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Patogenia del Melanoma
 

Patogenia del Melanoma

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Patogenia del Melanoma ...

Patogenia del Melanoma
Salvio Serrano Ortega
Catedrático de Dermatología
Universidad de Granada

IV Encuentro Iberoamericano de Dermatología Pediatrica
Curso Previo: "Melanoma de la A a la Z y algo más"
Auditorio Hospital de Clínicas Caracas
Jueves 18 de Marzo del 2010

Boletin 132 de www.dermatologiapediatrica.net

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  • ¿ Cual es la causa del melanoma? . Pues no lo sabemos. Basándonos en nuestros conocimientos podemos afirmar que la causa es multifactorial. En la patogenia del MC intervienen factores ambientales y genéticos y otros que no conocemos.
  • Sabemos que los factores de riesgo para melanoma incluyen: Estas causas genéticas y ambientales se confirman por estudios epidemiológicos que establecen unos factores de riesgo relacionados fundamentalmente con la exposición al sol y las características genotípicas del individuo.
  • Sabemos que hay melanomas esporádicos o aparecen con carácter familiar. Lo que nos lleva a pensar en Factores ambientales y genéticos.
  • Sabemos que el sol produce melanoma.
  • Aunque recomiendan prudencia en la interpretaciópn de los resultados.
  • La exposición solar aguda e intermitente con quemaduras solares, sobre todo en la infancia, se relaciona de forma positiva con MC.
  • La exposición solar aguda e intermitente con quemaduras solares, sobre todo en la infancia, se relaciona de forma positiva con MC.
  • Y que interviene tanto en la inducción como en la progresión: INDEPENDIENTEMENTE DE LA CAUSA, En la evolución de la enfermedad distinguimos la INDUCCION, periodo en el que se produce una alteración en el ADN de la célula, generalmente por farctores exógenos y la PROGRESION DE LA ENFERMEDAD, donde se perpetúa esa alteración. En condiciones normales se produce una reparación automática de esa alteración, pero cuando fallan los mecanismos de reparación, generalmente por alteraciones genéticas, se produce la progresión.
  • Cuando se produce un daño en el ADN de una célula se induce la producción de p53 que a su vez induce la p21 y esta inhibe a la quinasa dependiente de ciclonas CDK2 que para el ciclo celular entre G1 y S para que se repare el ADN. Pueden pasar dos cosas, que se no se repare con lo que aumentaría la expresi´n de p53 que induciría la apoptosis. Si se repara se bloquea la producciçón de p53 y la célula continúa su ciclo normal. Por otra parte, el estrés celular induce la expresión de p16 y p15 que pararía en ciclo celular por inhibición de la CDK4.
  • El intron es el enganche entre los exones. SOLO TIENEN RELAVANCIA FUNCIONAL LAS DELECCIONES LOCALIZADAS EN LOS EXONES. Por lo que podemos concluir que tanto la p53 como la p16, p21 y p15 no juegan un papel poco importante en la oncogénesis del melanoma cutáneo no familiar.
  • El intron es el enganche entre los exones. SOLO TIENEN RELAVANCIA FUNCIONAL LAS DELECCIONES LOCALIZADAS EN LOS EXONES. Por lo que podemos concluir que tanto la p53 como la p16, p21 y p15 no juegan un papel poco importante en la oncogénesis del melanoma cutáneo no familiar.
  • Los genes de baja penetrancia y alta prevalencia tienen un riesgo bajo para desarrollas Mc pero, como son frecuentes en la poblacion sirven para seleccionar pacientes de riesgo
  • Los genes de baja penetrancia y alta prevalencia tienen un riesgo bajo para desarrollas Mc pero, como son frecuentes en la poblacion sirven para seleccionar pacientes de riesgo. La transcripción del ADN es el primer proceso de la expresión génica , mediante el cuál se transfiere la información contenida en la secuencia del ADN hacia la secuencia de proteína utilizando diversos ARN como intermediarios. La transducción de señal es el conjunto de procesos o etapas que ocurren de forma concatenada por el que una célula convierte una determinada señal o estímulo exterior, en otra señal o respuesta específica.
  • La mutación es una alteración o cambio en la información genética ( genotipo ) y que va a producir unos cambios que se puede transmitir o heredar a la descendencia si afectan a las células reproductivas. Pueden ser: - Mutación somática : es la que afecta a las células somáticas del individuo. Como consecuencia aparecen individuos mosaico que poseen dos líneas celulares diferentes con distinto genotipo. Una vez que una célula sufre una mutación, todas las células que derivan de ella por divisiones mitóticas heredarán la mutación (herencia celular). Un individuo mosaico originado por una mutación somática posee un grupo de células con un genotipo diferente al resto, cuanto antes se haya dado la mutación en el desarrollo del individuo mayor será la proporción de células con distinto genotipo. En el supuesto de que la mutación se hubiera dado después de la primera división del cigoto (en estado de dos células), la mitad de las células del individuo adulto tendrían un genotipo y la otra mitad otro distinto. Las mutaciones que afectan solamente a las células de la línea somática no se transmiten a la siguiente generación. Mutaciones en la línea germinal: son las que afectan a las células productoras de gametos apareciendo, de este modo, gametos con mutaciones. Estas mutaciones se transmiten a la siguiente generación y tienen una mayor importancia desde el punto de vista evolutivo. Según sus consecuencias se pueden clasificar: Mutaciones morfológicas, que afectan a la morfología del individuo. Modifican el color o la forma de cualquier órgano de un animal y se traducen en la aparición de malformaciones . Un ejemplo la mutación en el cromosoma 17 pruduce la neurofibromatosis . Mutaciones letales y deletéreas. Son las que afectan la supervivencia de los individuos, ocasionándoles la muerte antes de alcanzar la madurez sexual. Cuando la mutación no produce la muerte, sino una disminución de la capacidad del individuo para sobrevivir y/o reproducirse, se dice que la mutación es deletérea . Este tipo de mutaciones suelen producirse por cambios inesperados en genes que son esenciales o imprescindibles para la supervivencia del individuo. En general las mutaciones letales son recesivas, es decir, se manifiestan solamente en homocigosis o bien, en hemicigosis para aquellos genes ligados al cromosoma X en humanos. Mutaciones condicionales. Son aquellas que sólo presentan el fenotipo mutante en determinadas condiciones ambientales (denominadas condiciones restrictivas ), mostrando la característica silvestre en las demás condiciones del medio ambiente ( condiciones permisivas ). Un ejemplo es la mutación Curly en Drosophila melanogaster que se manifiesta como las puntas de las alas del insecto curvadas hacia arriba. A temperaturas permisivas de 20 a 25°C (las cuales son, por otro lado, las típicas del cultivo de este organismo) las moscas homocigóticas para el factor Curly no se diferencian de las moscas normales. No obstante, bajo condiciones restrictivas de temperaturas menores a 18°C, las moscas Curly manifiestan su fenotipo mutante. Mutaciones bioquímicas o nutritivas. Son los cambios que generan una pérdida o un cambio de una función bioquímica como, por ejemplo, la actividad de una determinada enzima . Se detectan ya que el organismo que presenta esta mutación no puede crecer o proliferar en un medio de cultivo por ejemplo, a no ser que se le suministre un compuesto determinado. Mutaciones de pérdida de función. Las mutaciones suelen determinar que la función del gen en cuestión no se pueda llevar a cabo correctamente, por lo que desaparece alguna función del organismo que la presenta. Este tipo de mutaciones, las que suelen ser recesivas, se denominan mutaciones de pérdida de función. Un ejemplo es la mutación del gen hTPH2 que produce la enzima triptofano hidroxilasa en humanos. Esta enzima está involucrada en la producción de serotonina en el cerebro . Una mutación (G1463A) de hTPH2 determina aproximadamente un 80% de pérdida de función de la enzima, lo que se traduce en una disminución en la producción de serotonina y se manifiesta en un tipo de depresión llamada depresión unipolar . Mutaciones de ganancia de función. Cuando ocurre un cambio en el ADN, lo más normal es que corrompa algún proceso normal del ser vivo. Sin embargo, existen raras ocasiones donde una mutación puede producir una nueva función al gen, generando un fenotipo nuevo. Si ese gen mantiene la función original, o si se trata de un gen duplicado, puede dar lugar a un primer paso en la evolución.
  • Unos dicen que NO y otros que Sien pacientes de más de 60 años.
  • La Glutation peroxidasa cataliza la reducción del peróxido de hidrógeno a agua

Patogenia del Melanoma Patogenia del Melanoma Presentation Transcript

  • Salvio Serrano Ortega Catedrático de Dermatología Universidad de Granada Patogenia del Melanoma
  • ¿ Cual es la causa del Melanoma ? PATOGENIA Parte de la patología que estudia cómo se engendran estados morbosos.
  • 1.- Antecedentes familiares de MC o de CCNM. 2.- La presencia de más de 40 / 50 nevus. 3.- Exposición al sol: -Intensidad de la exposición. -Exposición intermitente. -Exposición en la infancia. 4.- Mayor sensibilidad al sol: -Color de la piel, ojos y pelo. -Habilidad para el bronceado. -Suceptibilidad para quemadura solar. FACTORES DE RIESGO PARA MC [email_address]
  • Melanomas esporádicos 90 - 95 % de todos los casos de MC. Melanomas familiares 5 - 10 % de todos los casos de MC . 1.- Factores ambientales. 2.- Factores genéticos. [email_address]
  • S.SerranoOrtega El sol causa melanoma Dr. S. Serrano El Coyote FACTORES AMBIENTALES [email_address]
  • S.SerranoOrtega La exposición al sol nos explica muchos melanomas El sol causa melanoma Dr. S. Serrano El Coyote [email_address]
  • [email_address]
  • [email_address]
  • Pero no nos explica otros [email_address]
  • EXISTE UNA ASOCIACIÓN ENTRE SOL Y MELANOMA
    • - Epidemiológicos .
    • Experimentales .
    • Morfológicas.
    [email_address]
    • -Relación fototipo - Melanoma.
    • Estudios de casos y controles.
    • -Tratamientos con fototerapia.
    • -Estudios en emigrantes.
    1.- Evidencias clínico - epidemiológicas . [email_address]
  • La mayoría de los MC se localizan en zonas de exposición intermitente [email_address]
  • UVA Stern RS, Khahn NT, Vakeva LH. Malignant melanoma in patients treated for psoriasis with methoxsalen (Psoralen) and ultraviolet A radiation (PUVA). N Engl J Med . 1997;336:1041–1045 Patel RV, Clark LN, Lebwohl M, Weinberg JM. Tratments for psorasis and the risk of malignancy. JAAD. 2009;60:1001-1017. SE ENCUENTRA UNA ASOCIACIÓN ENTRE PUVA Y MELANOMA RR= 5.4 (2.2 - 11.1) El Riesgo es más alto en pacientes que han recibido 250 sesiones. EL BRONCEADO ARFICIAL AUMENTA EL RIESGO. 12 ó más sesiones por año aumentan el riesgo de MC en un 55% (IC 95%= 4–132%). Autier P. Perspectives in melanoma prevention: the case of sunbeds. Eur J Cancer. 2004;40:2367-2376.
  • Br J Dermatol. 2008;159:931-935. No encuentran asociación entre Melanoma con Tratamientos UVB-BE UVB [email_address]
  • La exposición a RUV en animales de experimentación produce Melanoma. ...Eritema en humanos. _ Carcingénesis en ratón albino. 1.- Dímeros de pirimidina. 2.- Radicales libres. 3.- Peroxidación de lípidos. 2.- Evidencias experimentales .
    • - Mutaciones en Oncogenes Ras.
    • - Mutación de p16.
    • Mutación de p53.
    • - Formación de dímeros de pirimidina.
    • - …………………………………………
    Asociación de LMM con degeneración del colágeno. 3.- Evidencias morfológicas. [email_address]
  • EXPOSICION SOLAR CRÓNICA Queratosis actínicas Carcinoma espinocelular Carcinoma Basocelular Melanomas EXPOSICION SOLAR AGUDA quemadura solar [email_address]
  • Exposición solar aguda e intermitente QUEMADURA SOLAR Carcinomas Basocelulares Melanoma de extensiión supeficial [email_address]
  • Exposición solar crónica Fotoenvejecimiento Precáncer actínico LMM [email_address]
  • S.SerranoOrtega S.Serrano El sol produce melanomas ¿Cómo se produce ? [email_address]
  • INDUCCIÓN Reparación PROGRESIÓN [email_address]
  • UVB Daño directo 290 – 320 nm UVA Daño Indirecto 320 – 340 – 400 nm [email_address]
  • ADENINA GUANINA PURINAS CITOSINA TIMINA PIRIMIDINAS
  • La RUVB causa mutaciones muy específicas CAMBIA CITOSINA POR TIMINA CITOSINA TIMINA [email_address]
  • PUEDE SUCEDER : 1.- Que se abran los dos dobles enlaces 5- 6: Se forman DIMEROS DE CICLOBUTANO . [email_address]
  • PUEDE SUCEDER: 2.- Que se abra sólo el doble enlace en 5: Se forman DÍMEROS DE PIRIMIDINA 6:4 [email_address]
  • La RUVA apenas es capaz de - excitar la molécula de ADN. - producir dímeros de pirimidina.
  • Pero el daño del ADN Darr D, Fridovich I. Free radicals in cutaneous biology. J Invest Dermatol, 1994;102:671-675 Pueden producirse por acción indirecta , como consecuencia de la excitación de agentes fotosensibilizantes y la consiguiente generación de especies reactivas de oxigeno. [email_address]
  • FORMACIÓN DE DIMEROS Y CAMBIOS OXIDATIVOS EN EL ADN CONFIRMACION EXPERIMENTAL Oxigeno Singlete + Guanina 8 - hidroxi guanosina Segundo pico en UVA1 (340 -400 nm) La RUVA, induce dímeros de pirimidina, en piel humana, in vivo , a 320 nm a 340 nm a 360 nm [email_address]
  • Reparación enzimática. Apoptosis REPARACIÓN [email_address]
  • Dímeros de Timina Endonucleasa DNA polimerasa DNA ligasa [email_address]
  • -1- Daño ADN -2- Inducción de p53 -3- P53 induce p21 -4- p21 inhibe CDK2 (quinasa dependientes de ciclina) Se para el ciclo celular entre G1 y S para que se repare el ADN Si se repara el ADN, se bloquea la expresión de p53 la célula continúa su ciclo. Si NO se repara el ADN, aumenta la expresión de p53 y se produce muerte celular por apoptosis El estrés celular induce p16 y p15 que para el ciclo celular por inhibición de CDK4 [email_address]
  • PREDICPOSICIÓN GENÉTICA Podemos considerar al MC como un enfermedad POLIGÉNICA 1.- GENES SUPRESORES DE TUMORES. Su función es evitar la transformación maligna. 2.- ONCOGENES PROPIAMENTE DICHOS . Su función es estimular la progresión tumoral. [email_address]
  • Genes supresores Gen NRAS. Gen BRAF. Gen TP53. CDKN2A. Gen MC1R. [email_address]
  • GEN B-raf Elabora la proteína B-RAF, que participa en el crecimiento celular. Regula la expresión de nivel de Bcl-2 Su mutación aumenta el crecimiento y diseminación de las células cancerosas. Gen N-ras ) Las proteinas “ras” (H,K y N) de 21 kd, participan en el control del crecimiento celular . En Melanomas se ha demostrado mutaciones en el codón 61 del oncogén N-Ras . [email_address]
  • Las mutaciones en N-ras y B-Raf son más frecuentes en melanomas de las zonas sometidas a exposición solar aguda intermitente y se observan en el 81 % de los MC sin daño solar crónico. No suelen verse mutaciones en N-ras ni en B-raf M. Acrales M de Mucosas M. con daño actínico [email_address]
  • Gen p-53 Es un gen supresor de tumores llamado " guardián del genoma ", se encuentra en 17p13 y codifica un factor de transcripción celular. Si hay daño del ADN aumenta la concentración de p-53 detiene el ciclo celular y si no se repara induce apoptosis . Sus mutaciones permiten el crecimiento de células anormales. ¿ Pero qué pasa en melanomas esporádicos no familiares ? Ya se conocía la importancia de las mutaciones de p53 en C. Espinocelulares y en C. Basocelulares. [email_address]
  • Estudiamos en 39 melanoma y 9 líneas celulares, los genes implicados en el ciclo celular. p53. p21 (CDKN IA). p16 (CDKN 2A). p15 (CDKN 2B).
  • 1.- p53. - En 8 de 39 tumores encontramos 2 variaciones heterocigotas, una localizada en el exon 7 y 10 y en otro caso en los intrones 1 y 2 . - En las líneas celulares no se detectaron mutaciones. 2.- p16 . - Sólo en un caso encontramos dos mutaciones heterocigóticas, en el exon 1. - En las líneas celulares no se detectaron mutaciones. 3.- p21 y p15. - No se detectaron mutaciones Resultados. Concluimos que: El papel de las mutaciones de p53, p16, p15 y p21, no son relevantes en la oncogénesis de melanoma esporádico.
  • PREDISPOSICIÓN GENÉTICA - Prevención -
  • PREDISPOSICIÓN GENÉTICA A MELANOMA - Prevención -
    • 1.- Genes de baja penetrancia y alta prevalencia .
    • Tienen un riesgo bajo de padecer melanoma.
    • Por tener alta prevalencia sirven para seleccionar población de riesgo .
    • 2.- Genes de alta penetrancia y baja prevalencia .
    • Tienen un alto riesgo de padecer melanoma.
    • Responsables del Melanoma familiar .
    [email_address]
  • 1.- Genes de baja penetrancia y alta prevalencia . Es el receptor para la MSH- α y ACTH . Cuando se une activan la Adenilciclasa que aumenta la producción de AMPc que favorece la transcripción y transducción de Tirosinasa con la consiguiente síntesis de melanina y mitosis de los melanocitos. MC1R ó Receptor 1 de la melanocortina Las variaciones alélicas se asocian a Pelo Rojo, Piel Clara, Dificultad para el bronceado, Tendencia a letigos, Más susceptibilidad para melanoma
  • 2.- Genes de alta penetrancia y baja prevalencia . Es un gen supresor de tumores que codifica la p16 y la p14 ARF CDKN2A . Inhibidor 2A de Ciclicas dependientes de Cinasas. (9p21) P16 regula el ciclo celular que inhibe la CDK4 y CDK6 que impide la progresión de las células en la fase G1 del ciclo celular. La p14 ARF inhibe el oncogén MDM2 que a su vez contribuye a la destrucción de la p53. [email_address]
  • A MODO DE RESUMEN 1.- La RUV produce alteraciones en el ADN. 2.- La RUV incide sobre protooncogenes e induce mutaciones. 3.- Se altera el ciclo celular y se permite la perpetuación de las alteraciones. 4.- Algunos individuos están genéticamente dispuestos. La prevención incluye : 1.- Evitar el carcinógeno. 2.- Seleccionar población de riesgo. 3.- Selección de familiares de riesgo. [email_address]
  • … . Y PARA MEDITAR / DISCUTIR
  • ¿ INFLUYE EL TABACO EN EL MELANOMA ?
  • ¿ POR QUE PROTEGEN LAS VACUNAS ?
  • Antígeno HERV-K-MEL, codificado por el HERV-K. El riesgo de Melanoma disminuye en los diez años siguientes
  • 1.- El 95% de los melanocitos de melanoma expresan el antígeno HERV-K-MEL, codificado por el retrovirus HERV-K. 4.- La vacuna de la fiebre amarilla y la BCG tienen un tienen un determinante antígénico homólogo en su secuencia de aminoácidos con el HER-K-MEL. 2.- La proteína HERV-K interviene en la regulación de la Glutation peroxidasa. 3.- La exposición a carcinógenos aumenta la expresión de HERV-K con la con – siguiente disminución de Glutation Peroxidasa.
  • LA MELANINA, ¿ ES PROTECTORA O NO ?
  • Objetivo . Ver si la melanina protege o sensibiliza para producir daño oxidativo en el ADN. Material y Métodos . - ADN aislado y ADN nuclear de células de MC. - Determinación de niveles de 8-hidroxi-deoxiguanosido, un producto oxidativo premutagénico. Kvam E, Tyrrell RM. The role of melanin in the induction of oxidative DNA damage by ultraviolet A irradiation of DNA or melanoma cells. J Invest Dermatol 1999; 113:209-213 LA MELANINA EN LA INDUCCION DEL DAÑO OXIDATIVO Resultados . - El aumento de la síntesis de melanina no protege frente al daño oxidativo del ADN inducido por RUVA. - Las células que contienen más melanina acumulan más 8-hidroxi-deoxiguanósido que las que contienen menos melanina.
  • La melanina de la capa superior de la epidermis protege, pero la que está en el interior de los melanocitos puede ser carcinogénica. Noan J, Dahlback A, Stlow RB.. Photochem Photobiol 1999;70:243-247 Cuanto más melanina contenga la célula mayor es el riesgo.
  •  
  • Muchas gracias