23. micobacterias

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G É N E R O M Y C O B A C T E R I U M
Grisel Rodríguez Cuns
"Il bacili noe é ancora tutta la tuberculosi".
G. Bacelli, 1882

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23. micobacterias

  1. 1. GÉNERO MYCOBACTERIUM Grisel Rodríguez Cuns "Il bacili noe é ancora tutta la tuberculosi". G. Bacelli, 1882El género Mycobacterium está integrado por bacilos Desde 1945 con el descubrimiento de las drogaslargos de 3 a 5µm de longitud o curvos en forma de antituberculosas, utilización del examen radiológico demaza, inmóviles, no esporulados, con abundantes tórax e implementación de programas estrictos degránulos citoplasmáticos, que poseen una resistencia control de diagnóstico y tratamiento se logró unamayor a la tinción por los colorantes comunes, pero disminución de la incidencia de tuberculosis, lo queuna vez teñidos son resistentes a la decoloración con hizo pensar a principios de la década del 80, en unauna mezcla de alcohol ácido. Desde el punto de vista posible erradicación de la enfermedad para el año 2010de los requerimientos atmosféricos algunos son (Centers for Disease Control, USA).aerobios y otros microaerófilos. En cuanto a la Pero, a partir de 1985, comienza a emerger la TBC envelocidad de crecimiento algunas especies son de tasas que no se veían desde hacía 20 años en los paísescrecimiento rápido y otras lento. desarrollados. Los factores postulados para explicarSe destaca en su estructura una gran riqueza en lípidos esta reemergencia de la enfermedad son varios:(20-60%). El contenido de bases de guanina más - el compromiso del sistema inmune en los individuoscitosina en la molécula de ADN es de 62 a 70 moles %. infectados por el HIV, que permite tanto unaEl género comprende 50 especies, entre ellas patógenos reactivación de una antigua infección como un aumentoprimarios, oportunistas y saprofitas. de la susceptibilidad a una nueva infección;La especie tipo es Mycobacterium tuberculosis (M. - cambios sociales: aumento del índice de pobreza,tuberculosis), la cual vamos a utilizar como modelo al hacinamiento;referirnos a las principales características del género. - falla en los sistemas de control de la Salud Pública; - emergencia de bacilos tuberculosos multiresistentes aIMPORTANCIA las drogas;Las Mycobacterias son agentes de enfermedades - escasa asignación de recursos para la investigación deinfecciosas que han acompañado al hombre a lo largo nuevas drogas, nuevos métodos diagnósticos y vacunas.de su historia.Mycobacterium tuberculosis y Mycobacterium leprae CLASIFICACION Y NOMENCLATURAson los agentes etiológicos más frecuentes de las dos En 1950, Timpe y Runyon propusieron unaenfermedades más conocidas de este género. Poco clasificación útil de Mycobacterium en cuatro grupostiempo después que Roberto Koch en 1882 descubriera que se basaba en la velocidad de crecimiento (rápido oM. tuberculosis, fueron identificadas otras lento, según sea superior o inferior a una semana),Mycobacterias, constituyendo el grupo de las producción de pigmento en presencia o ausencia de luz"Mycobacterias atípicas". El hallazgo de estas últimas (fotocromógeno, escotocromógeno y no cromógeno) yestuvo vinculado por años a colonización transitoria o características coloniales. En la tabla 1 se presenta unacontaminación de la muestra clínica, pero es a partir de clasificación modificada de la original de Runyon que1950 que se les ha asignado un rol en determinadas incluye los miembros del género Mycobacterium depatologías; por ejemplo, actualmente M. avium importancia humana actualmente.complex y enfermedad pulmonar y diseminada enpacientes con SIDA. Desde un punto de vista histórico evolutivo, existenevidencias de tuberculosis (TBC) espinal desde elneolítico, pero es a partir de la Revolución Industrialdonde la enfermedad adquiere carácter endémico,debido a una mayor aglomeración de la población enlas urbes, lo cual facilitó su diseminación. 1
  2. 2. Tabla 1: Clasificación deRunyon modificada Grupos y subgrupos Especies de micobacterias Patología l. Fotocromógenos de crecimiento M. kansasii (M. licopinogenes) Pulmonar, ganglionar, meníngea, osteoarticular,lento M. asiaticum urogenital, generalizada. ll. Escotocromógenos decrecimiento lento a M. lactis1 b M. scrofulceum (M. marianum) Ganglionar, pulmonar, osteoarticular m. gordonae (M. aquae) M. flavesceus M. szulgai Pulmonar, ganglionar, articular c M. ulceraus Cutánea M. xenopi Cutánea, urogenital M. simiae (M. habana) Pulmonar lll. No cromógenos de crecimiento M. tuberculosis Pulmonar, renal, osteoarticular, meníngea, intestinal,lento ganglionar, cutánea, etc. M. bovis (M. bovis BCG) Cutánea, ganglionar, generalizada. M. africanum Ganglionar, pulmonar, osteoarticular, generalizada. M. avium M. intracellulare M. gastri M. nonchromogenicum M. terrea (M. novum) M. triviale Pulmonar M. haemophilum M. shimodei lV. Fotocromógenos de M. marinum (M. balnei) Cutánea, articularcrecimiento rápido V. Escotocromógenos decrecimiento rápido a M. engbaekii2 b M. acapulcense3 M. aurum M. gilvum M. duvalii M. neoaurum M. gadium c M. phlei M. smegmatis M. vaccae M. parafortuitum M. thermorresistibile Vl. No cromógenos de crecimiento M. fortuitum (M. peregrinum) Cutánea, pulmonar, osteoarticular, ocular.rápido M. chelonei Cutánea, pulmonar, osteoarticular meníngea. M. chitae MORFOLOGIA, ESTRUCTURA Y MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS COMPOSICIÓN En la práctica se acostumbra señalar como sinónimos a La morfología característica suele ser bacilar, M. tuberculosis y bacilo tuberculoso, pero conviene ligeramente curvada, siendo la observable en frotis recordar que, taxonómicamente, existen dos especies provenientes de cultivo más regular que la que se emparentadas genéticamente y, a la vez, aunque poco observa en frotis de materiales patológicos. frecuente, agentes de tuberculosis, que son Como todas las células procariotas, las Mycobacterias Mycobacterium bovis y Mycobacterium africanum. poseen un citoplasma, la membrana celular y un espacio periplásmico que lo separa de una gruesa y compleja pared celular. A continuación se describirán las particularidades de 2
  3. 3. estas estructuras en M. tuberculosis, las cuales son reconstrucción de los polímeros de la pared durante elútiles para diferenciarlo de otras bacterias y proceso de división celular y crecimiento), otroscomprender su interacción. recientemente descubiertos con función de porina. Estas últimas, encontradas en bajo número, lo que estáNATURALEZA DE LA ENVOLTURA DE M. de acuerdo con la baja permeabilidad de lasTUBERCULOSIS Mycobacterias a las moléculas hidrofílicas.La envoltura bacteriana provee protección y soporte alas bacterias y también poseen mecanismos que MEMBRANA CITOPLASMICA - La membranapermiten el intercambio de sustancias entre la bacteria plasmática de las Mycobacterias aparece en cortesy el medio ambiente. Hay una marcada similitud tanto ultrafinos como una membrana biológica trilaminarquímica como estructural entre las envolturas de la clásica, es decir, dos capas electrón-densas separadasmayoría de las bacterias. M. tuberculosis y otras por una capa transparente. Sin embargo, tiene comoMycobacterias son biológicamente similares a las característico la presencia de moléculas debacterias Gram+ (aunque frente a la tinción de Gram lipopolisacáridos, lipoarabinomananos (LAM),las Mycobacterias son débilmente Gram+ o no se lipomonanos y fosfatidil-inositol-manósidos.tiñen); pero tienen aspectos distintos. En especial, sedebe destacar que, aunque ambos poseen FISIOLOGIA Y METABOLISMOpéptidoglican, las moléculas unidas o asociadas a este El metabolismo de las Mycobacterias es muy variable,polímero son, en las Mycobacterias, fundamentalmente encontrándose las Mycobacterias de crecimiento rápidode naturaleza lipídica en vez de proteínas y que crecen en menos de tres días en medios simples, asílipopolisacáridos, como en otras bacterias. como Mycobacterias que crecen lentamente y necesitanLa envoltura consiste en dos partes principales: la medios más ricos, hasta M. leprae que aún no hamembrana plasmática y, alrededor de ella, la pared podido ser cultivada en medios sin células.celular. La primera le otorga a la célula protección Los medios de cultivo pueden ser sólidos o líquidos,osmótica y transporte de iones y moléculas, en tanto dependiendo de su uso. Los medios sólidos pueden serque la segunda le brinda soporte mecánico y en base de agar o en base de huevos (Lowenstein-protección. Jensen), siendo este último el más usado. Entre 3 a 5Un importante tema de investigación ultraestructural semanas se observa el desarrollo de colonias para lasrelaciona cada componente con su función biológica, Mycobacterias de crecimiento lento (por Ej.: M.pero esto ha sido exitoso sólo con los componentes tuberculosis).mayores ya que las moléculas menores asociadas a la Desde el punto de vista de los requerimientosenvoltura están todavía pobremente comprendidas. atmosféricos M. tuberculosis y la mayoría de las micobacterias, son aerobios estrictos, excepto M. bovisPARED CELULAR - La pared celular está constituida que es microaerófilo. El crecimiento es favorecido conpor tres capas. Con tinciones convencionales su una atmósfera de 5-10% de CO2.apariencia es: La temperatura óptima de crecimiento es variable; M. - capa interna moderadamente electrón-densa, tuberculosis lo hace a 37ºC con un rango entre 30 y compuesta por el peptidoglican cuya estructura es 42ºC. similar a la de otras bacterias; - capa media, más ancha que la anterior y electrón-transparente, compuesta por polisacárido, el arabinogalactano, cuyos extremos distales están esterificados con ácidos grasos de alto peso molecular, los ácidos micólicos, de tamaño y estructura única para las Mycobacterias (70-90 átomos de Carbono). - capa externa de grosor variable, electrón-opaca, de la cual no puede conocerse con las técnicas actuales, su exacta composición, aunque se le atribuye una estructura glucolípida. En la figura 1 se observa un esquema de la envoltura:Además de los componentes anteriores existenproteínas asociadas a la pared, algunas con funciónenzimática (necesarias para la construcción y 3
  4. 4. bactericidas liberados durante la fusión.RESISTENCIA A LOS AGENTES FISICOS Y M. tuberculosis presumiblemente contrarresta laQUIMICOS acidificación produciendo amoníaco y de esta maneraLas Mycobacterias son altamente resistentes a la mantiene las condiciones óptimas para el crecimientodesecación y permanecen viables en el esputo desecado dentro de las vesículas.de 6 a 8 meses cuando están protegidas de la luz solar Otro mecanismo recientemente estudiado contra ladirecta. Son, en general, más resistentes a los agentes destrucción fagocítica es debido a los glucolípidosdesinfectantes que otras formas vegetativas, pero son abundantes de la pared de Mycobacterias, quedestruidos por procedimientos de pasteurización. protegería las bacterias de las formas tóxicas de O2 producidas en el fagolisosoma.FACTORES DE VIRULENCIA Interferencia con la activación de los macrófagosSobrevida en fagocitos Aunque M. tuberculosis puede sobrevivir dentro de losUn aspecto característico de M. tuberculosis que macrófagos no activados, la bacteria es destruida porcontribuye a su virulencia es su habilidad para crecer las mismas células activadas. El interferón gamma y, endentro de monocitos y macrófagos. general, las citoquinas (producidas por las células T,Aún no está aclarado exactamente como M. especialmente la CD4) son esenciales para la activacióntuberculosis entra en el macrófago. Existen dos de los macrófagos. M. tuberculosis produceposibilidades no totalmente aclaradas: compuestos como el lipoarabinomanano que suprime la ! mediante el proceso habitual de fagocitosis activación de las células T. mediado por la opsonización por C3b o C3b. Se ha encontrado una proteína secretada por M. ! la bacteria estimula su propia fagocitosis a tuberculosis, el antígeno 85A, que se une a la través de invasinas. fibronectina, la cual puede estimular las células T alPor otra parte, se sabe actualmente que un factor de unirse a sus receptores. De modo que el Ag. 85A puedevirulencia que podría contribuir a la supervivencia de prevenir la activación de células T mediada por laM. tuberculosis en los macrófagos, es su habilidad para fibronectina y, de ese modo, impedir la activación deprevenir la acidificación del fagosoma. Habitualmente macrófagos.la ingestión de una bacteria por fagocitosis es seguidade la acidificación del fagosoma, mediada por ATPasas Destrucción tisularde la membrana fagosomal, la que bombea protones Muchos patógenos bacterianos causan daño en loshacia el interior de esta estructura, reduciendo el pH en tejidos del huésped por desencadenar una respuestaél. Dicha inflamatoria local o sistémica. Esta hipótesis es una posible explicación del daño pulmonar causado por M.acidificación no sólo inhibe el desarrollo bacteriano tuberculosis y hay gran interés en detectar quésino que, además, es un paso importante en la fusión antígenos son los responsables del desencadenamientolisosoma-fagosoma, y en la activación de los factores de esta respuesta destructiva del hospedero. Se sabe 4
  5. 5. poco acerca de los antígenos más importantes bacteriano no está inhibido tanto en el foco inicialresponsables de esta respuesta, pero los implicados en como en los metastásicos, dando lugar a sitios dela actualidad son: probable evolución a enfermedad progresiva en los ! ácidos micólicos de la pared celular (factor ápices pulmonares o en focos extrapulmonares cuerda). Son tóxicos cuando son inyectados a prontamente o después de largos períodos de latencia. animales y pueden desencadenar una respuesta Los bacilos tuberculosos que continúan inflamatoria; multiplicándose lesionan los órganos donde están ! muramil dipéptido, estimula el sistema localizados, provocando licuefacción de los tejidos, inmune y dispara la producción de citoquinas; donde crecen extracelularmente, llegando a ser ! compuestos de la pared no identificados y millones. En estas condiciones es fácil que, dado el productos tóxicos liberados por los lisosomas que gran número de bacilos, aparezcan mutantes resistentes estimulan la producción de factor de necrosis tumoral a los agentes antituberculosos. alfa (NFT). Sería una hipótesis que explicaría el daño La hipersensibilidad retardada aumenta el riesgo de pulmonar. licuefación, provocándola los monocitos atraídos por las linfoquinas secretadas por los linfocitos PATOGENIA sensibilizados, que al transformarse en macrófagos conLos núcleos goticulares conteniendo muy pocos sus enzimas proteasas, nucleasas y, quizás, lipasas,bacilos, dispersos en el aire, provenientes de un sujeto conducen a la licuefacción. La licuefacción produceenfermo con tuberculosis pulmonar abierta, son lo extensa destrucción en los tejidos y proporciona víassuficientemente pequeños para no quedar atrapados en para la diseminación de los bacilos de un órgano comoel aparato mucociliar bronquial y así alcanzar el el pulmón a otras localizaciones. El material deespacio terminal aéreo donde comienza la licuefacción, con gran cantidad de bacilos, puede, pormultiplicación. El foco inicial es casi siempre de drenaje o por golpes de tos, extenderse por víalocalización subpleural generalmente ubicado en la bronquial a otras zonas del mismo pulmón o alzona media de los pulmones donde el mayor flujo contralateral.aéreo favorece el establecimiento de los bacilos Si la enfermedad no se desarrolla en el pulmón o eninhalados. Excepcionalmente se encuentra el foco otro lugar en los 2 años siguientes a la implantacióninicial en otras áreas (por Ej.: piel, intestino, orofaringe, inicial el riesgo de enfermedad posterior será escaso.genitales). Un 5% aproximadamente de los infectados desarrollaEn la mayoría de los casos el foco pulmonar inicial es la enfermedad durante el primer año y otro 5% lo haráúnico aunque en un 25% de los casos pueden ser más tarde como resultado de reactivaciones de losmúltiples. bacilos persistentes dentro de viejos focos de infección.En el pulmón las bacterias son ingeridas por los Estas reactivaciones tardías se producen habitualmentemacrófagos alveolares, los cuales pueden tener un bajo en las zonas altas del pulmón, pero puede ocurrir engrado de actividad antimicobacteriana como para cualquier parte del cuerpo.eliminar pequeñas cantidades de bacilos. Sin embargo,la multiplicación bacteriana no puede ser impedida y, CLÍNICAeventualmente, destruye los macrófagos.Hacia el foco son atraídos desde el torrente sanguíneo Tuberculosis primaria. Primoinfección tuberculosalinfocitos y monocitos, diferenciándose los últimos en En cualquier área donde el bacilo se localice provocarámacrófagos que ingieren las bacterias liberadas de las una reacción inflamatoria que constituye el chancro decélulas degeneradas y lentamente se desarrolla una o inoculación, habitualmente pulmonar y mucho menosmás áreas de neumonitis. frecuentemente digestivo, cutáneo o mucoso.Los macrófagos infectados son llevados por vía Alrededor del bacilo se agrupan una serie de célulaslinfática a ganglios linfáticos regionales (hiliares, mononucleadas linfocitos y macrófagos con algunasmediastinales y, a veces, supraclaviculares o células gigantes (células de Langhans). El centro deretroperitoneales), pero en el huésped no inmune no este folículo o granuloma suele necrosarse y luego seson retenidos allí y se puede diseminar por vía calcifica. En la mayoría de los casos se produce lahemática a diferentes tejidos, hecho condicionado por destrucción de las Mycobacterias y la única evidenciael tipo de flujo sanguíneo. Preferentemente se ubicarán de infección es un test cutáneo de hipersensibilidad a laen: ganglios linfáticos, riñones, epífisis de huesos tuberculina positivo y otras veces los bacilos puedenlargos, espacio subaracnoideo, pero el sitio más persistir en forma latente. En una minoría de casos losimportante serán las áreas apicales pulmonares. antígenos en el complejo primario (foco pulmonarAntes del desarrollo de hipersensibilidad el desarrollo inicial más ganglio linfático regional) alcanzarían una 5
  6. 6. concentración suficiente que el desarrollo dehipersensibilidad resultaría en una necrosis y Cadena epidemiológicacalcificación visible radiológicamente. ReservorioJunto con el desarrollo de hipersensiilidad pueden ! hombre, representado por el enfermoasociarse manifestaciones alérgicas como eritema bacilífero.nodoso o queratoconjuntivitis flictenular. ! animal, 1-3% de todas las tuberculosis. SeLa mayoría de estos casos quedan en esta reconoce sobre todo transmisión por bovinosprimoinfección que da lugar a la alergia tuberculínica y (leche no pasteurizada).a la inmunidad tuberculosa que provoca un estado Mecanismo de transmisióndefensivo en el organismo hacia nuevas infecciones o a ! vía respiratoria: sin lugar a dudas la másla diseminación de la infección en curso. Esta frecuente, llevándose a cabo por gotitas deinmunidad fallará bajo alguna circunstancia que Pflügge o núcleos goticulares de Wells;produzca inmunodepresión, provocando una ! vía digestiva: generalmente a través de laenfermedad tuberculosa meses o años después de la leche contaminada;infección por el mismo bacilo: reinfección endógena o ! vía cutánea-mucosa: excepcional.por reinfección exógena (adquisición de un nuevobacilo del exterior). Población sana susceptible Cualquier persona sana puede ser susceptible deEnfermedad tuberculosa enfermar de tuberculosis dependiendo de su estadoSe manifiesta por un gran polimorfismo con variadas inmunitario, de factores socioeconómicos y de factoreslocalizaciones, ya sean pulmonares o extrapulmonares individuales como edad (extremos de la vida), sexo y(menos frecuentes). La tuberculosis pulmonar puede receptividad genética.ser aguda, neumónica o bronconeumónica. Puedeprovocar una diseminación hematógena con afectación Riesgo de infecciónmiliar o meníngea, así como también complicaciones El determinante de riesgo más importante es el contactobronquiales debido a adenopatías mediastinales que directo con el paciente y la infecciosidad de este. Lospueden ocasionar atelectasias por comprimir el árbol casos con microscopía + son altamente infecciosos enbronquial. tanto que aquellos con cultivo positivo solamente son mucho menos infecciosos.EPDEMIOLOGÍA El grado de positividad del esputo y los patrones de tosM. tuberculosis infecta a 1.7 billones de personas en el son también importantes. Antes de la aparición delmundo (1/3 de la población mundial) y causa 3 SIDA se establecía que la presencia de cavidad eramillones de muertes por año. necesaria para la contagiosidad, sin embargo, losLos dos factores esenciales para su rápida diseminación pacientes con SIDA y tuberculosis pulmonar puedenson el hacinamiento que favorece la transmisión aérea y ser altamente contagiosos en ausencia de cavitaciónla población con baja resistencia natural. (RX de tórax normal).La distribución etaria de la enfermedad refleja el grado Influencia de la antibioticoterapia en la transmisiónde transmisión en una población dada. Es por esta de la infecciónrazón que la enfermedad en la vejez es generalmente Los pacientes recibiendo quimioterapia rápidamente sedebida a reactivación de una infección adquirida en el tornan no infecciosos, en tanto su tos y la concentraciónpasado, mientras que en los niños pequeños indica de microorganismos disminuyen. Se acepta que estotransmisión activa en la comunidad. Además, ocurre después de dos semanas de iniciado elactualmente la tuberculosis está siendo más tratamiento. Por lo tanto, este es el método másfrecuentemente diagnosticada en adultos jóvenes y la efectivo para el control de la tuberculosis.principal razón es la infección HIV en estos pacientes. Tuberculosis y SIDALa incidencia de tuberculosis activa en esta población Los pacientes HIV +, como ya se ha citado, tienen unes mucho mayor que en la población general y debido a mayor riesgo de padecer tuberculosis, siendoesta observación es que se incluye desde 1993 a la susceptibles a la reactivación de una infección antiguatuberculosis pulmonar o extrapulmonar en la definición como así también a una rápida propagación de unade caso de SIDA. Según los criterios de los CDC infección recientemente adquirida.(Centers for Disease Control, USA), todo paciente La población más frecuentemente afectada laHIV+ con menos de 200 células CD4 y un cuadro de constituyen los adictos a drogas, población sin viviendatuberculosis diagnosticado equivale a un estadio SIDA. y escasos recursos económicos y son estos mismos factores los que dificultan el cumplimiento de los 6
  7. 7. tratamientos, favoreciendo el surgimiento de cepasmultirresistentes. TRATAMIENTO DE LA TUBERCULOSISDesde el punto de vista clínico la presentación depende Antes que existieran drogas efectivas, la mitad de losdel grado de inmunodepresión. pacientes con tuberculosis pulmonar morían en 2 años, y sólo 25% se curaban.ASPECTOS INMUNOLÓGICOS Con el advenimiento de la quimioterapia losLa tuberculosis es el prototipo de infección de la cual la tratamientos con largos períodos de reposo en cama,respuesta inmune de tipo celular es esencial para su aislamiento prolongado y colapsoterapia, se tornaroncontrol. innecesarios.Si bien se ha comprobado una producción abundante M. tuberculosis es inhibido in vitro a concentracionesde anticuerpos durante la infección, no se ha alcanzables en suero humano en dosis terapéuticas pordemostrado su papel en la defensa del huésped. Este una serie de antimicrobianos que son conocidos comocasi no tiene una respuesta inmunológica en las agentes antituberculosos y han sido clasificadosprimeras semanas en las que los bacilos se multiplican tradicionalmente en los siguientes grupos:libremente en el espacio alveolar, adentro de los 1. Antituberculosos mayores: Isoniacida,macrófagos. El efecto bacteriostático de estos Rifampicina.macrófagos alveolares sobre los bacilos parece ser 2. Antituberculosos secundarios:variable y muy débil. La multiplicación irrestringida de Pirazinamida, Estreptomicina, Etambutol.Mycobacterias prosigue por semanas en el foco inicial 3. Antituberculosos menores: PAS.y matastásicos (linfohematógenos), hasta el desarrollo Los mecanismos de acción de los agentesde la inmunidad celular e hipersensibilidad. antituberculosos no están aún totalmente aclarados.La hipersensibilidad es muy florida en comparación a Isoniacida probablemente actúa inhibiendo la síntesisotras infecciones intracelulares debido a la potente de ácidos nucleicos y Etambutol interferiría con elactividad adyuvante de los lípidos de la pared metabolismo glucídico.micobacteriana. En el cuadro nº 2 se resume la actividad según losCuando la población de linfocitos activados alcanza un diferentes antimicrobianos.cierto número, la hipersensibilidad retardada se torna Fármaco Actividad Isoniacida (INH) Bactericida sobre bacilos intra y extracelularesmanifiesta (3-9 semanas). Simultáneamente aparece lainmunidad celular. Rifampicina (RFP) Bactericida sobre bacilos intra y extracelulares. Activa aún sobre bacterias enEs motivo de controversia si la inmunidad celular que reposo. Pirazinamida (PZA) Bactericida a pHácido (intracelular). Muy activa al principio del tratamiento.connota resistencia a la infección y la hipersensibilidadretardada que describe una reactividad celular alterada Estreptomicina (SM) Bactericida sobre bacilos extracelulares.(formación de granuloma, necrosis tisular) son punto Etambutol (EB) Bacteriostático intra y extracelular.final de una misma secuencia de eventosinmunológicos y químicos, o son fenómenos paralelos PAS Bacteriostático extracelular.y estrechamente asociados que dependen de diferentes Tionamidas (ETAy PTA) Bactericidas intra y extracelulares.antígenos y poblaciones linfocitarias, o ambos.Sin embargo, en un sentido clínico ellos parecen ser Cicloserina Bacteriostático intra y extracelular.inseparables. Los aspectos patológicos de latuberculosis son el resultado del grado dehipersensibilidad y la concentración local de antígenos. Cuadro 2Cuando la concentración de antígenos es baja y lahipersensibilidad alta los elementos celulares y A esos grupos consolidados se añaden hoy otrascapilares forman un granuloma que puede ser posibilidades como nuevas quinolonas y macrólidos.proliferativo, exudativo o caseoso. Cuando la situación Resistencia de M. tuberculosis a los agenteses a la inversa, la reacción tisular puede ser poco antimicrobianosespecífica, con escasos polimorfonucleares y células La aparición de resistencia constituye el principalmononucleares, condición llamada tuberculosis no problema del tratamiento. Podemos clasificar las cepasreactiva. en sensibles y cepas resistentes que se desarrollarían enEl espectro inmunológico desde la hipersensibilidad presencia de antimicrobianos por selección de mutantesflorida hasta la baja o no específica es similar al visto resistentes y que aparecen en forma espontánea conen pacientes HIV + en el transcurso de la disminución diferente frecuencia para los fármacos antituberculosos,del conteo de CD4. como se esquematiza en el siguiente cuadro. Es de importancia reseñar los conceptos de: 7
  8. 8. ! resistencia primaria, aquella que muestran las importantes están expresados. Ya han sidocepas de enfermos que nunca recibieron tratamiento; administrados billones de dosis a nivel mundial ! resistencia secundaria, la que es consecutiva teniendo escasos efectos colaterales (chancro degeneralmente a un tratamiento incorrecto. inoculación, adenopatía localizada), que la hacen una El único mecanismo demostrado hasta el presente de las vacunas más seguras conocidas. Unacapaz de originar resistencia en M. tuberculosis es el contraindicación es el paciente inmunodeprimidoresultado de mutación espontánea a nivel (SIDA).cromosómico. La vacunación en niños produce una disminución delEn el cuadro nº 3 se resumen los principales factores 60-80% de la incidencia de tuberculosis en unaque favorecen la aparición de mutantes resistentes en población dada. Su uso es recomendable en áreas deM. tuberculosis. alta prevalencia de infección tuberculosa. Biológicos En tanto que la BCG no previene la infección, ella- Población bacilar generalmente previene contra la progresión a- Factores locales que inducen la selección de m utantes resistentes- Insuficiente concentración de antim icrobianos enfermedad clínica y su efectividad en prevenir la Clínicos enfermedad generalizada en niños es sorprendente (7-8- M onoterapia veces menos que en población no vacunada).- Dosificación inadecuada- Duración insuficiente del tratamiento El efecto de la vacunación con BCG en la- Interferencias hipersensibilidad a la tuberculina depende de la edad Sociológicos de vacunación y el intervalo al realizar el test cutáneo,- Falta de cumplim del tratam iento iento- Infecciones exógenas con bacilos resistentes disminuyendo el porcentaje de test positivo cuando- Infección de contactos menor haya sido la edad en que se administró la última dosis. En un estudio hecho en la ciudad de Montreal, se encontró y 7.9% de test positivo a la edad de 25 añosCuadro 3 cuando la vacuna se administró antes del año, en tanto el porcentaje ascendió al 25.9% cuando la administración fue luego de los 5 años de edad.Del análisis de estos factores surge la necesidad de una Existen intensas investigaciones para desarrollarterapéutica combinada ya que esta permite la vacunas más efectivas que BCG para proteger contradestrucción de bacilos resistentes a una droga a través tuberculosis, aunque, por otra parte, debido al bajode los otros. El problema emergente actualmente en costo de BCG, la seguridad de la misma y que estimulaalgunas poblaciones es la multirresistencia y, aunque en una respuesta mediada por células, así como humoral,bajo porcentaje, ya está descripto en nuestro país como se estudia la posibilidad de usar a BCG como vehículoen otras partes del mundo, siendo la población más para una vacuna multivalente. Esto sería posible alafectada la de los pacientes HIV positivos. saber que es factible introducir en M. bovis BCG, DBAEl tratamiento debe ser prolongado debido a que M. clonado que codifica antígenos protectores contra unatuberculosis es una bacteria de crecimiento lento. variedad de bacterias y virus.Existen diferentes esquemas a nivel mundial (oscilan b. Quimioprofilaxisentre 4-12 meses) dependiendo de la edad del paciente, Actualmente se recomienda la profilaxis con Isoniacidala localización de la enfermedad y el estado en los casos que a continuación detallamos:inmunitario. ! Personas muy expuestas al caso índice:En nuestro país estas pautas están regidas por la convivientes y contactos.Comisión Honoraria para la Lucha Antituberculosa, ! Convertores recientes a la reacción de laque las entrega a los médicos periódicamente en su tuberculina (primoinfectados).sede. ! Casos tuberculín positivos con radiología sugestiva de tuberculosis inactivaPROFILAXIS ! Casos de hiperergia a la reacción de laa. Inmunoprofilaxis tuberculinaBCG es una vacuna con microorganismos vivos ! Período prealérgico de vacunación BCGatenuados en forma irreversible, derivada de una cepa ! Para evitar recaídas en tuberculosos tratados.de M. bovis (Bacilo de Calmette y Guerin, en honor a ! Casos tuberculín positivos con factores desus creadores). Esta cepa entra en los macrófagos y se riesgo (SIDA o infección por VIH, inmunodepresión,replica brevemente antes de ser destruida, y debería cirrosis, gastrectomía, desnutrición, alcoholismo,desencadenar el mismo tipo de respuesta inmune que diabetes, insuficiencia renal crónica, trasplante,M. tuberculosis, asumiendo que los antígenos más leucemia, enfermedad de Hodgkin, corticoterapia, uso 8
  9. 9. de drogas intravenosas, tratamiento con EPIDEMIOLOGÍAinmunodepresores, embarazo). Si bien en tuberculosis la cadena epidemiológica (reservorio, transmisión, huésped susceptible) está MYCOBACTERIAS ATIPICAS determinada, en las micobacteriosis esto no sucede así,Todas las Mycobacterias no comprendidas dentro del ya que los reservorios son diferentes y variados.complejo tuberculoso ni M. leprae han recibido muy Reservorio - El hombre enfermo es un reservorio dedistintos nombres. estas Mycobacterias, pero en general desempeña unDesde 1969 se las engloba bajo el término de papel poco importante en la transmisión de la“Mycobacterias atípicas". infección. El reservorio principal y la fuente de infección está enCARACTERES MICROBIOLÓGICOS el medio ambiente contaminado (los alimentos, elSon similares a los estudiados para M. tuberculosis, suelo, el agua).diferenciándose algunos en cuanto a la producción de Mecanismo de transmisión - La transmisión puedepigmento frente a la luz, velocidad de crecimiento y hacerse vía área o cutánea. El contagio interhumano nodiferentes resultados frente a las pruebas bioquímicas es decisivo como en tuberculosis o lepra.de identificación. Huésped susceptible - Existen 3 grupos de riesgo: 1. pacientes con irritación o lesión previa a nivelROL COMO PATÓGENO pulmonar, para micobacteriosis pulmonar;Para que una Mycobacteria atípica sea considerada 2. empleados de piscinas y acuarios para lascomo agente etiológico de una infección por afecciones cutáneas;Mycobacterias, esta debe ser hallada, identificada y 3. pacientes inmunodeprimidos, especialmente condebe descartarse la presencia de Mycobacterias del SIDA, que se han convertido en el grupo de riesgocomplejo tuberculoso y M. leprae. De lo contrario más importante.serán estos últimos los responsables del proceso, siendolas Mycobacterias atípicas simples acompañantes. TRATAMIENTO Por la importancia referida anteriormente en el paciente Localización Agente etiológico Cuadro clínico con SIDA, destacamos el tratamiento de M. avium Bronco M. kansasii Igual a tuberculosis complex. Se utiliza la terapia combinada igual que para pulmonar M. xenopi M. szulgai M. tuberculosis, pero se destaca la multirresistencia a M. avium complex los antituberculosos de primera línea, por ello las Ganglionar M. scrofulaceum Adenitis supura pautas son muy variables. En las adenitis supuradas, M. avium complex profunda y linfáticos generalizados nódulos pulmonares e infiltrados localizados, se plantea Cutánea M. ulcerans Ulceras tropicales. la resección quirúrgica. M. marinum Pequeñas lesiones tórpidas MYCOBACTERIUM LEPRAE Osteoarticular M. avium complex Huesos largos La enfermedad de Hansen o lepra ha sido más que M. scrofulaceum planos ninguna a lo largo de la historia una de las de mayor Generalizada M. avium complex Sepsis M. kansasii impacto psicosocial. Aislados, marcados, señalados, rehuidos por la sociedad, los pacientes han sentido su Cuadro 4. enfermedad como un verdadero estigma. Desde 1940 con el advenimiento de antibióticoterapiaLOCALIZACIÓN ANATOMO-CLÍNICA adecuada, un diagnóstico precoz y un equipoEn el cuadro 4 se esquematiza la relación entre la multidisciplinario en el tratamiento, han hecho quelocalización, agente etiológico y cuadro clínico. estos conceptos tiendan a desaparecer.Mycobacterias atípicas en el paciente con SIDAEn el paciente con SIDA las Mycobacterias atípicas CARACTERES MICROBIOLÓGICOSconstituyen una causa de infección frecuente. No M. leprae es un bacilo ácido alcohol resistente de 1-suelen encontrase ni cavernas ni granulomas como en 8µm de longitud y 0.3-0.5µm de ancho y no puede sertuberculosis y se presentan habitualmente como formas distinguido microscópicamente de otras Mycobacterias.diseminadas. No desarrolla en los medios libres de células ni enMycobacterium avium complex es responsable del cultivos celulares, pero sí se ha logrado su crecimiento80% de las infecciones generalizadas en estos en la almohadilla plantar del ratón y en el armadillo depacientes. nueve bandas encontrado en USA. Crecen mejor a temperaturas menores a 38°C. 9
  10. 10. Su tiempo de duplicación es de 12 días en la lepromina es positiva.almohadilla plantar del ratón. Lepra borderline: la mayoría de los pacientes tieneM. leprae posee una gruesa cápsula externa por fuera una forma intermedia, entre lepromatosa yde la pared celular, rica en glucolípido fenólico (PGL- tuberculoide, compartiendo formas clínicas de una y1) el cual ha sido implicado en la supervivencia otra. La leprominoreacción es positiva.intracelular y en la limitación a la entrada de losantibióticos. EPIDEMIOLOGÍAEl PGL1 y el lipoarabinomanano de la pared celular La enfermedad predomina en Asia, Africa, Américahan sido responsabilizados de la falta de respuesta de Latina y países del Pacífico. Hay 10 millones de casoslos linfocitos y macrófagos en la anergia de la forma en el mundo.lepromatosa. Constituyen estos dos componentes, los El reservorio aceptado es el hombre y las fuentes defactores de virulencia más importantes. infección radican en la localización de la enfermedad en éste, sobre todo la forma lepromatosa no tratada.PATOGENIA El mecanismo de transmisión es a través de la piel,Los bacilos de lepra se diseminan a partir de los aparato respiratorio y aparato digestivo, siendo estaenfermos con lepra lepromatosa por vía nasal. Una última localización de escaso interés.descarga nasal contiene aproximadamente 100 millones El contacto íntimo y prolongado haría que los sujetosde bacilos por ml, y pueden permanecer viables varios predispuestos pasen de la infección al inicio de ladías en las secreciones desecadas. A partir de éstos se enfermedad.contaminaría la piel de los contactos íntimos, Sufre lepra quien tiene un trastorno de su inmunidadestimándose un período de incubación de 2-7 años. celular que le impide destruir los bacilos.Se ha comprobado que lepra es bastante contagiosa,pudiendo producir muchas infecciones, si bien se sabe TRATAMIENTOque la frecuencia de enfermedad en los contactos es El tratamiento de lepra, como el de otrasmuy bajo. Más del 95% no serían susceptibles a la Mycobacterias, es largo, y, a menudo, esto ocasionainfección por M. leprae. fallas en el cumplimiento del mismo. Dos problemas seLos que enferman lo harían por un defecto de su originan:inmunidad celular que hace que sus células 1. emergencia de cepas resistentes a las drogas, enmacrofágicas ingieran los bacilos pero no los particular, Dapsona;destruyan. 2. persistencia de bacilos sensibles a los antibióticosSe distinguen tres formas clínicas de lepra: que quedan en estado latente luego del tratamientoLepra lepromatosa: en ella el paciente tiene nódulos adecuado.cutáneos simétricos, placas y la dermis engrosada. Las drogas que se utilizan en el tratamiento son:Como el bacilo crece a temperaturas bajas, las áreas Dapsona, antibiótico que actúa en la síntesis de folatos,frías del cuerpo como nariz, lóbulo de la oreja, son Rifampicina, Clofazimine, Etionamida, Streptomicina.áreas propensas. Puede ocurrir pérdida de las cejas, Se encuentra en estudio la utilización de nuevosespecialmente las porciones laterales. El aparato macrólidos y quinolonas.respiratorio, particularmente la mucosa nasal, está Inmunoterapia: se encuentra en investigación debido ainfiltrada por estos microorganismos, produciendo una las dificultades del tratamiento con antimicrobianos. Escongestión nasal crónica y epistaxis. En la era así que se ensaya con Interferón gamma o interleukinas.preantibiótica y, ocasionalmente en la actualidad, la La frase del comienzo de G. Bacelli no es una simpleprogresión de este proceso puede llevar a la frase. La tuberculosis no es sólo el bacilo, resta muchodestrucción del tabique nasal, siendo responsable de las por conocer del binomio huésped-parásito y estedeformidades a este nivel. La neuropatía, cuando está concepto se puede extender a todas las enfermedadespresente en la forma lepromatosa, es simétrica y ocasionadas por el género Mycobacterium. Losgeneralizada. próximos años plantean el desafío.La reacción de la lepromina es negativa.Lepra tuberculoide: es el otro polo de la enfermedad.Los pacientes con esta forma de lepra sólo tienenescasas manchas hipopigmentadas, anestésicas, conbordes elevados y eritematosos. Se encuentraafectación de troncos nerviosos periféricos, asimétrica.A diferencia de la forma lepromatosa, no existensíntomas y signos respiratorios. La reacción de la 10

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