Your SlideShare is downloading. ×
0
Молекулярная гетерогенность пузырчаток: парадигма буллезного эпидермолиза (Molecular Heterogeneity of Blistering Disorders:  The Paradigm of Epidermolysis Bullosa)
Молекулярная гетерогенность пузырчаток: парадигма буллезного эпидермолиза (Molecular Heterogeneity of Blistering Disorders:  The Paradigm of Epidermolysis Bullosa)
Молекулярная гетерогенность пузырчаток: парадигма буллезного эпидермолиза (Molecular Heterogeneity of Blistering Disorders:  The Paradigm of Epidermolysis Bullosa)
Молекулярная гетерогенность пузырчаток: парадигма буллезного эпидермолиза (Molecular Heterogeneity of Blistering Disorders:  The Paradigm of Epidermolysis Bullosa)
Молекулярная гетерогенность пузырчаток: парадигма буллезного эпидермолиза (Molecular Heterogeneity of Blistering Disorders:  The Paradigm of Epidermolysis Bullosa)
Молекулярная гетерогенность пузырчаток: парадигма буллезного эпидермолиза (Molecular Heterogeneity of Blistering Disorders:  The Paradigm of Epidermolysis Bullosa)
Молекулярная гетерогенность пузырчаток: парадигма буллезного эпидермолиза (Molecular Heterogeneity of Blistering Disorders:  The Paradigm of Epidermolysis Bullosa)
Молекулярная гетерогенность пузырчаток: парадигма буллезного эпидермолиза (Molecular Heterogeneity of Blistering Disorders:  The Paradigm of Epidermolysis Bullosa)
Молекулярная гетерогенность пузырчаток: парадигма буллезного эпидермолиза (Molecular Heterogeneity of Blistering Disorders:  The Paradigm of Epidermolysis Bullosa)
Молекулярная гетерогенность пузырчаток: парадигма буллезного эпидермолиза (Molecular Heterogeneity of Blistering Disorders:  The Paradigm of Epidermolysis Bullosa)
Молекулярная гетерогенность пузырчаток: парадигма буллезного эпидермолиза (Molecular Heterogeneity of Blistering Disorders:  The Paradigm of Epidermolysis Bullosa)
Молекулярная гетерогенность пузырчаток: парадигма буллезного эпидермолиза (Molecular Heterogeneity of Blistering Disorders:  The Paradigm of Epidermolysis Bullosa)
Молекулярная гетерогенность пузырчаток: парадигма буллезного эпидермолиза (Molecular Heterogeneity of Blistering Disorders:  The Paradigm of Epidermolysis Bullosa)
Молекулярная гетерогенность пузырчаток: парадигма буллезного эпидермолиза (Molecular Heterogeneity of Blistering Disorders:  The Paradigm of Epidermolysis Bullosa)
Молекулярная гетерогенность пузырчаток: парадигма буллезного эпидермолиза (Molecular Heterogeneity of Blistering Disorders:  The Paradigm of Epidermolysis Bullosa)
Молекулярная гетерогенность пузырчаток: парадигма буллезного эпидермолиза (Molecular Heterogeneity of Blistering Disorders:  The Paradigm of Epidermolysis Bullosa)
Молекулярная гетерогенность пузырчаток: парадигма буллезного эпидермолиза (Molecular Heterogeneity of Blistering Disorders:  The Paradigm of Epidermolysis Bullosa)
Молекулярная гетерогенность пузырчаток: парадигма буллезного эпидермолиза (Molecular Heterogeneity of Blistering Disorders:  The Paradigm of Epidermolysis Bullosa)
Молекулярная гетерогенность пузырчаток: парадигма буллезного эпидермолиза (Molecular Heterogeneity of Blistering Disorders:  The Paradigm of Epidermolysis Bullosa)
Молекулярная гетерогенность пузырчаток: парадигма буллезного эпидермолиза (Molecular Heterogeneity of Blistering Disorders:  The Paradigm of Epidermolysis Bullosa)
Молекулярная гетерогенность пузырчаток: парадигма буллезного эпидермолиза (Molecular Heterogeneity of Blistering Disorders:  The Paradigm of Epidermolysis Bullosa)
Молекулярная гетерогенность пузырчаток: парадигма буллезного эпидермолиза (Molecular Heterogeneity of Blistering Disorders:  The Paradigm of Epidermolysis Bullosa)
Молекулярная гетерогенность пузырчаток: парадигма буллезного эпидермолиза (Molecular Heterogeneity of Blistering Disorders:  The Paradigm of Epidermolysis Bullosa)
Молекулярная гетерогенность пузырчаток: парадигма буллезного эпидермолиза (Molecular Heterogeneity of Blistering Disorders:  The Paradigm of Epidermolysis Bullosa)
Молекулярная гетерогенность пузырчаток: парадигма буллезного эпидермолиза (Molecular Heterogeneity of Blistering Disorders:  The Paradigm of Epidermolysis Bullosa)
Молекулярная гетерогенность пузырчаток: парадигма буллезного эпидермолиза (Molecular Heterogeneity of Blistering Disorders:  The Paradigm of Epidermolysis Bullosa)
Молекулярная гетерогенность пузырчаток: парадигма буллезного эпидермолиза (Molecular Heterogeneity of Blistering Disorders:  The Paradigm of Epidermolysis Bullosa)
Молекулярная гетерогенность пузырчаток: парадигма буллезного эпидермолиза (Molecular Heterogeneity of Blistering Disorders:  The Paradigm of Epidermolysis Bullosa)
Молекулярная гетерогенность пузырчаток: парадигма буллезного эпидермолиза (Molecular Heterogeneity of Blistering Disorders:  The Paradigm of Epidermolysis Bullosa)
Молекулярная гетерогенность пузырчаток: парадигма буллезного эпидермолиза (Molecular Heterogeneity of Blistering Disorders:  The Paradigm of Epidermolysis Bullosa)
Молекулярная гетерогенность пузырчаток: парадигма буллезного эпидермолиза (Molecular Heterogeneity of Blistering Disorders:  The Paradigm of Epidermolysis Bullosa)
Молекулярная гетерогенность пузырчаток: парадигма буллезного эпидермолиза (Molecular Heterogeneity of Blistering Disorders:  The Paradigm of Epidermolysis Bullosa)
Молекулярная гетерогенность пузырчаток: парадигма буллезного эпидермолиза (Molecular Heterogeneity of Blistering Disorders:  The Paradigm of Epidermolysis Bullosa)
Молекулярная гетерогенность пузырчаток: парадигма буллезного эпидермолиза (Molecular Heterogeneity of Blistering Disorders:  The Paradigm of Epidermolysis Bullosa)
Молекулярная гетерогенность пузырчаток: парадигма буллезного эпидермолиза (Molecular Heterogeneity of Blistering Disorders:  The Paradigm of Epidermolysis Bullosa)
Молекулярная гетерогенность пузырчаток: парадигма буллезного эпидермолиза (Molecular Heterogeneity of Blistering Disorders:  The Paradigm of Epidermolysis Bullosa)
Молекулярная гетерогенность пузырчаток: парадигма буллезного эпидермолиза (Molecular Heterogeneity of Blistering Disorders:  The Paradigm of Epidermolysis Bullosa)
Молекулярная гетерогенность пузырчаток: парадигма буллезного эпидермолиза (Molecular Heterogeneity of Blistering Disorders:  The Paradigm of Epidermolysis Bullosa)
Молекулярная гетерогенность пузырчаток: парадигма буллезного эпидермолиза (Molecular Heterogeneity of Blistering Disorders:  The Paradigm of Epidermolysis Bullosa)
Молекулярная гетерогенность пузырчаток: парадигма буллезного эпидермолиза (Molecular Heterogeneity of Blistering Disorders:  The Paradigm of Epidermolysis Bullosa)
Молекулярная гетерогенность пузырчаток: парадигма буллезного эпидермолиза (Molecular Heterogeneity of Blistering Disorders:  The Paradigm of Epidermolysis Bullosa)
Upcoming SlideShare
Loading in...5
×

Thanks for flagging this SlideShare!

Oops! An error has occurred.

×
Saving this for later? Get the SlideShare app to save on your phone or tablet. Read anywhere, anytime – even offline.
Text the download link to your phone
Standard text messaging rates apply

Молекулярная гетерогенность пузырчаток: парадигма буллезного эпидермолиза (Molecular Heterogeneity of Blistering Disorders: The Paradigm of Epidermolysis Bullosa)

502

Published on

Материалы с I Евразийской Конференции по редким заболеваниям и редким лекарствам и III Всероссийской Конференции по редким заболеваниям и редко применяемым медицинским технологиям …

Материалы с I Евразийской Конференции по редким заболеваниям и редким лекарствам и III Всероссийской Конференции по редким заболеваниям и редко применяемым медицинским технологиям
«Дорога жизни».
21-23 июня 2012 года в гостиничном комплексе «Измайлово»

Published in: Health & Medicine, Technology
0 Comments
0 Likes
Statistics
Notes
  • Be the first to comment

  • Be the first to like this

No Downloads
Views
Total Views
502
On Slideshare
0
From Embeds
0
Number of Embeds
2
Actions
Shares
0
Downloads
0
Comments
0
Likes
0
Embeds 0
No embeds

Report content
Flagged as inappropriate Flag as inappropriate
Flag as inappropriate

Select your reason for flagging this presentation as inappropriate.

Cancel
No notes for slide

Transcript

  • 1. Network Kindlernet Epidermolysis bullosaMolecular Heterogeneity of Blistering Disorders: the Paradigm of Epidermolysis bullosa Cristina Has Department of Dermatology University of Freiburg, Germany Moskow 22.06.2012 1
  • 2. •  Epidermolysis bullosa (EB): clinical and molecular heterogeneity, „classical“ types of EB•  EB Center Freiburg: diagnostic and patient care•  New and rare EB subtypes 2
  • 3. Epidermolysis bullosa hereditaria (EB) • Clinically and genetically heterogeneous group of genodermatoses characterized by mucocutaneous blistering and chronic epithelial fragility • Intraepidermal or dermo-epidermal tissue separation 3
  • 4. EB classification: 4 main typesmutations in 16 genes cause more than 30 EB subtypes EB simplex Junctional EB Dystrophic EB Kindler syndrome 4 Has and Bruckner-Tuderman, J Invest Dermatol in press
  • 5. Molecular heterogeneity of EBComplexity of epidermal and dermo-epidermal adhesion 5
  • 6. EB simplex: 75 % of cases caused by keratin 5 or keratin 14 mutations localized Dowling-Meara Dowling-Meara daughter motherDowling-Meara Dowling-Meara generalized mottled pigmentation recessive 6 Has, Bruckner-Tuderman and Uitto, Rimoin‘s Principles and Practice of Medical Genetics
  • 7. Junctional EB:molecular heterogeneity and spectrum of collagen XVII mutations 7 Has and Bruckner-Tuderman, in press
  • 8. Junctional EB:molecular heterogeneity and spectrum of laminin-332 mutations Loss-of-function mutations: lethal junctional EB Herlitz Missense or / and splicing mutations: junctional EB non-Herlitz 8 Has, Bruckner-Tuderman and Uitto, Rimoin‘s Principles and Practice of Medical Genetics
  • 9. Dystrophic EB: spectrum of phenotypes due to collagen VII mutations recessive dystrophic EB loss-of-function mutationsdominant dystrophic EB gylcine substitutions In frame deletions 9 Has, Bruckner-Tuderman and Uitto, Rimoin‘s Principles and Practice of Medical Genetics
  • 10. Epidermolysis bullosa Center Freiburg Department of Dermatology EB team Physicians Lab teamCoordination Social work Nursing Documentation 10
  • 11. EB Center Freiburg> 700 EB patients with precise diagnostic and known mutations EB diagnostics and patient visits 2004 - 2011 225 200 175 150 125 100 75 50 25 0 04 05 06 07 08 09 10 11 20 20 20 20 20 20 20 20 Mutation analyses Immunofluorescence mappings Patient visits 11
  • 12. Molecular diagnostics of EB Immunofluorescence mappinglevel of blister formation and defective protein Mutation analysis precise molecular defect 12
  • 13. Early diagnosis of EB in newborn EB simplex junctional EB non Herlitz good prognosis good prognosis junctional EB Herlitz severe recessive dystrophic EB lethal severe prognosis 13 Has, Bruckner-Tuderman and Uitto, Rimoin‘s Principles and Practice of Medical Genetics
  • 14. Late diagnosis of mild forms of EB 14
  • 15. New and rare EB subtypes•  Novel human disorder with junctional EB, kidney and lung involvement•  Molecular heterogeneity of lethal acantholytic EB•  Kindler syndrome: disseminated pattern of revertant mosaicism•  Molecular heterogeneity of EB simplex: EB simplex-Ogna and acral peeling skin syndrome 15
  • 16. Novel human disorder withjunctional EB, kidney and lung involvement 16
  • 17. mechanically induced blisters starting at the age of 3 monthssparse hair, nail dystrophy4 months 5 months 17 Has et al., N Engl J Med, 2012
  • 18. Neonatal respiratory distress day 1 3 monthsRX RX HRCT Congenital nephrotic syndrome – peritoneal dialysis day 14 Control Patient Kidney H&E Mutations excluded in NPHS2, WT1, CFTR und ABCA3 18 Has et al., N Engl J Med, 2012
  • 19. • junctional cleavage with laminin-332 at blister base and roof • disorganized laminin-332 Control PatientLaminin-332 /Nuclei 19 Has et al., N Engl J Med, 2012
  • 20. Integrin alpha3 - knockout mice:abnormal kidney and lung organogenesis and skin blistering with disorganized skin basement membrane Wildtyp Integrin alpha3 KO Laminin-332 Wildtyp Integrin alpha3 KO Integrin alpha3 KO Kreidberg et al., Development 1996 DiPersio et al., J Cell Biol 1997 20
  • 21. Homozygous integrin alpha3 mutation: loss of protein expressionIntegrin alpha3 /Nuclei Integrin alpha3 – gene - exon 8 Integrin alpha3 / Nuclei Skin Control Kidney Lung Control Control Patient Patient Patient c.1173_1174del p.Pro392ValfsX2 21 Has et al., N Engl J Med, 2012
  • 22. Integrin alpha3Cell-matrix and cell-cell adhesions Skin Podocyte Machuca E et al. Hum. Mol. Genet. 2009;18:R185-R194 22
  • 23. Loss of integrin alpha3: Anomalies of the basement membranes in skin, kidney and lung - Collagen IV staining - Skin Kidney LungControl Patient 23 Has et al., N Engl J Med, 2012
  • 24. Control Patient 24 Has et al., N Engl J Med, 2012
  • 25. Integrin alpha3 mutations: new disorder with kidney, lung and skin involvementPatients Patient 1 Patient 2 Patient 3ITGA3 mutations c.1173_1174del c.1538-1G>A c.1883G>C p.Pro392ValfsX2 p.Arg628ProOrigin Southern Italy Gaza PakistanClinical featuresKidney Congenital nephrotic Congenital nephrotic Congenital nephrotic syndrome syndrome syndrome Peritoneal dialysis Peritoneal dialysis Peritoneal dialysisLung Respiratory distress, Respiratory distress, Respiratory distress, oxygen-dependent, oxygen-dependent oxygen-dependent, aspiration pneumonia, aspiration pneumonia, recurrent respiratory recurrent respiratory infections infectionsSkin Blisters, nail dystrophy Persistent erosions on Blisters, nail dystrophy the buttocksDemise 7 ½ months 4 months 19 months 25 Has et al., N Engl J Med, 2012
  • 26. Molecular heterogeneity of lethal acantholytic EB 26
  • 27. Lethal acantholytic EB molecular heterogeneity: desmoplakin or plakoglobin mutationsdesmoplakin mutations plakoglobin mutationsJonkman et al, AmJ Hum Genet 2005 Pigors et al, Hum Mol Genet 2011Bolling et al, J Invest Dermatol 2010 JUP Junction Plakoglobin c.1615 C>T; p.Q539X 27
  • 28. Loss of plakoglobin affects desmosomal proteins Control Patient Plakoglobin Control Patient Control Patient Desmoplakin E-cadherinDesmoglein 3 a catenin 28 Pigors et al, Hum Mol Genet 2011
  • 29. Kindler syndrome with a particular pattern ofdisseminated revertant mosaicism 29
  • 30. Kindler syndrome - kindlin-1 mutations progressive phenotype:blistering, poikiloderma, scarring and skin cancer 30 Has et al, Hum Mut 2011
  • 31. Disseminated pattern of revertant mosaicism in Kindler syndrome ? 31 Kiritsi et al, J Clin Invest 2012
  • 32. Normal appearing skin represents revertant mosaicism:restoration of kindlin-1 expression; normalisation of skin morphology, proliferation and dermo-epidermal junction 32 Kiritsi et al, J Clin Invest 2012
  • 33. Reversion mechanism:back mutations in nucleotide repeats 33 Kiritsi et al, J Clin Invest 2012
  • 34. Molecular heterogeneity of EB simplex•  25% of patients without keratin 5 or 14 mutations: molecular basis?•  EB simplex-Ogna an unrecognized rare disease•  Acral peeling skin syndrome diagnosed as EB simplex in children 34
  • 35. EB simplex-Ogna: an unrecognized disease 35 Kiritsi et al, J Invest Dermatol in press
  • 36. EB simplex – Ogna: plectin mutation p.R2000Wreduced or preserved signal with plectin domain specific antibodies Plectin 10F6 GP21 Control Patient 36 Kiritsi et al, J Invest Dermatol in press
  • 37. Acral peeling skin syndrome may resemble localised EB simplex in childrenAcral peeling skin syndrome EB simplex TGM5: p.G113C KRT14: p.L143P2y 2y 37 Kiritsi et al, J Invest Dermatol 2010
  • 38. 38
  • 39. Acral peeling skin syndrome:superficial blisters due to transglutaminase 5 mutations d 39 Pigors et al, J Invest Dermatol 2012
  • 40. Epidermolysis Bullosa diagnostic team EB Center Freiburg Dimitra Kiritsi Manuela Pigors Franziska Schauer Yinghong He Gabriele Grüninger Vera Morand Margit Schubert Käthe Thoma Prof. Leena Bruckner-TudermanThank you for your attention! 40
  • 41. AcknowledgementsHeidelberg Ann ArborIngrid Hausser Friedhelm HildebrandtBeate Straub Virginia Vega-Warner Tel AvivZürich Benjamin DekelGiuseppina SpartaLisa Weibel LondonAlexander Moeller Detlef BoeckenhauerGuido Laube Aoife Waters 41

×