tiroide e gravidanza

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  • 1. Regolazione della funzione tiroidea in Effetto della gravidanza sulla gravidanza fisiologia tiroidea E2 Aumento TBG Aumento livelli TT4 e TT3 TBG hCG FT4  I-  TPO Ab Aumento volume plasmatico Aumento pool TT4 e TT3 TSH Aumentata degradazione D3 placentare T4 e T3  FT4 Gozzo Aumento clearance Iodio Aumentato consumo di iodio  TG  TSH  TSH Placental Iodio sequestrato dal feto Aumentato bisogno di iodio Type III 5-D  T4Modificato da Larsen et al. In: The Thyroid and its diseases. Churchill Livingstone ed. turnover Regolazione della funzione tiroidea in gravidanza Effetti della gravidanza sulla Proteine di trasporto degli ormoni tiroidei tiroide materna Variazioni della TBG Livelli di E2 in 246 gravidanze sierica in funzione normali fra la 5a e la 12a dell’età gestazionale settimana di gestazione • Gli estrogeni causano aumento della TBG – Aumento delle concentrazioni di T3 e T4 totali – Non variazioni forme libere Glinoer D, 1991 Regolazione della funzione tiroidea in gravidanza Regolazione della funzione tiroidea in gravidanza Ruolo della β-HCG Ruolo della β-HCG TSH e hCG in rapporto all’età gestazionale in 606 gravide normali Livelli di FT4 in rapporto alle concentrazioni di hCG nella prima metà della gravidanza 1.4 1.2 TSH (mU/L)hCG (UI/ml) 1 0.8 0.6 0.4 0.2 0 Settimana di gestazione Glinoer D, 1990 Glinoer D, 1990 1
  • 2. Regolazione della funzione tiroidea in gravidanza Regolazione della funzione tiroidea in gravidanza Il metabolismo dello iodio: fabbisogno Il metabolismo dello iodio Adulto 150 µg/die Gravidanza e Allattamento 200 µg/die Bambini 1 – 3 anni 70 µg/die 4 – 6 anni 90 µg/die 7 – 10 anni 120 µg/die Neonato 40 µg/die Effetto della gravidanza sui Andamento dei parametri comuni dosaggi di laboratorio tiroidei in gravidanza TSH ± TBG ↑ TT4 ↑ FT4 ± TT3 ↑ FT3 ± ↑, aumento conc. sieriche; ↓,diminuzione conc. sieriche; ±, nessuna variazioneModificato da Frankyn JA. In: Braverman LE, Utiger RD, eds. Werner & Ingbars The Thyroid:A Fundamental and Clinical Text. 8th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2000:833-836. Filtrazione Clearance renale glomerulare dello iodio = calo pool iodico materno Ipotiroxinemia gestazionale Passaggio transplacentare dello TBG FT4 iodio dalla madre al feto Ridotto passaggio di T4 materna alla circolazione feto-placentare Glinoer D, Best Practice & Research Clin Endocrinol Metab 2004 2
  • 3. Regolazione della funzione tiroidea nella gravida con ridotto apporto iodico Patologia tiroidea e gravidanza Deficit nutrizionale di Iodio in gravidanza Ipotiroxinemia relativa • Carenza iodica • Ipotiroidismo Aumentata stimolazione tiroidea ( TSH) • Ipertiroidismo Formazione di gozzo • Tireopatie nel post-partum Correzione con adeguato apporto iodico Funzione tiroidea in gravidanza La carenza di iodio in gravidanza induce la formazione di gozzo sia nella madre che nel feto In carenza di Iodio (<100 ug/die) Volume tiroideo del 10-15% nella madre (con adeguato apporto iodico) Alterazioni patologiche della funzione tiroidea Volume tiroideo del 20-35% nella madre (con basso apporto iodico) Importanti ripercussioni sulla madre e sul feto Volume tiroideo del 40% nel neonato (con basso apporto iodico nella madre) Spesso la gravidanza evidenzia una sottostante carenza iodica o una preesistente patologia tiroidea Glinoer D, J Clin Endocrinol Metab 1995 Glinoer D, Thyroid 2001Ipotiroxinemia fetale e danno neurologico Ipotiroxinemia fetale e danno neurologicoDeficit di iodio severo con Danni cerebrali e anomalie Lo sviluppo intellettivo del bambino non sarebbe Ipotiroxinemia fetale fin neurologiche irreversibili nel compromesso in caso di precoce correzione dall’inizio della gestazione feto e nel neonato dell’ipotiroxinemia materna (entro la 24° settimana) Pop VJ, Clin Endocrinol 2003 Deficit lieve di iodio non Alterazioni dell’ outcome neuro-psico-intelletuale La donna gravida rappresenta il principale corretto adeguatamente e obiettivo della profilassi iodicaprecocemente in gravidanza nella prole (riduzione QI, < rendimento scolastico) Addow JE, N Engl J Med 1999 Morreale de Escobar G, Eur J Endocrinol 2004 Precoce correzione dell’ipotiroidismo in gravidanza Mitchell ML, Eur J Endocrinol 2004 Vermiglio F, J Clin Endocrinol Metab 2004 3
  • 4. Volume tiroideo in gravidanza in donne con e senza supplementazione di iodio Patologia tiroidea e gravidanza • Carenza iodica • Ipotiroidismo Gravidanza Post-partum • Ipertiroidismo • Tireopatie nel post-partum Entità del problema Cause di ipotiroidismo in gravidanza • Tiroidite cronica autoimmune (Tiroidite di Hashimoto, Prevalenza dell’ipotiroidismo Tiroidite atrofica) Popolazione generale 4-10% • Tiroidectomia • Trattamento con radioiodio Donne in età fertile 5% • Tiroidite silente • Tiroidite subacuta Donne > 60 anni > 20% • Carenza iodica • Sostanze esogene (antitiroidei, litio, amiodarone) In gravidanza 2.5% 0.4% delle donne gravide ha livelli di TSH > 10uIU/ml • Ipotiroidismo congenito tra la 15° e 18° settimana di gestazione • Disordini metabolici ereditari • Sindromi da resistenza all’ormone tiroideo Vanderpump MPJ, Clin Endocrinol 1995 • Ipotiroidismo secondario a malattie ipofisarie o Allan WC, J Med Screen 2000 Hallowell JG, Clin Endocrinol Metab 2002 ipotalamicheRischio di ipotiroidismo in gravidanza Autoimmunità tiroidea in gravidanza • Precedente terapia per ipotiroidismo Positività per ATPO Ab nel 10% delle donne alla 14° settimana di gestazione. • Precedente terapia radiante al collo • Precedente tiroidite post-partum 50% delle donne con positività per ATPO Ab in • Presenza di gozzo gravidanza, sviluppa disfunzioni tiroidee dopo il parto. • Ridotto apporto di iodio Roti E, Eur J Endocrinol 2002 • Familiarità per patologie tiroidee • Terapia con tionamidi, litio e amiodarone Aumentato rischio di aborto in donne con autoimmunità tiroidea. • Precedenti patologie ipofisarie • Presenza di diabete mellito di tipo I, vitiligine, Stagnaro –Green A, Best Pactice & Res Clin Endocrinol Metab 2004 Prummel MF, Eur J Endocrinol 2004 M. di Addison 4
  • 5. Autoimmunità Tiroidea e Aborto Autoimmunità Tiroidea e Aborto Il rischio relativo di aborto in donne con autoimmunità L’ aborto ricorrente è associato ad una aumentata tiroidea è compreso fra 1.9 e 4.4 prevalenza di positività degli Ab anti-tiroide Abramson J & Stagnaro-Green A, Thyroid 2001 Abramson J & Stagnaro-Green A, Thyroid 2001 Autoimmunità Tiroidea e Aborto Autoimmunità Tiroidea e Aborto Cause patogenetiche  Concomitante lieve grado di ipotiroidismo  Presenza di un disordine generalizzato del sistema immunitario  Responsabilità diretta degli ATG Ab Aumento di aborto dopo IVF in donne con positività degli  Età media più alta delle gestanti con Ab anti-tiroide autoimmunità tiroidea ( > rischio di aborto spontaneo) Stagnaro –Green A, Best Pactice & Res Clin Endocrinol Metab 2004 Glinoer D, Am J Reprod Immunol 2000; Vaquero E, Am J Reprod Immunol 2000 Matalon ST, Human Reproduction 2003; Prummel MF, Eur J Endocrinol 2004 Complicanze materne e fetali Ipotiroidismo e gravidanza dell’ipotiroidismo in gravidanza • Haddow e collaboratori hanno dimostrato che l’ipotiroidismo materno rappresenta un grave Complicanze materne Complicanze fetali rischio per il feto• Anemia • Parto pretermine• Pre-eclampsia • Basso peso• Emorragia post-partum • Morte fetale• Distacco placenta • Morte perinatale • Malformazioni congenite • Il QI di bambini nati da madri con ipotiroidismo • Danni cerebrali risulta più basso di quelli nati da madri eutiroidee 5
  • 6. Screening dell’ipotiroidismo in gravidanza: Screening dell’ipotiroidismo in gravidanza: Perché? Come e quando? 1. Le tireopatie autoimmuni e l’ipotiroidismo subclinico sono frequenti nelle giovani donne in età fertile 2. L’ipotiroidismo subclinico è spesso misconosciuto 3. L’ipotiroidismo si associa a rischi ostetrici e complicanze fetali Prima del concepimento o 4. Aumentato rischio di aborto spontaneo nelle donne con a gravidanza iniziale (4-6 settimane) autoimmunità tiroidea ATPO Ab + ATG Ab + TSH + FT4 5. Rischio di ipotiroidismo a breve e a lungo termine nelle donne eutiroidee con anticorpi antitiroide 6. Rischio di tiroidite postpartum nell’anno successivo alla gravidanza Terapia dell’ipotiroidismo in gravidanzaIn gravidanza aumenta la richiesta di ormone tiroideo per Patologia tiroidea e gravidanza• aumento di peso• aumento TBG• attività della deiodinasi (DIII) placentare • Carenza iodica• trasferimento di T4 al feto• ridotto assorbimento gastrointestinale • Ipotiroidismo • IpertiroidismoNecessità di aumentare la dose di L-T4 del 30-50% in • Tireopatie nel post-partumdonne con ipotiroidismo preesistente alla gravidanza Toft A, N Engl J Med 2004 Alexander EK, N Engl J Med 2004 Ipertiroidismo in gravidanza Tireopatie autoimmuni e gravidanza • Prevalnza: 0,05-0,2% gravidanze • Cause: – Morbo di Basedow (85-90%) – Gozzo multinodulare tossico – Adenoma tossico – Tiroiditi – Tireotossicosi gestazionale (associata a ß- hCG) e hyperemesis gravidarum – Mola idatiforme 6
  • 7. Effetti della gravidanza in pazienti con Andamento spontaneo del M. di morbo di Basedow Basedow in gravidanza• Per l’immunosoppressione durante la gravidanza tendono I Trimestre Peggioramento a ridursi gli Ab anti recettore del TSH• L’aumento della capacità di legame sierica degli ormoni Seconda metà della (da aumento della TBG nel Miglioramento primo trimestre) tende a gravidanza diminuire la concentrazione della frazione libera degli ormoni tiroidei• La minor disponibilità di iodio Post-partum Peggioramento per la tiroide materna può esser d’aiuto in donne ipertiroidee residenti in aree Modificato da Frankyn JA. In: Braverman LE, Utiger RD, eds. Werner & Ingbars The Thyroid: iodocarenti A Fundamental and Clinical Text. 8th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2000:833-836. Segni clinici dell’ipertiroidismocomuni con quelli della gravidanza normale Dati clinici indicativi di tireotossicosi:• Palpitazioni • Perdita di peso • Anamnesi positiva per ipertiroidismo• Nervosismo • Alterazione ossea • Presenza di sintomi specifici• Affaticabilità • Debolezza muscolare dell’ipertiroidismo• Ipercinesia • Gozzo • Presenza di sintomi specifici del m. di• Diarrea • Soffio ghiandolare Basedow• Sudorazione • Segni oculari • Anomala accentuazione dei sintomi della eccessiva • Diplopia gravidanza• Intolleranza al caldo • Spasmi palpebrali • Tachicardia > 100 bpm• Dermopatia • Esoftalmo • Gozzo (in aree con normale apporto iodico) • Ecc. Tireotossicosi in gravidanza Complicanze materne Il riconoscimento • Ipertensione gravidica dell’ipertiroidismo rispetto • Preeclampsia alla normale gravidanza • Distacco di placenta • Aborto spontaneo può essere difficile ! • Anemia • Parto prematuro • Scompenso cardiaco 7
  • 8. Tireotossicosi in gravidanza Malformazioni congenite in Complicanze fetali e neonatali neonati di madri basedowiane • Ritardo di crescita intrauterina • Basso peso alla nascita • Nascita feto morto • Prematurità • Morte neonatale • Malformazioni • Ipertiroidismo fetale e neonatale Ipertiroidismo in gravidanza: Trattamento dell’ipertiroidismo rischi basedowiano in gravidanza • Confermare la diagnosi • Discutere la terapia con la paziente (effetti su madre e feto) • Iniziare metimazolo (20-30 mg/die) o propiltiouracile (200-300 mg/die) o continuare la terapia se già instaurata prima della gravidanza • Rendere la paziente eutiroidea e mantenerla con la minima dose di antitiroidei (FT4 ai limiti alti della norma) • Contollare la funzione tiroidea della madre (TSH, FT4, FT3 ) ogni 4-6 settimane • Aggiustare la dose di antitiroidei secondo necessità Millar LK et al., Obstet Gynecol 84: 946; 1994 Farmaci antitiroidei in Effetti collaterali farmaci antitiroidei gravidanza• Obiettivi della terapia IMPORTANTI MINORI – Normalizzazione dello stato ipermetabolico nel minor tempo • Rari: • Comuni: possibie – agranulocitosi – Prevenzione delle complicanze materne – prurito • Molto rari: – Parto di un bambino normale senza sequele nello sviluppo – rash orticarioide – epatite (PTU) intelllettivo e somatico – artralgie – ittero colestatico (MMZ)• Dosi minime efficaci per mantenere – trombocitopenia – febbre – FT4 nel terzo superiore della norma – anemia aplastica – TSH normale • Infrequenti: – sindrome LES simile• Il sovradosaggio determina rischio di – alterazioni gastrointestinali – vasculite – Gozzo neonatale – ipoglicemia dovuta a Ab – Ipotiroidismo neonatale anti-insula – QI più basso (?) – alterazioni del senso gustativo 8
  • 9. Possibili anomalie fetali correlate Conclusioni alla terapia • Alcuni studi evidenziano la presenza di possibili malformazioni congenite associate• MMI e PTU all’esposizione nelle fasi precoci di – Ipotiroidismo fetale gravidanza a metimazolo o carbimazolo (Ibbertson HK, Clin Endocrinol (Oxf) 32:521; 1977) – Gozzo (Ocha-Maya MR, Thyroid 9:111; 1999) • La letteratura non riporta dati inerenti il• MMI trattamento con propiltiouracile – Aplasia cutis – Embriopatia da MMI (aplasia cutis, Atresia delle coane, fistole tracheo-esofagee, ipoplasia dei capezzoli, anomalie facciali, ritardo psico-motorio) • I risultati preliminari di uno studio• PTU multicentrico in Italia su 174 pazienti non – Nessuna anomalia riportata evidenziano malformazioni associate a terapia con antitiroidei• Sviluppo intellettivo non affetto da PTU o MMI (Azizi F, JEI 25: 586; 2002; Mujtaba Q, Obstet Gynecol 46: 282, 1975) Agenti beta bloccanti: Scelta chirurgica: tiroidectomia Propranololo “quasi” totale • 20-80 mg ogni 6-8 ore per il controllo della tachicardia, ansietà, palpitazioni. • Tale scelta è necessaria in presenza di una • Uso molto discutibile in gravidanza grossa tiroide e grave ipertiroidismo, solo se vi – Ritardo nella crescita fetale sono grosse difficoltà di gestione in gravidanza – Basso “ Apgar score” • Il periodo “preferibile” per l’intervento è il – Bradicardia e ipoglicemia post-natale secondo trimestre Ipertiroidismo da β-HCG Patologia tiroidea e gravidanza • Ipertiroidismo indotto dall’hCG può osservarsi in gravidanza e la • Carenza iodica sindrome è stata chiamata “Tireotossicosi gestazionale” • L’hCG può attivare il recettore del TSH per il meccanismo dello • Ipotiroidismo “spill-over” a causa della somiglianza molecolare fra TSH e hCG • La tireotossicosi gestazionale è transitoria risolvendosi • Ipertiroidismo generalmente entro 10 settimane dalla diagnosi. La sindrome si differenzia dal m. di Basedow per: • Tireopatie nel post-partum – origine non autoimmune, con anticorpi antitiroide e anti-recettore del TSH negativi; – assenza di gozzo; – risoluzione entro la 20 settimana • Il trattamento con tionamidi è controverso e in genere non effettuato 9
  • 10. Iperemesi gravidica ed ipertiroidismo• L’ “hyperemesis-gravidarum” si associa con dimagrimento e grave disidratazione, talora richiede ricovero e opportuno trattamento. Il vomito può esser dovuto a elevati livelli di estradiolo da hCG: i livelli di estradiolo sono più elevati nelle donne con hyperemesis rispetto Patologia tiroidea e gravidanza ai controlli• Livelli di TSH soppressi nel 60% e livelli elevati di F-T4 nel 50% dei casi sono associati a hyperemesis-gravidarum. Le concentrazioni di hCG sono correlate direttamente ai livelli di F-T4 e inversamente a• quelli del TSH L’hCG è la causa dell’ipertiroidismo delle pazienti con hyperemesis. • Carenza iodica La gravità del vomito è maggiore in queste pazienti ed è direttamente correlata ai livelli di hCG e all’entità di stimolazione • Ipotiroidismo della tiroide (Goodwin TM, 1992)• L’ iperemesi può esser dovuta agli alti livelli di estradiolo indotti • Ipertiroidismo dall’abnorme produzione di hCG, quindi suggerendo una correlazione fra hCG, ipertiroidismo gestazionale e le manifestazioni di nausea e vomito • Tireopatie nel post-partum• Nell’ hyperemesis-gravidarum è stata anche descritta la presenza di una molecola mutata di hCG con potente attività tireostimolante (Vassart, Refetoff) Cause di disfunzione tiroidea nel post-partum • Tiroidite post-partum • Morbo di Basedow post-partum • Necrosi ipofisaria post-partum (sindrome di Sheehan) • Ipofisite autoimmune linfocitaria 10