebro dañado. Es difícil conseguir el material y el tiempo necesarios para estudiarlo como es debido y con métodos adecuados. La neuropatología evolu- tiva del daño cerebral perinatal permanece aún poco conocida y poco estudiada. Para su investiga- ción, se requeriría la colaboración de distintos cen- tros médicos así como la de médicos y científicos interesados en el tema. Los procesos evolutivos de un cerebro dañado y su posible relación con el com- portamiento neurológico y psicológico del niño se tienen que volver a estudiar y evaluar para así sumi- nistrar los medios adecuados para estas investiga- ciones. Lo que hemos descrito y explicado en este trabajo son resultados de observaciones prelimina- res, por supuesto incompletas, y hay una gran nece- sidad de estudios adicionales para mejorar su cono- cimiento y su evolución en el cerebro del niño. Bibliografía 1. Marín-Padilla M. The human brain. Prenatal development and structure. Heidelberg: Springer; 2011. 2. Marín-Padilla M. The human brain intracerebral microvascular system: development and structure. Frontiers of Neuroanatomy 2012; 6: 1-14. 3. Marín-Padilla M. Developmental neuropathology and impact of perinatal brain damage, I. Hemorrhagic lesions of neocortex. J Neuropath Exp Neurol 1996; 55: 746-62. 4. Marín-Padilla M. Developmental neuropathology and impact of perinatal brain damage, II. White matter lesions of the neocortex. J Neuropath Exp Neurol 1997; 56: 219-35. 5. Marín-Padilla M. Developmental neuropathology and impact of perinatal brain damage. III. Gray matter lesions of the neocortex. J Neuropath Exp Neurol 1999; 58: 407-29. 6. Marín-Padilla M. Perinatal brain damage, cortical reorganization (acquired cortical dysplasia) and epilepsy. In Williamson P, Siegel AM, Roberts D, Vijav VM, Gazzaniga M, eds. Neocortical epilepsies. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2000. p. 156-72. 7. Aicardi J. Epilepsy in children. Philadelphia: Lippincott-Raven; 1996. p. 1-10. 8. Volpe JJ. Neurology of the newborn. Philadelphia: W.B. Saunders; 1988. p. 16-81. 9. Armstrong D. Neonatal encephalopathies. In Ducket, ed. Pediatric neuropathology. Baltimore: Williams & Wilkins; 1995. p. 108-22. 10. Amstrong D, Norman MG. Periventricular leukomalacia in neocortex. Complications and sequelae. Arch Dis Child 1974; 49. p. 367-75. 11. Banker BQ, Larroche JC. Periventricular leukomalacia of infants. A form of neonatal anoxic encephalopathy. Arch Neurol 1962; 7: 386-410. 12. Larroche JC. Fetal and perinatal brain damage. In Wigglesworth JS, Singer DB, eds. Textbook of fetal and perinatal pathology. Boston: Blackwell Scientific; 1991. p. 807-38. 13. Llinás R. I of the vortex. From neurons to self. Cambridge, MA: MIT Press; 2001. p. 21-51. 14. Sperry R. Neurology and the mind-body problem. Am Sci 1952; 40: 291-312. 15. Ortega y Gasset J. El hombre y la gente. Revista de Occidente 1957; 19-44. 16. Marín-Padilla M. Three-dimensional structural organization of layer I of the human cerebral cortex: a Golgi study. J Comp Neurol 1990; 89: 89-105. 17. Marín-Padilla M. Ontogenesis of the pyramidal cell of the mammalian neocortex and developmental cytoarchitectonics. A unifying theory. J Comp Neurol 1992; 321: 223-40. 18. Marín-Padilla M, Parisi JE, Amstrong DL, Sargent SK, Kaplan JA. Shaken infant syndrome: developmental neuropathology, progressive cortical dysplasia and epilepsy. Acta Neuropathol 2002; 103: 321-32. 19. Marín-Padilla M. Prenatal development of fibrous (white matter), protoplasmic (gray matter) and layer I special astrocytes in the human cerebral cortex: a Golgi study. J Comp Neurol 1995; 358: 1-19. 20. Marín-Padilla M, Tsai R, King MA, Roper SN. Altered corticogenesis and neuronal morphology in irradiation-induced cortical dysplasia and epilepsy. A Golgi study. J Neuropathol Exp Neurol 2011; 62: 1129-43. 21. Marín-Padilla M, Knopman D. Developmental aspects of the intracerebral microvasculature and perivascular spaces: insights into the brain response to late-life diseases. J Neuropathol Exp Neurol 2011; 70: 1-10. 22. Marín-Padilla M. Patología y patogenia de la epilepsia secundaria a encefalopatías hipóxico-isquémicas. Rev Neurol 1997; 25: 673-82. 23. Taylor DC, Falconer MA, Bruton CJ, Corsellis JAN. Focal dysplasia of the cerebral cortex in epilepsy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1971; 34: 369-97. 24. Vinter HV, De Rosa MJ, Farrel MA. Neuropathologic study of resected cerebral tissue from patients with infantile spasms. Epilepsy 1993; 34: 772-9. 25. Duong T, De Rosa MJ, Pounkens V, Vinters HV, Fisher RS. Neuronal cytoskeletal abnormalities in human cortical dysplasia. Acta Neuropathol 1994; 87: 493-503. 26. Ferrer I, Pineda M, Tallada M, Oliver B, Russi A, Oller L, et al. Abnormal local-circuit neurons in epilepsia partiallis continua associated with cortical dysplasia. Acta Neuropathol 1992; 83: 647-52.
  13. 13. S15www.neurologia.com  Rev Neurol 2013; 57 (Supl 1): S3-S15 Conferencia The child’s brain: normal (unaltered) development and development altered by perinatal injury Summary. In this study we analyse some of the morphological and functional aspects of normal and altered development (the latter due to perinatal injury) in the child’s brain. Both normal and altered development are developmental processes that progressively interconnect the different regions. The neuropathological development of subpial and periventricular haemorrhages, as well as that of white matter infarct, are analysed in detail. Any kind of brain damage causes a local lesion with possible remote repercussions. All the components (neurons, fibres, blood capillaries and neuroglias) of the affected region undergo alterations. Those that are destroyed are eliminated by the inflammatory process and those that survive are transformed. The pyramidal neurons with amputated apical dendrites are transformed and become stellate cells, the axonal terminals and those of the radial glial cells are regenerated and the region involved is reinnervated and revascularised with an altered morphology and function (altered local corticogenesis). The specific microvascular system of the grey matter protects its neurons from infarction of the white matter. Although it survives, the grey matter is left disconnected from the afferent and efferent fibres, amputated by the infarct with alterations affecting its morphology and possibly its functioning (altered local corticogenesis). Any local lesion can modify the morphological and functional development of remote regions that are functionally interconnected with it (altered remote corticogenesis). We suggest that any local brain injury can alter the morphology and functioning of the regions that are morphologically and functionally interconnected with it and thus end up affecting the child’s neurological and psychological development. These changes can cross different regions of the brain (epileptic auras) and, if they eventually reach the motor region, will give rise to the motor storm that characterises epilepsy. Key words. Epilepsy. Local injury. Neurological and psychological development. Remote disorders.

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