Biología Sintética. GENOMA ESPAÑA/CIBT-FGUAM.

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Cuando un grupo de estudiantes consiguió que la …

Cuando un grupo de estudiantes consiguió que la
bacteria E. coli destellase, nadie imaginaba que
este logro pudiera ser tan importante. Este
experimento fue diseñado originariamente para
que los estudiantes tuvieran los conocimientos
básicos de cómo reprogramar una bacteria, y dio
lugar al nacimiento de un nuevo campo
denominado Biología Sintética.

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  • 1. Biología SintéticaInforme de Vigilancia Tecnológica
  • 2. Biología SintéticaInforme de VigilanciaTecnológica Tendencias
  • 3. TendenciasBIOLOGÍA SINTÉTICAEl presente informe de Vigilancia Tecnológica ha sidorealizado en el marco del convenio de colaboraciónconjunta entre Genoma España y la Fundación Generalde la Universidad Autónoma de Madrid (FGUAM), entidadque gestiona el Círculo de Innovación en Biotecnología(CIBT), perteneciente al Sistema de Promoción Regionalde la Innovación MADRID+D.Genoma España y la Fundación General de la UniversidadAutónoma de Madrid (FGUAM) agradecen la colaboraciónofrecida a:– Dr. Luis Serrano (EMBL Heidelberg)– Dr. Víctor de Lorenzo (Centro Nacional de Biotecnología, CNB-CSIC )– Dr. Andrés Moya (Instituto Cavanilles de Biodiversidad y Biología Evolutiva)– Dr. Pedro Fernández de Córdoba (Universidad Politécnica de Valencia)La reproducción parcial de este informe está autorizadabajo la premisa de incluir referencia al mismo, indicando:Biología Sintética. GENOMA ESPAÑA/CIBT-FGUAM.Genoma España no se hace responsable del uso que serealice de la información contenida en esta publicación.Las opiniones que aparecen en este informecorresponden a los expertos consultados y a los autoresdel mismo.© Copyright: Fundación Española para el Desarrollo de la Investigación en Genómica y Proteómica/Fundación General de la Universidad Autónoma de Madrid.Autores: Marta López (CIBT) Gema Ruiz Romero (CIBT) Paloma Mallorquín (CIBT) Miguel Vega (Genoma España)Edición: Cintia Refojo (Genoma España)Referencia: GEN-ES06002Fecha: Noviembre 2006Depósito Legal:ISBN: 84-609-9761-8Diseño y realización: Spainfo, S.A.4
  • 4. BIOLOGÍA SINTÉTICAÍndice de contenido• RESUMEN EJECUTIVO 71. INTRODUCCIÓN A LA BIOLOGÍA SINTÉTICA 82. TECNOLOGÍAS DE BIOLOGÍA SINTÉTICA 11 2.1. Expansión del código genético 12 2.2. Circuitos genéticos 15 2.3. Genomas mínimos 19 2.4. Evolución dirigida 20 2.5. Ingeniería genética in silico 223. APLICACIONES DE LA BIOLOGÍA SINTÉTICA 24 3.1. Biomedicina 24 3.2. Medio ambiente 27 3.3. Energía 29 3.4. Nuevos biomateriales 31 3.5. Procesos industriales 314. SITUACIÓN ACTUAL DE LA INVESTIGACIÓN EN BIOLOGÍA SINTÉTICA 34 4.1. Estados Unidos 35 4.2. Europa y España 365. MODELO DE NEGOCIO DE EMPRESAS RELACIONADAS CON LA BIOLOGÍA SINTÉTICA 396. PERSPECTIVAS FUTURAS DE LA BIOLOGÍA SINTÉTICA 40 6.1. Perspectivas de la Biología Sintética a corto plazo 40 6.2. Perspectivas de la Biología Sintética a medio plazo 41 6.3. Perspectivas de la Biología Sintética a largo plazo 41 5
  • 5. Tendencias7. BARRERAS DE LA BIOLOGÍA SINTÉTICA 438. CONCLUSIONES 46ANEXOS 48 ANEXO I Proyectos de investigación españoles relacionados con Biología Sintética 48 ANEXO II Principales empresas de Biología Sintética 60 ANEXO III Resumen las diferentes técnicas y aplicaciones de la Biología Sintética 66 ANEXO IV Microorganismos cuyo genoma ha sido secuenciado con aplicaciones en Biología Sintética. 67 ANEXO V Ejemplos de grupos de investigación en Biología Sintética 70GLOSARIO 80REFERENCIAS 816
  • 6. BIOLOGÍA SINTÉTICAResumen ejecutivoEn los años 60 los científicos Jacob y Monod Este nuevo campo atrae tanto a biólogos como adescubrieron las bases de la regulación genética. ingenieros, ya que para estos últimos la BiologíaLa cantidad de información procedente del Sintética posibilitaría la fabricación degenoma y la posterior decodificación de parte de microorganismos útiles para realizar tareas que laesta información ha permitido diseñar modelos de tecnología actual no permite, mientras que para losredes celulares cada vez más sofisticadas. Estos primeros se trata de una herramienta esencial paraavances han sido los impulsores de la Biología comprender el funcionamiento de la maquinariaSintética, en un intento por obtener células celular. Al contrario que los biólogos de sistemas,programables. Este objetivo requiere no sólo de la quienes analizan la actividad de miles de genes ydescripción de cómo los componentes más proteínas, los biólogos sintéticos se centran en unasimples de una red interactúan entre sí, sino estrategia más reduccionista que tiene como fin latambién una comprensión de cómo estas redes construcción de circuitos genéticos.interaccionan con el complejo medio ambientecelular. El gran reto de la Biología Sintética consiste en la integración de cada uno de los componentesCuando un grupo de estudiantes consiguió que la de un sistema biológico diseñado para realizarbacteria E. coli destellase, nadie imaginaba que una serie de operaciones, de forma que éste seeste logro pudiera ser tan importante. Este comporte de una forma análoga a la maquinariaexperimento fue diseñado originariamente para celular presente en la naturaleza. La Biologíaque los estudiantes tuvieran los conocimientos Sintética permitirá el diseño de organismosbásicos de cómo reprogramar una bacteria, y dio sintéticos que posean rutas metabólicas análogaslugar al nacimiento de un nuevo campo a las existentes en la naturaleza, con funcionesdenominado Biología Sintética. nuevas que no se encuentran en la naturaleza. 7
  • 7. Tendencias1. Introducción a la Biología SintéticaLa biotecnología tradicional se define como toda vivos, sino que posee un objetivo claro, el diseñoaplicación tecnológica que utilice sistemas de sistemas biológicos que no existen en labiológicos y organismos vivos o sus derivados naturaleza, lo que hace que sea una disciplinapara la creación o modificación de productos o que se sitúe más cerca de otras relacionadas conprocesos en usos específicos 1. Por otra parte, la la ingeniería. Sin embargo, a pesar de ser unaIngeniería Genética consiste en la manipulación disciplina emergente, la expresión Biologíade la composición genética mediante la Sintética no es un término nuevo, ya que seintroducción o eliminación de genes específicos a utilizó por primera vez en 1912 por Leduc 2.través de técnicas de biología molecular y ADNrecombinante. En otros términos, la Ingeniería La Biología Sintética planta cara a los retosGenética permite la edición del mensaje genético, tecnológicos desde una perspectiva distinta a laes decir, la introducción de nuevas palabras que biotecnología tradicional, ya que esta última lospueden cambiar el sentido de la frase. Cabe afronta desde una aproximación empíricadestacar entre sus primeros logros la producción mientras que la Biología Sintética se enfrenta alde la insulina o la hormona de crecimiento problema de una forma sistemática y racional.humanas a partir de cepas de la bacteria E.coli Según el documento de referencia sobre Biologíarecombinante, sistemas que sustituirían a las Sintética del VI Programa Marco de la Comisiónfuentes alternativas que suponían su extracción a Europea dentro de su iniciativa NEST-PATHFINDERpartir de cadáveres o la utilización de proteínas 2005/2006 3, la Biología Sintética se define comohomólogas de otras especies animales. “una aproximación rigurosa a la Biología desde la Ingeniería basada en la aplicaciónEl continuo avance de la Ingeniería Genética ha del diseño de sistemas a procesos biológicossupuesto el nacimiento de un nuevo campo complejos”. Según este mismo documento “ellodenominado Biología Sintética. La Biología implica la adaptación a sistemas biológicos deSintética se define como la síntesis de principios de Ingeniería basados en el diseño: elbiomoléculas o ingeniería de sistemas desarrollo y aplicación de módulos robustos, enbiológicos con funciones nuevas que no se última instancia estandarizados, con el fin deencuentran en la naturaleza. Se trata de una diseñar sistemas mayores cuyas funcionalidadesnueva disciplina que, a diferencia de otras, no se globales sean el resultado de una combinaciónbasa en el estudio de la biología de los seres racional de dichos módulos”. Otras definiciones de Biología Sintética: • Creación de circuitos biológicos a base de genes que permitan programar células o microorganismos. • Síntesis de sistemas complejos basados en la biología, que manifiestan funciones que no existen en la naturaleza4. • Diseño y fabricación de componentes biológicos que no existen en la naturaleza5. • Rediseño y fabricación de sistemas biológicos existentes en la naturaleza, a los que se les dota de nuevas capacidades6. 1 Definición de Biotecnología procedente del Convenio de Diversidad Biológica (website: http://www.biodiv.org/convention/articles.asp). 2 Leduc, S. La biologie synthétique. A. Poinat. Paris. 1912. 3 Reference Document on Synthetic Biology, 2005/2006 NEST-PATHFINDER Initiatives. 6th Framework Programme, Anticipating scientific and technological needs. October, 2005. (ftp://ftp.cordis.europa.eu/pub/nest/docs/refdoc _ synbio _ oct2005.pdf). 4 Synthetic biology. Applying engineering to Biology. Report of a NEST High-Level Expert Group. European Commission, 2005 (ftp://ftp.cordis.lu/pub/nest/docs/syntheticbiology _ b5 _ eur21796 _ en.pdf).5,6 Synthetic Biology Web (http://syntheticbiology.org).8
  • 8. BIOLOGÍA SINTÉTICALa Biología Sintética busca la creación de nuevos organismos programables, es decir, la creación demicroorganismos a la carta que se comporten como pequeños ordenadores. Esta característica supone unaseparación de la Biología Sintética de otras disciplinas como la Ingeniería Genética, ya que ésta busca eldiseño de organismos en base a modificaciones genéticas que actúen sobre una o varias funcionesbiológicas o rutas metabólicas de organismos ya existentes. Tal y como se expuso en la 1ª ConferenciaInternacional sobre Biología Sintética 7, el término Biología Sintética alude tanto al diseño y fabricación decomponentes y sistemas biológicos que no existen en la naturaleza, como al diseño y fabricación desistemas biológicos existentes. Principales características de la Biología Sintética8: • Diseño racional y sistemático. • Persigue un objetivo claro. • Desarrollo in vivo. • Comportamiento predecible y programable. • Sinergismo.La estrategia de la Biología Sintética consiste en completo, todo ello integrado en un modeloemplear el conocimiento de los sistemas informático. La Biología de Sistemas proporcionabiológicos para diseñar nuevos sistemas biológicos la herramienta esencial para el desarrollo decon propiedades mejoradas o no existentes en la modelos empleados en Biología Sintética para elnaturaleza. Esta estrategia es similar a la que diseño e ingeniería de sistemas biológicospermitió en su momento la expansión de la complejos y sus componentes. En este sentido, sequímica orgánica, como nueva herramienta para puede argumentar que la Biología Sintética, comola síntesis de nuevos compuestos no presentes en aproximación desde la Ingeniería, representa lala naturaleza con propiedades de interés. contrapartida de diseño de la Biología de Sistemas.La Biología Sintética necesita un marco teóricoque sea capaz de interpretar y predecir el Por otra parte, una de las característicascomportamiento de los sistemas biológicos, lo que principales de la Biología Sintética es su carácterse consigue a través de Biología de Sistemas. interdisciplinar. Dentro de este campo emergenteEsta disciplina emplea una estrategia diferente a tienen cabida áreas de investigación y tecnologíaslas aproximaciones empíricas tradicionales, por asentadas como la síntesis y secuenciación demedio del estudio de sistemas biológicos en sus ADN o la bioinformática, siempre y cuando seandiferentes niveles, desde células y redes celulares aplicadas desde el enfoque sistemático y racionala organismos completos. La Biología de Sistemas propio de la Biología Sintética. Las áreas deimplica el mapeo de rutas, interacción de investigación que solapan con la Biología Sintéticaproteínas y genes, así como el de los circuitos de son resumidas en la siguiente tabla.organismos a nivel celular, tisular y de organismo7 Synthetic Biology 1.0, First International Meeting on Synthetic Biology, MIT, June 2004 (http://web.mit.edu/synbio/release/conference).8 Synthetic biology. Applying engineering to Biology. Report of a NEST High-Level Expert Group. European Commission, 2005 (ftp://ftp.cordis.lu/pub/nest/docs/syntheticbiology _ b5 _ eur21796 _ en.pdf). 9
  • 9. Tendencias ÁREAS DE INVESTIGACIÓN QUE SE SOLAPAN CON LA BIOLOGÍA SINTÉTICA Áreas de investigación Descripción Producción (síntesis) o caracterización (secuenciación) de la secuencia de Síntesis y secuenciación bases que componen un fragmento de ADN. Un ejemplo es la tecnología de de ADN microarrays que permite la secuenciación de ADN y la síntesis in situ de oligonucleótidos a altas densidades sobre soporte sólido. Diseño y obtención de nuevas proteínas que formen parte de sistemas Ingeniería de proteínas sintéticos complejos. Desarrollo de materiales sintéticos para uso médico o industrial, dentro Biomateriales de los biomateriales podemos encontrar bioplásticos, prótesis, implantes, etc. Disciplina que busca imitar la biología para producir un comportamiento Biomimética o proceso concreto. Ejemplos son las redes neuronales o los algoritmos genéticos. Miniaturización de procesos bioquímicos de forma que se empleen Microfluídica pequeñas cantidades de reactivos que a su vez pueden ser realizados en paralelo sobre soportes de tipo microarray. Aplicación de principios de ingeniería y de procedimientos de diseño Bioingeniería para resolver problemas médicos. Aplicación de las tecnologías de Computación para la gestión y el Bioinformática análisis de datos biológicos.Tabla 1. Áreas de investigación que se solapan con la Biología Sintética.Fuente: Elaboración propia.En junio de 2004, tuvo lugar el Primer Congreso aplicado a la Biología permitirá implementar elsobre Biología Sintética en el Instituto Tecnológico conocimiento biológico existente en problemasde Massachussets (MIT) 9, donde algunas de las biotecnológicos de una manera mucho máspredicciones apuntaron a que la obtención de racional y sistemática de lo que se ha llevado acélulas y organismos creados mediante ingeniería cabo hasta la fecha y hará posible llegar más allásería una práctica relativamente común de aquí a en los objetivos planteados. La introducción dediez años 10. principios de diseño tales como la modularidad y la estandarización de partes y dispositivos, deAsí mismo, la Comisión Europea ha lanzado una acuerdo con criterios reconocidosiniciativa denominada NEST PATHFINDER internacionalmente, y la adaptación dediseñada para dar impulso a la Biología Sintética procedimientos de diseño abstracto ya existentesen el ámbito europeo, fomentando la interacción a sistemas biológicos, junto con la aparición deentre investigadores de distintas disciplinas y el nuevas tecnologías punteras que permitan elestablecimiento de plataformas con el fin de desacoplo del diseño y la fabricación, cambiaránmaterializar los resultados de las investigaciones de manera fundamental nuestros conceptosen aplicaciones concretas. actuales de cómo manipular sistemas biológicos. En este sentido, la Biología Sintética no es, en primera instancia, una ciencia para elEn el anteriormente mencionado documento de descubrimiento que se interese en investigarreferencia sobre Biología Sintética del VI cómo funciona la naturaleza sino, en últimaPrograma Marco de la Comisión Europea se insiste instancia, una nueva manera de hacer cosas”.en que “este nuevo paradigma de la Ingeniería 9 Biological Engineering Division, MIT (http://web.mit.edu/be/index.htm).10 Synthetic Biology 1.0, First International Meeting on Synthetic Biology, MIT, June 2004 (http://web.mit.edu/synbio/release/conference/).10
  • 10. BIOLOGÍA SINTÉTICA2. Tecnologías de Biología SintéticaEn el presente apartado se pretende realizar una breve descripción de las estrategias desarrolladas pordistintos grupos de investigación y empresas a nivel mundial, poniendo de manifiesto la crecienterelevancia de las tecnologías genómicas y proteómicas relacionadas con la Biología Sintética. El objetivoque se busca es el diseño de sistemas biológicos con características perfeccionadas o que no existen en lanaturaleza. Esto se puede conseguir mediante diferentes tecnologías que incluyen:a) la Expansión del código genético,b) el diseño de Circuitos genéticos,c) el diseño de microorganismos con Genoma Mínimo,d) la Evolución dirigida,e) la Ingeniería Genética in silico. CARACTERÍSTICAS DE LAS TECNOLOGÍAS PROPIAS DE BIOLOGÍA SINTÉTICA Tecnología Ventajas Limitaciones Fabricación de proteínas sintéticas con No existen secuencias de bases que Expansión del nuevos aminoácidos en su secuencia codifiquen para un aminoácido que no código genético con características novedosas y gran exista en la naturaleza. versatilidad. Diseño de microorganismos que porten un conjunto de genes cuya función se encuentra totalmente Identificación previa de las unidades Circuitos genéticos controlada, lo que les convertirá en básicas que componen los circuitos microorganismos programables genéticos. capaces de realizar operaciones lógicas a la carta. Creación de microorganismos Identificación del número de genes artificiales como sistemas de Genoma Mínimo mínimos y suficiente para crear producción simples, eficientes, organismos autónomos. programables y modificables. Diseño de circuitos complejos Creación de librerías de genes en Evolución Dirigida que posean múltiples interacciones microorganismos. entre sí. Desarrollo de modelos teóricos que Requerimiento de software muy Ingeniería genética potente. permiten predecir el comportamiento in silico de un sistema complejo. Formulación de modelos robustos.Tabla 2. Características de las tecnologías propias de Biología Sintética.Fuente: elaboración propia. 11
  • 11. Tendencias2.1. Expansión del código diseño de nuevas formas de vida consisten en el diseño de microorganismos que utilizan un código genético genético diferente al que actualmente emplean todas las formas de vida existentes en la tierra.El ADN está compuesto por 4 pares de bases Mediante la introducción de nuevas unidadesnucleotídicas: A (adenina), T (timina), C (citosina) sintéticas12 en su ADN, estos organismosy G (guanina). Mediante un proceso denominado poseerían proteínas sintéticas.Transcripción las bases nucleotídicas del ADN setransforman en ARN, que a su vez está El código genético es, por tanto, un lenguaje quecompuesto por A (adenina), C (citosina), G emplea cuatro letras o bases que se traducen en(guanina) y U (uracilo) en lugar de timina. A 20 palabras o aminoácidos. A pesar de estecontinuación tiene lugar la Traducción de ARN a vocabulario tan limitado, estas palabras puedenproteínas. En este proceso, mediante emplearse en una gran variedad de frases ycombinaciones de 4 bases nucleotídicas del ARN párrafos. La Biología Sintética no pretende imitarse obtienen 64 posibles combinaciones de tres la naturaleza, sino complementarla mediantebases llamadas codones, que son específicos de bases nucleotídicas adicionales en lo que seun aminoácido. 61 de estos codones se denomina “expansión del código genético”.corresponden con los 20 aminoácidos naturales, Esta adición de nuevas bases al ADN permitiríadebido a que existen duplicaciones que provocan aumentar su versatilidad y expresar proteínas conque más de un codón codifique para un mismo propiedades novedosas13. De esta forma, si seaminoácido. Los otros tres codones restantes se pudieran conseguir dos bases nucleotídicasdenominan codones de terminación y constituyen sintéticas extra además de las cuatro presentesseñales de terminación que interrumpen la en la naturaleza, las combinaciones de posiblessíntesis de proteínas11. Los primeros pasos en el codones se elevarían a 216. Guanina Adenina Purinas Uracilo Citosina Timina Pirimidinas ADN Codon Transcripción 1 2 3 4 5 ARNm Traducción Aminoácidos 1 2 3 4 5Fig. 1. Complementariedad de las bases nucleotídicas y código genético.Fuente: elaboración propia.11 Pollack, A. (2001). Scientists Are Starting to Add Letters to Life’s Alphabet, NY Times. July 24 (http://online.sfsu.edu/~rone/GEessays/DNAaltlife.html).12 Introducción en el ADN de bases nucleotídicas diferentes a las cuatro bases (adenina, timina, guanina y citosina) que lo componen de forma natural.13 Pollack, A. (2001). Scientists Are Starting to Add Letters to Life’s Alphabet, NY Times. July 24 (http://online.sfsu.edu/~rone/GEessays/DNAaltlife.html).12
  • 12. BIOLOGÍA SINTÉTICAEn 1989 un grupo de investigación suizo creó un del Scripps Research Institute desarrolló célulasADN que contenía dos letras artificiales adicionales a que generaban aminoácidos artificiales que dieronlas 4 que existen en la naturaleza. Desde entonces lugar a nuevas proteínas. Para ello desarrollaron unse han desarrollado distintas variedades de ADN ARNt que era capaz de unirse al codón deartificial14. Hasta ahora, no se ha conseguido terminación TAG y en lugar de finalizar la traducciónobtener genes completamente funcionales a partir del ARN a proteína, incorporaba un nuevode ADN artificial o alterado dentro de células vivas. aminoácido diferente de los 20 aminoácidosSin embargo, en el año 2003, el grupo de Schultz15 naturales. Código genético (ARN mensajero) ARNt AAA ACC AUU UUU UCC GGC AUU CAG UAG GUC Proteína con aminoácidos naturales Proteína con un aminoácido incorporado Algunos experimentos de expansión del código genético: • Instituto Tecnológico de California, Universidad de Massachussets16. • Universidad de Texas, Universidad de Hong Kong17. • Universidad de Munich18. • Instituto de Investigación Scripps19. • Instituto de Genómica de la Fundación de Investigación Novartis20. • Universidad de Florida21. • Universidad Western Washington, Universidad de Yale22.Fig. 2. Expansión del código genético.Fuente: Bacher, J. M., et al. (2004). Evolving new genetic codes. Trends in Ecology & Evolution, 19: 69-75.14 Switzer, C. Y., et al. (1989). Enzymatic incorporation of a new base pair into DNA and RNA. J. Am. Chem. Soc. 111, 8322-8323.15 Laboratorio de Schultz del Scripps Research Institute (http://schultz.scripps.edu/).16 Kiick, K. L. (2000). Expanding the Scope of Protein Biosynthesis by Altering the Methionyl-tRNA Synthetase Activity of a Bacterial Expression Host. Angew. Chem. Int. 39, 12:2148-2152.17 Bacher, J. M., et al. (2004). Evolving new genetic codes. Trends in Ecology & Evolution, 19: 69-75.18 Böck, A. (2001). Invading the Genetic Code. Science 20 April: 453-454.19 Xie, J., & Schultz, P. G. (2005). Adding amino acids to the genetic repertoire. Curr Opin Chem Biol. Dec;9(6):548-54.20 Döring, V., et al. (2001). Enlarging the amino acid set of E. coli by infiltration of the valine conding pathway. Science, vol. 292, 5516:501-504). Wang, L. (2001). Expanding the genetic code of E. coli, Science, vol. 292, 5516:498-500.21 Sismour, A. M. & Benner, S. A. (2005). The use of thymidine analogs to improve the replication of an extra DNA base pair: a synthetic biological system. Nucleic Acids Res. Sep 28;33(17):5640-6.22 Anthony-Cahill, S. J. & Magliery, T. J. (2002) Expanding the Natural Repertoire of Protein Structure and Function. Current Pharmaceutical Biotechnology 3, 299-315 299. 13
  • 13. TendenciasPara conseguir la adición de nuevos aminoácidos Otra estrategia encaminada a la Expansión deles necesario especificar el lugar que ocupan en la Código Genético se sitúa al nivel del ADN yestructura de la proteína. Para ello, se ha de consiste en la modificación de las basesdiseñar un código genético que incorpore las nucleotídicas existentes, como por ejemplo labases nucleotídicas sintéticas en el lugar adición de anillos de benceno o el agrandamientoapropiado del ADN bacteriano. El principal de la doble hélice. Las nuevas bases sintetizadasobstáculo radica en que no existe una secuencia no solo han de acoplarse perfectamente a lade bases que codifique para un aminoácido que doble hélice de ADN, sino que deben emparejarseno esté presente en la naturaleza. únicamente con su base complementaria, para asegurar que la replicación del ADN sea correcta.Uno de los métodos empleados para expandir el Varios grupos de investigación han conseguidocódigo genético consiste en la utilización de un producir proteínas con un aminoácido no natural acodón de terminación como código genético para partir de un ADN artificial (ADNx). Por ella síntesis de un nuevo aminoácido. momento, estos experimentos tan sólo han sido posibles in vitro debido a la dificultad que supone emplear enzimas24 naturales para la replicación deEn la naturaleza existen algunos ejemplos de ADN artificial, siendo ésta la causa principal de laorganismos que no utilizan alguno de los codones mortalidad de los microorganismos que contienende terminación para finalizar la traducción sino este tipo de ADN. Sin embargo, algunos gruposque en lugar de ello incorporan un aminoácido. de investigación aseguran haber conseguido laPor ejemplo, el procariota Micoplasma capricolum replicación in vitro de ADN artificial25.lee el codón de terminación UGG como triptófanoen vez de como una señal de terminación. Laestrategia de la Biología Sintética consiste en Uno de los ejemplos más característicos de estamodificar unas enzimas clave en el proceso de tecnología son las bases nucleotídicas artificialestraducción, las ARN sintetasas, de tal forma que desarrolladas en el laboratorio de Benner, quepermitan la unión de aminoácidos con poseen una aplicación clínica en tests de análisis demodificaciones estructurales a otras moléculas secuencias de ADN, comercializados por la empresaintermediarias de la transcripción, los ARN de EraGen Biosciences con una tecnología bajo eltransferencia o ARNt. Estos ARNt portadores de nombre de Aegis26. Una estrategia complementariaaminoácidos modificados no reconocerán un consistiría en la modificación de la estructura de lascodón de terminación como una señal que implica enzimas polimerasas para conseguir que seel fin de la traducción sino que por el contrario produzca la replicación del ADN artificial.añadirán a la cadena de aminoácidos el nuevoaminoácido modificado, consiguiendo, de esta La ingeniería de estas enzimas todavía seforma, sintetizar proteínas novedosas. Esta encuentra en desarrollo, y se centranestrategia puede fracasar si el aminoácido se principalmente en técnicas de mutagénesisincorpora en un lugar destinado a detener la dirigida27.transcripción. Sin embargo, algunos autoresseñalan que la bacteria E. coli raramente empleael codón elegido como señal de terminación23.23 Xie, J., & Schultz, P. G. (2005). Adding amino acids to the genetic repertoire. Curr Opin Chem Biol. Dec;9(6):548-54. Xie, J., Schultz, P. G. (2005). An expanding genetic code. 2005 Jul;36(3):227-38.24 Las enzimas naturales encargadas de llevar a cabo el proceso de síntesis del ADN son las ADN polimerasas. Estas enzimas reconocen una cadena de ADN ya partir de ella son capaces de sintetizar una nueva hebra de ADN.25 Pollack, A. (2001). Scientists Are Starting to Add Letters to Life’s Alphabet, NY Times. July 24 (http://online.sfsu.edu/~rone/GEessays/DNAaltlife.html).26 Tecnología Aegis: An Expanded Genetic Information System. EraGen Biosciences, (http://www.eragen.com/diagnostics/technology.html).27 Benner, S. A. (2004). Redesigning genetics. Science, vol. 306, 22:625-626.14
  • 14. BIOLOGÍA SINTÉTICALa empresa EraGen ha desarrollado una serie detest de cuantificación de VIH y hepatitis B y Cbasados en ADN artificial y comercializados porBayer28, cuya aplicación principal radica en lamonitorización de la enfermedad mediante lacuantificación de la presencia del ARN viral en elplasma de los pacientes. La plataforma MultiCode-PLx29 de EraGen es un sistema de determinacióngenotípica con alta capacidad de procesado demuestras que busca simultáneamente mutacionespredeterminadas. Se trata de un test genéticoque permite analizar anomalías en el genoma delpaciente, utilizando una base nucleotídica nopresente en la naturaleza, la 2’-deoxi-isoguanosina. Otro tipo de patologías como laFibrosis Quística, o el Síndrome AgudoRespiratorio Severo (SARS) podrían beneficiarse Fig. 3. Molécula de ADN normal (izq.) y ADNx (dcha.).de esta tecnología en forma de tests que ya se Fuente: Gibbs, W. W. (2004). Synthetic life. Scientificencuentran en fase preclínica30. American, April, 74-81.2.2. Circuitos genéticosLos investigadores F. Jacob y J. Monod del Instituto Pasteur describieron el primer circuito genético hacemas de 40 años31, consistente en un conjunto de genes que participan en la digestión de la lactosa en labacteria E. coli. Un gen regulador denominado represor se encuentra normalmente encendido,manteniendo el metabolismo de la digestión de la lactosa inactivo. Cuando la lactosa está presente en elmedio, la bacteria apaga el represor.La Biología Sintética tiene también como objetivo el diseño de bacterias que se comporten comoordenadores en miniatura, y que por tanto puedan ser programables. Los circuitos genéticos formados porgenes y sus reguladores se comportan de forma equivalente a circuitos electrónicos realizando operacionesBooleanas o lógicas32. Tipos de operadores lógicos empleados en circuitos genéticos: • Operador NOT: emisión de una señal de salida débil cuando se recibe una señal de entrada fuerte y viceversa. • Operador AND: emisión de una señal de salida elevada cuando se recibe una señal elevada de entrada. • Operador NAND (NOT+AND): este sistema puede recibir dos señales de entrada y emite una de salida, la señal de salida se emitirá siempre que no se produzcan a la vez las dos señales de entrada.28 VERSANT HIV-1/HCV/HBV RNA 3.0 Assay (bDNA) (http://www.labnews.de/en/products/pr _ assay.php).29 Plataforma Multicode , Eragen Biosciences - Bayer (http://www.diagnostics.bayerconosur.com/novedades/ver _ novedad.asp?id=75).30 Benner, S. A. (2004). Redesigning genetics. Science, vol. 306, 22:625-626.31 Willson, C., et al. (1964). Non-inducible mutants of the. regulator gene in the “lactose” system of Escherichia coli. J. Mol. Biol. 8: 582-592.32 Operadores lógicos o boléanos: operadores que relacionan datos binarios (cierto=1, falso =0) o de texto, con operaciones similares a las operaciones algebraicas. Un dato o una variable son booleanos si sólo tienen dos posibles valores lógicos, normalmente verdadero o falso. Los operadores booleanos (AND, OR, NOT, EQV, XOR, ...) son aquellos que permiten realizar operaciones entre valores de este tipo. 15
  • 15. TendenciasEn concreto, los circuitos genéticos se describen mediante diagramas semejantes a los que se emplean enlos circuitos eléctricos, con nodos que representan a determinados genes y flechas que indican otros genesa los que regulan los primeros33. ARNm input Proteína input Eventos bioquímicos ARNm output Gen Gen Señal lógica 0 1 1 0Fig. 4. Operadores genéticos básicos (unidades de un circuito genético). La concentración de un ARNm particular representauna señal lógica. En el primer caso, el ARNm que funciona como señal de entrada o input está ausente, por lo que la célulatranscribe el gen a un ARNm de salida o output. En la segunda situación, el ARNm input está presente, por lo que éste estraducido a una proteína intput, que se une específicamente al promotor del gen e impide la síntesis del ARN output.Fuente: Weiss, R., et al., (2003). Genetic circuit building blocks for cellular computation, communications, and signalprocessing. Natural computing, Vol.2, 1: 47-84.Un ejemplo de circuito genético sencillo, que ha La activación de estos genes oscila entre losconseguido introducirse en E. coli, estaría estados de encendido y apagado a medida que laformado por tres operadores lógicos NOT o señal se propaga por el circuito, produciendo a suinvertidores correspondientes con tres genes vez oscilaciones periódicas en la concentración dediferentes. Un cuarto gen indicador se activa en las proteínas que codifican. La arquitectura depresencia de la proteína codificada por el gen 3, estos circuitos es cíclica y en ellos cada gendando lugar a una señal fluorescente. Las células inhibe al siguiente y es inhibido por el anterior,o microorganismos que posean este circuito razón por la cual a este tipo de circuitos se lesgenético tendrán la propiedad de emitir destellos denomina osciladores34.consecutivos.33 Feber, D. (2004). Synthetic Biology: Microbes Made to Order. Science, Vol. 303, Issue 5655, 158-161.34 Los sistemas oscilatorios se utilizan en ingeniería de control de sistemas como relojes para sincronizar comportamientos. Muchos organismos multicelulares utilizan “relojes celulares’’ para coordinar el comportamiento de sus células durante el ciclo día-noche (ritmo circadiano) o para coordinar la actividad de la célula en el ciclo celular.16
  • 16. BIOLOGÍA SINTÉTICA ON 150 min. OFF Proteína Proteína Gen 1 ON fluorescente Proteína (output) Gen 2 (output) Gen 3 200 min.Regiónreguladora Gen Gen 1 invertidor Gen 2 Gen 3ON OFProteína input = 0 Proteína input = 1Proteína output = 1 Proteína output = 0 Gen Salida de información fluorescenteFig. 5. Operador NOT (invertidor) y ejemplo de un circuito genético compuesto por tres invertidores.Fuente: Gibbs, W. W. (2004). Synthetic life. Scientific American, April, 74-81.Este tipo de circuitos genéticos ha sido diseñado emiten sus destellos a diferentes intervalos depor investigadores del Instituto Tecnológico de frecuencia y el destello no se produce de formaCalifornia (Caltech) y la Universidad Rockefeller simultánea38. Estas modificaciones permitieronde Nueva York, quienes construyeron un reloj diseñar un oscilador que también funcionabagenético que han denominado “repressilator”35. como un interruptor genético, posibilitando elEstudiantes de la división de ingeniería biológica apagado del circuito. Esta característica es dedel Instituto Tecnológico de Massachussets gran relevancia ya que pone de manifiesto la(MIT)36 han diseñado otro tipo de sistemas necesidad de controlar el comportamiento de lossemejantes a este oscilador capaces de emitir circuitos genéticos. Otros desarrollos similaresdestellos con mayor frecuencia, o de conseguir realizados por investigadores del instituto deque este comportamiento se realice de forma Ciencias Weizmann de Israel, permitieron diseñarsincronizada, llamando a este sistema un circuito que una vez introducido en la bacteria,“synchronator”37. permite activar genes de forma muy lenta e inactivarlos de forma muy rápida, recibiendo elPosteriormente, científicos de la Universidad de nombre de bucle de retroalimentación negativa.California Davis y la Universidad de Michigan, Esta propiedad es esencial para filtrar el ruidorediseñaron algunos circuitos genéticos ya molecular en las células y activar los genes tanconocidos para elaborar un oscilador con menos sólo cuando sea necesario39.ruido de fondo, ya que en la práctica las bacterias35 Elowitz , M. B. & Leibler, S. (2000). A synthetic oscillatory network of transcriptional regulators. Nature 403:335-8.36 Biological Engineering Division, MIT (http://web.mit.edu/be/index.htm).37 Feber, D. (2004). Synthetic Biology: Microbes Made to Order. Science, Vol. 303, Issue 5655, 158-161.38 Atkinson, M. R., et al. (2003). Development of genetic circuitry exhibiting toggle switch or oscillatory behavior in Escherichia coli. Cell., 30;113(5):597-60739 Managan, S., et al. (2003). “The coherent feedforward loop serves as a sign-sensitive delay element in transcription networks”, J. Mol. Biol., 334:197-204. 17
  • 17. TendenciasEn el MIT también se está trabajando en la actuación de forma coordinada o simultánea. Paraprogramación de células por medio de señales conseguir este objetivo, están diseñando bacteriasquímicas o luminosas, que serían detectadas por como E. coli con proteínas quorum-sensing 40, quelas bacterias que han sido diseñadas mediante permitirían emitir y recibir señales cuando laBiología Sintética. Idealmente, las células que han concentración de un compuesto llegara a unsido sometidas a reingeniería podrían determinado nivel41.comunicarse unas con otras, permitiendo su ¿Qué es un BioBrick? El término “BioBrick” fue acuñado por la división de ingeniería biológica del MIT para definir la unidad modular básica de ADN que realiza una función simple. Un BioBrick es por tanto un fragmento de ADN que codifica para una parte genética o biológica y que, a su vez, puede ser empalmado con cualquier otro BioBrick para formar un módulo complejo. Cada BioBrick codifica para un elemento funcional conocido, que puede ser un promotor o terminador que dé lugar al comienzo y terminación de la transcripción respectivamente, ARN antisentido que bloquee la expresión génica, lugares de unión al ribosoma que estimulen a las células a traducir el ARNm a proteínas, o genes indicadores. La principal ventaja de los BioBricks es que permiten el diseño de sistemas genéticos sin necesidad de conocer a priori cual será el funcionamiento exacto del sistema. Por tanto, sería posible modificar el comportamiento de un sistema biológico por medio de la sustitución de diferentes partes genéticas intercambiables. De esta forma ya se han identificado más de 1.800 de estas partes genéticas por el MIT, de las cuales 212 están siendo sintetizadas o ensambladas. Esta información se encuentra depositada en una base de datos pública del MIT denominada “Registry of Standard Biological Parts”42. E X S P E X S P 1. Fragmentación de 2 partes genéticas Corte en E y S Corte en E y X E X S E X S P Mezcla y unión de las 2 2. partes producidas tras los cortes en puntos específicos E X M=X+S S P 3. Nueva parte genéticaFig. 6. Ejemplo de construcción de partes genéticas estandarizadas (BioBricks).Fuente: Addressable bacterial communication. Berkeley Engineering Dean’s Society(http://www.coe.berkeley.edu/giving/deans _ society/2005/IGEM.pdf).40 Quorum Sensing o percepción de quorum: mecanismo regulador descrito en ciertas bacterias, cuya señal desencadenante depende de que éstas alcancen en su medio una densidad celular umbral.41 Feber, D. (2004). Synthetic Biology: Microbes Made to Order. Science, Vol. 303, Issue 5655, 158-16142 Registry of Standard Biological Parts, MIT (http://parts.mit.edu).18
  • 18. BIOLOGÍA SINTÉTICA2.3 Genoma mínimo material genético hasta llegar a un número de genes, pudiera ser el mínimo, casi ocho veces inferior al de E. coli 45. Recientemente científicosPara lograr construir microorganismos artificiales del Instituto Cavanilles de Biodiversidad y Biologíaes necesario un requisito previo, identificar la Evolutiva de la Universidad de Valencia han fijadoconfiguración mínima de genes necesarios para en 416 pares de bases y 362 genes codificadorespermitir a las células artificiales replicarse de de proteínas el genoma de Buchnera46. Estemanera autónoma, es decir, su genoma mínimo conjunto de genes sería capaz de soportar lasteórico. Estos hasta ahora hipotéticos funciones vitales de una bacteria extremadamentemicroorganismos podrían derivarse de sencilla.microorganismos naturales con una mínimacolección de genes (microorganismos mínimos) opodrían ser generados de un modo totalmente A finales del año 2004 el Instituto de Energíassintético usando un grupo de genes esenciales Biológicas Alternativas (IBEA) perteneciente al(microorganismos sintéticos). Como estos Instituto J. Craig Venter, anunció que habíanorganismos poseerían un metabolismo diseñado el bacteriófago (virus que infecta arelativamente simple y estarían totalmente bacterias) ΦX174 en el laboratorio en tan sólocaracterizados, proporcionarían unas excelentes dos semanas. Este virus sintético contiene elposibilidades para ser usados como organismos mismo número de pares de bases de ADN que sude producción simples y eficientes que puedan ser equivalente natural y posee la misma actividad47.modificados y reprogramados fácilmente con fines Para conseguir su objetivo, ensamblaronde producción en biotecnología industrial43. fragmentos de ADN de 5 o 6 Kb partiendo de un conjunto de oligonucleótidos sintéticos. Este grupo liderado por el científico Craig Venter, se haEl proceso necesario para identificar el genoma dedicado los últimos años a la identificación delmínimo de los microorganismos sintéticos se genoma mínimo necesario para la supervivenciapuede realizar por diversos métodos, que van de la bacteria Mycoplasma genitalium. Siguiendodesde la identificación de genes esenciales por una estrategia que consistía en realizarmutagénesis hasta el análisis de homología de mutaciones aleatorias de un solo gen ensecuencias génicas mediante herramientas diferentes bacterias, concluyeron que enbioinformáticas. Una tercera alternativa consiste Mycoplasma genitalium existían alrededor de 300en el estudio de sistemas biológicos que, de genes esenciales para la vida de la bacteria.forma natural, han experimentado una reducción Aunque actualmente la síntesis de un cromosomade su material genético. Esta es la aproximación es posible, aún no se sabe si es posible insertarrealizada por varios grupos de investigación un cromosoma en una célula y conseguir laespañoles (Centro de Astrobiología, Centro transformación de los sistemas operativas de laNacional de Biotecnología, Universidad célula. Por su parte, investigadores de la divisiónComplutense y Universidad de Valencia) y que de ingeniería biológica del Instituto Tecnológico deconsistió en la secuenciación del genoma de la Massachussets (MIT) han puesto en marcha unbacteria endosimbionte Buchnera aphidicola44. proyecto consistente en el rediseño del genomaDirectamente emparentada con E. coli, Buchnera del bacteriófago T748.ha sufrido una evolución por reducción de su43 Desarrollo de una Agenda de Investigación Estratégica (AIE) para la Biotecnología Industrial. Plataforma Tecnológica Española de Química Sostenible. Agenda de Investigación Estratégica. Subplataforma de Biotecnología Industrial. Borrador (13/06/2005).44 Van Ham, et al., Reductive genome evolution in Buchnera aphidicola. Proc Natl Acad Sci USA. 100: 581-6. (2003).45 Gil, et al. (2004). Determination fo the Core of a Minimal Bacterial Gene Set. Microbiology and Molecular Biology Reviews 68: 518-537.46 Latorre, et al. (2006). A Small Microbial Genome: The End of a Long Symbiotic Relationship? Science, 314 (5797): 312-313.47 Venter, J. C., et al. (2003). Generating a synthetic genome by whole genome assembly: ϕX174 bacteriophage from synthetic oligonucleotides. PNAS 100: 15440-15445.48 Endy, et al. (2005). Refactoring bacteriophage T7 Molecular systems biology. 19
  • 19. Tendencias2.4. Evolución dirigida de las células para sobrevivir frente a una presión selectiva. Una de las técnicas que emplea esta estrategia es el denominado “DNA shuffling” oEl diseño de circuitos genéticos se realizaba en “molecular breeding” 50. El DNA shuffling consistesus comienzos por medio de estrategias en la recombinación de múltiples secuencias decombinatorias en las cuales los componentes ADN para crear librerías de genes quiméricos. Losindividuales del circuito se ensamblaban in vitro, genes quiméricos posteriormente se insertan eny posteriormente se introducían en una célula vectores de expresión y se transfieren a unapara observar su comportamiento. Esta estrategia célula huésped, con el objetivo de seleccionarha sido utilizada con éxito en la creación de aquellas secuencias quiméricas que posean lascircuitos genéticos simples, aunque no es características deseadas. La principal ventaja deadecuada como técnica de screening o cribado a esta técnica radica en que permite diseñargran escala49. circuitos complejos que posean múltiples interacciones entre sí. Esta estrategia ha sidoUn método alternativo que no necesita de un empleada en el diseño de redes sintéticas a partirconocimiento previo acerca de los detalles de la de mutaciones conocidas, que posteriormente sefunción del circuito es la evolución dirigida. Este mejoran mediante evolución dirigida51.es un proceso que se aprovecha de la habilidad Diseño de enzimas no Diseño de circuitos presentes en la naturaleza genéticos ON OFF N β2-β3 ON OFF ON OFF C Evolución dirigida Diseño de nuevas rutas metabólicasFig. 7. Aplicaciones de las técnicas de evolución dirigida en Biología Sintética.Fuente: elaboración propia.49 William, J. Blake y Farren, J. Isaacs (2004). Synthetic biology evolves. Trends in biotechnology, 22: 321-324.50 Stemmer, W. P. C. (1994). Rapid evolution of a protein in vitro by DNA shuffling. Nature 370, 389-391.51 Frances, H. Arnold (2002). Directed evolution of a genetic circuit. PNAS, 99: 16587-16591.20
  • 20. BIOLOGÍA SINTÉTICAOtro tipo de estrategias basadas en la evolucióndirigida emplean técnicas de mutagénesis dirigidapara conseguir que los microorganismosdesarrollen la función deseada. La combinación deeste conjunto de estrategias ha permitido laconstrucción de librerías que posibilitan el diseñode partes biológicas que previamente eranincompatibles, dando lugar a un circuito genéticofuncional52. } Mutagénesis Librería A) (diversidad) Mutación Recombinación B) Transformación de microorganismos con la librería Gen con mutación de interés Transferencia de las colonias a placas Screening o cribadoFig. 8. Evolución dirigida.Fuente: Instituto de Catálisis y Petroleoquímica (CSIC), Grupo de Biocatálisis Aplicada(http://www.icp.csic.es/abg/web _ esp/lineas _ investigacion/linesofresearch3.2.htm).La empresa de biotecnología Diversa posee unatecnología denominada DirectEvolution®. A travésde esta tecnología modifican genes y proteínasmediante evolución dirigida, con el objeto deidentificar nuevas enzimas con propiedadesvaliosas para distintos sectores industriales53. Enel caso de la compañía Codexis, han desarrolladouna plataforma de evolución dirigida similar querecibe el nombre de MolecularBreeding™54.52 Feber, D. (2004). Synthetic Biology: Microbes Made to Order. Science, Vol 303, Issue 5655, 158-161.53 DirectEvolution®, Diversa (http://www.diversa.com/techplat/innobiod/direevol.asp).54 MolecularBreeding™, Codexis, (http://www.codexis.com). 21
  • 21. Tendencias2.5. Ingeniería genética investigación perteneciente al Laboratorio de Física Estadística de la École Normale Supérieure in silico en París. Este grupo ha descrito un procedimiento que reproduce in silico la principal fuerza queHasta la fecha, se ha conseguido diseñar circuitos dirige el diseño de redes genéticas in vivo, lagenéticos simples empleando diversas estrategias evolución56. Los algoritmos creados por estein vivo tales como la expansión del código grupo imitan la respuesta de las poblaciones degenético, la evolución dirigida o la identificación y células frente a las presiones de la evolución porsíntesis de genomas mínimos. Sin embargo, el medio de redes de propagación basadas en laprincipal factor limitante de estas estrategias selección de determinados comportamientos57.radica en la imposibilidad de predecir el Esta estrategia comienza con una colección decomportamiento de un circuito en su medio genes y proteínas acompañadas por una serie denatural. La verdadera Biología Sintética tiene ecuaciones que describen sus interacciones, y quecomo objetivo la construcción de modelos que posteriormente sufren fases alternativas depuedan predecir de forma precisa cómo se “crecimiento” mutacional y selección para darcomportaría este circuito genético en el interior lugar a redes con funciones específicas. Estede las células55. Las células están sujetas a proceso de evolución se repite hasta que lascambios constantes que incluyen estrés del medio redes deseadas son creadas.y mutaciones genéticas que afectan a su habilidadpara crecer y propagarse. Las simulaciones Otra estrategia es la que llevaron a caborealizadas mediante Ingeniería Genética in silico, investigadores de la Universidad de Boston. Ellosdeben tener en cuenta este tipo de circunstancias emplearon un método matemático con el objetivopara dotar de realismo a los modelos que se de monitorizar las partes que componen uncreen. Las simulaciones por ordenador son una circuito genético. Este algoritmo permitiría a suherramienta básica de la Biología Sintética, vez predecir qué puntos de la red son bloqueadossiempre y cuando mantengan los principios de por fármacos dañinos para el ADN. De estaestandarización de los componentes del modelo y forma, las compañías farmacéuticas podríanoptimización de los circuitos diseñados. adaptar este método para estudiar si sus fármacos candidatos afectan partes de la célulaUna forma de realizar predicciones teniendo en que estén relacionados con la diana terapéutica58.cuenta las variaciones que alteran al mediocelular, ha sido llevada a cabo por un grupo de Gen Selección in silico Proteínas Reacciones Colección Módulos genéticos bioquímicas de redes funcionalesFig. 9. Redes genéticas descritas mediante evolución in silico.Fuente: Blake, W. J. & Isaacs, F. J. (2004). Synthetic biology evolves. TRENDS in Biotechnology. Vol. 22, nº 7: 321-324.55 Feber, D. (2004). Synthetic Biology: Microbes Made to Order. Science, 303: 158-161.56 Paul François y Vicent Hakim (2003). Design of genetic networks with specified functions by evolution in silico. PNAS, 101: 580-585.57 Blake, W. J. & Isaacs, F. J. (2004). Synthetic biology evolves. TRENDS in Biotechnology. 22: 321-32458 Gardner, T. S., et al. (2003). Inferring Genetic Networks and Identifying Compound Mode of Action via Expression Profiling. Science Jul 4:102-105.22
  • 22. BIOLOGÍA SINTÉTICAActualmente la estrategia combinatoria célula en la que se pueda identificar elparece ser la más adecuada para simplificar la comportamiento del circuito. Este métodotarea de construcción de circuitos artificiales. Para requiere el empleo de técnicas de cribado a granello, los componentes aislados se ensamblan in escala para la construcción de redes másvitro y las redes resultantes se insertan en una complejas. Evolución in silico Adición, retirada, o mutación de componentes e interacciones Selección Librería de módulos que muestran las funciones deseadas Ensamblaje de componentes e inserción en las células Selección Módulo con las características deseadas Evolución in vivoConseguir el desarrollo de modelos que cumplan intercambiables entre sí y con funcioneslos principios de estandarización y optimización específicas60. Por otra parte, el grupo depropios de la Biología Sintética, son el objeto de investigación de Biología computacional ytrabajo de diferentes grupos de investigación estructural del Laboratorio Europeo de Biologíaintegrados dentro del proyecto estadounidense Molecular ha diseñado un software al que hanBioSpice59. El principal propósito de este proyecto bautizado como SmartCell para simular redes deconsiste en desarrollar un software para el diseño genes y proteínas que tienen en cuenta el espaciode nuevos sistemas vivos a partir de una librería o celular y FoldX, software de diseño automático decolección de “partes genéticas” estándar proteínas con utilidad para el diseño de fármacos61.59 Consorcio BioSpice (https://biospice.org/index.php).60 Pescovitz, D. Engineering Life. Lab Notes, Public Affairs Office of the UC Berkeley College of Engineering (http://www.coe.berkeley.edu/labnotes/0604/arkin.html).61 EMBL, Synthetic Biology Group (http://www-db.embl.de/jss/EmblGroupsOrg/g _ 54?sP=1). 23
  • 23. Tendencias3. Aplicaciones de la Biología SintéticaEl siguiente apartado consiste en una descripción 3.1.b. Medicina personalizadade las principales aplicaciones de la BiologíaSintética, demostrando que esta joven disciplina La Biología Sintética permitirá obtener unse encuentra activa en numerosos sectores que conocimiento más amplio de la complejidad de lasvan desde la industria química y farmacéutica, enfermedades y, por tanto, será posiblehasta sectores relacionados con el medio desarrollar fármacos a la carta o personalizados.ambiente, nuevos materiales y energías Esto se realizará gracias a las tecnologías propiasrenovables. de la Biología Sintética como son la creación de circuitos genéticos y la ingeniería genética in silico. Mediante estas tecnologías se podrán3.1. Biomedicina crear modelos tanto teóricos como experimentales que permitirán probar la respuesta o efectos secundarios de un fármaco frente a los distintosLa medicina será una de las áreas que más se modelos diseñados en el laboratorio. Comobeneficiará de los avances en Biología Sintética, consecuencia, los fármacos del futuro estaránen concreto las áreas sobre las que la nueva ajustados a las necesidades del paciente en sudisciplina tendrá una mayor repercusión serán el formulación, dosis, cinética de liberación, y patróndesarrollo de fármacos inteligentes, la medicina de glicosilación.personalizada, la terapia génica, la reparación yregeneración de tejidos, la reprogramación celulary la síntesis in vivo de fármacos. Uno de los campos de la Biología Sintética es la construcción de células o compartimentos celulares artificiales que servirían como “fábricas” para la síntesis de moléculas biológicas62. En el VI3.1.a. Fármacos inteligentes Programa Marco y dentro de los proyectos que forman parte de la iniciativa NEST-PATHFINDER,La Biología Sintética permitirá el desarrollo de se ha establecido el proyecto NEONUCLEI. Uno de“fármacos inteligentes”, que sólo son activos los objetivos de este proyecto es generarcuando se producen las circunstancias fisiológicas análogos sintéticos de núcleos celulares queque requieren su administración. Un fármaco contendrán un genoma sintético. Con ello seinteligente está compuesto por una envuelta podría resolver el problema que supone para lasintética que contiene una molécula diagnóstica industria farmacéutica actual el desarrollo de uncapaz de detectar indicadores patológicos y tomar sistema de producción de millones dela decisión de activar o no la liberación del biomoléculas complejas diferentes, ya que lasfármaco. La administración de este tipo de células artificiales podrán llevar a cabo diversasfármacos ha de ser sencilla y sólo debe activarse rutas biosintéticas ajustándose a las necesidadescuando el paciente desarrolle la enfermedad. de producción.Un ejemplo de esta tecnología puede ser el diseñode microorganismos que detecten cambios en laconcentración de hormonas, y como respuestaden lugar a la secreción de compuestos químicoso biológicos. Esta estrategia requiere deldesarrollo de materiales de encapsulación asícomo de enzimas que produzcan la liberación delfármaco.62 Synthetic Biology Applying Engineering to Biology. Report of a High-Level Group. Comisión Europea 2005.24
  • 24. BIOLOGÍA SINTÉTICA3.1.c. Terapia génica 3.1.e. Reprogramación celularUna de las aplicaciones de la Biología Sintética Las células madre pueden ser modificadas porconsiste en el diseño y modificación de virus para medio de estrategias de Biología Sintética detransportar genes a tejidos concretos y conseguir modo que adquieran nuevas propiedades yla recombinación e integración de los mismos de posteriormente sean introducidas en pacientesforma eficiente en el genoma del paciente. Esta para, por ejemplo, revertir una patología. Estaaplicación constituiría un gran empuje para la terapia podría ser de utilidad en laterapia génica, que, tras sus prometedores reprogramación del sistema inmune con el objetocomienzos, no ha conseguido superar una de sus de combatir enfermedades infecciosas. Lagrandes barreras, la capacidad de llevar el regeneración de órganos por medio de estrategiastransgén a la célula diana, sobre todo para el de reprogramación celular es otra de lastratamiento del cáncer. Además de virus, también aplicaciones potenciales en biomedicina, procesoes posible el diseño de circuitos biológicos que común en otros vertebrados como lasdetecten cambios fisiológicos anormales en las salamandras o tritones.células y den lugar a una respuesta basada en larecombinación del gen anormal con su homólogonormal. Tanto los virus como los circuitos 3.1.f. Síntesis in vivo de fármacosbiológicos sintéticos pueden ser empleados parareconocer y eliminar células anormales, siendo el La industria química y farmacéutica se beneficiarácáncer la aplicación más inmediata. de los avances en Biología Sintética debido a la capacidad de ésta para modificar o diseñar microorganismos sintéticos, los cuales producirían3.1.d. Reparación y regeneración fármacos cuya fabricación actual se basa en la de tejidos extracción a partir de fuentes naturales muy limitadas o costosos procesos de síntesis química.Esta aplicación se basa en el diseño de sistemas Las estrategias empleadas pueden ser de dosmoleculares formados por sensores capaces de tipos:reconocer la existencia de daños en determinadostejidos, unido a un grupo de enzimas capaces de • Nuevas rutas metabólicas que permitan lareparar el daño. Ejemplos potenciales podrían ser síntesis y producción a gran escala de nuevosla regeneración endotelial de los vasos sanguíneos compuestos en bacterias: el ejemplo másen lesiones vasculares y la reparación tisular a relevante lo encontramos en el trabajotravés de la regeneración de la matriz de desarrollado en el Lawrence Berkeley Nationalcolágeno. Laboratory de California, que ha reconstruido en la bacteria E. coli el circuito genético encargadoUn ejemplo de la actividad investigadora en este de la síntesis del precursor de la artemisina, uncampo ha sido la fabricación de un sistema fármaco contra la malaria, de tal forma que semulticelular sintético, constituido por bacterias pueda producir dicho fármaco eficientemente aE. coli en las que se integró un circuito de genes. un coste asequible64. Actualmente, la compañíaLos genes proporcionaron a las bacterias la suiza Novartis comercializa el fármacocapacidad de responder de forma distinta y antimalárico Coartem®, basado en un derivadocontrolada en función a un estímulo químico de la artemisina. Debido a que el coste dedeterminado que recibían de su entorno, como un producción de este medicamento es muygradiente o variación de concentración de una elevado, y a que los tratamientos con cloroquinadeterminada proteína63. La integración de este empleados hasta ahora muestran cada veztipo de sistemas en organismos superiores tendría menor efectividad, se hace imprescindibleaplicaciones prácticas en el diseño o creación de buscar una solución alternativa. La produccióntejidos en tres dimensiones así como en la de artemisina mediante Biología Sintética sefabricación de biomateriales y biosensores. pretende conseguir por medio de la introducción63 Basu, S., et al. (2005). A synthetic multicellular system or programmed pattern formation, Nature 434: 1130-1134.64 Martin, V., et al. (2003). Engineering a mevalonate pathway in Escherichia coli for production of terpenoids. Nature Biotechnology. 21: 796-802. Herrera, S. (2005). Synthetic biology offers alternative pathways to natural products. Nature Biotechnology, 23, 3:270-271. 25
  • 25. Tendencias de 3 a 5 genes en E. coli, que representan La importancia de esta técnica no reside aproximadamente la mitad de los genes exclusivamente en la capacidad de sintetizar necesarios para producir la artemisina en la artemisina, ya que gracias a la construcción de este planta. Los productos de estos genes formarán circuito genético se espera poder producir otros en el interior de la bacteria los precursores de la compuestos de la misma familia química a la que artemisina, que serán purificados para pertenece la artemisina65, los denominados posteriormente producir la proteína final terpenoides. Dentro de ellos se encuentran mediante síntesis química. Como resultado, el sustancias anticancerígenas como el taxol o el fármaco podría obtenerse de forma eficiente en irufloveno que se obtienen de diferentes plantas en días o semanas en vez de años, ya que cantidades muy pequeñas. En teoría, las técnicas de mediante la purificación a partir de la planta es Biología Sintética podrían emplearse para diseñar necesario esperar a que esta complete su ciclo células especializadas que sintetizaran cualquier tipo de desarrollo. de compuesto de forma eficiente. Producción tradicional Producción de artemisina de artemisina mediante Biología Sintética 3 pasos E. coli Extracción natural y fermentación microbianaFig. 11. Producción del fármaco antimalárico artemisina mediante técnicas de Biología Sintética.Fuente: Engineering microbes for the production of anti-malarial drugs. Berkeley Engineering Dean’s Society(http://www.coe.berkeley.edu/giving/deans _ society/2005/malaria.pdf).• Diseño de organismos con el código genético expandido mediante la adición de nuevas bases al ADN, que aumentarían la versatilidad de los microorganismos, y serían capaces de expresar proteínas con propiedades catalíticas mejoradas o novedosas. Estos microorganismos podrían ser empleados en la síntesis de diversos productos de interés químico y farmacéutico. Esta técnica ya se empleó con éxito en el año 2000 por un grupo de investigación del Instituto de Tecnología de California, quienes consiguieron diseñar unas bacterias que producían proteínas con las características antiadherentes del teflón, que podrían ser utilizadas en la producción de vasos sanguíneos artificiales66.65 Engineering a mevalonate pathway in Escherichia coli for production of terpenoids. Martin, V., et al. (2003) Nature Biotechnoly 21: 796-802.66 Pollack, A. (2001). Scientists Are Starting to Add Letters to Life’s Alphabet , NY Times. July 24 (http://online.sfsu.edu/~rone/GEessays/DNAaltlife.html).26
  • 26. BIOLOGÍA SINTÉTICA Tipos de fármacos que podrían desarrollarse mediante tecnologías de expansión del código genético: Fármacos basados en ácidos nucleicos: El ejemplo más inmediato son las terapias basadas en ARN interferente o antisentido, y aptómeros67, que sufren problemas de estabilidad química y limitada versatilidad como consecuencia de su estructura y la carga negativa propia de los nucleótidos que los constituyen. Las estrategias de expansión del código genético proporcionarían las herramientas necesarias para conseguir la síntesis a gran escala de ácidos nucleicos más estables y versátiles como agentes terapéuticos. Los ácidos nucleicos también pueden ser empleados como componentes en la síntesis de nanoestructuras basadas en ácidos nucleicos tales como nanosensores o interruptores genéticos. Fármacos basados en proteínas: Los organismos con un código genético expandido poseen aminoácidos extra que pueden ser incorporados a proteínas de la misma forma que los aminoácidos naturales. Como resultado, se obtendrían proteínas que al estar formadas por aminoácidos no naturales poseen características nuevas. Esta estrategia sería de gran utilidad en la síntesis de anticuerpos monoclonales empleados en diversas patologías como el linfoma, ya que son medicamentos demasiado caros de producir y requieren de la administración repetida en los pacientes. La Biología Sintética haría posible la síntesis a gran escala de proteínas formadas por aminoácidos no naturales con una vida media superior, reduciendo por tanto el coste del tratamiento y el número de administraciones a cada paciente. BORs (Bio-orthogonal reporters): Consisten en moléculas modificadas que poseen un grupo químico que puede incorporarse a biomoléculas de seres vivos sin alterar la química de la célula, permitiendo el marcaje y detección de biomoléculas. Esta técnica se ha empleado para el marcaje de proteínas y azúcares en células y seres vivos como el ratón. El interés de esta estrategia radica en que la incorporación de BORs a biomoléculas relacionadas con determinados estados celulares como ciertas patologías cancerígenas, permitiría su detección con gran sensibilidad y podría realizarse una terapia específica, dirigida frente a las células afectadas. Por tanto, la aplicación de esta tecnología se centra en una sensibilidad y resolución mayor que las técnicas de detección actuales (RMN y técnicas de radioimagen), así como la detección e imagen de determinados cambios intracelulares. Por otro lado, la incorporación de BORs en biomoléculas del interior celular proporcionará una nueva herramienta de investigación en biología celular y fisiología, ya que permitirá el estudio en tiempo real de la síntesis, localización, interacción y degradación de proteínas y ácidos nucleicos en una célula o tejido.3.2. Medio ambiente • Biorremediación 69: el empleo de bacterias y hongos modificados como herramientas paraLas expectativas puestas en la ingeniería eliminar compuestos tóxicos en el suelo segenética como herramienta para la remediación utiliza desde hace tiempo. Los avances en lain situ de problemas medioambientales biología de estos microorganismos y su relaciónno se han visto cumplidas. Actualmente, la con los ecosistemas permitirá emplear laBiología Sintética se presenta como la evolución Biología Sintética para diseñar organismos máslógica y racional de la ingeniería genética en eficientes en la descontaminación decuanto a sus aplicaciones medioambientales. En ecosistemas. En el campo de la biorremediaciónesta nueva era de la biotecnología se está trabajando en el uso de E. coli ymedioambiental, las investigaciones se están Pseudomonas aeruginosa para la degradacióndirigiendo hacia el diseño de sistemas complejos de los derivados del petróleo, así como para lay el rediseño de componentes biológicos acumulación de metales pesados y compuestosinspirados en circuitos electrónicos 68. radiactivos en sus paredes celulares.67 Aptómeros: nucleótidos artificiales capaces de reconocer y unirse a moléculas específicas debido a su particular estructura terciaria.68 Cases, De Lorenzo (2005). Genetically modified organisms for the environment: stories of success and failure and what we have learned from them. International Microbiology, 8:213-222.69 Biorremediación: empleo de microorganismos para suprimir o detoxificar productos químicos tóxicos o indeseables en un hábitat. 27
  • 27. Tendencias• Explotación de reservas mineras de baja (indicador metabólico asociado a la presencia de calidad: por medio del diseño de determinados cánceres); o a la serotonina (un microorganismos capaces de extraer minerales compuesto necesario para la comunicación entre de interés presentes incluso en bajas las células nerviosas, que está asociado a la concentraciones, debido a la sobreexplotación presencia de desórdenes psiquiátricos y tumores de la mina o a la baja calidad de la misma. intestinales). Los investigadores, en primer lugar, partiendo de una proteína con una secuencia de• Seguridad de organismos transgénicos: la aminoácidos conocida y mediante una inserción de ácidos nucleicos no naturales en aproximación computacional, obtuvieron la secuencias transgénicas proporcionaría un secuencia de aminoácidos de la proteína de mecanismo de control de estos organismos, ya E. coli que constituían los sitios de unión a los que su presencia dependería exclusivamente del diferentes ligandos. A continuación formularon un aporte de precursores de ácidos nucleicos no total de 17 modelos teóricos que incluían las naturales, los cuales no se encuentran en la variaciones en la secuencia de aminoácidos naturaleza. obtenidos mediante el algoritmo computacional necesarios para modificar la especificidad de la• Biosensores: dispositivos compactos de proteína. Finalmente, los investigadores análisis que se componen de un elemento capaz incluyeron la proteína rediseñada en un circuito de reconocer e interaccionar con sustancias o genético y la introdujeron en una bacteria, con el microorganismos de interés, y de un sistema objeto de conseguir que esta cambiase de color electrónico que permite procesar la señal cuando entrara en contacto con su diana química. producida por esta interacción70. Es decir, la bacteria con la proteína rediseñada era capaz de emitir una respuesta concreta Investigadores de la Universidad de Durham han (emisión de fluorescencia), como consecuencia diseñado un algoritmo que permite dirigir de la exposición a un ligando determinado, como proteínas biosensoras naturales a cualquier el TNT. Biosensores microbianos similares podrían compuesto químico deseado71. De esta forma, ha emplearse en la detección de minas terrestres y sido posible diseñar una proteína de E. coli de contaminantes medioambientales, o bien para ser unión a azúcares para que se una al explosivo usados como métodos de diagnóstico clínico72. TNT; a un metabolito denominado lactato Partes genéticas Bacterias sintéticas Circuito TNT genético Mina terrestre Cromosoma bacterianoFig. 12. Funcionamiento de un Biosensor de TNT.Fuente: Gibbs, W.W. (2004). Synthetic life. Scientific American, April, 74-81.70 Aplicaciones de Biosensores en la Industria agroalimentaria. Informe de Vigilancia Tecnológica. Fundación para el conocimiento Madri+d CEIM, Madrid 2005.71 Looger, L. L., et al. (2003). Computational design of receptor and sensor proteins with novel functions. Nature, May 8 423(6936):185-90.72 Feber, D. (2004). Synthetic Biology: Microbes Made to Order. Science, Vol 303, Issue 5655, 158-161.28
  • 28. BIOLOGÍA SINTÉTICA3.3. Energía Uno de los grupos de investigación más relevantes en esta aplicación de la Biología Sintética seComo consecuencia de la escasez de reservas encuentra en el Instituto J. Craig Venter75. En estefósiles, la búsqueda de fuentes de energía centro de investigación se trabaja en la actualidadalternativas se está convirtiendo en una prioridad. en la creación de microorganismos nuevos a partirEn este contexto, dos tecnologías están atrayendo de la síntesis del número mínimo de genesla atención de las autoridades públicas y del indispensable para la vida, con el objetivo de diseñarsector privado: la producción de hidrógeno como bacterias genéticamente programadas para degradarfuente de energía y las pilas de combustible. En dióxido de carbono y otras sustancias tóxicas para ella actualidad, prácticamente el 95% del hidrógeno medio ambiente. Por otra parte, están diseñandoque se produce se hace a partir de combustibles microorganismos que sean mucho más eficaces quefósiles73. La producción del hidrógeno a partir de las variedades conocidas para convertir luz solar yla materia primaria (hidrocarburos o agua) materia biológica en energía. Mediante estos dosnecesita de importantes cantidades de energía. La proyectos podrían llegar a conseguir diseñar uninvestigación actual se centra en el posible microorganismo sintético capaz de producir energíaempleo de energías renovables, tales como la y, al mismo tiempo, mejorar el Medio Ambiente.descomposición del hidrógeno del agua a partir de Otro de sus proyectos tiene como objetivo laenergía fotovoltaica, eólica, hidráulica o recolección de microorganismos marinosgeotérmica. La Biología Sintética será una de las procedentes de todo el planeta. Con este proyectoclaves para el diseño de nuevas rutas bioquímicas pretenden encontrar miles de nuevosque permitan la conversión de la Biomasa74 en microorganismos y millones de secuencias genéticasfuentes de energía. desconocidas, actualmente han encontrado ya 782 genes de fotorreceptores y 50.000 genes nuevosLa producción de bioenergía mediante para el procesamiento del hidrógeno.microorganismos sintéticos se encuentra en susprimeras etapas de desarrollo. Se trata de una En el Laboratorio de Biología Sintética de laaplicación realista de la Biología Sintética pero que Universidad de Berkeley están trabajando en elpara su desarrollo necesita de una mayor evolución diseño de nuevos organismos capaces de produciren las tecnologías en las que se basa. En primer hidrógeno a partir de la fermentación de la celulosalugar, es necesario identificar el número de genes presente en la biomasa, empleando por tanto unmínimos e indispensables para la vida, para recurso primario renovable76. Uno de los objetivosposteriormente rediseñar rutas metabólicas de este grupo de investigación consiste en introducirnovedosas encaminadas a la producción de energía. nuevos elementos en la maquinaria molecular de microorganismos, como por ejemplo Bacillus subtilis,Existen tres campos de investigación principales para que de esta forma sean capaces de recuperaren cuanto a producción de bioenergía mediante la energía que se encuentra almacenada en laBiología Sintética, la producción de hidrógeno o celulosa y transformarla en hidrógeno. De estaetanol, la conversión eficiente de residuos en forma se conseguiría recuperar de forma eficiente laenergía y la conversión de energía solar en energía química almacenada en la celulosa, yhidrógeno. transformarla en otras fuentes de energía.73 La energía del hidrógeno y las pilas de combustible. Tecnociencia, febrero de 2005 (http://www.tecnociencia.es/especiales/hidrogeno/obtencion.htm).74 Biomasa: conjunto de la materia orgánica originada por los seres vivos y los productos procedentes de su transformación inmediata que pueden ser utilizados para la producción de energía.75 J. Craig Venter Institute (http://www.venterinstitute.org).76 Laboratorio de Biología Sintética de la Universidad de Berkeley (http://pbd.lbl.gov/synthbio/). 29
  • 29. Tendencias Iniciativas para el desarrollo de tecnologías basadas en el hidrógeno como fuente de energía • Departamento de Energía de Estados Unidos (DOE) 77: 1.700 millones de euros de presupuesto. A finales de 2001 pusieron en marcha el Programa de Genomas Microbianos y el proyecto de Células microbianas cuyo objetivo es un amplio repertorio de funciones microbianas útiles para aplicaciones relacionadas con la producción de energía, medio ambiente, salud y procesos industriales. El listado completo de dichos microorganismos se encuentra en el anexo IV del presente informe. • Unión Europea: dentro del VI Programa Marco este tipo de iniciativas han recibido un presupuesto de 275 millones de euros. En el año 2000 se constituyó el Grupo de Alto Nivel sobre Hidrógeno y Pilas de Combustible, que se fija como principal objetivo alcanzar la cuota del cinco por ciento en combustibles de hidrógeno en el transporte para el año 2020. En España, el Plan Nacional de I+D+I 2004-2007 también incluye apartados específicos para el desarrollo de este tipo de tecnologías78. RESUMEN DE LAS PRINCIPALES TECNOLOGÍAS DE PRODUCCIÓN DE HIDRÓGENO Tecnología Ventajas Limitaciones Disponible comercialmente. Electrolisis: Hidrógeno de gran pureza. Competencia con el uso directo de la descomposición de agua utilizando Posibilidad de producir H2 por electricidad renovable. la electricidad. medio de electricidad renovable. Las unidades a pequeña escala no son Hidrógeno de bajo coste a partir Reformado: rentables comercialmente. de gas natural. descomposición de hidrocarburos El hidrógeno contiene algunas impurezas. Oportunidades para combinar con con calor y vapor. Emisiones de CO2. la fijación de CO2 a gran escala. Costes adicionales de la fijación de CO2. Las unidades pequeñas son muy Puede utilizarse para combustibles Gasificación: escasas. sólidos y líquidos. descomposición de hidrocarburos La gasificación de la biomasa se Posibles sinergias con pesados y biomasa en hidrógeno y encuentra en fase experimental. combustibles sintéticos derivados gases para reformado. Competencia con los combustibles de la biomasa. sintéticos derivados de la biomasa. Producción potencialmente a gran Ciclos termoquímicos: escala y sin emisión de gases Falta investigación y desarrollo no utilizan el calor barato de alta invernadero. comerciales sobre el proceso. temperatura procedente de la Colaboración internacional (EEUU, Se precisa implantación del reactor energía nuclear o solar concentrada. Europa, Japón) sobre investigación, nuclear de alta temperatura (HTR). desarrollo y despliegue. Ritmo de producción de hidrógeno Producción biológica: lento. las algas y bacterias producen Se necesitan grandes superficies. Recurso de gran potencial. directamente hidrógeno en No se han encontrado todavía determinadas condiciones. organismos apropiados. Se encuentra en fase experimental. Biología Sintética: Recurso de gran potencial. producción de hidrógeno o etanol, Producción compatible con conversión eficiente de residuos en biorremediación. Tecnología en fase inicial energía y/o conversión de energía Producción de energía limpia. de desarrollo. solar en hidrógeno mediante Bajo coste una vez desarrollada la microorganismos sintéticos. tecnología.Tabla 3. Resumen de las principales tecnologías de producción de hidrógeno.Fuente: adaptado de La energía del hidrógeno y las pilas de combustible. Comisión Europea.77 Departamento de Energía de Estados Unidos (DOE) http://www.energy.gov/index.htm.78 Pilas de combustible de hidrógeno. Tecnociencia, febrero 2005 (http://www.tecnociencia.es/especiales/hidrogeno/introduccion.htm).30
  • 30. BIOLOGÍA SINTÉTICA3.4. Nuevos Biomateriales aminoácidos no naturales que posean propiedades interesantes. Entre las nuevas propiedades se encontrarían la capacidad de entrecruzamiento oExisten diversos mecanismos a través de los el reconocimiento de moléculas (útil para la unióncuales proteínas, virus u organismos modificados de materiales entre sí).mediante estrategias de Biología Sintética puedenaplicarse en procesos de desarrollo de nuevosbiomateriales. Los biomateriales son Uno de los retos de la nanotecnología y de lamateriales farmacológicamente inertes, ingeniería de biomateriales es conseguir alcanzarutilizados para ser incorporados o un mayor grado de control en la manipulación deimplantados dentro de un sistema vivo para los nanomateriales. La Biología Sintéticareemplazar o restaurar alguna función proporciona herramientas para conseguir estepermaneciendo en contacto permanente o control. Las proteínas motoras de la célula seintermitente con fluidos corporales. pueden programar para transportar nanopartículas a una localización concreta, y el ADN se ha empleado como molde para elMediante las tecnologías propias de la Biología ensamblaje de objetos de escala nanométricaSintética, será posible diseñar o modificar células sobre su superficie.y microorganismos para que sean capaces desintetizar polipéptidos constituidos porFig. 13. Nanopartículas organizadas en diversas estructuras semejantes a las encontradas en la célula (fase lamelar,micelas tubulares, bicapas).Fuente: elaboración propia.Las áreas relacionadas con nuevos materiales que se verán más beneficiadas por el desarrollo de laBiología Sintética serán: (i) los materiales biomédicos, (ii) los sensores, (iii) los materiales para laconversión de energía (iv) los microelectrónica y tecnología de la información y (v) los composites79.3.5 Procesos industrialesLas enzimas son proteínas que actúan de la misma forma que los catalizadores inorgánicos utilizados en laindustria química pero a diferencia de estos, las enzimas poseen una gran especificidad. Las áreas deaplicación de las enzimas en procesos industriales son la industria alimentaria, piensos animales y sectorestécnicos relacionados con la industria textil, cuero, alcohol combustible, papelera y detergentes.79 Synthetic Biology Applying Engineering to Biology. Report of a NEST High-Level Expert Group. UE 2005. 31
  • 31. Tendencias Biología sintética aplicada a los procesos industriales Enzimas industriales desarrolladas mediante Biología Sintética Industria Piensos Sectores alimentaria animales técnicos Ejemplos: Ejemplos: Ejemplos: • Industria panadera. • Harinas cárnicas. • Lavado y tratamiento de textiles. • Industria láctea. • Harinas de pescado. • Industria de detergentes. • Industria cervecera. • Industria alcohólica.Fig. 14. Aplicaciones de la Biología Sintética en Procesos Industriales.Fuente: elaboración propia.Las técnicas de ingeniería genética han permitido enzimática, denominada evolución dirigida, queproducir cada vez más enzimas a nivel comercial. En se describe con detalle en anteriores apartados della actualidad, cuando se identifica una enzima presente informe. En biotecnología industrial soninteresante en un microorganismo, el material necesarias enzimas con unas características muygenético que codifica su estructura puede transferirse específicas, que no siempre tienen de formaa un microorganismo huésped apropiado. Sin natural, por ejemplo que sean estables y activasembargo, incluso si se consigue identificar la enzima durante largos períodos de tiempo, que presentenadecuada, no siempre es posible producirla a escala actividad en solventes no acuosos y capaces deindustrial ya que los rendimientos suelen ser aceptar diferentes substratos que no se encuentrandemasiado bajos80. Mediante la Biología Sintética en la naturaleza de forma natural81. Las técnicas desería posible no sólo acelerar el proceso de evolución dirigida han sido de gran utilidad a ladescubrimiento e identificación de nuevos hora de sintetizar numerosas enzimas conbiocatalizadores, sino la síntesis de nuevas enzimas propiedades concretas como las mencionadascon propiedades mejoradas o novedosas para anteriormente. La aparición de esta tecnologíadiversos procesos industriales. supuso el nacimiento de diferentes compañías que incluyen la evolución dirigida en su ofertaEn los últimos años se ha perfeccionado una técnica tecnológica, lo que ha supuesto un gran impulsoque ha supuesto un gran avance en la industria para la biotecnología industrial.80 ¿A dónde van las enzimas? Novonordisk, Marzo nº1, 1999.81 Laboratorio de Frances H. Arnold, Instituto de Tecnología de California http://www.che.caltech.edu/groups/fha/index.html.32
  • 32. BIOLOGÍA SINTÉTICA EMPRESAS CON TECNOLOGÍAS PROPIAS DE EVOLUCIÓN DIRIGIDA Empresa Tecnologías Acuerdos DSM N.V, Medarex Inc., Givaudan Flavors Corp, Finnfeeds International, Gene Site Saturation Mutagenesis TM Dow Custom & Fine Chemicals, Tunable GeneReassemblyTM Diversa DuPont, GlaxoSmithKline, Invitrogen DiverseLibrariesSM Corporation, Syngenta (Novartis) PathwayLibraries™ Agribusiness Biotechnology Research Inc, Zymetrics DuPont, Lilly, Teva Pharmaceutical MolecularBreedingTM directed Maxygen Industries Ltd, Roche, InterMune, evolution Inc., Nektar Therapeutics Pfizer, Lilly, Bristol-Meyers Squibb , MolecularBreedingTM Directed Sandoz, Teva, Matrix, Shasun, DSM, Codexis Molecular Evolution by DNA suffling Cargill Dow, Novozymes, Pfizer- Doramectin Applied Molecular AMEsystem™ Lilly Evolution Inc. Danisco, Novozymes, BMBF, Evotec Direvo biotech RCR® OAI, Solvent Innovation GmbHTabla. 4. Empresas con tecnologías propias de Evolución dirigida.Fuente: elaboración propia.Otras tecnologías propias de la Biología Sintética, Según un estudio publicado por Businesscomo la expansión del código genético o el Communications Co., en el año 2004 el mercadodesarrollo de microorganismos con genomas global de las enzimas industriales está estimadomínimos podrían en un futuro ser aplicables a la en 2.000 millones de dólares, con unasevolución dirigida de enzimas. Los nuevos perspectivas de crecimiento de un 3,3% de Tasaorganismos artificiales poseerían un conjunto de Media Anual de Crecimiento para el 2009. Porgenes que codificarían para proteínas que tanto, la aplicación de nuevas técnicas detendrían las características deseadas82. producción de enzimas industriales mediante técnicas de Biología Sintética es un campo que enLa Biología Sintética permitirá el diseño de la actualidad despierta gran interés debido a suenzimas con mayor especificidad y actividad. importancia económica.Recientemente, científicos de la Universidad deCalifornia en Berkeley han conseguido construirnuevas variantes de la enzima denominadaterpeno sintasa83, cada una de las cuales es capazde sintetizar diferentes compuestos. Para elloutilizaron de forma combinada técnicas deevolución dirigida y un modelo matemático queles ha llevado a conseguir el diseño racional denuevas actividades enzimáticas, hasta ahora nopresentes en la naturaleza.82 Desarrollo de una Agenda de Investigación Estratégica (AIE) para la Biotecnología Industrial.83 Designed divergent evolution of enzyme function. Jay D. Keasling et. al. Nature, Feb 2006. 33
  • 33. Tendencias4. Situación actual de la investigación en Biología SintéticaExiste una clara diferencia entre el “estado de la publicado en el mismo período de tiempo, podemostécnica” de la Biología Sintética en Estados Unidos y hacernos una idea del estadío inicial en que seel resto del mundo, pero cada vez son más los encuentra la investigación en Biología Sintética. Engrupos que desarrollan líneas de investigación en los últimos dos años, se puede observar un marcadoeste campo de la ciencia. El número de crecimiento en el número de publicaciones. Parapublicaciones es un buen indicador de la situación realizar la búsqueda de publicaciones se emplearonde la investigación en Biología Sintética. Al realizar las siguientes palabras clave: Biología Sintética,una búsqueda utilizando como palabra clave Genoma mínimo, Circuito genético, ADN artificial,“Biología Sintética” en la base de datos de Computación biológica e Ingeniería metabólica. Lospublicaciones científicas Pubmed84, se observan un términos que muestran entradas más antiguas sontotal de 51 artículos científicos publicados entre ADN artificial y computación biológica, mientras queenero del año 2000 y diciembre de 2005. Si se el término Biología Sintética no presenta entradascompara este número de artículos con los 6.528 hasta el año 2002, año en el que sólo aparece unaartículos de Ingeniería Genética que se han referencia a Biología Sintética en la base de datos. 180 160 140 120 100 Nº de publicaciones 80 60 30 Biología sintética Genoma mínimo 25 Circuito genético DNA artificial 20 DNA computing Ingeniería metabólica 15 10 5 0 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 AñoFig. 15. Evolución de las publicaciones relacionadas con Biología Sintética.Fuente: elaboración propia a partir de datos publicados en PubMed.84 Pubmed, base de datos de publicaciones científicas http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed.34
  • 34. BIOLOGÍA SINTÉTICA4.1 Estados Unidos En esas mismas fechas, tuvo lugar el primer encuentro internacional en Biología Sintética en elLos investigadores del LBNL (Lawrence Berkeley Instituto Tecnológico de Massachussets (MIT)86,National Laboratory) de California establecieron el cuya segunda edición se celebró en mayo del añoprimer departamento de Biología Sintética del 2006. La empresa californiana Amyris y elmundo en junio del 200485. Hasta la fecha, el Institute for OneWorld Health también formanproyecto más relevante para la industria en el parte de este proyecto. Hasta el momento, lacampo de la Biología Sintética ha sido la ingeniería metabólica tan solo ha sido empleadafinanciación de este grupo de investigación con con éxito en la producción de microorganismos42,6 millones de dólares por parte de la experimentales con aplicaciones en la degradaciónFundación Bill y Melinda Gates, con el objeto de de plásticos, pero no para la obtención deproducir el fármaco antimalárico artemisina. fármacos87. Grupos de investigación relevantes estadounidenses en Biología Sintética: • Instituto J. Craig Venter88: en este centro de investigación se están desarrollando varios proyectos dirigidos a la construcción de un microorganismo artificial con nuevas capacidades que permitan, por ejemplo, la degradación de emisiones de gases contaminantes y reducir la concentración de dióxido de carbono de la atmósfera, disminuyendo así el efecto invernadero, o que las bacterias generen hidrógeno en cantidades suficientes como para suponer una fuente de energía alternativa. • Universidad de Princetown, Departamento de Ingeniería eléctrica89 y Biología molecular 90: realizan trabajos centrados en el diseño de redes genéticas sintéticas para comprender los mecanismos que controlan la expresión génica y las comunicaciones intercelulares. • Instituto de Tecnología de Massachussets, Departamento de Ingeniería biológica91: está estudiando el genoma de el bacteriófago T7, resintetizando y rediseñando el virus. • Lawrence Berkeley National Laboratory (LBNL), laboratorio de Biología92: han introducido una red de genes de levadura y gusano en E. coli. Este circuito permite a la bacteria sintetizar un precursor de la artemisina. • Universidad de Duke, Departamento de Bioquímica93: rediseño de proteínas naturales sensoras en E. coli, de forma que pudieran dirigirse frente al TNT u otros compuestos de interés en vez de sus dianas normales.85 Physical Biosciences Division, Synthetic Biology. Berkeley Lab, UC Berkeley (http://www.lbl.gov/synthbio).86 Synthetic Biology 1.0, The First International Meeting on Synthetic Biology. Cambridge, June 10-12, 2004 (http://web.mit.edu/synbio/release/conference/).87 Herrera, S. (2005). Synthetic biology offers alternative pathways to natural products. Nature Biotechnology, 23, 3:270-271.88 Instituto J. Craig Venter (http://www.venterinstitute.org).89 Universidad de Princetown, Dpto. de Ingeniería eléctrica http://www.ee.princeton.edu/people/Weiss.php.90 Universidad de Princetown, Dpto. Biología molecular http://www.molbio.princeton.edu/research _ facultymember.php?id=62.91 Instituto de Tecnología de Massachussets, Departamento de Ingeniería biológica http://web.mit.edu/be/index.htm.92 Lawrence National Laboratory (LBNL), laboratorio de Biología http://www.lbl.gov/pbd/synthbio/default.htm.93 Universidad de Duke, Departamento de Bioquímica http://www.biochem.duke.edu/Hellinga/hellinga.html. 35
  • 35. Tendencias4.2. Europa y España temáticas financiadas por el resto de apartados del VI Programa Marco. El programa financia tres tiposEn lo referente a Europa, el programa europeo de acciones (líneas de acción): ADVENTURE paraNEST94 (Ciencias y Tecnologías Nuevas y proyectos de investigación en campos emergentesEmergentes) se puso en marcha durante el VI del conocimiento; INSIGHT para proyectos quePrograma Marco hace 2 años. A diferencia del resto evalúan nuevos descubrimientos y fenómenos quede iniciativas del VI Programa Marco, NEST se pueden presentar riesgos para la sociedad; ycaracteriza porque sus prioridades de investigación PATHFINDER para acciones a gran escala en camposno se determinaron al principio del VI Programa emergentes de la ciencia que puedan resultarMarco. Su presupuesto (215M€) se reserva para primordiales. Dentro de la línea de accióncampos nuevos y emergentes que ofrezcan un PATHFINDER existen diferentes iniciativas siendopotencial real, y que se sitúen fuera de las áreas una de ellas la Biología Sintética. PROYECTOS DE BIOLOGÍA SINTÉTICA FINANCIADOS EN LA PRIMERA CONVOCATORIA NEST - PATHFINDER Duración Proyecto Coordinación Socios y Financiación NETSENSOR95 Alemania: Francia: Cellectis. Diseño racional de redes Laboratorio Europeo Alemania: Escuela de Medicina de genéticas capaces de 36 meses de Biología Molecular Hannover. detectar y corregir 1.989.840 € (EMBL) España: Centro Nacional de errores en vías de Alemania. Investigaciones Oncológicas. señalización celular. Suecia: Universidad de Lund, NEONUCLEI96 Universidad de Tecnología de Reino Unido: Creación de análogos Chalmers. 48 meses Universidad de sintéticos de núcleos Portugal: Universidad de Coimbra. 2.464.667 € Southampton. celulares. Alemania: Universidad Ludwig- Maximilians. HYLIB97 Austria: Eucodis. Producción de Alemania: República Checa: Academia de anticuerpos Centro Alemán Ciencias de la República Checa. 48 meses monoclonales a partir de Investigación Francia: Instituto Francés para la 3.585.820 € de librerías de del Cáncer. Salud y la Investigación Médica. hibridomas. Alemania: Universidad de Göttingen. Alemania: Universidad de Stuttgart. EUROBIOSYN98 Suiza: Dinamarca: Universidad Técnica Síntesis de azúcares Instituto Federal 36 meses de Dinamarca. complejos a escala Suizo de Tecnología 2.742.200 € España: Centro Nacional comercial. de Zurich. de Biotecnología. SYNBIOLOGY99 Alemania: Atg Biosynthetics Gmbh. Análisis de la Portugal: Grecia: Center for Economic Research investigación en Sociedad Portuguesa and Environmental Strategy. 226.200 € Biología Sintética en de Innovación. Estados Unidos: Universidad de Europa y América del Maryland. Norte.Tabla 5. Proyectos de Biología Sintética aprobados en la primera convocatoia NEST - PATHFINDERFuente: Iniciativas PATHFINDER 2005/2006 (http://www.cordis.lu/nest/path _ 2005-2006.htm#bio).94 NEST: New and Emerging Science and Technology (http://europa.eu.int/comm/research/fp6/nest/index _ en.html) (ftp://ftp.cordis.lu/pub/nest/docs/synthetic _ biology.pdf).95 NETSENSOR: Design and engineering of gene networks to respond to alterations in signal transduction pathways.96 NEONUCLEI: Self-assembly of synthetic nuclei: key modules for semibiotic chemosynthetic systems.97 HYLIB: Human monoclonal antibodies from a library of hybridomas.98 EUROBIOSYN: A modular platform for biosynthesis of complex molecules.99 http://www.atg-biosynthetics.com/nest-project.html.36
  • 36. BIOLOGÍA SINTÉTICADe los países participantes en esta primera Sintética y atraer a ingenieros con el fin deconvocatoria, Alemania se sitúa a la cabeza, ya formar grupos interdisciplinares. Enmarcada enque participa en todos y coordina dos de los esta acción también se pretende organizar encuatro proyectos vigentes. Tanto en NETSENSOR febrero de 2007 el primer Congreso Europeo encomo EUROBIOSYN existe participación española Biología Sintética101 y patrocinar la participaciónpor parte del Centro Nacional de Investigaciones de grupos multidisciplinares de estudiantesOncológicas (CNIO) y el Centro Nacional de europeos en la Competición de Verano en BiologíaBiotecnología (CNB-CSIC) respectivamente. Sintética, promocionada anualmente por el Instituto de Tecnología de Massachussets. LaDentro de los proyectos NEST-PATHFINDER en fase iniciativa recibe el nombre de iGEM (internationalde negociación, en el año 2006, cabe destacar el Genetically Engineered Machine competition) y, enproyecto BioModularH2, (Engineered Modular ella, cada uno de los equipos participantes seBacterial Photoproduction of Hydrogen). Este propone el objetivo de diseñar un circuitoproyecto pretende el diseño mediante genético con una función interesante, crear unprocedimientos de ingeniería de una bacteria modelo matemático y comprobar sufotosintética para la producción de hidrógeno funcionamiento e implementarlo(siguiendo una metodología sistemática y experimentalmente en el laboratorio. Este añomultidisciplinar que utiliza los conceptos de partes, participará por primera vez un equipo español,circuitos y sistemas). El proyecto está coordinado siendo además de los pocos grupos europeospor la École Polytechnique de Francia y en ella registrados en el concurso. Dicho equipo aglutinaparticipan investigadores de la Universidad estudiantes de diferentes especialidades, tanto dePolitécnica de Valencia pertencientes al Grupo de la Universidad Politécnica de Valencia como de laModelización Interdisciplinar InterTech100. Universitat de València, y está coordinado por un grupo multidisciplinar de profesores entre los queUn segundo proyecto NEST-PATHFINDER en fase se encuentran Pedro Fernández de Córdoba,de negociación consiste en la acción Javier Urchueguía y Alfonso Jaramillo de la UPV ycomplementaria SynBioComm, que pretende crear Albert Ferrando y Jesús Salgado de la Universidaduna Comunidad de investigadores en Biología de Valencia102. Proyectos en fase de negociación dentro de la convocatoria PATHFINDER: • NANOMOT - (Synthetic Biomimetic Nanoengines). Diseño de partes biológicas para su integración en nanomáquinas moleculares. • ORTHOSOME - (An orthogonal episome). Sistema genético artificial basado en un tipo nuevo de ácidos nucleicos. • PROBACTYS - (Programmable Bacterial Catalysts). Desarrollo de un catalizador programable de origen bacteriano. • SynBioComm - Hacia una Comunidad de Biología Sintética.Tabla 6. Proyectos de Biología Sintética en fase de negociaciónFuente: Iniciativas PATHFINDER 2005/2006 (http://www.cordis.lu/nest/path _ 2005-2006.htm#bio).100 Grupo de Modelización Interdisciplinar InterTech, Universidad Politécnica de Valencia (www.intertech.upv.es).101 http://www.syntheticbiology.ethz.ch/conf _ 2007/index.102 iGEM, international Genetically Engineered Machine competition (http://parts.mit.edu/igem). Grupo de Modelización Interdisciplinar InterTech, Universidad Politécnica de Valencia (www.intertech.upv.es). 37
  • 37. TendenciasEn el entorno del VI Programa Marco, pero fuera Por otra parte, varios grupos de investigacióndel programa NEST, se desarrolla también la españoles pertenecientes al Centro deactividad IST-FET donde se encuadra el proyecto Astrobiología, Centro Nacional de Biotecnología,PACE103 (Programmable Artificial Cell Evolution) Universidad Complutense y Universidad decuyo objetivo es crear células artificiales a partir Valencia, han participado en un proyecto dedicadode sus componentes fundamentales. Con un a la secuenciación del genoma de la bacteriapresupuesto de 8 M€, cuenta con la endosimbionte Buchnera aphidicola107, bacteriaparticipación de trece universidades europeas y a que presenta uno de los genomas bacterianossu vez forma parte de un consorcio internacional más pequeños descritos hasta la fecha. Esta líneadenominado ProtoCell104. Dentro de las de investigación está siendo continuada porUniversidades europeas que participan en el científicos del Instituto Cavanilles de Biodiversidadproyecto PACE, España participa con la y Biología Evolutiva108 y su siguiente paso sería laUniversidad Pompeu Fabra, en concreto el construcción de una célula viva con capacidad delaboratorio de Sistemas Complejos del Instituto crecer y reproducirse109. El resto de grupos deMunicipal de Investigaciones Médicas (IMIM)105. investigación españoles que poseen proyectosLa misión fundamental del grupo se sitúa dentro relacionados con Biología Sintética se recogen endel área de las simulaciones y el desarrollo de el Anexo I del presente informe.modelos de dinámica y posible evolución de lascélulas sintéticas que ellos denominanprotocélulas. Para ello cuentan con la colaboracióndel Centro de Supercomputación de Barcelona106. 6% Japón 9% Israel 27% Europa 58% Estados UnidosFigura 16. Comparativa de grupos de investigación en Biología Sintética.Fuente: Synthetic Biology Applying Engineering to Biology. Report of a NEST High-Level Expert Group. UE 2005.103 Integrated Project PACE (http://134.147.93.66/bmcmyp/Data/PACE/Public).104 ProtoCell Website (http://www.protocell.org).105 PACE Complex Systems Lab Website (http://complex.upf.es/~ricard/PACEsite.html).106 Centro Nacional de Supercomputación de Barcelona (http://www.bsc.org.es).107 Van Ham, et al. (2003). Reductive genome evolution in Buchnera aphidicola. Proc Natl Acad Sci USA. 100: 581-6.108 Instituto Cavanilles de Biodiversidad y Biología Evolutiva, (http://www.uv.es/~biodiver/c/inve/grup _ gen _ evolut.htm).109 Un estudio cifra en 206 el genoma mínimo de la vida. Diario EL PAIS 22 de septiembre de 2004.38
  • 38. BIOLOGÍA SINTÉTICA5. Modelo de negocio de empresas relacionadas con la Biología SintéticaHasta la fecha, el modelo empresarial que se En cuanto a ejemplos de compañías que utilizancorresponde con las empresas de Biología sus propias plataformas tecnológicas para elSintética, se basa en colaboraciones con otras desarrollo de sus productos, Amyrisentidades para el desarrollo de productos ya Biotechnologies en colaboración con laexistentes, o bien servicios personalizados de Fundación Bill & Melinda Gates, el Instituto forsíntesis de genes y contratos de fabricación de OneWorld Health y la Universidad de Berkeley,dichos productos o fármacos. pretende poner en marcha la producción industrial del fármaco antimalárico artemisina. Otro ejemploExisten dos modelos de negocio diferenciados. Por es la empresa Codon Devices que ha desarrolladouna parte existen empresas que comercializan la plataforma BioFab para la síntesis génica y queplataformas tecnológicas relacionadas con Biología tienen por objetivo la producción de fármacos ySintética, y por otro lado aquellas empresas que vacunas mediante Biología Sintética o Synthteticcomercializan productos diseñados a partir de sus genomics que pretenden producir nuevospropias tecnologías. En ambos casos es común la combustibles, fundamentalmente hidrógeno,firma de acuerdos y colaboraciones entre mediante microorganismos sintéticos.empresas, centros de investigación y otrasentidades. Las empresas Metabolic Explorer y Bio-Technical Resources comercializan L-Metionina yUn ejemplo del primer modelo de negocio es la Glucosamina respectivamente, desarrolladasempresa Blue Heron Biotechnology que mediante técnicas de Biología Sintética. Biotika escomercializa la plataforma GeneMaker® para la una empresa europea que usa su propiasíntesis de genes, o la empresa Metabolic plataforma tecnológica para el descubrimiento yExplorer que ha licenciado el uso de sus producción de nuevos agentes terapéuticos.plataformas tecnológicas a empresas comoDegussa y Biogemma para la producción del En el anexo II del presente informe se muestraaminoácido L-metionina mediante nuevas rutas de un listado completo de empresas que desarrollansíntesis. La síntesis de ADN es el campo tecnologías relacionadas con la Biología Sintética.relacionado con la Biología Sintética que tiene unmayor volumen de negocio, debido a la reducciónen el coste de la síntesis de nucleótidos de losúltimos años. PROYECTOS DE BIOLOGÍA SINTÉTICA DESARROLLADOS POR EMPRESAS Empresa Producto Descripción Amyris Fármaco antimalárico (comienzo de Artemisina Biotechnologies producción industrial en el año 2009). Aminoácido empleado como Metabolic Explorer L-Metionina suplemento alimentario en piensos animales. Aminoácido empleado como Bio-Technical Glucosamina suplemento alimentario en pacientes Resources con artritis.Tabla 6. Proyectos de Biología Sintética desarrollados por empresas.Fuente: Herrera, S. (2005). Synthetic biology offers alternative pathways to natural products. Nature Biotechnology, 23,3:270-271. 39
  • 39. Tendencias6. Perspectivas futuras de la Biología SintéticaTal y como demuestran recientes iniciativas encuesta a expertos que desarrollan su actividadeuropeas reflejadas en el presente informe, la investigadora en campos relacionados con lacreación de una comunidad investigadora en Biología Sintética110 (las fichas elaboradas a partirBiología Sintética tiene una importancia de dichos cuestionarios se pueden consultar en elestratégica para la UE. El futuro desarrollo de la Anexo V del presente informe). Según losBiología Sintética supondrá un impacto para la expertos consultados, las aplicaciones de Biologíabiología y la biotecnología actual comparable al Sintética con unas perspectivas de desarrollo másimpacto que ha tenido la introducción de la inminentes son las relacionadas con el Medioinformática en las distintas disciplinas científicas. Ambiente, mientras que la Biomedicina sePor ello, Europa necesita anticiparse a este hecho, presenta como la aplicación con unas perspectivasy desarrollar las infraestructuras necesarias para de desarrollo a más largo plazo, el resto deacoger a esta nueva disciplina. aplicaciones se encuentran en una situación intermedia.Con el objetivo de realizar una valoración de lasperspectivas de desarrollo de las diferentestécnicas de Biología Sintética, se ha realizado una Medio Nuevos Procesos Energía Biomedicina Ambiente materiales industriales ( Corto plazo 5 años ) ( Medio plazo 10 años ) ( Largo plazo 15 años )Figura 17. Aplicaciones de Biología Sintética y perspectivas de desarrollo.Fuente: elaboración propia.6.1. Perspectivas de la situándolo para los próximos 5 años. Es en este dato donde los expertos consultados muestran Biología Sintética una mayor unanimidad, situando los biosensores a corto plazo como la aplicación con un potencial de desarrollo más inminente.Medio Ambiente es el campo de aplicación de laBiología Sintética que los expertos han valorado El resto de aplicaciones de Biología Sintética quecon unas perspectivas de desarrollo más cercanas pertenecen al ámbito del Medio Ambiente, talesen el tiempo y es la segunda aplicación tras la como la seguridad de organismos transgénicos yBiomedicina, que más expertos sitúan entre sus la explotación de reservas mineras de bajaáreas de interés principal de la Biología Sintética. calidad, son situadas en un plazo de tiempo de 5 a 10 años.Las técnicas de biosensores y biorremediación sepresentan como las actividades con unasposibilidades de desarrollo más próximas,110 Encuesta realizada a 17 expertos que desarrollan su actividad investigadora en campos relacionados con la Biología Sintética, pertenecientes a centros públicos de investigación en el territorio español y europeo (anexo V).40
  • 40. BIOLOGÍA SINTÉTICA6.2. Perspectivas 6.3. Perspectivas a medio plazo a largo plazoLa síntesis de nuevos materiales se verá El sector de la Biomedicina es el que másbeneficiada por la Biología Sintética en varios investigadores señalan como área de interéspuntos, yendo desde los procesos de síntesis y principal de la Biología Sintética. Según dichosorganización, hasta la integración de los expertos, las aplicaciones de Biología Sintéticacomponentes que formarán parte de estos nuevos que se engloban dentro de la Biomedicina,materiales111. Los expertos consultados sitúan el alcanzarán un mayor grado de desarrollo en undesarrollo de esta disciplina en un plazo de período de tiempo comprendido entre 10 y 15tiempo de 5 a 10 años. Por añadidura, el años, siendo la Terapia génica y la Medicinadesarrollo de nuevos materiales mediante técnicas Personalizada, las aplicaciones que más tiempode Biología Sintética se encuentra estrechamente tardarán en beneficiarse de los avances enrelacionado con otra disciplina con grandes Biología Sintética. La única excepción en esteperspectivas de desarrollo, la nanotecnología. campo la constituye la Síntesis in vivo de fármacos, cuyo desarrollo es ubicado en losEn cuanto a las aplicaciones de la Biología próximos 5 o 10 años. La síntesis in vivo deSintética relacionadas con Procesos Industriales, fármacos es la aplicación que ha aportado ella necesidad de disponer de enzimas con mayor logro de la Biología Sintética hasta lacaracterísticas más específicas hace que este sea fecha, la producción del fármaco antimaláricoun campo con una gran actividad investigadora. artemisina.Crear microorganismos capaces de producirenzimas con propiedades que no existen en lanaturaleza supondrá un gran impacto en labiotecnología industrial debido al abanico deposibilidades que abrirá en este sector. Por todoesto, las expectativas depositadas en la síntesisde enzimas con aplicaciones industriales mediantetécnicas de Biología Sintética, se sitúan para lospróximos 5 o 10 años.Otra de las aplicaciones de la Biología Sintéticacuyas expectativas de desarrollo se presentan amedio plazo, es la producción de energía. Elcarácter limitado de los combustibles fósiles noslleva a la búsqueda y desarrollo de energíasalternativas más respetuosas con el MedioAmbiente. La Biología Sintética es una de lasclaves para identificar estas nuevas fuentes deenergía. Los expertos sitúan el desarrollo de laproducción de Bioenergía mediante BiologíaSintética para los próximos 10 años. Gran partedel impulso que llevará al desarrollo de laproducción de Bioenergía mediante técnicas deBiología Sintética, será debido a los importantesgrupos de investigación que trabajan en estecampo.111 Synthetic Biology Applying Engineering to Biology. Report of a NEST High-Level Expert Group EU 2005. 41
  • 41. Tendencias Perspectivas de las aplicaciones de la Biología Sintética medio ambiente Nuevos materiales Procesos industriales • Biosensores. • Síntesis 5 años 5 años 5 años de nuevos • Biorremediación. materiales. • Seguridad • Organización de organismos de nanoestructuras. transgénicos. • Piensos animales. • Industria • Explotación alimentaria, 10 años 10 años 10 años de reservas papelera y • Desarrollo mineras de baja detergentes. de composites. calidad. • Industria textil. 15 años 15 años 15 años Biomedicina Energía • Síntesis in vivo 5 años 5 años de fármacos. • Fármacos inteligentes. • Reprogramación celular. 10 años 10 años • Regeneración • Producción de tejidos. de Bioenergía. • Terapia génica. • Medicina personalizada. 15 años 15 añosFigura 18. Perspectivas de desarrollo de las diversas aplicaciones de la Biología Sintética.Fuente: elaboración propia.42
  • 42. BIOLOGÍA SINTÉTICA7. Barreras de la Biología SintéticaLa Biología Sintética se puede contemplar como la ingeniería de los sistemas biológicos, por lo que algunosautores han señalado la necesidad de adoptar métodos de trabajo propios de la ingeniería para facilitar elprogreso de las investigaciones. Las cuatro ideas básicas que parecen más relevantes para conseguir unaverdadera Ingeniería de Sistemas Biológicos son la estandarización, el desacoplamiento, la abstracción y laevolución112. Puntos clave para el desarrollo de la Biología Sintética • Estandarización113: es necesario estandarizar las “partes” biológicas para poder trabajar con mayor libertad. Se entiende por partes biológicas no sólo fragmentos de ADN, sino funciones biológicas básicas (por ejemplo la actividad de un promotor), medidas experimentales (como la concentración de una proteína) y las operaciones que un sistema pueda albergar (por ejemplo sus condiciones experimentales). • Reparto de tareas: en Biología Sintética es necesario conseguir un reparto de tareas entre los procesos de diseño y fabricación, que permitiría por ejemplo que algunos grupos de investigación se dedicaran a la síntesis de piezas útiles de ADN, mientras que otros se centrarían en realizar construcciones con estas piezas, para lo cual cada grupo tan sólo necesitaría ser experto en su área de desarrollo. • Organización de Jerarquías: la información que describe las funciones biológicas debe organizarse en base a diferentes niveles de complejidad usando jerarquías de abstracción, cuya utilidad reside en su capacidad para albergar información y administrar la complejidad de los sistemas biológicos. • Diseño de dispositivos autoreplicativos: las máquinas que actualmente utilizamos como nuestros ordenadores o nuestros teléfonos móviles no están diseñadas para reproducir por sí mismas la próxima generación de máquinas. Pero los sistemas biológicos son capaces de autoreplicar su dotación genética. Sin embargo, al tener lugar este proceso se pueden producir errores. Para diseñar “máquinas biológicas” es necesario que previamente seamos capaces de detectar y corregir estos errores que se producen durante la replicación.La valoración de los expertos cuyos necesaria la creación y financiación de proyectosgrupos de investigación aparecen reflejados en el multidisciplinares que sean capaces de integrar aanexo V del presente informe, ha permitido todas estas disciplinas.elaborar un mapa de las principales necesidades yretos a los que se enfrenta la Biología Sintética En relación con las infraestructuras el principal retopara poder asentarse como una nueva disciplina identificado por los expertos es la creación ycientífica. consolidación de grupos de excelencia. A pesar de no haber sido identificado por los expertos consultadosSegún los expertos consultados, el primer reto o como uno de los principales retos en cuanto a lasmedida a tomar forma parte de las Políticas infraestructuras, la creación de bases de datos deCientíficas, concretamente está relacionado con la partes biológicas estandarizadas es una prioridad enfinanciación de proyectos multidisciplinares. otras fuentes consultadas114. En este objetivo ya seDebido al carácter propio de la Biología Sintética, está trabajando en el Instituto de Tecnología deque abarca a disciplinas como la biología, la física, Massachussets, en el que se ha creado un Registrolas matemáticas, la ingeniería o la informática, es de partes biológicas estandarizadas115.112 Drew Endy (2005). Foundations for engineering biology. NATURE Vol 438 24: 449-453.113 Un ejemplo de propuesta de estandarización es la medida del flujo de moléculas de ARN Polimerasa a través del ADN (PoPS - Polymerase per Second), el nivel de PoPS viene dado por la cantidad de ARN polimerasas que “ruedan” a través de un punto determinado de una cadena de ADN en un momento concreto. Este flujo es análogo a una corriente de electrones que atraviesa un cable (Fuente: web http://parts.mit.edu/r/parts/htdocs/AbstractionHierarchy/index.cgi).114 Synthetic Biology Applying Engineering to Biology. Report of a NEST High-Level Expert Group EU 2005.115 Registry of Standard Biological Parts (Website http://parts.mit.edu/). 43
  • 43. TendenciasEn cuanto a la educación es necesaria la creación En cuanto a las barreras técnicas que presenta lade programas de especialización en Biología Biología Sintética, los expertos han identificadoSintética y el desarrollo de herramientas dos grupos diferenciados en orden deeducativas que proporcionen conocimientos importancia. El primer grupo de técnicas estáintegrales de las diferentes disciplinas que forman compuesto por 5 puntos clave para desarrollo departe de la Biología Sintética. Estas nuevas la disciplina, estos son la identificación delherramientas educativas tendrán que plantearse número de genes mínimo y suficiente para creartanto a largo plazo para dotar de una formación organismos autónomos, la identificación de lasintegral a las futuras generaciones de unidades básicas que componen los circuitosespecialistas en Biología Sintética, como a corto genéticos, la integración de los componentes deplazo para completar las carencias formativas de los sistemas biológicos diseñados en el laboratorioaquellas personas que pretendan introducirse en organismos autónomos, la formulación dedentro del campo de la Biología Sintética. modelos matemáticos más robustos que losAcciones complementarias como la Competición actuales y el desarrollo de herramientas dede verano de estudiantes iGEM mencionada con software más potentes. El segundo grupo de retosanterioridad, organizada por el Instituto en referencia a las técnicas de Biología SintéticaTecnológico de Massachussets (MIT) son muy está formado por la replicación de ADN artificialinteresantes ya que suponen una nueva forma de mediante enzimas naturales, y la síntesis a granenseñanza y al mismo tiempo una herramienta de escala de ácidos nucleicos con mayor estabilidad.promoción. En referencia a la síntesis de ADN, en los próximos años se espera que se produzca unaDebido a que la Biología Sintética es una disminución progresiva en el coste asociado a losdisciplina de reciente creación, ésta tiene unas procesos de síntesis y un aumento de la longitudnecesidades de difusión evidentes. Para contribuir de las cadenas sintetizadas, así como una mejoraa la difusión es de gran importancia la creación de en los métodos de corrección de errores117. Lasredes y consorcios de colaboración entre técnicas de secuenciación también haninvestigadores así como promover entre experimentado un descenso en precios y uncientíficos y estudiantes el concepto de Biología aumento en la rapidez del proceso deSintética como nueva disciplina. También es secuenciación118. Estos avances supondrán unimportante promover actividades como impulso para la Biología Sintética en el sentido deconferencias en la línea de la Conferencia que permitirán una mayor rapidez en el diseño,Internacional en Biología Sintética Synthetic fabricación y análisis de los sistemas biológicosBiology 1.0 organizada por el Instituto de sintéticos.Tecnología de Massachussets en junio de 2004o Synthetic Biology 2.0 que tuvo lugar en mayode 2006 en la Universidad de Berkely116.116 2ª Conferencia Internacional de Biología Sintética “Synthetic Biology 2.0” Website: http://pbd.lbl.gov/sbconf/.117 Synthetic Genomes: Technologies and Impact (2004). Dpto. de Energía de EE.UU.118 The race for the $1000 Genome (2006) Science 311: 1544-1546.44
  • 44. BIOLOGÍA SINTÉTICA Barreras que ha de superar la Biología Sintética • Identificar, caracterizar y diseñar las partes básicas de sistemas sintéticos complejos con un comportamiento programable, controlable y robusto. Estas partes básicas no son simples fragmentos de ADN, sino unidades funcionales, que a diferencia de los componentes de un circuito electrónico, son siempre dependientes del contexto en el que se encuentran. • Desarrollar procedimientos eficientes para integrar estas partes en los sistemas sintéticos complejos de los que formarán parte, para con ello conseguir “crear” un mecanismo celular con nuevas funciones o capacidades. La capacidad de sintetizar y ensamblar grandes fragmentos de DNA, hasta la dimensión de un cromosoma, así como reemplazar genomas naturales por sintéticos sigue siendo el principal obstáculo a superar. • Crear un marco común para la caracterización y estandarización de las partes biológicas, que llevará a una especialización y división de trabajos entre los ingenieros que se dediquen al diseño de elementos básicos y los que se dediquen al diseño de sistemas complejos. • El control del ruido de los sistemas biológicos no naturales es una de las grandes limitaciones de la Biología Sintética. La transmisión de señales entre componentes en electrónica se pueden canalizar mediante conexiones físicas, mientras que en las células los portadores de las señales son siempre moléculas difusibles, lo que genera ruido de fondo que es intrínseco a los fenómenos vivos.Por último también es importante tener en cuenta las implicaciones éticas y legales de la Biología Sintética,por lo que sería de gran valor la formulación de una legislación aplicable al uso de microorganismosdesarrollados mediante Biología Sintética y sus productos. • Limitaciones • Creación técnicas1. de bases de datos de partes • Creación biológicas de redes estandarizadas. y consorcios • Limitaciones • Legislación. de colaboración. técnicas2. • Financiación • Financiación • Programas de proyectos de proyectos de especialización multidisciplinares. mixtos en Biología OPIS-empresa. Sintética. • Creación y consolidación de grupos de excelencia.1 Limitaciones técnicas: – Identificación del número de genes mínimo y suficiente para crear organismos autónomos. – Identificación de las unidades básicas que componen los circuitos genéticos. – Integración de los componentes de los sistemas biológicos diseñados en el laboratorio en organismos autónomos. – Formulación de modelos matemáticos más robustos que los actuales. – Desarrollo de herramientas de software más potentes.2 Limitaciones técnicas: – Síntesis a gran escala de ácidos nucleicos con mayor estabilidad. – Replicación de ADN artificial mediante enzimas naturales.Figura 19. Grado de relevancia de las diferentes necesidades o limitaciones de la Biología Sintética.Fuente: elaboración propia. 45
  • 45. Tendencias8. ConclusionesLas aplicaciones de la Biología Sintética son Algunos expertos mundiales en Biología Sintéticamuy diversas, aunque su mayor potencial radica señalan que el reto actual de la Biología Sintéticaen aquellas áreas en las cuales la biotecnología no se centra tan solo en solventar las barrerastradicional no ha sabido solucionar algunos tecnológicas, ya que el desarrollo de herramientasproblemas, o bien no dispone de tecnología genómicas y proteómicas de los últimos añosadecuada. La síntesis in vivo de fármacos permitirá un estudio mucho más rápido de lasmediante estrategias de Biología Sintética no es rutas metabólicas, sino en el mantenimiento derentable para aquellos compuestos que la las expectativas creadas respecto a esta nuevaindustria química o farmacéutica ya es capaz de disciplina. Las empresas de capital riesgo ysintetizar mediante los métodos actuales de compañías biotecnológicas mostraron hace unosbiotecnología tradicional. La competitividad en años su interés por la Biología Sintética, yprecio y calidad que alcanza su producción en la actualmente este interés parece haber decaído aactualidad es difícil de superar por cualquier otra la espera de nuevos resultados. Parte de estetécnica a pesar de su novedad. Por esta razón, la problema radica en la confusión que existe ensíntesis in vivo de fármacos por medio de técnicas definir dónde comienzan disciplinas como lade Biología Sintética poseerá su principal nicho de biología industrial, la ingeniería genómica ymercado en la producción de aquellos compuestos metabólica, y la Biología Sintética. En el futuro, lapara los cuales su producción es compleja Biología Sintética se convertirá en una estrategiamediante las técnicas actuales, como ocurre con plenamente implantada en la industrialos antibióticos (mejora de la reorganización de farmacéutica y biotecnológica, momento en cuallas proteínas modulares), o bien todavía no se ha se producirá una especialización y división delconseguido una síntesis completa de su trabajo entre los diseñadores de componentescompuesto activo. Esto último es el caso de básicos o “partes biológicas” y los diseñadores denumerosos fármacos compuestos por proteínas sistemas complejos.que sólo poseen actividad terapéutica en su formaglicosilada. El reto más importante de la Biología Sintética y la Biología de Sistemas recaerá en la integraciónUno de los principales retos a los que se enfrenta de disciplinas hasta ahora alejadas entre sí,la Biología Sintética radica en la capacidad para como la biológica, ingeniería, tecnologías de laconstruir redes genéticas cada vez más información, ciencias de la computación, química,complejas y diversas en cuanto a sus y nanotecnología, para converger en unacomponentes. Para ello sería necesario el estrategia que proporcione una visión másdesarrollo de técnicas que permitan a la célula o compleja de la vida.microorganismo el ensamblaje, crecimiento,evolución y selección de circuitos o redesgenéticas con los comportamientos deseados.Esto permitiría la construcción de circuitosgenéticos sintéticos mucho más complejos, con elobjetivo de reprogramar la función celular. Lasestrategias futuras irían encaminadas al desarrollode técnicas eficientes para programar la funcióncelular a través de la combinación de procesosde evolución in silico y la evolución directacontrolada de circuitos y redes genéticas in vivo.46
  • 46. BIOLOGÍA SINTÉTICALa Biología Sintética supone, junto a la Biología Por último, cabe incidir en que la Biologíade Sistemas, una revolución en la forma en que Sintética se encuentra en las primeras etapas dese investigará en las Ciencias de la Vida. Debido su desarrollo como disciplina científica, y por eseal carácter multidisciplinar de la Biología Sintética, motivo sus aplicaciones no están plenamentees necesario el desarrollo de nuevas desarrolladas. Es necesario por tanto, que seherramientas educativas, tanto a largo plazo produzca un avance en las tecnologías que lapara dotar de una formación integral a los futuras sustentan para que la disciplina despegue y segeneraciones, como a corto plazo para completar cumplan las expectativas. De la misma forma quelas carencias formativas de aquellos los avances en las técnicas de secuenciación oinvestigadores que pretendan introducirse dentro espectrometría de masas supusieron un impulsodel campo de la Biología Sintética. Cabe señalar acelerado en la secuenciación de genomasque los mejores científicos internacionales de este completos, superando las perspectivas desector son ingenieros eléctricos y no biólogos, por desarrollo iniciales, los avances en el desarrollolo que es fundamental que se atraiga a estos de genomas mínimos, de circuitos genéticos o deexpertos si se pretende que España alcance una microorganismos con el código genéticoposición relevante en el campo de la Biología expandido supondrán una disminución en elSintética. tiempo previsto de desarrollo de aplicaciones concretas. El campo cuyo desarrollo parece másDebido a que la Biología Sintética es una inminente es el de los biosensores y ladisciplina emergente, España deberá anticiparse a biorremediación mientras que otras aplicacioneseste hecho y fomentar la creación y como la medicina personalizada o la terapiaconsolidación de grupos multidisciplinares de génica se presentan con un desarrollo másinvestigación en Biología Sintética. En la espaciado en el tiempo.actualidad, son pocos los grupos españolesespecializados en esta nueva disciplina. Sinembargo, se han identificado numerosos gruposprocedentes de diferentes disciplinas que dealguna forma poseen líneas y proyectosdirectamente relacionados con la BiologíaSintética. 47
  • 47. TendenciasAnexosAnexo I: Proyectos de investigación españoles relacionados con Biología Sintética Centro Título del proyecto Duración Financiación Evolución experimental de virus vegetales: caracterización de efectos mutacionales e 2003 PN implicaciones evolutivas de la segmentación genómica.Instituto de BiologíaMolecular y celularde plantas (CSIC). EMBO Young Investigator Award. 2004 EMBO-MECDpto. de Evolución yvariabilidad viral. Experimental test of the interplay between deleterious mutations and parasitic load in the — — evolution and maintenance of sexual reproduction.Centro de Interacciones macromoleculares en procesosInvestigaciones biológicos esenciales: caracterización biofísica 2006-2008 MECBiológicas, (CIB-CSIC). en medios fisiológicamente aglomerados.Dpto. de Estructura yfunción de proteínas,grupo de Biofísica de Interacciones funcionales en el septadorinteracciones bacteriano: influencia de la aglomeración 2002-2005 MCyTmoleculares. macromolecular intracelular.Centro de Mejora de la producción de glutaril acilasa. 2001-2004 —InvestigacionesBiológicas (CIB- Estudio bioquímico y genético de lasCSIC). principales rutas que integran el catabolón del 2000-2003 —Dpto. de Microbiología fenilacetil-CoA.Molecular. Grupo deBiotecnología Biological containment of recombinant bacteriaambiental. 1997-2000 UE that degrade pollutants (abc systems).Instituto de Ciencia Sistemas moleculares nanoestructurados. 2003-2006 DGICYTde los Materiales deMadrid (CSIC).Dpto. Física e Hacia un nuevo tipo de biosensor basado en elIngeniería de uso de ácidos nucleicos peptídicos y 2004-2005 CSICSuperficies. nanopartícula.Instituto de Ciencia Microbial Fuel-Cells. 2004 CSICde los Materiales deMadrid (CSIC).Dpto. materiales Microorganisms Immobilized on Inorganic and Fundaciónparticulados. Hybrid Host Matrixes for Carbon — Domingo Sequestration. Martínez Screening in soil microbial metagenome of 2003-2006 CICYT new enzymes with lipase activity.Instituto de Catálisisy petroleoquímica, Biotechnological application of novelCSIC. enzymes from metagenome libraries 2004-2005 UEGrupo de Biocatálisis BIOMELI-PROJECT.Aplicada. Improved lipase synthesis of sugar esters by 1998-2000 UE combined enzyme and solvent engineering.48
  • 48. BIOLOGÍA SINTÉTICAPROYECTOS DE INVESTIGACIÓN ESPAÑOLES RELACIONADOS CON BIOLOGÍA SINTÉTICA (continuación) Centro Título del proyecto Duración Financiación Síntesis enzimática de oligosacáridos prebióticos (de primera y segunda generación) 2001-2004 CICYT mediante la reacción de aceptor catalizada por glucosiltransferasas inmovilizadas. Evolución dirigida de enzimas (línea de — — investigación). Desarrollo de la “Tecnología de Conversión de Bioetanol en Hidrógeno como Combustible 2002-2003 PN (Energía) Alternativo” (Proyecto HIDROFUEL).Instituto de Catálisisy petroleoquímica, Advanced Prediction, “Monitoring and ControllingCSIC. of Anaerobic Digestión Proceses Behaivour 2001-2004 UE (V PM)Grupo de Biocatálisis Towards Biogas Usage in Fuel Cells” (AMONCO).Aplicada. European “Biomass Fermentation Towards Usage in Fuel Science 2002-2004 Cells” (BFCNet). Foundation Network The Fuel Cell Testing and Standardisation 2002-2005 UE (V PM) Network (FCTESTNET). Thematic Network on Solid Oxide Fuel Cell 2002-2005 UE (V PM) Technology (SOFCNET). Bacterias resistentes a tolueno: bases moleculares de la tolerancia y degradación de 2004-2006 CICYT tolueno. Solvent-tolerant bacteria allowing a broader performance of biotransformation or organic 2002-2004 UEEstación compounds in two-phases fermentation systems.experimental elZaidín - CSIC. Eco-genomic survey of microbial diversity forDpto. Bioquímica, lindane degradation: formation of catalysts for 2002-2005 —Biología Celular y site-intervention (LINDANE).Molecular de PlantasGrupo dedegradación de Biosensors for in situ evaluation of bioavailabilitytóxicos orgánicos. of pollutants baed on transcriptional regulators 2003-2005 — à la carte (BIOCARTE). Búsqueda, identificación y caracterización de microorganismos marinos tolerantes a 2003-2006 CICYT disolventes orgánicos con capacidad de degradar fenantreno y antraceno. Síntesis de oligonucleótidos modificados para su — — utilización en la fabricación de nanocircuitos.Instituto de BiologíaMolecular Síntesis de oligonucleótidos que contienende Barcelona 8-aminopurinas con propiedades — —(IBMB-CSIC). estabilizadoras de hélices triples.Laboratorio deBiología Estructural. Síntesis de conjugados oligonucleótido-péptido — — y de ácidos nucleicos peptídicos (PNA). 49
  • 49. TendenciasPROYECTOS DE INVESTIGACIÓN ESPAÑOLES RELACIONADOS CON BIOLOGÍA SINTÉTICA (continuación) Centro Título del proyecto Duración Financiación EUROBIOSYN (A modular platform for — UE biosynthesis of complex molecules). PROBACTIS (Programmable Bacterial Catalysts). — UE Seguimiento de contaminantes químicos en el medio ambiente con biosensores microbianos — CAMCentro Nacional de basados en reguladores transcripcionales.Biotecnología(CNB-CSIC).Dpto. Biotecnología Aplicación de la Biodiversidad MolecularMicrobiana. al diseño de estrategias de biorremediación 2002 CAMGrupo de de suelos contaminados con arsénico.biorremediación. Exploiting genomics foto engineer an environmentally friendly microorganisms for 2000 UE bioremediation pruposes. Biosensors for in situ evaluation of bioavailability of pollutions based on 2002 UE transcriptional regulators a la carte.Centro Nacionalde Biotecnología Autorregulación y respuesta en circuitos — —(CNB-CSIC). naturales.Dpto. BiotecnologíaMicrobiana.Grupo de Estrés Hipermutación como mecanismo adaptativo ene hipermutación — — bacterias.en bacterias. Genómica funcional para la resolución de 2002-2005 DGI-MCYT problemas medioambientales y de salud.Centro Nacional de Regulación de rutas de degradación de 2000-2003 —Biotecnología alcanos en Pseudomonas.(CNB-CSIC).Dpto. Biotecnología Biodegradación de hidrocarburos y derivados 2001-2003 —Microbiana. por Pseudomonas putida.Grupo de Regulacióndel metabolismo de Desarrollo de biocatalizadores para elhidrocarburos en aprovechamiento de residuos de petróleo y 1997-1999 CAMbacterias. sus derivados. Control fisiológico de las rutas de degradación 2002-2005 DGI-MCYT de hidrocarburos en Pseudomonas putida. SANITAS - Screening Assays for New Bacterial 2001-2004 UE Inhibitors Based on Target Active in Septation.Centro Nacional deBiotecnología BINSEP - Búsqueda de nuevos inhibidores que(CNB-CSIC). 2001-2004 MCyT bloqueen blancos necesarios para la septación.Dpto. BiotecnologíaMicrobiana. Procesos de ensamblaje e integración en laGrupo de control 2001-2005 MCyT división celular: estudio y aplicación.genético del ciclocelular. El perfil de expresión esencial de Salmonella: 2004-2007 MCyT división celular, viabilidad y persistencia.50
  • 50. BIOLOGÍA SINTÉTICAPROYECTOS DE INVESTIGACIÓN ESPAÑOLES RELACIONADOS CON BIOLOGÍA SINTÉTICA (continuación) Centro Título del proyecto Duración Financiación New electron microscopy approaches for studying protein complexes and cellular 2004-2009 UE supramolecular architecture. Análisis de complejos macromoleculares 2002-2005 MCYT mediante técnicas microscópicas. A multidisciplinary approach to determine the structures of protein complexesin a model — UE organism.Centro Nacionalde Biotecnología Control mechanism for the production of(CNB-CSIC). 2004 CAM Birnavirus capsids.Dpto. de Estructurade macromoléculasy Bioinformática. A modular platform for engineering of nanomechanical actuator building blocks — UE NANOMOT. Genefun: in-silico prediction for gene function. 2004-2007 UE Análisis bioinformático del genoma de 2004-2007 UE streptomyces. Integración de la información en Bacterias: 2004-2007 PN Evolución y Genómica Comparada.Centro deInvestigaciones Fraccionamiento de la Biomasa para suEnergéticas, Aprovechamiento Integral. Obtención deMedioambientales y Etanol Combustible. Evaluación,Tecnológicas Caracterización, Pretratamiento y Optimización — —(CIEMAT-CSIC). de la Biomasa como Recurso Energético.Área de Energía, Desarrollo de Sistemas de Análisis de laCombustión Biomasa como Combustible.Gasificación. Requerimientos mínimos de sistemas replicativos automantenidos: fidelidad, 2001-2003 CICYT memoria molecular y transducción de energía. Detección de genomas minoritarios en cuasiespecies: aplicación al desarrollo de un 2001-2002 CAM nuevo método de diagnóstico de virus patógenos basado en memoria molecular.Centrode Astrobiología, Dinámica y tiempos de evolución yCAB (CSIC-INTA). permanencia de especies en sistemasLaboratorio biológicos: transformaciones bioquímicas, 2003 PNde Evolución sistemas celulares automantenidos,Molecular. cuasiespecies virales y especies bacterianas. Estudio de polimorfismos genéticos, memoria molecular y dinámica poblacional en — — cuasiespecies víricas. Unión selectiva de moléculas de ácidos nucleicos a diferentes superficies minerales de — — interés prebiótico. 51
  • 51. TendenciasPROYECTOS DE INVESTIGACIÓN ESPAÑOLES RELACIONADOS CON BIOLOGÍA SINTÉTICA (continuación) Centro Título del proyecto Duración Financiación Caracterización del espectro de mutantes de cuasiespecies virales a nivel fenotípico — —Centro y genotípico.de Astrobiología,CAB (CSIC-INTA). Evolución de secuencias de ácidos nucleicosLaboratorio in vitro.de EvoluciónMolecular. — — Mundo RNA: la relación secuencia-estructura- función en el origen de la evolución darwiniana.Centro de Desarrollo de procesos biotecnológicos deAstrobiología, CAB tratamiento de combustibles fósiles y(CSIC-INTA). 1999-2002 — residuos, eficaces y rentables a la vez queLaboratorio de compatibles con el medio ambiente.Extremofilia.Centro deAstrobiología, CAB(CSIC-INTA). Tecnologías de producción, almacenamiento yÁrea de Energías utilización de hidrógeno como combustible — —renovables, Dpto. de limpio.Aerodinámica ypropulsión.Centro Nacional de NetSensor-Design and Engineering of geneInvestigaciones networks to respond to and correct alterations 2005-2008 UEOncológicas (CNIO). in signal transduction pathways.Programa deTerapiasexperimentales. COMBIO. 2004-2007 UE Rediseño de redes genéticas naturales — — en E. coli. Comparación del funcionamiento de diferentes tipos de redes genéticas asociadas a — — osciladores (relojes) moleculares. Stem cell dynamics. — —Centro Nacional Cellular oscillators. — —de InvestigacionesOncológicas (CNIO).Laboratorio Genome structure in eukaryotes. — —de Biología evolutivade Sistemas. Design principles of genetic networks. — — Cancer Somatic Evolution — — and Progression. Modular Organization of Protein Networks. — — Enviromental Constrains and the Architecture — — of Networks.52
  • 52. BIOLOGÍA SINTÉTICAPROYECTOS DE INVESTIGACIÓN ESPAÑOLES RELACIONADOS CON BIOLOGÍA SINTÉTICA (continuación) Centro Título del proyecto Duración Financiación Mycoplasma as minimal cell for genomic, metabolic and cell engineering. II Expression 2002-2003 MCyT and enzyme structure/function. Enzyme Discovery in Hybrid Aspen for Fibre 2001-2005 UE Engineering (EDEN). Mycoplasma as minimal cell for genomic, 2001 MCyT metabolic and cell engineering.Universidad RamonLLul. Rational design, synthesis and biologicalInstituto Químico de evaluation of drug leaders potentialy active in FundacióSarriá. 2000-2003 the treatment of trantirretin-associated La CaixaGrupo de Química amyloid deseases.Biológicay Biotecnología. Structural and functional analysis of a key Institut enzyme in xenoantigens biosynthesis: rational 2000-2003 Químic design of inhibitors as therapeutic agents to de Sarria prevent xenotransplant acute rejection. Redesign by protein engineering of Ministerio de glucohydrolases relevant to food technology 1997-2000 Educación y and biotechnology: mechanism and aplications Ciencia in biocatalysis. EC Nest: Netsensor. 2005-2007 UECentre de RegulacióGenòmica (CRG). EC Strep: COMBIO. 2004-2006 UEGrupo de Diseño deSistemas Biológicos. EC IP Interactome. 2004-2008 UE EC Nest: Netsensor 2005-2007 UE Construcción de redes genéticas sintéticas — —Centre de Regulació (línea de investigación).Genòmica (CRG).Grupo de Ingeniería Modelos computacionales (línea dede Red Génica. — — investigación). Ingeniería de proteínas (línea de — — investigación).Universidad Líneas: dinámica y tiempos de evolución yComplutense permanencia de especies en sistemasde Madrid (UCM). biológicos: transformaciones bioquímicas, 2003 MCyTDpto. de Bioquímica sistemas celulares automantenidos,y Biología Molecular cuasiespecies virales y especies bacterianas.I, Grupo de Biofísica.UniversidadComplutense deMadrid (UCM). Ingeniería Metabólica de microorganismosDpto. de CC. — — (línea de investigación).Químicas.Grupo de GenéticaMolecular. 53
  • 53. TendenciasPROYECTOS DE INVESTIGACIÓN ESPAÑOLES RELACIONADOS CON BIOLOGÍA SINTÉTICA (continuación) Centro Título del proyecto Duración FinanciaciónCentro de BiologíaMolecular SeveroOchoa Diseño racional y por evolución dirigida para(CBMSO-UAM). incrementar la estabilidad de cápsidas víricas 2003-2006 DGIUnidad de mediante ingeniería de proteínas.Inmunología yVirología.Centro de Biología Descubrimiento de redes genéticas (línea de — —Molecular Severo investigación).Ochoa(CBMSO-UAM). Simulación del proceso de reconocimientoUnidad de molecular entre biomoléculas (línea de — —Bioinformática investigación).Centro de BiologíaMolecular Severo Genómica de Streptomyces en relación a laOchoa producción de compuestos con actividad 2004-2007 PN(CBMSO-UAM). farmacológica e industrial.Unidad de Control dela Expresión génica.Universidad Diseño racional y por evolución dirigida paraAutónoma de Madrid incrementar la estabilidad de cápsidas víricas 2003-2006 DGI(UAM). mediante ingeniería de proteínas.Fac. Ciencias.Universidad Desarrollo y aplicación de métodos eficientesAutónoma de Madrid de simulación mecanocuántica en sistemas 2003 MCyT(UAM). complejos nanoestructuras y biomoléculas.Fac. Ciencias.Dpto. Física de lamateria condensada. DNA based molecular nanowires. 2002 UEUniversidad Preparación y caracterización de materialesAutónoma de Madrid nanoestructurados para aplicaciones en 2003 MCyT(UAM). biosensores e ingeniería de tejidos.Fac. Ciencias.Dpto. Física Biosensores basados en compuestos nanoaplicada. 2004 MCyT estruturados de silicio.Universidad Papel de las conexiones de retroalimentacion Comunidad de 2006Autónoma de Madrid en Drosophila. Madrid-UAM(UAM).Fac. Ciencias.Dpto. de Física Royal Society- Aprendizaje y memoria en las redesTeórica. Grupo International neuronales de animales durante 2004-2006Neurociencia Joint Project comportamiento.Computacional. EuropeUniversidadAutónoma de Madrid Functional interactions in the bacterial septal(UAM). complex: influence of the membrane lipid 2002 MCyTInstituto Nicolás environment.Cabrera.54
  • 54. BIOLOGÍA SINTÉTICAPROYECTOS DE INVESTIGACIÓN ESPAÑOLES RELACIONADOS CON BIOLOGÍA SINTÉTICA (continuación) Centro Título del proyecto Duración Financiación Nuevos Desarrollos en la ComputaciónUniv. Politécnica de Molecular con ADN y en la Computación — MECMadrid (UPM). Celular con Membranas.Fac. de Informática.Dpto. de Inteligencia Red Temática Española de Computación Molecular. — CICTArtificial. Data Mining Algorithm Incubator. — UEUniv. Politécnica Nanoestructuras dendríticas organometálicasde Madrid (UPM). homo- y retero-polimetálicas con ActividadEscuela Técnica — DGESIC Redox: Aplicaciones en Electrocatálisis,Superior Reconocimiento molecular y como sensores.de IngenierosIndustriales.Dpto. Ingeniería Aplicaciones de nuevas macromoléculasQuímica Industrial y dendríticas en la construcción de sensores y 2004 DGIdel Medio Ambiente. biosensores.Univ. Alcalá INTELLISENS: Intelligent Signal Processing ofde Henares (UAH). Biosensor Arrays for Monitoring Wastewaters: 2000-2003 UEFac. de Ciencias. Aiming towards allarm systems.Dpto. de químicaanalítica e ingeniería Sensores de DNA:Estudio de nuevos sistemasquímica. 2000-2001 UA? de transducción electroquímicos. Bioreactive composite scaffold design for Proxectos improved vascular conection of tissue- 2005-2007 Xunta engineered products (VASCUPLUG). Nanotechnologies for bio-inspired polysaccharides: biological ‘decoys’ designed Proxectos 2005-2007 as knowledge-based multifunctional materials XuntaUniversidad (NANOBIOSACHARIDES).de Santiagode Compostela. Bioreactive Composite Scaffold Design for Improved Vascular Connexion of Tissue- 2005-2008 UE Engineered Products (VASCUPLUG). Deseño de novos vehículos sintéticos dirixidos Proxectos á terapia xénica do cancro: nanopartículas 2003-2006 Xunta biodegradables funcionalizadas. Understanding the secretory machinery ofUniversidad living cells: mathematical models and — FBBVAde Cantabria. computational tools. Bioinformatic selection of models of proteinUniversidad de Vigo. — FBBVA evolution. Desarrollo, verificación y automatización de 2005-2005 MCyT modelos moleculares y celulares con membranas.Universidad deSevilla. Clasificación de funciones computables 1997-2000 MCyTDpto. de Ciencia mediante especificaciones aritméticas.Computacional eInteligencia Artificial. Red Temática Española de Computación Molecular con ADN y Computación Celular con 2003-2005 MCyT membranas 55
  • 55. TendenciasPROYECTOS DE INVESTIGACIÓN ESPAÑOLES RELACIONADOS CON BIOLOGÍA SINTÉTICA (continuación) Centro Título del proyecto Duración Financiación Evolución dirigida de una acetil xilan esterasa 2004-2007 MCyT con aplicación industrial. Evolución dirigida de esterasas microbianas como alternativa a la esterasa de hígado de 2005-2007 — cerdo.Universidadde Murcia. Diseño de estrategias de ingeniería metabólica yFac. de Biología. de biología de sistemas en biotransformaciones y 2005-2008 MECDpto. de Bioquímica su aplicación a la producción de l(-)-car. Aplicación de la bioinformática y la Proyectos optimización de los niveles de expresión 2005-2008 industriales/ génica a la mejora de la síntesis biocatalítica regionales de l-carnitina por Escheriachia coli.Universidad deMurcia. Modelización y simulación de biorreactores deFac. de Química. membrana. Aplicación a distintos sistemas 2001-2004 MCyTIngeniería química, enzimáticos.análisis y simulacionde procesosquímicos, Dinámica de macromoléculas biológicas ybioquímicos 2003-2006 MCyT polímeros sintéticos.y de membrana.Universidad de Búsqueda de nuevos agentes neuroprotectoresNavarra. mediante diseño racional y diversidad 2003-2006 MCyTDpto. de molecular como estrategias convergentes.Farmacología clínica. Participación valenciana en el concurso iGEM UE 2006. iGEM (International Genetically 2006 (SYNBIOCOMM) Engineered Machine), iniciativa del y UPV Massachusetts Institute of Technology. BioModularH2 (Engineered Modular Bacterial Photoproduction of Hydrogen). Programa 2007 UE NEST - PATHFINDER de la Unión EuropeaUniversidad (en fase de negociación del contrato).Politécnica deValencia - Acciones de Difusión/Divulgación de la BiologíaUniversidad de Sintética y de la Participación del Equipo deValencia. 2006 UPV Estudiantes Valencianos en el ConcursoGrupo de Internacional iGEM” (Acción solicitada).ModelizacionInterdisciplinar,InterTech Ayuda para la participación valenciana en el concurso internacional iGEM (international Generalitat Genetically Engineered Machine) organizado 2007 Valenciana por el Massachusetts Institute of Technology (Acción solicitada). Acciones de difusión de la Biología Sintética y del concurso internacional iGEM 2006 MEyC (Acción solicitada).56
  • 56. BIOLOGÍA SINTÉTICAPROYECTOS DE INVESTIGACIÓN ESPAÑOLES RELACIONADOS CON BIOLOGÍA SINTÉTICA (continuación) Centro Título del proyecto Duración Financiación Evolución de la reducción genómica en 2003-2006 DGI endosimbiontes bacterianos de insectos. Experimental evolution and evolutionary epidemiology of RNA virus (línea de — — investigación).Universidad Secuenciación, caracterización y análisisde Valencia, comparativo del genoma de bacterias 2003-2008 MCyTInstituto Cavanilles endosimbiontes de insectos parásitos de plantas.de Biodiversitati Biología Evolutiva. Inferencia de un genoma mínimo, su metabolismo y estudio teórico de su viabilidad — — (línea de investigación). Complejidad y Evolución. — — Estudios históricos y epistemológicos sobre — — biología sintética (línea de investigación).Universidad de Islas Modelos algebraicos, gráficos y borrosos en — —Baleares Institut. biología molecular (línea de investigación).UniversitaridInvestigació en Modelos formales y lógicos en computaciónCiències de la Salut. 2000 MCyT biomolecular.Universidad Proteómica funcional e ingeniería metabólicaAutónoma de 2004 MCyT de una célula mínima modelo.Barcelona (UAB).Institut DeBiotecnologia i de Micoplasma como célula mínima paraBiomedicina Vicent 2000 MEC ingeniería genómica, metabólica y celular.Villar i Palasi. Los Quantum Dots modificados biológicamenteUniversidad como bionanoestructuras inteligentes para elAutónoma 2004-2005 MEC desarrollo de nuevos sistemas de detecciónde Barcelona (UAB). incluyendo su integración en un lab-on-a-chip.Fac. Ciencias.Dpto. de Química,grupo de sensores Desarrollo de nuevas bionanoestructuras Fundacióny biosensores. inteligentes para biosensores moleculares de 2004-2007 Ramón Areces interés medioambiental. Computación en red con Procesadores 2003 MCyT Evolutivos.Universidad Rovira Generalitat de Computación con membranas. 2002-2003i Virgili. CatalunyaGrupode Investigación Métodos de computación biológica en 2001-2002 AECIen Lingüística lingüística matemática.matemática. Nuevas técnicas de computación biológica para la sintaxis, con especial atención a las 2003-2003 CICy estructuras de membranas. 57
  • 57. TendenciasPROYECTOS DE INVESTIGACIÓN ESPAÑOLES RELACIONADOS CON BIOLOGÍA SINTÉTICA (continuación) Centro Título del proyecto Duración Financiación Evolutionary algorithms for de novo peptide — FBBVA design.Universidad deBarcelona. Optimización de enzimas mediante evoluciónDpto. de Bioquímica — — dirigida (línea de investigación).y Biología Molecular. Ingeniería metabólica (línea de investigación). — — PACE-Programmable Artificial Cell Evolution. 2004-2008 UE National Development of Virtual Tumor. — Institute of HealthUniversitat PompeuFabra (UPF).Laboratorio DELIS-Dynamically Evolving Large-scale — UEde Sistemas Information Systems.complejos. Evolución de virus de RNA (línea de — — investigación). Evolución de redes artificiales (línea de — — investigación). Estudios computacionales de la correlación entre estructura y función en cascadas de traducciónUniversitat Pompeu de señales (línea de investigación).Fabra (UPF) IMIM.Grupo de Biofísica Nuevo software de simulación de dinámica — —computacional molecular (línea de investigación).y bioquímica. Simulaciones matemáticas de redes genéticas durante el desarrollo (línea de investigación). Acoplamiento molecular y modelado de proteínas (línea de investigación).Universitat Pompeu Diseño de librerías de dianas (línea deFabra (UPF) IMIM. investigación). — —Grupo deQuimiogenómica. Cribado virtual (línea de investigación). Perfiles farmacológicos In silico (línea de investigación). Fundación Genome Bioinformatics Resource Node. — Genoma España SNP and haplotype map for the rat — UEUniversitat PompeuFabra (UPF) IMIM.Grupo de Evolución de estructuras de genomas (línea de — —Bioinformática investigación).genómica. Reconstrucciones filogenéticas — — (línea de investigación). Predicción génica por genómica comparativa — — (línea de investigación)58
  • 58. BIOLOGÍA SINTÉTICA PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN ESPAÑOLES RELACIONADOS CON BIOLOGÍA SINTÉTICA (continuación) Centro Título del proyecto Duración Financiación Institut Municipal dInvestigació Mèdica (IMIM). Unidad de Data mining of virus-host systems to — FBBVA Investigación en understand regulatory interactions. Informática Biomédica del IMIM/UPF (GRIB). Análisis genético y Bioquímico de la replicación de secuencias de DNA repetitivas: — — estudio comparativo de su inestabilidad en Universidad de genomas procarióticos y eucarióticos. Málaga. Fac. de Ciencias Análisis del componente de replicación, Biológicas. reparación y recombinación en genomas — — Dpto. de Biología mínimos. Celular y Genética. Estudio comparativo de la inestabilidad de secuencias de ADN repetidas en genomas — — procarióticos y eucarióticos. Nanobiocom. Desarrollo de una matriz de soporte celular formada por nanocomposites, — UE inteligente para regeneración de huesos largos. Micro- y macroestructuras bioactivas Fundación INASMET. producidas por láser para implantes dentales y 2003 MEC Centro Tecnológico ortopédicos. de materiales, Unidad de Salud. MATSINOS - Materiales sintéticos para Gobierno — regeneración osea y dental. Vasco QP-Mod. Desarrollo de una queratoprótesis bioactiva y modular para su aplicación en — — desórdenes corneales. Universidad del País Vasco-Euskal Herriko Unibertsitatea. Análisis de Sistemas Complejos (línea de — — Dpto. de Lenguajes investigación). y Sistemas Informáticos.Tabla 7. Proyectos de investigación españoles relacionados con la Biología Sintética.Fuente: elaboración propia.Acrónimos:PN, Plan Nacional; FIS, Fondo de Investigaciones Sanitarias; MCYT, Ministerio de Ciencia y Tecnología;CAM, Comunidad de Madrid; DGESI, MEC, Ministerio de Educación y Cultura; FRA, Fundación Ramón Areces;CICYT, Comisión Interministerial de Ciencia y Tecnología; UE, Unión Europea; PGI y DT;DGES, Dirección General de Enseñanza Superior; CSIC, Consejo Superior de Investigaciones Científicas.;DGSIC, Dirección General de Servicios de Información y de las Comunicaciones; CAB, Centro de Astrobiología;CNIO, Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas; CIEMAT, Centro de Investigaciones Energéticas, Medioambientalesy Tecnológicas; INTA, Instituto Nacional de Técnica Aeroespacial; EMBL, Laboratorio Europeo de Biología Molecular;IMIM, Institut Municipal dInvestigació Mèdica. 59
  • 59. TendenciasAnexo II: Principales empresas de Biología Sintética AbLynx AbLynx Technologiepark 4Dirección Ghent, Belgium Web: http://www.ablynx.com/ Desarrollo de anticuerpos monoclonales con propiedades aumentadas, vida media enObjetivo sangre aumentada, basándose en la tecnología de expansión del código genético.Producto NanobodiesTM EP1587838; US2005214857; EP1558646; EP1558645; EP1558647; EP1558650; WO002005044858A1; WO002004062551A3; WO002004062551A2; WO002004041867A3; WO002004041867A2; WO002004041865A3;Patentes WO002004041865A2; WO002004041863A3; WO002004041863A2; WO002004041862A3; WO002004041862A2; WO002003050531A3; WO002003050531A2 Amyris Biotechnologies Amyris Biotechnologies, Inc. 5980 Horton Street, Ste. 450Dirección Emeryville, USA Web: http://www.amyrisbiotech.com/index.htm Construcción de un microorganismo sintético para usarlo en la producción del fármacoObjetivo antimalárico artemisina.Producto Artemisina; Isoprenoides. Ambrx Ambrx, Inc. 10410 Science Center DriveDirección San Diego, USA Web: http://www.ambrx.com/wt/home/indexObjetivo Integración de aminoácidos no naturales en proteínas biosintéticas.Producto Hormona del crecimiento.Tecnología RecodeTM plataforma de ingeniería de proteínas. US2005220762; WO2005074650; US2005170404; US2005085619;Patentes WO200503572760
  • 60. BIOLOGÍA SINTÉTICA ATG: biosynthetics CEO, Geschäftsführer Weberstr. 40Dirección 79249 Merzhausen, Alemania http://www.atg-biosynthetics.com/Tecnología Next: plataforma de optimización de proteínas. Genes sintéticos y síntesis de ADN de novo; Purificación de proteínas;Servicios GMO marcaje molecular, servicios de consultoría en Biología Sintética. Bio-Technical Resources Bio-Technical Resources 1035 South 7th StreetDirección Manitowoc, Wisconsin, USA Web: http://www.biotechresources.com Ingeniería de microorganismos para la producción de compuestos de interés comercial.Objetivo Desarrollo de una nueva ruta de producción de enzimas. Ingeniería metabólica; identificación de microorganismos con característicasServicios concretas; mejora de cepas bacterianas. Conjugado de Ácido láctico (complemento nutricional); producción de Farnesol yProducto Geranyilgeraniol mediante Saccharomyces cerevisiae; producción de N-Acetil-Glucosamina por fermentación microbiológica. US20040091976; WO2004003175; US20020160459; WO2003 30713; WO9932604; US020030125573; US020030092144; WO002001000846;Patentes WO002000004182; WO002000001650; WO002000001649; WO001999064618; WO001999032604; WO001999032105. Biotica Technology Limited Biotica Technology Ltd. Chesterford Research Park Little ChesterfordDirección Nr Saffron Walden Essex, UK Web: www.biotica.co.uk Descubrimiento de nuevos polyketidos mediante alteraciones de rutas de biosíntesis de poliketydos artificiales, para el tratamiento del cáncer y otras enfermedades.Objetivo Diseño de rutas sintéticas para crear nuevos fármacos basados en péptidos que no necesitan ser sintetizados en ribosomas.Producto mTOR inhibitor; Hsp90 inhibitor; Angiogenesis inhibitors. EP000001521828A2; EP000001456396A1; EP000001442128A2; EP000001278881A1; WO002005054266A2; WO002005047509A2;Patentes WO002004007709A3; WO002004007709A2; WO002003048375B1; WO002003048375A1; WO002003033699A3; WO002003033699A2; WO002001079520A1. 61
  • 61. Tendencias Blue Heron Biotechnology Blue Heron Biotechnology 22310 20th AVENUE SE #100Dirección BOTHELL USA Web: http://www.blueheronbio.com/index.htmlObjetivo Síntesis de genes.Tecnología GeneMaker® plataforma automatizada para la síntesis de ADN. EP000001499626A2; EP000001314529A2 ; EP000001287010A1; US020050106606A1; US020050069928A1; US020030228602A1; US000006886821B2; US000006851884B2; US000006664112B;Patentes US000000488373S; WO002005037850A3; WO002005037850A2; WO002005017153A3; WO002005017153A2; WO002004090170A1; WO002003085094A3; WO002003085094A2; WO002003054232A3; WO002003054232A2; WO002001094366A1. Cellicon Biotechnologies Inc® Cellicon Biotechnologies Inc® Puretech Ventures, LLCDirección 222 Berkeley Street, Ste. 1040 Boston, USA http://www.cellicon.com/index.html Descubrimiento de fármacos mediante plataformas de Biología Sintética y de BiologíaObjetivo de Sistemas. The Genetic Toggle Switch (Interruptor genético): sistema para la regulación de la expresión génica; NRI algoritmo computacional para la identificación de nuevasTecnología dianas antibacterianas; MNI algoritmo computacional para la identificación de dianas génicas de fármacos antifúngicos.Patentes US6841376; US6828140; US6737269. Codon Devices Codon Devices One Kendall SquareDirección Building 700, Ground Floor Cambridge Web: http://www.codondevices.com/index.html A corto plazo diseño de células artificiales para la síntesis de nuevos medicamentos,Objetivo diseño de proteínas terapéuticas y de nuevos biosensores; a largo plazo diseño de vacunas, productos para agricultura y para biorefinerias.Tecnología BioFAB™ plataforma de síntesis génica.62
  • 62. BIOLOGÍA SINTÉTICA Egea Biosciences Egea Biosciences Inc. 6759 Mesa Ridge RoadDirección Suite 100 San Diego, USA Web: http://www.egeabiosciences.com/ Síntesis génica y diseño de proteínas.Objetivo Generación de librerías sintéticas de aminoácidos para crear proteínas dotadas con una mayor diversidad en sitios activos.Producto Anticuerpos y proteínas de uso terapéutico. US2005221340; EP1583769; US2005118628; US2005053997; EP1538206; WO2005012481; EP1487994; US2005053997; WO2005012481; EP1487994;Patentes WO2004099435; US2003165946; WO03025145; WO03012064; WO02081490; US2003087238. CODA Genomics CODA Genomics Inc. 4521 Campus Drive #301Dirección Irvine, USA http://www.codagenomics.com/index.cfmObjetivo Producción de genes sintéticos.Producto CodExpress Gene Kit.Tecnología Translation EngineeringTM. EraGen Biosciences EraGen Biosciences 918 Deming WayDirección Madison, USA Web: http://www.eragen.com/index.html Plataformas tecnológicas para el descubrimiento de agentes terapéuticos y diagnósticoObjetivo genético. TACS (“Target Assisted Combinatorial Synthesis”); MultiCode-RTx System;Tecnología MultiCode-PLx Systems; MasterCatalog; Aegis.Patentes S5958784; US6377893. 63
  • 63. Tendencias GENpathway Inc. GENpathway Inc. 6310 Nancy Ridge Drive, Ste 102Dirección San Diego, USA Web: http://www.genpathway.com/company.htm Identificar elementos reguladores que controlan la expresión génica.Objetivo Estudio de la expresión génica al nivel de mecanismos reguladores, conectando la información genómica con la síntesis de productos para agricultura y farmacia. TranscriptionPath™; FactorPath™; PromoterPath™; QueryMode™;Tecnología DiscoveryMode™.Patentes WO2004099382; EP1098994. Metabolic Explorer METabolic EXplorer S.A. Biopôle Clermont-LimagneDirección Saint-Beauzire , FRANCE Web: http://www.metabolic-explorer.com/ Desarrollo de nuevos bioprocesos en la síntesis de compuestos para sustituir losObjetivo procesos actuales de síntesis química. Desarrollo de microorganismos con nuevas capacidades. METAVISTA® software para el diseño in silico de nuevos modelos y bioprocesos; METEVOL® tecnología para la mejora racional de enzimas mediante evoluciónTecnología molecular; FLUX VISION® plataforma de perfiles metabólicos. METKIN®; METOPT®; METPATH® WO2005073364 ; WO2005047498; WO2004076659; WO02068946; WO0241021;Patentes WO0231523. Protolife Parco Vega Via della Libertà 12Dirección Venezia , Italia Web: http://www.protolife.net/ Desarrollo de células artificiales a partir de material inorgánico y programación de lasObjetivo mismas con una funcionalidad química específica.64
  • 64. BIOLOGÍA SINTÉTICA Synthetic Genomics Synthetic Genomics, Inc. 9704 Medical Center DriveDirección Suite 4700 Rockville USA Web: http://www.syntheticgenomics.com/corporate.htm Creación de un cromosoma/genoma sintético para la producción de etanol eObjetivo hidrógeno; diseño de un organismo sintético dotado de un genoma mínimo. Vanda Pharmaceuticals Vanda Pharmaceuticals 9620 Medical Center DriveDirección Suite 201 Rockville, USA Web: http://www.vandapharmaceuticals.com/index.html Optimización y descubrimiento de nuevos compuestos terapéuticos. Síntesis de nuevosObjetivo compuestos terapéuticos y búsqueda de sus posibles aplicaciones. Mejora de productos ya existentes.Producto Iloperidona (fase III); VEC-162 (fase II/III). 65
  • 65. TendenciasAnexo III: Resumen de las diferentes técnicas y aplicaciones de la Biología Sintética Aplicaciones Técnicas de Biología Sintética Expansión Ingeniería Circuitos Genoma Evolución del código genética genéticos Mínimo dirigida genético in silico Fármacos Inteligentes √ Medicina personalizada √ √ Terapia génica √ Reparación y √ √ regeneración de tejidos Reprogramación celular √ Síntesis in vivo √ √ √ de fármacos Biorremediación √ √ Explotación de reservas mineras √ √ de baja calidad Seguridad de organismos √ √ transgénicos Biosensores √ √ Producción de √ √ Hidrógeno Biomateriales √ √ Industria alimentaria √ Piensos animales √ Sectores técnicos √Tabla 8. Resumen de técnicas y aplicaciones de la Biología Sintética.Fuente: elaboración propia.66
  • 66. BIOLOGÍA SINTÉTICAAnexo IV: Microorganismos cuyo genoma ha sido secuenciado con aplicaciones en Biología Sintética Aplicación Microorganismo Anabaena variabilis ATCC29413 Caldicellulosiruptor saccharolyticus Carboxydothermus hydrogenoformans Clostridium phytofermentans Clostridium beijerinckii NCIMB 8052 Methanobacterium thermoautotrophicum Delta H Methanococcoides burtonii DSM6242 Methanococcus jannaschii DSM2661 Producción de Energía Methanosaeta thermophila PT (DSM6194) Methanosarcina barkeri Fusaro Methanospirillum hungateii JF1 Methylobacillus flagellatus KT Pichia stipitis CBS 6054 Syntrophomonas wolfei Göttingen DSM 2245B Syntrophobacter fumaroxidans MPOB Thermotoga neopolitana ATCC49045 Acidiphilium cryptum JF 5 Acidithiobacillus ferrooxidans Acidobacterium sp. Alkaliphillus metalliredigenes Anaeromyxobacter delahogenans 2CP-C Arthrobacter sp. strain FB24 Burkholderia ambifaria Burkholderia ambifaria AMMD Burkholderia xenovorans Burkholderia vietnamiensis G4 Biorremediación Caulobacter crescentus Chromohalobacter salexigens DSM 3043 Dechloromonas RCB Dehalococcoides ethenogenes Dehalococcoides sp. strain BAV1 Dehalococcoides sp. strain VS Deinococcus geothermalis DSM11300 Deinococcus radiodurans R1 Desulfitobacterium hafniense DCB-2 Desulfotomaculum reducens MI-1 67
  • 67. Tendencias Aplicación Microorganismo Desulfovibrio desulfuricans G20 Desulfovibrio vulgaris Hildenborough Desulfuromonas acetoxidans Ferroplasma acidarmanus fer1 Geobacter metallireducens Geobacter sp. strain FRC-32 Geobacter sulfurreducens Glomus intraradices Kineococcus radiotolerans nov Laccaria bicolor Mesorhizobium BNC1 Methylobium petroleophilum PM1 Methylococcus capsulatus Mycobacteria Nectria haematococca MPVI Nocardioides strain JS614 Novosphingobium aromaticivorans F199 Bacillus selenitireducens MLS-10 Bacillus selenitireducens MLMS-1 Biorremediación Clostridium sp. OhILA Clostridium sp. MLHE-1 Paracoccus denitrificans Polaromonas naphthalenivorans sp. strain nov CJ2 Beta proteobacterium sp. JS666 Pseudoalteromonas atlantica Pseudomonas fluorescens PFO-1 Pseudomonas putida Pseudomonas putida F1 Ralstonia eutropha JMP-134 Ralstonia metallidurans CH34 Rhodobacter sphaeroides 2.4.1 Shewanella amazonensis Shewanella baltica OS195 Shewanella baltica OS1155 Shewanella denitrificans OS220 Shewanella frigidimarina NCMB400 Shewanella oneidensis MR-1 Shewanella putrefaciens CN-32 Shewanella putrefaciens ML-S268
  • 68. BIOLOGÍA SINTÉTICA Aplicación Microorganismo Shewanella putrefaciens p200 Biorremediación Shewanella putrefaciens W3-6-1 Xanthobacter autotrophicus Py2 Clostridium thermocellum ATCC27405 Cytophaga hutchinsonii ATCC33406 Flavobacterium johnsoniae Microbulbifer degradans 2-40 Degradación Phanerochaete chrysosporium de celulosa Postia placenta MAS 698 Rubrobacter xylanophilus Thermobifida fusca YX Trichoderma reesei RUT-C30, ATCC56765 Mycoplasma genitalium Buchnera aphidicola BAp Buchnera aphidicola BSg Buchnera aphidicola BBp Buchnera aphidicola BCc Otras (Bacterias Blochmannia floridanus intracelulares) Blochmannia pensylvannicus Wiglesworthia glosinidia Baumannia cicadellinicola Rickettsia prowazekii Tropheryma whipppleiTabla 9. Microorganismos cuyo genoma ha sido secuenciado con aplicaciones en Biología Sintética.Fuente: Microbial Genomics Research. Departamento de Energía de Estados Unidos, Oficinas de Ciencia y de Investigaciónen Biología y Medio Ambiente. Comunicación personal del Dr. Andrés Moya (http://www.microbialgenome.org). 69
  • 69. TendenciasAnexo V: Ejemplos de grupos de investigación en Biología SintéticaA continuación les presentamos un conjunto defichas técnicas de varios grupos de investigaciónque en la actualidad trabajan en temasrelacionados con la Biología Sintética.Se trata de unas fichas de carácter general en lasque se pretende reflejar los principales retos a losque se enfrentan los investigadores de estadisciplina emergente.70
  • 70. GRUPO DE INVESTIGACIÓN 1 GRUPO DE INVESTIGACIÓN 2 Nombre de la institución: Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas, Nombre de la institución: Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas, Dpto. Programas Experimentales - Grupo de Desarrollo de ensayos Dpto. Bioinformática - Laboratorio de Biología de Sistemas Evolutiva Investigador: Dr. Amancio Carnero Investigador: Dr. Juan F. Poyatos Perfil del grupo de investigación Personal: Formación: Áreas de experiencia: Personal: Formación: Áreas de experiencia: • 1 Doctor. • Biología. • Circuitos genéticos. • 1 Doctor. • Biología. • Circuitos genéticos. • 1 Becario. • Física. • Modelización matemática de • 1 Becario. • Física. • Ingeniería genética • 1 Técnico. procesos biológicos. in silico. • 1 FP II. Áreas de investigación de interés Biomedicina: Biomedicina: Otras: • Fármacos inteligentes. • Fármacos inteligentes. • Computación biológica. • Reprogramación celular. • Reprogramación celular. • Genómica comparada. • Modelos Matemáticos. • Modelos Matemáticos. • Evolución molecular. Proyectos en Biología Proyectos en Biología Tecnologías de interés Aplicaciones futuras Tecnologías de interés Aplicaciones futuras Sintética Sintética • Proyecto COMBIO. • Circuitos genéticos. • Conocimiento cuantitativo de • Rediseño de redes genéticas • Circuitos genéticos. • Mejora del conocimiento de las • Proyecto NETSENSOR. • Modelización matemática de procesos tumorales, naturales en E. Coli. • Ingeniería genética redes genéticas naturales, su procesos biológicos. identificación de circuitos génicos • Comparación del in silico. función y su mal función. y su robustez en la generación funcionamiento de diferentes • Biología de sistemas. del cáncer, su aplicabilidad en la redes genéticas asociadas a identificación de dianas para el osciladores moleculares. descubrimiento de nuevos fármacos. Perspectivas de las aplicaciones de Biología Sintética Corto plazo (5 años): Medio plazo (10 años): Largo plazo (15 años): Corto plazo (5 años): Medio plazo (10 años): Largo plazo (15 años): • Medicina personalizada. • Fármacos inteligentes. • Terapia Génica. • Síntesis in vivo de fármacos. • Fármacos inteligentes. • Medicina personalizada. • Reprogramación celular. • Reparación y regeneración de • Biorremediación. • Terapia Génica. • Reparación y regeneración de • Síntesis in vivo de fármacos. tejidos. • Explotación de reservas • Síntesis de nuevos materiales. tejidos. • Biorremediación. • Producción de bioenergía. mineras de baja calidad. • Organización de • Reprogramación celular. • Seguridad de organismos • Organización de • Seguridad de organismos nanoestructuras. transgénicos. nanoestrucutras. transgénicos. • Desarrollo de composites. • Biosensores. • Industria alimentaria. • Biosensores. • Síntesis de nuevos materiales. • Producción de Bioenergía. • Desarrollo de composites. • Industria alimentaria, textil, • Piensos Animales. papelera y detergentes. • Industria textil, papelera • Piensos animales. y detergentes. Principales Retos de la Biología Sintética • Identificación de las unidades básicas que componen los circuitos genéticos. • Integración de los componentes de los sistemas biológicos diseñados en el laboratorio • Integración de los componentes de los sistemas biológicos diseñados en el laboratorio en organismos autónomos. en organismos autónomos. • Formulación de modelos matemáticos más robustos que los actuales. • Programas educativos de especialización en Biología Sintética. • Creación de redes y consorcios de colaboración. • Creación de grupos de excelencia. • Programas educativos de especialización en Biología Sintética. • Financiación de proyectos multidisciplinares. • Financiación de proyectos multidisciplinares. • Formulación de una legislación aplicable al uso de microorganismos desarrollados mediante Biología Sintética • Formulación de una legislación aplicable al uso de microorganismos desarrollados mediante Biología Sintética y sus productos. y sus productos. • Utilización de la Biología Sintética por otras áreas de investigación.71 BIOLOGÍA SINTÉTICA
  • 71. GRUPO DE INVESTIGACIÓN 3 GRUPO DE INVESTIGACIÓN 472 Nombre de la institución: Consejo Superior de Investigaciones Científicas-CNB, Nombre de la institución: Consejo Superior de Investigaciones Científicas-CNB, Dpto. Biotecnología microbiana - Laboratorio de Microbiología medioambiental Dpto. Estructura de macromoleculas - Estructura de agregados macromoleculares Investigador: Dr. Víctor de Lorenzo Prieto Investigador: Dr. José López Carrascosa Perfil del grupo de investigación Tendencias Personal: Formación: Áreas de experiencia: Personal: Formación: Áreas de experiencia: • 3 Doctores. • Biología. • Circuitos genéticos. • 3 Doctores. • Biología. • Evolución dirigida. • 1 Becario. • Química. • Evolución dirigida. • 2 Becarios. • Química. • Biomateriales. • 1 Técnico. • Biosensores. • 1 Técnico • Física. • 1 FP II. • 1 FP II. Áreas de investigación de interés Biomedicina: Medio ambiente: Biomedicina: • Sistema Inmune Artificial. • Biorremediación. • Bio-nanotecnología. • Biosensores. Proyectos en Biología Proyectos en Biología Tecnologías de interés Aplicaciones futuras Tecnologías de interés Aplicaciones futuras Sintética Sintética • Proyecto STREP “A modular • Circuitos genéticos. • Biodegradación de compuestos • Proyecto STREP “A modular • Genoma Mínimo. platform for biosíntesis of • Evolución dirigida. aromáticos. platform for engineering of • Evolución dirigida. complex molecules” • Biodetección de tóxicos nanomechanical actuator (EUOBIOSYN). medioambientales. building blocks (NANOMOT)”. • Proyecto STREP “Programmable Bacterial Catalysts” (PROBACTYS). Perspectivas de las aplicaciones de Biología Sintética Corto plazo (5 años): Medio plazo (10 años): Largo plazo (15 años): Corto plazo (5 años): Medio plazo (10 años): Largo plazo (15 años): • Síntesis in vivo de fármacos. • Explotación de reservas • Fármacos inteligentes. • Fármacos inteligentes. • Medicina personalizada. • Terapia Génica. • Biorremediación. mineras de baja calidad. • Medicina personalizada. • Síntesis in vivo de fármacos. • Reparación y regeneración • Seguridad de organismos • Producción de bioenergía. • Terapia Génica. • Biorremediación. de tejidos. transgénicos. • Organización de • Industria alimentaria. • Explotación de reservas • Reprogramación celular. • Biosensores. nanoestrucutras. • Piensos animales. mineras de baja calidad. • Industria alimentaria. • Síntesis de nuevos materiales. • Industria alimentaria. • Industria textil. • Seguridad de organismos • Industria papelera y transgénicos. detergentes. • Biosensores. • Producción de Bioenergía. • Síntesis de nuevos materiales. • Organización de nanoestructuras. • Desarrollo de composites. • Piensos animales. • Industria textil papelera y detergentes. Principales Retos de la Biología Sintética • Síntesis a gran escala de ácidos nucleicos. • Identificación del número de genes mínimo y suficiente para crear organismos autónomos. • Formulación de modelos matemáticos más robustos que los actuales. • Integración de los componentes de los sistemas biológicos diseñados en el laboratorio en organismos • Programas educativos de especialización en Biología Sintética. autónomos. • Creación de bases de datos de partes biológicas estandarizadas. • Creación de redes y consorcios de colaboración. • Creación y consolidación de grupos de excelencia. • Creación y consolidación de grupos de excelencia. • Financiación de proyectos multidisciplinares.
  • 72. GRUPO DE INVESTIGACIÓN 5 GRUPO DE INVESTIGACIÓN 6 Nombre de la institución: Universidad de Málaga Nombre de la institución: Universidad de Valencia Facultad de Ciencias - Dpto. de Biología Celular y Genética Instituto Cavanilles de Biodiversidad y Biología Evolutiva - Dpto. Genética Evolutiva Investigador: Dr. Enrique Viguera Investigador: Dr. Andrés Moya Perfil del grupo de investigación Personal: Formación: Áreas de experiencia: Personal: Formación: Áreas de experiencia: • 1 Doctor. • Biología. • Genoma Mínimo. • 7 Doctores. • Biología. • Genoma mínimo. • 1 Becario. • Informática. • Replicación de ADN. • 6 Becarios. • Informática. • Evolución dirigida. • 1 Técnico. • 2 Técnicos. • 1 FP II. Áreas de investigación de interés Biomedicina: Biomedicina: Medio ambiente: • Otros. • Síntesis in vivo de fármacos. • Biorremediación. Proyectos en Biología Proyectos en Biología Tecnologías de interés Aplicaciones futuras Tecnologías de interés Aplicaciones futuras Sintética Sintética • Estudio comparativo de la • Circuitos genéticos. • Identificación de genes • Secuenciación de genomas • Genoma mínimo. • Caracterización de los clusters inestabilidad de secuencias de • Genoma Mínimo. esenciales en procesos de mínimos naturales de algunas • Evolución dirigida. de genes de bacterias ADN repetidas en genomas replicación, reparación y bacterias endosimbiontes de endosimbiontes implicados en la procarióticos y eucarióticos. recombinación en genomas insectos. biosíntesis de agentes • Análisis del componente de microbianos. Identificación de • Inferencia de un genoma antitumorales, y antifúngicos replicación, reparación y nuevas dianas antimicrobianas. mínimo, su metabolismo y con las correspondientes recombinación en genomas estudio teórico de su viabilidad. implicaciones biomédicas que mínimos. • Evolución experimental con supone el conocer, aislar y virus de RNA. caracterizar dichos clusters. • Diseño teórico de una célula mínima a partir de los genomas reducidos naturales. Perspectivas de las aplicaciones de Biología Sintética Corto plazo (5 años): Medio plazo (10 años): Largo plazo (15 años): Corto plazo (5 años): Medio plazo (10 años): Largo plazo (15 años): • Fármacos inteligentes. • Medicina personalizada. • Terapia Génica. • Síntesis in vivo de fármacos. • Fármacos inteligentes. • Medicina personalizada. • Reparación y regeneración de • Biorremediación. • Reprogramación celular. • Biorremediación. • Reprogramación celular. • Terapia génica. tejidos. • Explotación de reservas • Producción de bioenergía. • Explotación de reservas • Seguridad de organismos • Reparación y regeneración • Síntesis in vivo de fármacos. mineras de baja calidad. • Síntesis de nuevos materiales. mineras de baja calidad. transgénicos. de tejidos. • Biosensores. • Seguridad de organismos • Organización de • Biosensores. • Síntesis de nuevos materiales. • Industria textil, papelera transgénicos. nanoestrucutras. • Producción de bioenergía. • Organización de y detergentes. • Industria alimentaria. • Piensos animales. • Industria alimentaria. nanoestrucutras. • Piensos animales. • Industria textil, papelera y • Piensos animales. detergentes. Principales Retos de la Biología Sintética • Identificación del número de genes mínimo y suficiente para crear organismos autónomos. • Identificación del número de genes mínimo y suficiente para crear organismos autónomos. • Identificación de las unidades básicas que componen los circuitos genéticos. • Formulación de modelos matemáticos más robustos que los actuales. • Replicación de ADN artificial mediante enzimas naturales. • Creación y consolidación de grupos de excelencia. • Integración de los componentes de los sistemas biológicos diseñados en el laboratorio en organismos • Financiación de proyectos multidisciplinares. autónomos. • Formulación de una legislación aplicable al uso de microorganismos desarrollados mediante Biología Sintética • Creación de redes y consorcios de colaboración. y sus productos. • Programas educativos de especialización en Biología Sintética. • Creación y consolidación de grupos de excelencia. • Financiación de proyectos multidisciplinares.73 BIOLOGÍA SINTÉTICA
  • 73. GRUPO DE INVESTIGACIÓN 7 GRUPO DE INVESTIGACIÓN 874 Nombre de la institución: Consejo Superior de Investigaciones Científicas - CNB Nombre de la institución: Laboratorio Europeo de Biología Molecular Dpto. Regulación del metabolismo de hidrocarburos en bacterias Unidad de Biología Estructural y Computacional Investigador: Dr. Fernando Rojo de Castro Investigador: Dr. Luis Serrano Perfil del grupo de investigación Tendencias Personal: Formación: Áreas de experiencia: Personal: Formación: Áreas de experiencia: • 2 Doctores. • Biología. • Circuitos genéticos. • 5 Doctores. • 1 Técnico. • Biología. • Ingeniería. • Circuitos genéticos. • 1 Becario. • Evolución dirigida. • 2 Becarios. • 1 FP II. • Química. • Informática. • Ingeniería genética in silico. • 1 Técnico. • Biorremediación. • Física. Áreas de investigación de interés Medio ambiente: Biomedicina: Biomateriales: • Biorremediación. • Fármacos inteligentes. • Síntesis de nuevos materiales. • Biotransformaciones/Biocatálisis. • Medicina personalizada. • Organización de nanoestructuras. Proyectos en Biología Proyectos en Biología Tecnologías de interés Aplicaciones futuras Tecnologías de interés Aplicaciones futuras Sintética Sintética • Genómica funcional para la • Circuitos genéticos. • Ingeniería metabólica. • NEST: Netsensor. • Genoma Mínimo. • Desarrollo de programas: resolución de problemas • Evolución dirigida. • Biocatálisis. • STREP: COMBIO. • Evolución dirigida. SmartCell (Software) para simular medioambientales y de salud. • Biorremediación. • EC IP Interactome. • Ingeniería genética in silico. redes de genes y proteínas que • Control fisiológico de rutas de tienen en cuenta el espacio degradación de hidrocarburos celular. FoldX, software de diseño en Pseudomonas putida. automático de proteínas. • Creación de un repositorio de módulos proteicos con funciones definidas que se puedan utilizar como bloques de construcción. Perspectivas de las aplicaciones de Biología Sintética Corto plazo (5 años): Medio plazo (10 años): Largo plazo (15 años): Corto plazo (5 años): Medio plazo (10 años): Largo plazo (15 años): • Biorremediación. • Ingeniería metabólica. • Fármacos inteligentes. • Terapia Génica. • Reparación y regeneración de tejidos. • Explotación de reservas • Síntesis in vivo de fármacos. • Medicina personalizada. • Reprogramación celular. • Producción de bioenergía. mineras de baja calidad. • Producción de bioenergía. • Síntesis in vivo de fármacos. • Biorremediación. • Biosensores. • Biosensores. • Explotación de reservas • Síntesis de nuevos materiales. • Industria alimentaria. mineras de baja calidad. • Biocatalizadores. • Piensos animales. • Seguridad de organismos • Ingeniería metabólica. transgénicos. • Síntesis de nuevos materiales. • Organización de nanoestructuras. • Desarrollo de composites. • Industria textil, papel y detergentes. Principales Retos de la Biología Sintética • Identificación de las unidades básicas que componen los circuitos genéticos. • Identificación de las unidades básicas que componen los circuitos genéticos. • Desarrollo de herramientas de software más potentes. • Integración de los componentes de los sistemas biológicos diseñados en el laboratorio en organismos autónomos. • Programas educativos de especialización en Biología Sintética. • Formulación de modelos matemáticos más robustos. • Financiación de proyectos multidisciplinares. • Desarrollo de herramientas de software más potentes. • Creación y consolidación de grupos de excelencia. • Creación de bases de datos estandarizadas. • Formulación de una legislación aplicable al uso de microorganismos desarrollados mediante Biología Sintética • Programas educativos de especialización en Biología Sintética. y sus productos. • Creación de redes y consorcios de colaboración y grupos de excelencia. • Financiación de proyectos multidisciplinares y de proyectos mixtos OPIS - Empresa. • Formulación de una legislación aplicable al uso de microorganismos desarrollados mediante Biología Sintética y sus productos.
  • 74. GRUPO DE INVESTIGACIÓN 9 GRUPO DE INVESTIGACIÓN 10 Nombre de la institución: Consejo Superior de Investigaciones Científicas - Nombre de la institución: Universidad Politécnica de Madrid Instituto de Biología Molecular y celular de plantas Facultad de Informática Laboratorio de Inteligencia Artificial Dpto. Evolución y variabilidad viral Investigador: Dr. Alfonso Rodríguez-Patón Aradas Investigador: Dr. Santiago F. Elena Fito Perfil del grupo de investigación Personal: Formación: Áreas de experiencia: Personal: Formación: Áreas de experiencia: • 4 Doctores. • 1 Técnico. • Biología. • Circuitos genéticos. • 2 Doctores. • 1 Técnico. • Matemáticas. • Física. • Evolución Dirigida. • 3 Becarios. • 1 FP II. • Genoma Mínimo. • 1 Becario. • 1 FP II. • Ingeniería. • Informática. • Ingeniería genética in silico. • Evolución Dirigida. • Biosensores. Áreas de investigación de interés Biomedicina: Biomedicina: Biomateriales: • Virología. • Fármacos inteligentes. • Organización de nanoestructuras. • Terapia génica. Proyectos en Biología Proyectos en Biología Tecnologías de interés Aplicaciones futuras Tecnologías de interés Aplicaciones futuras Sintética Sintética • Evolución experimental de virus • Circuitos genéticos. • Nuevos desarrollos en la • Evolución dirigida. • Diseño y estudio de la vegetales: caracterización de • Evolución dirigida. computación molecular con • Ingeniería genética in silico. capacidad de nuevos sistemas efectos mutacionales e • Genoma Mínimo. ADN y en la computación • Autómatas biomoleculares. micro/nano fluídicos implicaciones evolutivas de la celular con membranas. • Computación celular. “inteligentes”. segmentación genómica. • Computación biomolecular con • Diseño de bio-algoritmos • EMBO Young Investigator ADN. paralelos y distribuidos Award. EMBO-MEC (BFU2004- • Modelos computacionales eficientes implementables con 22607-E). bioinspirados. sistemas microfluídicos. • Desarrollar el empleo de la computación biomolecular y celular in vitro. • Diseño de autómatas biomoleculares como dispositivo de diagnóstico y tratamiento in vivo (diagnóstico y fármaco en una misma molécula). Perspectivas de las aplicaciones de Biología Sintética Corto plazo (5 años): Medio plazo (10 años): Largo plazo (15 años): Corto plazo (5 años): Medio plazo (10 años): Largo plazo (15 años): • Fármacos inteligentes. • Medicina personalizada. • Biosensores. • Fármacos inteligentes. • Medicina personalizada. • Terapia Génica. • Reprogramación celular. • Síntesis de nuevos materiales. • Terapia Génica. • Reparación y regeneración • Síntesis in vivo de fármacos. • Organización de • Reprogramación celular. de tejidos. nanoestructuras. • Síntesis in vivo de fármacos. Principales Retos de la Biología Sintética • Identificación del número de genes mínimo y suficiente para crear organismos autónomos. • Identificación de las unidades básicas que componen los circuitos genéticos. • Integración de los componentes de los sistemas biológicos diseñados en el laboratorio en organismos autónomos. • Formulación de modelos matemáticos más robustos que los actuales. • Desarrollo de herramientas de software más potentes. • Creación de redes y consorcios de colaboración. • Programas educativos de especialización en Biología Sintética. • Creación y consolidación de grupos de excelencia. • Financiación de proyectos multidisciplinares.75 BIOLOGÍA SINTÉTICA
  • 75. GRUPO DE INVESTIGACIÓN 11 GRUPO DE INVESTIGACIÓN 1276 Nombre de la institución: Universidad Complutense de Madrid, Nombre de la institución: Consejo Superior de Investigaciones Científicas, CNB Dpto. Bioquímica y Biología Molecular - Grupo de Biofísica Dept Biotecnología Microbiana - Grupo de Estrés e Hipermutación en Bacterias Investigador: Dr. Federico Morán Investigador: Dr. Jesús Blázquez Gómez Perfil del grupo de investigación Tendencias Personal: Formación: Áreas de experiencia: Personal: Formación: Áreas de experiencia: • 2 Doctores. • 1 Técnico. • Biología. • Circuitos genéticos. • 1 Doctor. • Biología. • Circuitos genéticos. • 2 Becarios. • 1 FP II. • Bioquímica. • Genoma Mínimo. • 5 Becarios. • Física. • Evolución dirigida. • Química. • Biología Teórica. Áreas de investigación de interés Biomedicina: Biomedicina: Medio ambiente: • Diseño Metabólico. • Lucha contra la resistencia a antibióticos. • Biorremediación. Proyectos en Biología Proyectos en Biología Tecnologías de interés Aplicaciones futuras Tecnologías de interés Aplicaciones futuras Sintética Sintética • Dinámica y tiempos de • Evolución dirigida. • Optimización de flujos • Autorregulación y respuesta en • Circuitos genéticos. • Rediseño de circuitos genéticos evolución y permanencia de • Diseño metabolismo. metabólicos. Tiempos de circuitos naturales. • Evolución dirigida. para mejora de respuesta frente a especies en sistemas respuesta y de tránsito de • Hipermutación como diferentes agentes farmacológicos biológicos: transformaciones sistemas biológicos complejos. mecanismo adaptativo en y biorremediación. bioquímicas, sistemas celulares bacterias. • Mejora de procesos automantenidos, cuasiespecies biotecnológicos (nuevas rutas virales y especies bacterianas. biosintéticas). Perspectivas de las aplicaciones de Biología Sintética Corto plazo (5 años): Medio plazo (10 años): Largo plazo (15 años): Corto plazo (5 años): Medio plazo (10 años): Largo plazo (15 años): • Reprogramación celular. • Medicina personalizada. • Fármacos inteligentes. • Terapia Génica. • Reparación y regeneración de • Fármacos inteligentes. • Síntesis in vivo de fármacos. • Reparación y regeneración • Terapia Génica. • Biorremediación. tejidos. • Medicina personalizada. • Biorremediación. de tejidos. • Seguridad de organismos • Síntesis in vivo de fármacos. • Reprogramación celular. • Explotación de reservas • Síntesis de nuevos materiales. transgénicos. • Biorremediación. • Producción de bioenergía. mineras de baja calidad. • Organización • Biosensores. • Explotación de reservas • Industria textil. • Biosensores. de nanoestrucutras. mineras de baja calidad. • Producción de bioenergía. • Desarrollo de composites. • Biosensores. • Industria alimentaria. • Síntesis de nuevos materiales. • Industria papelera y • Organización de nanoestrucutras. detergentes. • Desarrollo de composites. • Piensos animales. • Piensos animales. • Industria textil. • Industria alimentaria, papelera y detergentes. Principales Retos de la Biología Sintética • Formulación de modelos matemáticos más robustos que los actuales. • Identificación del número de genes mínimo y suficiente para crear organismos autónomos. • Desarrollo de herramientas de software más potentes. • Identificación de las unidades básicas que componen los circuitos genéticos. • Programas educativos de especialización en Biología Sintética. • Integración de los componentes de los sistemas biológicos diseñados en el laboratorio en organismos autónomos. • Creación de redes y consorcios de colaboración. • Formulación de modelos matemáticos más robustos que los actuales. • Financiación de proyectos multidisciplinares. • Desarrollo de herramientas de software más potentes. • Creación de redes y consorcios de colaboración. • Programas educativos de especialización en Biología Sintética. • Creación de bases de datos de partes biológicas estandarizadas. • Creación y consolidación de grupos de excelencia. • Financiación de proyectos multidisciplinares y de proyectos mixtos OPIS-empresa. • Formulación de una legislación aplicable al uso de microorganismos desarrollados mediante Biología Sintética y sus productos.
  • 76. GRUPO DE INVESTIGACIÓN 13 GRUPO DE INVESTIGACIÓN 14 Nombre de la institución: Universidad Autónoma de Barcelona, Nombre de la institución: Universidad Politécnica de Valencia Institut Biotecnología i Biomedicina, Grupo de Biología Molecular Grupo de Modelización Interdisciplinar Investigador: Dr. Enrique Querol Investigador: Dr. Pedro José Fernández de Córdoba Castellá Perfil del grupo de investigación Personal: Formación: Áreas de experiencia: Personal: Formación: Áreas de experiencia: • 5 Doctores. • Biología. • Circuitos genéticos. • 15 investigadores doctores. • Ingeniería. • Fotónica: modelización de sistemas • 6 Becarios. • Informática. • Genoma Mínimo. • 11 investigadores no doctores. • Informática. lineales y no lineales. • 1 Técnico. • Química. • Evolución dirigida. • 10 estudiantes de pregrado. • Biología. • Energía: modelización de sistemas • 1 FP II. • Ingeniería genética in silico. • Química energéticos complejos. • Física • Matemáticas: algorítmica avanzada. • Matemáticas. • Bioquímica y Biología Molecular: Biofísica de membranas. Áreas de investigación de interés Biomedicina: • Reparación y regeneración de tejidos. Biomedicina: • Síntesis in vivo de fármacos. Energía: • Producción de bioenergía. • Circuitos genéticos para identificación de targets. Medio ambiente: • Biorremediación. • Biosensores. Otros: • Biomateriales, Procesos industriales, Biofotónica. Proyectos en Biología Proyectos en Biología Tecnologías de interés Aplicaciones futuras Tecnologías de interés Aplicaciones futuras Sintética Sintética • Proteómica funcional e ingeniería • Circuitos genéticos. • Simulación computacional de la célula. • Participación valenciana en el concurso iGEM • Circuitos genéticos, Ingeniería genética in • Producción optimizada de biocombustibles. metabólica en una célula mínima modelo. • Genoma Mínimo. • Metabolómica. 2006. iGEM (internacional Genetically silico, Ingeniería metabólica, Modelización • Producción optimizada de biohidrógeno a Proyecto MCYT BFU 2004- • Evolución dirigida. • Biología de sistemas. Engineered Machine). de circuitos metabólicos, Ingeniería partir de bacterias fotosintéticas. 06377- C02-01/BMC. • Ingeniería genética in silico. • Célula mínima. • European Specific Support Action molecular, Biofísica, Simulación molecular, • Optobiónica. SYNBIOCOMM (EU-FP6 program NEST -New Bioenergía, Biofotónica. • Diseño de dispositivos fotónicos con base and Emerging Science and Technology-). biológica. • BioModularH2 (Engineered Modular Bacterial Photoproduction of Hydrogen). Programa NEST - PATHFINDER de la Unión Europea. En fase de negociación del contrato. • Acciones de Difusión/Divulgación de la Biología Sintética y de la Participación del Equipo de Estudiantes Valencianos en el Concurso Internacional iGEM” (Proyecto solicitado). Perspectivas de las aplicaciones de Biología Sintética Corto plazo (5 años): Medio plazo (10 años): Largo plazo (15 años): Corto plazo (5 años): Medio plazo (10 años): Largo plazo (15 años): • Biorremediación. • Fármacos inteligentes. • Medicina personalizada. • Reprogramación celular. • Fármacos inteligentes. • Medicina personalizada. • Seguridad de organismos transgénicos. • Reparación y regeneración de tejidos. • Terapia Génica. • Seguridad de organismos transgénicos. • Terapia génica. • Biosensores. • Síntesis in vivo de fármacos. • Reprogramación celular. • Biosensores. • Reparación y regeneración de tejidos. • Producción de Bioenergía. • Explotación de reservas mineras de baja • Industria alimentaria. • Producción de bioenergía. • Biorremediación. • Síntesis de nuevos materiales. calidad. • Piensos animales. • Organización de nanoestrucutras. • Explotación de reservas mineras de baja • Organización de nanoestructuras. • Desarrollo de composites. calidad. • Desarrollo de composites. • Ind. alimentaria, textil, papelera y detergentes. • Síntesis de nuevos materiales. • Industria textil papelera y detergentes. • Piensos animales. • Biomineralización. Principales Retos de la Biología Sintética • Identificación del número de genes mínimo y suficiente para crear organismos autónomos. • Identificación del número de genes mínimo y suficiente para crear organismos autónomos. • Identificación de las unidades básicas que componen los circuitos genéticos. • Identificación de las unidades básicas que componen los circuitos genéticos. • Síntesis a gran escala de ácidos nucleicos con mayor estabilidad. • Creación de redes y consorcios de colaboración. • Integración de los componentes de los sistemas biológicos diseñados en el laboratorio en organismos autónomos. • Programas de especialización en Biología Sintética. • Formulación de modelos matemáticos más robustos que los actuales. • Creación de bases de datos de partes biológicas estandarizadas. • Desarrollo de herramientas de software más potentes. • Financiación de proyectos multidisciplinares. • Financiación de proyectos multidisciplinares y de proyectos mixtos OPIS-empresa. • Formulación de una legislación aplicable al uso de microorganismos desarrollados mediante Biología Sintética y sus productos. • Formulación de una legislación aplicable al uso de microorganismos desarrollados mediante Biología Sintética y sus productos. • Elaboración de plataformas computacionales para la modelización de sistemas biológicos mediante partes estandarizadas (biobricks).77 BIOLOGÍA SINTÉTICA • Integración vertical de diferentes jerarquías de abstracción (partes, dispositivos y sistemas) para el diseño, optimización y control de sistemas biológicos.
  • 77. 78 GRUPO DE INVESTIGACIÓN 15 GRUPO DE INVESTIGACIÓN 16 Nombre de la institución: Consejo Superior de Investigaciones Científicas - CNB Nombre de la institución: Universidad Rovira i Virgili Dep. de Biotecnología Microbiana, Laboratorio de Control Genético del Ciclo Celular Director Grupo: Dr. Carlos Martín Vide Investigador: Dr. Miguel Vicente Tendencias Perfil del grupo de investigación Personal: Formación: Áreas de experiencia: Personal: Formación: Áreas de experiencia: • 1 Doctor. • 8 Doctores. • Ingeniería. • Computación Bioinspirada. • 0 Becario. • 22 Becarios. • Informática. • 0 Técnico. • 2 Técnicos. • Matemáticas. • 0 FP II. • 1 FP II. • Lingüístíca. Áreas de investigación de interés Biomedicina: Medio ambiente: Biomateriales: Biomateriales: Informática: • Antimicrobianos. • Control de la propagación • Organización de nanoestructuras. • Organización de nanoestructuras. microbiana. Proyectos en Biología Proyectos en Biología Tecnologías de interés Aplicaciones futuras Tecnologías de interés Aplicaciones futuras Sintética Sintética • Reconstrucción en el tubo de • Creación in vitro de estructuras • Computación en Red con • Computación biomolecular. • Desarrollos teóricos en ensayo de la maquinaria de celulares capaces de mimetizar Procesadores Evolutivos MCYT, • Computación con ADN. modelización matemática. división celular. los procesos de división celular. TIC2003-09319-C0301. • Redes de procesadores • Nanotecnología biomolecular. biológicos. • Bioinformática. Perspectivas de las aplicaciones de Biología Sintética Corto plazo (5 años): Medio plazo (10 años): Largo plazo (15 años): Corto plazo (5 años): Medio plazo (10 años): Largo plazo (15 años): • Organización de • Fármacos inteligentes. • Medicina personalizada. • Reprogramación celular. • Fármacos inteligentes. nanoestructuras. • Medicina personalizada. • Terapia génica. • Síntesis in vivo de fármacos. • Terapia Génica. • Reparación y regeneración de • Seguridad de organismos • Reparación y regeneración tejidos. transgénicos. de tejidos. • Biorremediación. • Organización de • Reprogramación celular. • Explotación de reservas nanoestrucutras. • Síntesis in vivo de fármacos. mineras de baja calidad. • Industria alimentaria, textil, • Biosensores. papelera y detergentes. • Producción de bioenergía. • Síntesis de nuevos materiales. • Desarrollo de composites. • Piensos animales. Principales Retos de la Biología Sintética • Integración de los componentes de los sistemas biológicos diseñados en el laboratorio en organismos • Identificación del número de genes mínimo y suficiente para crear organismos autónomos. autónomos. • Replicación de ADN artificial mediante enzimas naturales. • Financiación adecuada de los proyectos del Plan Nacional. • Formulación de modelos matemáticos más robustos que los actuales. • Programas educativos de especialización en Biología Sintética. • Desarrollo de herramientas de software más potentes. • Creación de redes y consorcios de colaboración. • Creación y consolidación de grupos de excelencia. • Financiación de proyectos multidisciplinares y de proyectos mixtos OPIS-empresa.
  • 78. GRUPO DE INVESTIGACIÓN 17 Nombre de la institución: Consejo Superior de Investigaciones Científicas - Centro de Investigaciones Biológicas Investigador: Dr. Germán Rivas Caballero Perfil del grupo de investigación Personal: Formación: Áreas de experiencia: • 3 Doctores. • Biología. • Ciencia de Proteínas. • 2 Becarios. • Química. • Biofísica de interacciones • 1 Técnico. • Farmacia. macromoleculares. Áreas de investigación de interés Biomateriales: Biofísica: • Organización de nanoestructuras. • Organización estructural, energética y dinámica de complejos macromoleculares funcionales. Proyectos en Biología Tecnologías de interés Aplicaciones futuras Sintética • Proyecto BFU2005-04087-C02- • Biofísica de interacciones • Biología Sintética de la división 01: Interacciones macromoleculares. celular bacteriana. macromoleculares en procesos biológicos esenciales: caracterización biofísica en medios fisiológicamente aglomerados. Perspectivas de las aplicaciones de Biología Sintética Corto plazo (5 años): Medio plazo (10 años): Largo plazo (15 años): • Biosensores. • Biosensores. • Ensamblaje de complejos • Organización de • Organización de macromoleculares funcionales nanoestructuras. nanoestructuras. en entornos naturales. • Ensamblaje de complejos macromoleculares funcionales en entornos naturales. Principales Retos de la Biología Sintética • Identificación del número de genes mínimo y suficiente para crear organismos autónomos. • Integración de los componentes de los sistemas biológicos diseñados en el laboratorio en organismos autónomos. • Formulación de modelos matemáticos más robustos que los actuales. • Creación de redes y consorcios de colaboración. • Programas de especialización en Biología Sintética. • Creación de bases de datos de partes biológicas estandarizadas. • Creación y consolidación de grupos de excelencia. • Financiación de proyectos multidisciplinares. • Formulación de una legislación aplicable al uso de microorganismos desarrollados mediante Biología Sintética y sus productos. • Reconstrucción en el tubo de ensayo de procesos esenciales.79 BIOLOGÍA SINTÉTICA
  • 79. TendenciasGlosarioADN: polímero constituido por bases nucleotídicas Enzima: proteína cuya función es actuar comounidas mediante enlaces de fósforo, cuya función catalizador en las reacciones biológicas.consiste en almacenar toda la informacióngenética de un organismo. Evolución dirigida: herramienta de ingeniería de proteínas que permite el diseño de enzimas conARN: cadena única de ácido nucléico cuyo azúcar características no presentes en la naturaleza.es la ribosa. Su función es transportar lainformación genética contenida en el ADN en el Gen: fragmento de ADN que contiene lanúcleo celular a los ribosomas, donde esta información básica para la síntesis de unainformación será transformada en proteínas. determinada proteína.ARN de interferencia: molécula de ARN Gen quimérico: molécula de ADN recombinantecomplementaria de una molécula de ARN que contiene secuencias procedentes detranscrito, que al formar híbridos con esta última diferentes organismos.la silencia, o lo que es lo mismo, la impiderealizar su función. Genoma: conjunto de genes de una célula o un individuo completo.ARN de transferencia: molécula de ARN capazde transportar los aminoácidos a los ribosomas Genoma mínimo: conjunto de genes mínimo ypara que se produzca la síntesis de proteínas. suficiente que permite a la célula realizar todas sus funciones de manera autónoma.Bio brick: fragmento de ADN que codifica parauna parte genética o biológica y que, a su vez, Operadores lógicos: operadores que relacionanpuede ser empalmado con cualquier otro BioBrick datos binarios (cierto=1, falso=0) o de texto, conpara formar un módulo complejo. operaciones similares a las operaciones algebraicas.Biosensor: dispositivos compactos de análisisque se componen de un elemento capaz de Proteína: polímero constituido por aminoácidos,reconocer e interaccionar con la sustancia o cuya estructura tridimensional es capaz de fijarmicroorganismos de interés y de un sistema específicamente ligandos y desarrollar así suselectrónico que permite procesar la señal funciones.producida por esta interacción.Circuito genético: conjunto de genes y de lasinteracciones que les permiten realizar funcionesconcretas.Codón: secuencia de tres nucleótidos de unamolécula de DNA o de RNA mensajero, querepresenta la instrucción de incorporar undeterminado aminoácido en una cadenapolipeptídica en crecimiento.80
  • 80. BIOLOGÍA SINTÉTICAReferencias• Anthony-Cahill, S. J. & Magliery, T. J. (2002). • Frances, H. A. (2002). Directed evolution of a Expanding the Natural Repertoire of Protein genetic circuit. PNAS, 99: 16587-16591. Structure and Function. Current Pharmaceutical Biotechnology 3, 299-315 299. • François, P. & Hakim, V. (2003). Design of genetic networks with specified functions by• Atkinson M. R., et al. (2003). Development of evolution in silico. PNAS, 101: 580-585. genetic circuitry exhibiting toggle switch or oscillatory behavior in Escherichia coli. Cell., • Gardner, T. S., et al. (2003). Inferring Genetic 30;113(5):597-607. Networks and Identifying Compound Mode of Action via Expression Profiling.• Bacher, J. M., et al. (2004). Evolving new Science Jul 4:102-105. genetic codes. Trends in Ecology & Evolution, 19: 69-75. • Gil, et al. (2004). Determination fo the Core of a Minimal Bacterial Gene Set. Microbiology and• Basu, S. et al. (2005). A synthetic multicellular Molecular Biology Reviews 68: 518-537. system or programmed pattern formation, Nature 434: 1130-1134. • González Rumayor, V., et al. (2005). Aplicaciones de Biosensores en la Industria• Benner, S. A. (2004). Redesigning genetics. agroalimentaria. Informe de Vigilancia Science, vol. 306, 22:625-626. Tecnológica Fundación para el conocimiento Madri+d CEIM, Madrid.• Blake, W. J. & Isaacs, F. J. (2004). Synthetic • Herrera, S. (2005). Synthetic biology offers biology evolves. TRENDS in Biotechnology. 22: alternative pathways to natural products. Nature 321-324. Biotechnology, 23, 3:270-271.• Böck, A. (2001). Invading the Genetic Code. • Keasling, Jay D., et. al. (2006). Designed Science 20 April: 453-454. divergent evolution of enzyme function. Nature 22, Feb.• Cases, I & De Lorenzo, V. (2005). Genetically modified organisms for the environment: stories • Latorre, et al. (2006). A Small Microbial of success and failure and what we have Genome: The End of a Long Symbiotic learned from them. International Microbiology, Relationship? Science, 314 (5797): 312-313. 8:213-222. • Looger, L. L., et al. (2003). Computational design• Döring, V., et al. (2001). Enlarging the amino of receptor and sensor proteins with novel acid set of E. coli by infiltration of the valine functions. Nature, May 8 423(6936):185-90. conding pathway. Science, vol. 292, 5516:501-504. • Managan, S., et al. (2003). “The coherent feedforward loop serves as a sign-sensitive• Elowitz, M. B. & Leibler, S. (2000). A synthetic delay element in transcription networks”, J. Mol. oscillatory network of transcriptional regulators. Biol., 334:197-204. Nature 403:335-8. • Martin, V., et al. (2003). Engineering a• Endy, D. (2005). Foundations for engineering mevalonate pathway in Escherichia coli for biology. Nature, Vol 438 24: 449-453. production of terpenoids. Nature Biotechnoly 21: 796-802.• Endy, D., et al. (2005). Refactoring bacteriophage T7 Molecular systems biology. • Kiick, K. L. (2000). Expanding the Scope of Protein Biosynthesis by Altering the Methionyl-• Feber, D. (2004). Synthetic Biology: Microbes tRNA Synthetase Activity of a Bacterial Made to Order. Science, Vol 303, Issue 5655, Expression Host. Angew. Chem. Int. 39, 158-161. 12:2148-2152. 81
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  • 82. Orense, 69, planta 2ª28020 MadridTeléfono: 91 449 12 50Fax: 91 571 54 89www.gen-es.org