D'Ugo   SIC 2008
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  • 1. Domenico D’Ugo 110° Congresso Nazionale della Società Italiana di Chirurgia Roma, 19 – 22 ottobre 2008 Fattori prognostici biomolecolari Cancro gastrico
  • 2. Tecnologie di indagine genica - Staging molecolare - “ Targeted therapy” Eventi biomolecolari - Modificazione genetica – “DNA changes” Carcinogenesi - Alterata trasmissione segnale – “Pathways” Progressione Medicina traslazionale - Fattori genetici e risposta alla chemioterapia
  • 3. Introduzione Introduzione Resezione “R0”: davvero curativa ? Sopravvivenza attuariale Casistica personale (1990-2008) 38%
  • 4. Introduzione Resezione “R0”: davvero curativa ? Rischio di recidiva Casistica personale (1990-2008) 66%
  • 5. pT3-4 pN3 Istotipo diffuso Diametro Sede prossimale Recidiva dopo resezione “curativa” Fattori prognostici tradizionali Introduzione 22.4% 20.4% 39.8% 13.3% Peritoneale Linfonodale Ematogena Locoregionale
  • 6. Sola chirurgia Sola chirurgia Introduzione
  • 7. s Introduzione
  • 8. - Modificazione genetica – “DNA changes” Carcinogenesi - Alterata trasmissione di segnale – “Pathways” Progressione Eventi biomolecolari “ DNA changes” Eventi biomolecolari
  • 9. Yasui W , Gastric Cancer 2005 “ DNA changes” Eventi biomolecolari Instabilità genetica Microsatelliti (MSI) Ipoacetilazione degli istoni Es. H3 H4 p21 Ipermetilazione del DNA CpG islands Polimorfismi Es. Single-nucleotide polymorphism (SNP)
  • 10. “ DNA changes” - Modificazione genetica – “DNA changes” Carcinogenesi - Alterata trasmissione di segnale – “Pathways” Progressione “ Pathways” Eventi biomolecolari
  • 11. “ Pathways” Eventi biomolecolari Fattori di crescita EGF, TGF-alpha, EGF receptor, c-met, K-sam, HER-2, IL-8, VEGF, Ki-67, EZH2 Regolatori del ciclo cellulare Cyclin E, p16, p21, p27, p53, RB, CDC25B Telomeri POT1 Molecole di adesione E-cadherin, dysadherin, CD44v6, CD44v9 Metalloproteinasi della matrice MMP-1, MMP-2, MT1-MMP, TIMP-1 G
  • 12. G “ Pathways” Eventi biomolecolari Fattori di crescita EGF, TGF-alpha, EGF receptor, c-met, K-sam, HER-2, IL-8, VEGF, Ki-67, EZH2 Regolatori del ciclo cellulare Cyclin E, p16, p21, p27, p53, RB, CDC25B Telomeri POT1 Molecole di adesione E-cadherin, dysadherin, CD44v6, CD44v9 Metalloproteinasi della matrice MMP-1, MMP-2, MT1-MMP, TIMP-1
  • 13. G “ Pathways” Eventi biomolecolari Regolatori del ciclo cellulare Cyclin E, p16, p21, p27, p53, RB, CDC25B Telomeri POT1 Molecole di adesione E-cadherin, dysadherin, CD44v6, CD44v9 Metalloproteinasi della matrice MMP-1, MMP-2, MT1-MMP, TIMP-1
  • 14. G Adherence molecules “ Pathways” Eventi biomolecolari Telomeri POT1 Molecole di adesione E-cadherin, dysadherin, CD44v6, CD44v9 Metalloproteinasi della matrice MMP-1, MMP-2, MT1-MMP, TIMP-1
  • 15. G Adherence molecules “ Pathways” Eventi biomolecolari Molecole di adesione E-cadherin, dysadherin, CD44v6, CD44v9 Metalloproteinasi della matrice MMP-1, MMP-2, MT1-MMP, TIMP-1
  • 16. Yasui W , Gastric Cancer 2005 “ Pathways” Eventi biomolecolari Fattori di crescita EGF, TGF-alpha, EGF receptor, c-met, K-sam, HER-2, IL-8, VEGF, Ki-67, EZH2 Regolatori del ciclo cellulare Cyclin E, p16, p21, p27, p53, RB, CDC25B Telomeri POT1 Molecole di adesione E-cadherin, dysadherin, CD44v6, CD44v9 Metalloproteinasi della matrice MMP-1, MMP-2, MT1-MMP, TIMP-1
  • 17. Fattori genetici e risposta alla chemioterapia Medicina traslazionale Fattori genetici e risposta alla CHT Medicina traslazionale
    • 5-Fluorouracile (5FU) - relati
    • Cisplatino - relati
  • 18. TS dUMP dTMP 5-Fluorouracile Inibitore della Timidilato Sintasi (TS) Fattori genetici e risposta alla CHT Medicina traslazionale FdUMP 5 FU
  • 19. Polimorfismo del Gene TS Promoter enhancer region 2R/2R 2R/3R 2R/2R 3R/3R 116bp 116bp 144bp 28bp 28bp 28bp G/C Espressione di TS 5` 3` Fattori genetici e risposta alla CHT Medicina traslazionale
  • 20. Gene TS e Chemioterapia Neoadiuvante Fattori genetici e risposta alla CHT Medicina traslazionale CTx P=0.001 OP P=0.002 CTx OP Genotype 2rpt/2rpt Genotype 2rpt/3rpt CTx P=0.004 OP Genotype 3rpt/3rpt CTx OP P=0.93
  • 21. + DNA ERCC1 GADD45A Cisplatino Multipli meccanismi Fattori genetici e risposta alla CHT Medicina traslazionale Detoxification: Glutathion- S-transferases (GST)
  • 22. Geni Cisplatino – relati e Chemioterapia Neoadiuvante Fattori genetici e risposta alla CHT Medicina traslazionale Gene Terapia # Correlazione   Bibliografia ERCC1 NAD 38 < espressione > risposta > sopravvivenza Metzger et al. 1998   NAD 61 Nessuna correlazione Napieralski et al. 2005   palliativa 64 < espressione > risposta > sopravvivenza Known et al. 2007 GSTP1 palliativa 39 < espressione > risposta Boku et al. 1998   palliativa 64 < espressione > risposta > sopravvivenza Known et al. 2007 GADD45A NAD 61 < espressione > risposta > sopravvivenza Napieralski et al. 2005  
  • 23. Gene GADD45 e Chemioterapia Neoadiuvante Fattori genetici e risposta alla CHT Medicina traslazionale
  • 24. Discovering molecular pathways Fattori genetici e risposta alla CHT Medicina traslazionale
  • 25. Tecnologie di indagine genica - Staging molecolare - “Targeted therapy” Tecnologie di indagine genica Staging molecolare Tecniche tradizionali “ Northern blot” Clonaggio di espressione “ Polymerase Chain Reaction” (PCR) Elettroforesi su gel “ Southern blot” Immuno-istochimica
  • 26. cDNA-Microarray Tecnologie di indagine genica Staging molecolare
  • 27. D’Ugo D , Persiani R, Rausei S, et al EJSO 2008 Tecnologie di indagine genica Staging molecolare
  • 28. Autore N Metodo Campioni Geni Hippo 2002 26 cDNA-ma (oligo) chip’s genes (Affymetrix): 6936 Cotrol Test: PCR + IHC ct / nm (22 / 8) ct N+ / ct N- / nm (15 / 7 / 8) Total identified : 9 Tested : POU Trascription factor* Insuline-like growth factor 2 Fibronectina Procollagen c-endopepidace enhancer Terashima 2005 21 cDNA-ma (oligo) chip’s genes (Affymetrix): ~ 12000 Control Test: PCR + IHC ct / nm (21 / 6) ctN+ / ctN- / nm (16/5/6) Total identified : 3 Tested : Maspin* Nonspecific crossreacting antigen Carcinoembryonic antigen Teramoto 2005 54 cDNA-ma (oligo) chip’s genes ( in house): 1289 Control Test: PCR ct better surv / ct worse surv (27 / 27) ctN+ / ctN- (35 / 18) Total identified : 99 Tested : Clusterin* Survivin* Marchet 2007 32 cDNA-ma chip’s genes (Amersham): 5541 Control Test: PCR ct N+ / rs (21) ct N- / rs (11) Total identified : 136 Tested : Bcl2-interacting killer* Eukaryotic translation initiation factor 5A2 Aurora kinase B/serine-hreonine kinase-12 D’Ugo 2008 30 cDNA-ma chip’s genes (Affymetrix): 8793 Control Test: PCR ctN+ / ctN- (22 / 8) Total identified : 35 Tested : Claudin 4* Matrix metalloproteinase 2 Transforming growth factor beta BP Chemokine (C-C motif) ligand 21
  • 29. Serial Analysis of Gene Expression (SAGE) Tecnologie di indagine genica Staging molecolare
  • 30. Tecnologie di indagine genica - Staging molecolare - “Targeted therapy” Staging molecolare “ Targeted therapy”
  • 31. Tecnologie di indagine genica “ Targeted therapy” SAGE
  • 32. Tecnologie di indagine genica “ Targeted therapy”
  • 33. Prospettive future Prospettive future “ A new paradigm proposed for epithelial cancer ” Task Force per lo studio delle cellule staminali nei tumori solidi Azzena Gian Battista Barone Carlo Antonio Mario Bassi Pier Francesco Capelli Arnaldo Cittadini Achille Renato Maria Costamagna Guido D’Ugo Domenico Galeotti Tommaso Gasbarrini Giovanni Battista Gasbarrini Antonio Magistrelli Paolo Maira Giulio Masetti Riccardo Michetti Fabrizio Nuzzo Gennaro Paludetti Gaetano Riccardi Riccardo Tonali Pietro Attilio Dipartimento di Neuroscienze Istituto di Fisiologia Unità Operativa di Oncologia Medica Unità Operativa di Urologia Istituto di Anatomia Patologica Istituto di Patologia Generale - Centro Giovanni XXIII Unità Operativa di Endoscopia Digestiva Chirurgica Unità Operativa di Chirurgia Generale 1 Istituto di Patologia Generale Istituto di Medicina Interna e Geriatria Istituto di Patologia Speciale Medica e Semeiotica Medica Unità Operativa di Chirurgia Generale 2 Istituto di Neurochirurgia Unità Operativa di Chirurgia Senologica Istituto di Anatomia Umana e Biologia Cellulare Unità Operativa di Chirurgia Epatobiliare Istituto di Otorinolaringoiatria Divisione di Oncologia Pediatrica Sica Gigliola (coordinatore) Istituto di Istologia ed Embriologia