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  • 1. Le ghiandole surrenali • I surreni sono localizzati al disopra dei reni. • Si tratta di complesse ghiandole endocrine che svolgono funzioni Le ghiandole surrenali multiple e sono essenziali per la vita. • Sono altamente vascolarizzati, con un notevole flusso ematico/grammo di tessuto • Sono composti da due aree, la corticale e la midollare, che differiscono dal punto di vista embriologico e anatomo-funzionale Struttura e funzione Zona Glomerulosa [K+] AII Mineralcorticoidi - Aldosterone Corticale del surrene Corticale Zona Fasciculata 80% Glucocorticoidi - Cortisolo ACTH Zona Reticularis - Androgeni Midollare Midollare – Adrenalina Stimoli Sistema 20% Noradrenalina simpatico Ormoni prodotti dai surreni Steroidogenesi • Gli ormoni steroidei sono tutti sintetizzati a partire dal• Mineralocorticoidi (aldosterone) colesterolo. – Controllo del bilancio di Na+ e K+. – Il colesterolo deriva dal circolo sanguigno ed é prodotto nei surreni dall’acetil-CoA• Androgeni (DHEA, DHEA-S, – Ognuna delle tappe della biosintesi degli ormoni steroidei é androstenedione) controllata da uno specifico enzima. Alterazioni negli enzimi possono essere causa di significative variazioni nella – Caratteri sessuali secondari produzione ormonale. • La reazione limitante é la conversione del colesterolo• Catecholamine (adrenalina, a pregnenolone noradrenalina, dopamina) • Avviene nel mitocondrio ad opera degli enzimi del complesso citocromo P450 1
  • 2. Biosintesi degli ormoni steroidei Steroidogenesi Colesterolo Aldosterone SSC enzyme 21 idrossilasi 18 idrossilasi • Gli ormoni steroidei sono in genere secreti Pregnenolone Progesterone 11-deossi- Corticosterone appena sintetizzati piuttosto che essere corticosterone accumulati nelle cellule 17 idrossilasi 17OH-Pregnenolone 17OH-Progesterone 11-deossicortisolo Cortisolo • Le situazioni di iperproduzione sono in 17,20 desmolasi 11 idrossilasi genere associate ad iperplasia piuttosto che a Deidroandrostenedione Androstenedione Estrano ipertrofia cellulare 17KS reduttasi • Gli ormoni steroidei sono veicolati da proteine Androstenediolo Testosterone Estradiolo plasmatiche che ne prolungano l’emivita 3b-idrossisteroido Aromatasi deidrogenasi Meccanismo di azione degli ormoni steroidei Trasporto degli ormoni surrenalici Corticosteroid-Binding Sex-Hormone Binding Globulin (CBG) Globulin (SHBG) • Proteina prodotta dal • Lega gli androgeni fegato • Modesto legame con • Elevata affinità ma albumina bassa capacità per cortisolo • Affinità: DHT > Testo > • Legame anche con Androstenediolo > albumina estradiolo > estrone > • 90% cortisolo legato, androstenedione 3-10% libero Controllo a feedback sulla sintesi di cortisolo Ritmo circadiano nella produzione di cortisoloStimoli• Stress• Infezioni (-) Ipotalamo CRH (-) Ipofisi ACTH Surreni Cortisolo 2
  • 3. Ormoni prodotti dai surreni Regolazione dell’aldosterone Funzioni dei glucocorticoidi (Cortisolo) • Renina: • Regolazione del metabolismo energetico –stimola aldosterone attarverso il – Carboidrati pattern dell’angiotensina (principale – Grassi ↓ Protein Synthesis regolatore) • Elevato K+: ↑ Protein Muscle =Anti Insulin Effects – Proteine Degradatio n ↑ A –stimola aldosterone m • Resistenza allo in o ↓ Insulin A ci ds Sensitivity stress ↓ Glucose Utilization ↑ Glucose • ACTH: • Anti-infiammatori Liver –stimola, ma non rappresenta il & Glycer ol ↑ Glycogen Storage principale regolatore (pazienti con ipopit. hanno normali livelli e funzione Adipose Tissue ↑ FFA ↓ Glucose Utilization ↑ Gluconeogenesis ↓ Insulin Sensitivity ↓ Insulin Sensitivity dell’aldosterone) ↑ Lipolysis Controllo dulla sintesi di aldosterone Azioni dell’aldosterone Stimoli • Ipotensione • Ipovolemia Cellule J-G (-) • Aumento del riassorbimento di sodio da parte del tubulo contorto distale • Azioni secondarie Renina Enzima di – Costrizione della muscolatura liscia vasale conversioneAngiotensinogeno Angiotensina I – Rilascio di noradrenalina dai nervi del Sistema Nervoso Simpatico – Rilascio di adrenalina dalla midollare del Angiotensina II surrene – Rilascio di vasopressina Tessuti bersaglio Surreni (reni) Aldosterone Diagnostica della corticale del surrene Diagnostica della corticale del surrene Esami di laboratorio: Test basali Esami di laboratorio: Test dinamici • Determinazione del cortisolo basale – h 8:00, 16:00, 24:00 • Determinazione del CLU • Test di soppressione con desametasone • Cortisolo salivare • Determinazione degli androgeni plasmatici – DHEA, DHEA-S, Testosterone totale e libero • Test di stimolo con ACTH • Determinazione degli altri steroidi surrenalici – Pregnenolone, 17a-pregnenolone, progesterone, 17OH-progesterone, DOC • Determinazione dell’ACTH • Determinazione degli auto-anticorpi 3
  • 4. Diagnostica della corticale del surrene Diagnostica per immagini e strumentale• TC• RMN• Scintigrafia con 131I- iodiometilnorcolesterolo Malattie del corticosurrene• Ecografia surrenalica• RMN ipofisaria• Cateterismo dei seni petrosi Ipocorticosurrenalismo • Definizione: insufficiente produzione surrenale e/o insufficienze presenza, Ipocorticosurrenalismi a livello dei tessuti periferici, di ormoni corticosurrenalici • Differenziazione in forme acute e forme croniche Insufficienza corticosurrenalica acuta Ipocorticosurrenalismo: Segni e sintomi classificazione • Primario • Secondario – Forme organiche – Forme organiche • Autoimmune • Malattia ipotalamo- • Infettivo ipofisaria • Emorragico • Inibizione asse IIS dopo • Infiltrativo rimozione tumori secernenti glucocorticoidi • Invasivo – Forme iatrogene – Forme iatrogene • Terapia steroidea • Post-chirurgico • Terapia con inibitori enzimatici • Resistenza ai • Terapia con agenti citotossici glucocorticoidi – Forme congenite • Difetti della steroidogenesi surrenalica • Deficit familiare di glucocorticoidi • Ipoplasia surrenalica congenita • Adrenoleucodistrofia 4
  • 5. Eziopatogenesi del morbo di Addison Insufficienza corticosurrenalica primaria (Morbo di Addison) • Forme autoimmuni: Spesso parte delle sindromi poliendocrine autoimmuni – PAS I: almeno due tra ipoparatiroidismo, m. di Addison, candidosi mucocutanea • Definzione: ipocorticosurrenalismo da – PAS II: m. di Addison, tireopatia autoimmune e/o diabete tipo 1 distruzione della corteccia surrenalica (± ipogonadismo, anemia perniciosa, vitiligine, miastenai gravis, morbo celiaco) – PAS III: tireopatia autoimmune e una o più tra gastrite atrofica, • Epidemiologia: 40-60 casi/milione di abitanti, anemia perniciosa, diabete tipo 1, vitiligine, alopecia massima incidenza 30-40 anni. • Malattie infettive: Se autoimmune F/M = 2.5/1 – TBC (necrosi caseosa dei surreni) Se post-TBC M/F = 1.25/1 – Infezioni da funghi – AIDS • Eziopatogenesi: 80-90% Autoimmune • Malattie ivasivo-infiltrative: metastasi, amiloidosi, emocromatosi, sarcoidosi 10-20% TBC • Da vasculopatie: emorragia bilaterale ~ 1% Altre – Bambini: setticemia da meningococco o pseudomonas – Adulti: terapia con anticoagulanti • Cause erediatrie Segni del morbo di Addison Sintomi del morbo di AddisonSegni % pazienti Sintomi % pazientiIperpigmentazione 91 Debolezza/affaticabilitá 94Ipotensione 81 Calo ponderale 90Iponatriemia 67 Anoressia 86Ipercalemia 55 Nausea, vomito 66Anticorpi anti-surrene 52 Disturbi GI vaghi 61 Dolore addominale 28Cartilagini auricolari calcifiche 12 Dolore muscolare 16Ipoglicemia 19 Letargia 12Eosinofilia 17 Deficit di ACTH • ACTH inappropriatamente basso • Cortisolo basso • Normali livelli di Renina, Aldosterone, e K • Tendenza a basse [Na] a causa della ritenzione idrica dovuta agli effetti delle basse concentrazioni di cortisolo sui reni, e al lieve aumento dei livelli di ADH 5
  • 6. Insufficenza corticosurrenale: primaria vs. secondaria• I pazienti con ipocorticosurrenalismo primitivo presentano aumento dei livelli circolanti di ACTH (causa di iperpigmentazione) e basso aldosterone (causa di iperkalemia, riduzone del volume Ipercorticosurrenalismi plasmatico e aumento della renina)• I pazienti con ipocorticosurrenalismo secondario (ridotto ACTH) possono avere ipotensione o iponatriemia, ma normale volume extracellulare e normale [K] Epidemiologia della Ipercorticosurrenalismo sindrome di Cushing Incidenza Rapporto Età • Definizione: Quadro clinico causato da eccesso di F/M (anni) glucocorticoidi e caratterizzato da obesitá, pletora Sindrome di Cushing 300-350 ogni facciale, ipertensione arteriosa, osteoporosi, 1000000/anno intolleranza al glucosio, irsutismo e/o - S. da ACTH ectopico 1/3 40-60 oligomenorrea - Adenoma surrenale 3/1 40-60 • Differenziazione in sindrome di Cushing (ipercortisolismo indipendentemente dalla causa) - Carcinoma surrenale 2/1 40-60 e malattia di Cushing (ipercortisolismo da ipersecrezione di ACTH) Malattia di Cushing 10/20 ogni 8/1 20-40 1000000/anno Segni e sintomi nella Indiagini per la diagnosi Sindrome di Cushing (%) della sindrome di Cushing • Diagnosi di ipercortisolismo – CLU • Obesitá centrale 79-97 • Problemi mestruali 55-80 – Test di soppressione con basse dosi DMX • Pletora facciale 50-94 • Impotenza 55-80 – Ritmo circadiano di cortisolemia • Intoll. glucosio 39-90 • Acne, cute grassa 26-80 • Diagnosi eziologica • Miopatia prossimale 29-90 • Strie addominali 51-71 • ACTH plasmatico • Test di soppressione con alte dosi di DMX • Ipertensione 74-87 • Edemi 28-60 • Test di stimolo con CRH • Problemi pschiatrici 31-86 • Problemi ossei, • Localizzazione • Faciltá bruciature 23-84 fratture vertebrali 40-50 – TC o RMN • Polidipsia/poliuria 25-44 • Addome • Irsutismo 64-81 • Sella turcica • Torace • Cateterismo dei seni petrosi 6
  • 7. Terapia dellaPossibili sedi di produzione di sindrome di Cushing ACTH ectopico Chirurgica Medica Radiante • Carcinoidi bronchiali Malattia di Cushing Ipofisectomia Ciproeptadina Convenzionale • Carcinoidi del timo transfenoidale Bromocriptina Con particelle pesanti • Microcitoma polmonare Ketoconazolo Adenoma surrenale Surrenectomia - - • Ca midollare della tiroide mono o bilaterale Carcinoma surrenale Surrenectomia Mitoatne - • Feocromocitoma bilaterale • Adenocarcinoma S. Da ACTH ectopico Spesso palliativa Chemioterapia Convenzionale • Vari e sconosciuti Iperaldosteronismo Sindrome caratterizzata da ipertensione, ipokalemia e alcalosi metabolica per aumento dell’aldosterone • Epidemiologia: Iperaldosteronismo – Primo caso riportato nel 1954 – Prevalenza: 0.05-14.4% dei soggetti con ipertensione – Recentemente, aumento della diagnosi delle forme secondarie legate a problemi di vascolarizzazione renale Iperaldosteronismo Quadro clinico: effetti secondari Iperaldosteronismo • Conseguenze dell’ipertensione Quadro clinico – Cefalea – Retinopatia (rara) • Conseguenze dell’ipokalemia – Astenia muscolare, facile stancabilità• Ipertensione arteriosa di grado variabile – Sintomi neuromuscolari (crampi, parestesie, lcalosi ipokaliemica (tetania)• Ipokaliemia (fino al 50-70% [K] normale) – Diabete insipido nefrogeno (poliuria da danno tubulare)• Ipervolemia con assenza di edemi – Aritmie cardiache (alterazioni onda T, comparsa onda U) • Conseguenze dell’azione dell’aldosterone sul cuore• Alcalosi metabolica – Ipetrofia cardiaca, fibrosi – Ipetrofia della muscolatura liscia vasale 7
  • 8. Iperaldosteronismo Eccesso di mineralcorticoidi Classificazione con bassa PRA • Iperaldosteronismo primitivo • Iperaldosteronismo primario – Adenoma producente aldosterone – Secrezione autonoma di aldosterone – Iperplasia surrenalica bilaterale idiopatica – Iperplasia surrenalica unilaterale da parte del surrene con inibizione – Iperaldosteronismo sopprimibile con glucocorticoidi (forma della PRA familiare tipo I) – Carcinoma producente aldosterone – Aumento del rapporto PA/PRA • Iperplasia surrenalica congenita da deficit di 11β- idrossilasi o 17α-idrossilasi • Iperaldosteronismo secondario • Apparente eccesso di mineralcorticoidi (AME) – Iperaldosteronismo associato ad elevati • Sindrome di Liddle livelli di PRA Cause di iperaldosteronismo primitivo Neoplasie surrenalicheAdenoma aldosterone-secernente • Causa più frequente di 65% iperaldosteronismo primitivo(raramente carcinoma) (65%)Iperaldosteronismo idiopatico 30-40% • In genere benigne e di modeste(iperplasia bilaterale semplice, micro o macronodulare) dimensioni (<2 cm)Iperaldosteronismo sopprimibile con glucocorticoidi • Se maligne, spesso dimensioni > 1-3% 4 cm(F. familiare I) • F>MSecrezione ectopica di aldosterone Raro • FNAB non sufficiente a differenziare adenoma daAssociazione a MEN I carcinoma Rara(F. familiare II) Iperaldosteronismo familiare di tipo I Iperplasia surrenalica sopprimibile con desametasone mono o bilaterale, macro o micronodulare Patogenesi GLOMERULOSA FASCICOLATA • Patogenesi: – In genere idiopatica – Possibile ruolo di una maggiore sensibilità all’angiotensina II – Mutazioni del gene aldosterone sintetasi • Forme unilaterali differenziate sulla base del cateterismo 8
  • 9. Formazione chimera di un gene chimerico Formazione chimera aldosterone sintetasi Cromosoma 8 Promotore Aldosterone sintetasi 11-β -idrossilasi 11-β -idrossilasi Aldosterone sintetasi Chimera della Aldosterone Sintetasi Sindrome da apparente eccesso di mineralcortcoidi (AME) Iperaldosteronismo secondario • Uso di farmaci o sostanze esogene ad • Patologia che si caratterizza per l’iper- attività mineralcorticoide – acido glicirrizico (liquirizia) secrezione di aldosterone in – Carbenoxolone, fluoroidrocortisone, spray nasali o creme conseguenza di un aumento dei livelli di dermatologiche contenenti sostanze con attività mineralcorticoide renina • Deficit di 11β-HSD2 • Più frequenti patologie secondarie a (mutazione del gene che codifica l’enzima) malattie (renali) Iperaldosteronismo secondario Iperaldosteronismo Classificazione Diagnosi • Iperaldosteronismo primitivo• Con ipertensione arteriosa • Senza ipertensione arteriosa – Sospettare nei pazienti con ipertensione ed – ipertensione nefrovascolare – scompenso cardiaco ipokalemia – ipertensione maligna – sindrome nefrosica – Sospettare in presenza di masse surrenaliche – trattamento estrogenico – cirrosi epatica – tubulopatie renali – reninoma • Iperaldosteronismo secondario – diarrea e vomito – abuso di diuretici e/o lassativi – Sospettare in pazienti con progressivo peggioramento di ipertensione – sindrome di Gitelman – Sospettare in donne < 35 anni con ipertensione – sindrome di Bartter – Sospettare in presenza di patologie associate 9
  • 10. Approccio diagnostico nel sospetto di Iperaldosteronismo iperaldosteronismo primitivo Indagare i soggetti con: Premesse • Escludere uso di sostanze ad azione • Ipopotassiemia (senza causa mineralcorticoide apparente) – liquirizia, farmaci • Incidentaloma srrenalico • Sospendere farmaci interferenti (≥2 settimane) • Giovani (<50 anni) – diuretici, β-bloccanti, ACE-inibitori, • Con familiarità per inibitori recettore angiotesiona 2 ipertensione giovanile – Eventuale uso di Ca-antagonisti o α- bloccanti • Con ipertensione resistente • Normalizzare i livelli di Na e K (> 2 farmaci) Approccio diagnostico nel sospetto di Approccio diagnostico nel sospetto di iperaldosteronismo primitivo iperaldosteronismo primitivo Test di screening Test di screening (PA/PRA) • Dosaggio di aldosterone (PA) e attività reninica plasmatica (PRA) in clino e in orto. Test di conferma • PA (ng/dl) /PRA (ng/ml/ora) in orostatismo: – < 25 normale; Test di localizzazione (TAC) – > 25 suggestivo; – >50 diagnosi di iperaldosteronismo primario Test di lateralizzazione Mantero et Al., L’endocrinologo vol 6 n..4, 2005 Algoritmo diagnosticoin caso di ipertensione ed ipokalemia (I) Test di soppressione PA/PRA con infusione salina >25 <25 • In soggetti normali, l’aumento della volemia determina Probabile iperaldosteronismo Ipertensione essenziale; riduzione dell’aldosterone. primario Iperaldosteronismo secondario • Non effettuare in pazienti con compromissione della funzione cardiaca Test di soppressione • 2-3 litri di NaCl 0.9% in 4-6 ore • Valutazione dell’aldosterone Aldosterone soppresso – Risposta normale: PA < 6 ng/dlAldosterone non – Adenoma surrenalico: PA > 10 ng/dl soppresso Ipertensione arteriosa – Valori sospetti: PA tra 6 e 10 ng/dl essenziale Iperaldosteronismo primitivo confermato 10
  • 11. Test di localizzazione Mezzi per la diagnosi differenziale fra le diverse nell’iperaldosteronismo primitivo forme di iperaldosteronismo primario TAC/RMN Iperaldosteronismo primitivo confermato • Quando la valutazione per immagini evidenzia un solitario macroadenoma (> 1 cm) con normale quadro contro laterale la diagnosi di APA è fortemente probabile. CT surrene • Spesso indagine dubbia con modeste alterazioni di forma, microadenomi (< 1 cm) monolaterali o macronoduli bilaterali. positivo negativoProbabile iperaldosteronismo Iperaldosteronismo idiopatico primario primitivo Risultati discordanti Scintigrafia surrenalica con I131-colesterolo Cateterismo venoso per dosaggi aldosterone Mezzi per la diagnosi differenziale fra lediverse forme di iperaldosteronismo primario Diagnsi di iperaldosteronismo secondario • Scintigrafia surrenalica con iodocolesterolo • Diagnosi da porre in presenza di: – Anomalie strutturali (identificazione di significativa ostruzione dele arterie renali) • Cateterismo seletivo delle vene surrenaliche – Anomalie funzionali (evidenza di ipersecrezione di renina)Trattamento dell’iperaldosteronismo• Adenoma surrenalico singolo ➥ Surrenectomia• Carcinoma surrenalico ➥ Surrenectomia + chemioterapia Iperplasia surrenale congenita• Iperplasia idiopatica ➥ Antaldosteroici (spironolattone, canrenoato, eprenolone), o sindromi adreno-genitali antiipertensivi• Iperaldosteronismo glucocorticoide-sopprimibile ➥Glucocorticoidi a basse dosi• Iperaldosteronismo secondario ➥Angioplastica 11
  • 12. Iperplasia surrenale congenita Iperplasia surrenalica congenita classificazione • Aumento dei livelli di ACTH in conseguenza della ridotta sintesi di cortisolo. • Deficit della 21-idrossilasi (93-94%) • Questo é causa – Forma classica: 1/10000 – Iperplasia surrenalica, – Forma non classiche: 1/1000 – Maggiore produzione di precursori degli steroidi, • Deficit 11β-idrossilasi (5%) – Sintesi preferenziale di alcuni di questi, quali gli androgeni. • Deficit 3β-idrossisteroidodeidrogenasi (1%) • Il quadro di virilizzazione si ha sia nel maschio che • Deficit 17α-idrossilasi (rara) nella femmina • Deficit 20,22 desomoalsi (rara) • Possibile deficit dei mineraloattivi con perdita di Sali in relazione alla sede del blocco Iperplasia surrenale congenita: eziopatogenesi Deficit di 21-idrossilasi • Trasmissione come carattere autosomico-recessivo • Rappresenta la forma più frequente di iperplasia • Cause: delezioni, conversioni o mutazioni puntiformi surrenalica congenita (93-94%), con un incidenza di 1/10000 nella forma classica e 1/1000 nelle forme non-classiche • 21-idrossilasi: cromosoma 6p (P450c21B) • Nelle femmine causa virilizzazione, nei maschi • 11β-idrossilasi: cromosoma 8p pubertá precoce e bassa statura • 17α-idrossilasi: cromosoma 10q • I pazienti con blocchi parziali possono avere un • 3β-idrossisteroidodeidrogenasi: cromosoma 1, 2 geni, uno quadro clinico lieve e a sviluppo tardivo espresso nei tessuti periferici e placenta, il secondo in • La diagnosi si basa sulla presenza di elevati livelli di surreni e gonadi 17-OH progesterone (basale e dopo stimolo con • 20,22 desomoalsi: cromosoma 15, sospette mutazioni ACTH) della proteina StAR • Trattamento: cortisolo per inibire la secrezione di ACTH Biosintesi degli ormoni steroidei Nomogram relating baseline to ACTH-stimulated Deficit 21-idrossilasi serum concentrations of 17-OHPColesterolo Aldosterone 21 idrossilasi 11-deossi-Pregnenolone Progesterone Corticosterone corticosterone17OH-Pregnenolone 17OH-Progesterone 11-deossicortisolo CortisoloDHEA-S Androstenedione EstranoAndrostenediolo Testosterone Estradiolo New, M. I. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:4205-4214 12
  • 13. Deficit di 21-idrossilasi Sindromi adrenogenitaliMutazioni più frequenti nella popolazione italiana Quadro clinico1 2 3 4 5 6 7 8 9 10P30L V281L P453S 58% (NC) I172N 10% a656g 34% I236N R356W V237E 0% M239K D8nt +1nt Q318X 11% Carrera et al. Hum.Genet, 1996 Sindromi adrenogenitali Quadro clinico forme non classiche • Ipertensione – da aumento DOC in deficit di 11β-idrossilasi e 17α-idrossilasi Incidentalomi surrenalici • Acne irsutismo, raramente virilizzazione • Bassa statura • Infertilitá Incidentalomi • Definizione: presenza di una massa surrenalica, clinicamente silente, identificata in caso di interventi chirurgici o diagnostici per patologie non correlate con i surreni Catecolamine e • Epidemiologia: frequenza in aumento (maggiore uso indagini strumentali). 4% esami TC. Midollare del surrene Frequenza aumenta con l’età • Eziopatogenesi: in genere adenomi corticosurrenalici silenti. Carcinomi nel 4,7% dei casi 13
  • 14. Midollare del surrene Midollare del surrene • Estensione funzionale del sistema nervoso • La midollare è esposta a • Rilascia adrenalina e elevate concentrazioni di noradrenalina (catecolamine) glucocorticoidi. • Generalmente attivata in • La corticale agisce di concerto con l’attivazione del concerto con la midollare. sistema simpatico. • La midollare è innervata da • Determina rapidi fibre colinergiche del midollo aggiustamenti nel sinale. metabolismo e nl sistema cardio-vascolare in risposta a • La midollare può essere particolari circostanze: caldo, considerata un ganglio freddo, stress, ipoglicemia, simpatico specializzato. ecc. • Coinvolta in situazioni partcolari quali emorragie, shock, traumi, ecc. Attivazione della via delle catecolamineControllo del rilascio delle catecolamine Ansia Ipoglicemia Traumi Ipotermia Dolore Ipovolemia• La sintesi viene attivata con il resto del sistema Esercizio Ipossia Ipotalamo nervoso a ne amplifica gli effetti Ponte Midollo – Traumi, dolore, ansia, nervosismo, ipovolemia, Midollo spinale ipotensione, anossia, temperature estreme, esercizio fisico Nervi Nervi Simpatici Simpatici Acetilcolina• Rilasciate in circostanze di emergenza (“fight or flight”) Midollare Gangli Simpatici Surrene Acetilcolina• L’ipoglicemia è un potente stimolo al rilascio. Noradrenalina Adrenalina Effetti sulle cellule Effetti sulle cellule bersaglio a distanza bersaglio localiRisposta delle catecolamine all’ipoglicemia Metabolismo delle catecolamine • Tutta l’adrenalina circolante viene prodotta dalla midollare del surrene. • La noradrenalina in circolo deriva dalla midollare del surrene e dalle terminazioni nervose del sistema simpatico. Insulina • Adrenalina e noradrenalina in circolo sono attive per 20-30”, quindi l’attività diminuisce nel giro di alcuni minuti (catabolismo prevalentemente epatico). 14
  • 15. Eliminazione delle catecolamine dopamina acido omovanillico noradrenalina Azioni delle Catecolamine acido manilvandelico adrenalina catecol-O-metiltransferasi (COMT) monoamine ossidasi (MAO) Effetti delle catecolamine sul sistema cardiovascolare Effetti delle catecolamine sul metabolismo Stimolo alla produzione di glucosio. • Aumento frequenza cardiaca e contrattilità, maggiore Riduzione utilizzo del glucosio. output cardiaco, aumento PA. Riduzione secrezione insulina. • Costrizione dei vasi a livello renale, dell’apparato GI, Stimolo lipolisi e chetogenesi delle mucose e della cute. • Aumento flusso ematico a muscoli, cuore e cervello Effetto globale – aumento glucosio, acidi grassi e – Garantiscono un maggior subtrato energetico negli organi ketoacidosi nel plasma. implicati nella risposta alle situazioni di “fight or flight” Aumento metabolismo basale e produzione di calore Potenza: adrenalina > noradrenalina. “Fight or Flight Response” Effetti delle catecolamine sugli altri apparati • Definizione. Rappresenta la reazione globale• Riduzione motilità stomaco ed intestino. dell’organismo alle situazioni di emergenza. L’attivazione dei sistemi utili nel combattere ("fight") o• Rilasciamento muscolatura bronchiale. percepire il pericolo ("flight") è stimolata dal rilascio di• Dilatazione pupille. catecolamine con:• Orripilazione. – Aumento PA e frequenza cardiaca – Aumento del flusso ematico ai muscoli e riduzione ai visceri• Aumentata secrezione di renina. – Aumento metabolismo cellulare• Aumentata tensione muscolare. – Aumento consumo glucosio e FFA – Auemnto tensione muscolare• Aumentata sudorazione. – Aumento attività mentali• Aumentata aggregazione piastrinica. – Dilatazione pupillare e orripilazione – Aumento coagulazione • Nell’insieme permettono al soggetto di effettuare attività in maniera più energica 15
  • 16. La macchina della veritàUtilizzata per la prima voltanel 1895 da CesareLombroso.Nel 1921 John Larsonperfezionò uno strumento inggrado di misurarecostantemente frequenza Feocromocitomacardiaca, pressionearteriosa e frequenzarespiratoria.Nel 1926 venne creatodaLeonarde Keeler ilpoligrafo. Feocromocitoma Tumori secernenti catecolamine tumore delle cellule cromaffini caratterizzato da: • ipertensione arteriosa, • aumento delle catecolamine sieriche e/o urinarie • alterazioni del metabolismo glicidico • Da sospettare in caso di: – Ipertensione labile, intermittente e refrattaria al trattamento Epidemiologia – Cefalea, sudorazioni e palpitazioni – Presenza di ipotensione posturale • 0.1 - 0.5% dei casi • 90% Sporadico – Familiarità per MENII / VHL • M=F • 90% Monolaterale (10% bilaterale) • picco di incidenza tra • 10% Sporadico bilaterale – Aumento paradosso della PA in seguito i 30 - 40 anni all’assunzione di beta-bloccanti • Forma familiare: 50% bilaterale • Raro nel’infanzia – “Coincidentaloma” surrenalico • nel 90% dei casi è di origine surrenale (10% dei casi extra-surrenalico) Manifestazioni cliniche del Altre manifestazioni di feocromocitoma feocromocitoma • Ipotensione ortostatica, • Pseudo-ostruzioni • Classica triade: • pallore, intestinali, • ipertensione con episodi • edema della papilla, • infarto acuto del di cefalea • calo ponderale, miocardio, • emorragie cerebrali, • Sudorazione • poliuria e polidipsia (infanzia) • gangrena delle dita, • palpitazioni • cardiomiopatia, • disordini psichiatrici 16
  • 17. Feocromocitoma: Feocromocitoma: Regola delle H Regola del 10• Hypertension [Ipertensione] • 10% familiare• Hyperhydrosis [Ipersudorazione]• Hypomotility of gut [Ipomotilità intestinale] • 10 % bilaterale• Headache [Cefalea] • 10% malignani• Hypermetabolism [Ipermetabolismo] • 10% extra-addominali• Hyperglycaemia [Iperglicemia] • 10% multipli Feocromocitoma: Feocromocitoma familiare Regola del 10 • MEN II (solo il 33% sono sintomatici) • 10% familiare • Associati a malattia di Von Hippel Lindau • 10 % bilaterale (35% sintomatici) • 10% malignani • Neurofibromatosi • 10% extra-addominali (Incidenza del 0.6-5%) • 10% multipli • Casi familiari isolati Feocromocitoma maligno Feocromocitoma: E’ maligno quando sono presenti metastasi in organi che normalmente Regola del 10 non contengono cellule cromaffine. • Ha un’incidenza rara e rappresenta il 10% di tutti i feocromocitomi • Diagnosi certa solo in caso di di invasione linfonodale o di metastasi epatiche ed ossee • 10% familiare • Sintomi più frequenti sono: • ipertensione persistente o parossistica; • cefalea; • 10 % bilaterale • palpitazioni; • dolori addominali; • 10% malignani • • nausea; vomito; • 10% extra-addominali • • iperidrosi; dolore toracico; • astenia; • 10% multipli • tremori. • A questa sintomatologia può associarsi quella dipendente dalla localizzazione metastatica. 17
  • 18. Localizzazioni secondarie del feocromocitoma maligno Diagnosi biochimica• Le localizzazioni metastatiche più frequenti sono: • Catecolamine nelle urine delle 24hr• osso 45%; (95% sensibilità) (interferenza del labetalolo)• linfonodi e fegato 35%;• polmone 25% • Metanefrine nelle urine delle 24hr (90-95% sensibilità)• La terapia di prima scelta è l’asportazione chirurgica. • Noradrenalina plasmatica• La terapia medica si distingue in pre-intraoperatoria e post- >11.8 nmol/l = diagnostica operatoria. >5.6 nmol/l = suggestiva Diagnosi • catecolamine plasmatiche ⇒ > 1000 pg/mL Trattamento • A urinaria ⇒ >25 mg/24h • NA urinaria ⇒ >150 mg/24h • acido vanilmandelico ⇒ >8 mg/24h • metanefrine ⇒ 300 mg/24h • Resezione chirurgica 18