Studi caso controllo, coorte, sper. ok

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Studi caso controllo, coorte, sper. ok

  1. 1. STUDI OSSERVAZIONALISTUDI OSSERVAZIONALI STUDI DESCRITTIVISTUDI DESCRITTIVI STUDI ANALITICISTUDI ANALITICI STUDISTUDI CASO-CONTROLLOCASO-CONTROLLO STUDI LONGITUDINALISTUDI LONGITUDINALISTUDI TRASVERSALISTUDI TRASVERSALI STUDI EPIDEMIOLOGICISTUDI EPIDEMIOLOGICI
  2. 2. RETROSPETTIVIRETROSPETTIVI Casi diCasi di malattiamalattia Esposizione passata alEsposizione passata al fattore di rischiofattore di rischio Confronto conConfronto con un gruppo diun gruppo di controllocontrollo Solitamente soggetti saniSolitamente soggetti sani STUDI CASO-CONTROLLOSTUDI CASO-CONTROLLO
  3. 3. STUDI CASO-CONTROLLOSTUDI CASO-CONTROLLO SI CONSIDERANO DUE GRUPPI DI SOGGETTISI CONSIDERANO DUE GRUPPI DI SOGGETTI soggetti affetti dalla particolaresoggetti affetti dalla particolare condizione in studiocondizione in studio soggetti con le stessesoggetti con le stesse caratteristiche dei primi, macaratteristiche dei primi, ma non affetti dalla particolarenon affetti dalla particolare condizione in studiocondizione in studio CASICASI CONTROLLICONTROLLI L’ATTENDIBILITÀ DEI RISULTATI DIPENDE DALLA CORRETTAL’ATTENDIBILITÀ DEI RISULTATI DIPENDE DALLA CORRETTA SELEZIONE DEI CASI E DEI CONTROLLISELEZIONE DEI CASI E DEI CONTROLLI
  4. 4. Studi analitici che permettono diStudi analitici che permettono di indagare sul ruolo eziopatogeneticoindagare sul ruolo eziopatogenetico di eventuali fattori di rischiodi eventuali fattori di rischio STUDI CASO-CONTROLLOSTUDI CASO-CONTROLLO Molto diffusi nella praticaMolto diffusi nella pratica epidemiologica in quantoepidemiologica in quanto permettono di studiare malattiepermettono di studiare malattie poco frequentipoco frequenti
  5. 5. STUDI CASO-CONTROLLOSTUDI CASO-CONTROLLO 1.1. Definizione degli obiettiviDefinizione degli obiettivi 2.2. Rassegna dei dati disponibiliRassegna dei dati disponibili 3.3. Scelta e definizione della popolazione daScelta e definizione della popolazione da studiarestudiare 4.4. Raccolta ed analisi dei datiRaccolta ed analisi dei dati TAPPE DELLO STUDIOTAPPE DELLO STUDIO
  6. 6. STUDI CASO-CONTROLLOSTUDI CASO-CONTROLLO OBIETTIVI E CAMPI DIOBIETTIVI E CAMPI DI APPLICAZIONEAPPLICAZIONE RelazioneRelazione fattore di rischiofattore di rischio MALATTIAMALATTIA Stima del rischio relativo (OR)Stima del rischio relativo (OR)
  7. 7. STUDI CASO-CONTROLLOSTUDI CASO-CONTROLLO II CASICASILa definizione diLa definizione di “caso”“caso” deve essere bendeve essere ben specificata dal protocollo d’indagine; essa devespecificata dal protocollo d’indagine; essa deve considerare criteri di inclusione ed esclusioneconsiderare criteri di inclusione ed esclusione oggettivi.oggettivi. E’ necessario adottare criteri semplici, basati suE’ necessario adottare criteri semplici, basati su misure facili da eseguire, ma che siano anchemisure facili da eseguire, ma che siano anche rigidi, per poter definire i soggetti senza incertezze.rigidi, per poter definire i soggetti senza incertezze.
  8. 8. Ove è possibile, per la definizione di “caso”, èOve è possibile, per la definizione di “caso”, è opportuno adottare criteri sui quali si siano giàopportuno adottare criteri sui quali si siano già ottenuti accordi nell’ambito di Consensusottenuti accordi nell’ambito di Consensus ConferencesConferences In genere si utilizzano iIn genere si utilizzano i casi “incidenti”,casi “incidenti”,ossia diossia di nuova diagnosi, evitando inuova diagnosi, evitando i casi “prevalenti”casi “prevalenti” cheche potrebbero avere alcune caratteristichepotrebbero avere alcune caratteristiche particolari (ad es. forme meno gravi di malattiaparticolari (ad es. forme meno gravi di malattia con una sopravvivenza più lunga)con una sopravvivenza più lunga) II CASICASI STUDI CASO-CONTROLLOSTUDI CASO-CONTROLLO
  9. 9. STUDI CASO-CONTROLLOSTUDI CASO-CONTROLLO LA FONTE DEI CASILA FONTE DEI CASI OspedaliOspedali AmbulatoriAmbulatori ConsultoriConsultori Studi mediciStudi medici Registro tumoriRegistro tumori
  10. 10. STUDI CASO-CONTROLLOSTUDI CASO-CONTROLLO CONTROLCONTROL LILIE’ molto importante che iE’ molto importante che i controllicontrolli abbianoabbiano le stesse caratteristiche individuali dei casile stesse caratteristiche individuali dei casi II controllicontrolli vengono spesso scelti fra i ricoverativengono spesso scelti fra i ricoverati nello stesso ospedale in cui vengono selezionati inello stesso ospedale in cui vengono selezionati i casi, a condizione che la causa del ricovero non siacasi, a condizione che la causa del ricovero non sia in alcun modo correlata alla patologia in studioin alcun modo correlata alla patologia in studio
  11. 11. STUDI CASO-CONTROLLOSTUDI CASO-CONTROLLO CONTROLCONTROL LILI Possono essere usati come controlliPossono essere usati come controlli campioni di popolazione generale o dicampioni di popolazione generale o di popolazioni coabitanti, o di popolazionipopolazioni coabitanti, o di popolazioni vicine negli studi territorialivicine negli studi territoriali
  12. 12. Una possibilità di scelta dei controlli è fornita dalla tecnica dell’appaiamento (matching): per ogni malato si seleziona una persona che abbia le stesse caratteristiche (età, sesso, luogo di nascita, condizione sociale) ma che non sia affetta dalla malattia. Un’altra modalità consiste nella scelta di un gruppo di controllo che, globalmente, abbia caratteristiche simili a quelli dei casi tranne che la malattia o condizione correlata ad essa. STUDI CASO-CONTROLLOSTUDI CASO-CONTROLLO SCELTA DEI CONTROLLISCELTA DEI CONTROLLI
  13. 13. STUDI CASO-CONTROLLOSTUDI CASO-CONTROLLO RACCOLTA DEI DATIRACCOLTA DEI DATI Il protocollo deve esprimere chiaramente leIl protocollo deve esprimere chiaramente le determinazioni e le variabili da valutare.determinazioni e le variabili da valutare. Bisogna raccogliere i dati riguardanti i casi ed iBisogna raccogliere i dati riguardanti i casi ed i controlli (sesso, età, etc.) con particolarecontrolli (sesso, età, etc.) con particolare interesse ed attenzione verso i livelli diinteresse ed attenzione verso i livelli di esposizione al fattore di rischio in studioesposizione al fattore di rischio in studio
  14. 14. STUDI CASO-CONTROLLOSTUDI CASO-CONTROLLO ANALISI DEI DATIANALISI DEI DATI L’analisi statistica verte sulla ricerca se, inL’analisi statistica verte sulla ricerca se, in passato, i casi sono stati esposti, in modo diversopassato, i casi sono stati esposti, in modo diverso rispetto ai controlli, ad uno o più fattori di rischiorispetto ai controlli, ad uno o più fattori di rischio Si raccolgono quindi informazioni sulla presenzaSi raccolgono quindi informazioni sulla presenza o assenza di malattia e sulla presenza o assenzao assenza di malattia e sulla presenza o assenza di esposizione ad un fattore di rischio e sidi esposizione ad un fattore di rischio e si suddividono i soggetti in quattro categoriesuddividono i soggetti in quattro categorie utilizzando la tabella di contingenza 2X2utilizzando la tabella di contingenza 2X2
  15. 15. STUDI CASO-CONTROLLOSTUDI CASO-CONTROLLO ANALISI DEI DATIANALISI DEI DATI In questa situazione non si possono avere iIn questa situazione non si possono avere i tassi di incidenza perché si partetassi di incidenza perché si parte dall’osservazione di casi di malattia già indall’osservazione di casi di malattia già in attoatto
  16. 16. Esposti (A)Esposti (A) Non esposti(C)Non esposti(C) Esposti (B)Esposti (B) Non esposti (D)Non esposti (D) Inizio StudioInizio Studio Gruppo malati(A+C)Gruppo malati(A+C) Gruppo di controlloGruppo di controllo (non malati) B+D(non malati) B+D STUDI CASO-CONTROLLOSTUDI CASO-CONTROLLO PASSATOPASSATO PRESENTEPRESENTE
  17. 17. STUDI CASO-CONTROLLOSTUDI CASO-CONTROLLO Casi (M+) Controlli (M -)Controlli (M -) Esposti (Exp +)Esposti (Exp +) a b a + b Non esposti (Exp -)Non esposti (Exp -) c d c + d a + c b + d Si può invece calcolare l’ODDS RATIO oSi può invece calcolare l’ODDS RATIO o RAPPORTO DI PROBABILITA’RAPPORTO DI PROBABILITA’
  18. 18. STUDI CASO-CONTROLLOSTUDI CASO-CONTROLLO Casi (M+) Controlli (M -)Controlli (M -) Exp+Exp+ a b a + b Exp-Exp- c d c + d a + c b + d 1.1. Si calcola la probabilità di essere esposti rispetto a quellaSi calcola la probabilità di essere esposti rispetto a quella di non essere esposti per i casidi non essere esposti per i casi (a/a+c): (c/a+c)= a/c(a/a+c): (c/a+c)= a/c 2.2. Si effettua lo stesso calcolo per i controlliSi effettua lo stesso calcolo per i controlli (b/b+d): (d/b+d)= b/d(b/b+d): (d/b+d)= b/d
  19. 19. STUDI CASO-CONTROLLOSTUDI CASO-CONTROLLO Casi (M+) Controlli (M -)Controlli (M -) Exp+Exp+ a b a + b Exp-Exp- c d c + d a + c b + d 3.3. Si calcola poi la probabilità di essere esposti per i casiSi calcola poi la probabilità di essere esposti per i casi rispetto alla probabilità essere esposti per i controlli e cioè ilrispetto alla probabilità essere esposti per i controlli e cioè il Rapporto di probabilità o Rapporto di OddsRapporto di probabilità o Rapporto di Odds a/c: b/d = ad/bca/c: b/d = ad/bc OROR == axdaxd bxcbxc
  20. 20. STUDI CASO-CONTROLLOSTUDI CASO-CONTROLLO ODDS RATIOODDS RATIO SE <1SE <1 gli esposti ammalano meno dei non esposti, il fattoregli esposti ammalano meno dei non esposti, il fattore considerato protegge dallo sviluppo della malattiaconsiderato protegge dallo sviluppo della malattia SE =1SE =1 gli esposti ammalano quanto i non esposti, il fattoregli esposti ammalano quanto i non esposti, il fattore considerato non ha influenza sullo sviluppo dellaconsiderato non ha influenza sullo sviluppo della malattiamalattia SE >1SE >1 gli esposti ammalano più dei non esposti, il fattoregli esposti ammalano più dei non esposti, il fattore considerato è associato allo sviluppo della malattiaconsiderato è associato allo sviluppo della malattia
  21. 21. 1.1. Valutare il ruolo di uno o più fattori di rischioValutare il ruolo di uno o più fattori di rischio nell’eziopatogenesi della malattianell’eziopatogenesi della malattia 2.2. Stimare il rischio relativo attraverso il calcoloStimare il rischio relativo attraverso il calcolo dell’Odds Ratio (OR)dell’Odds Ratio (OR) 3.3. Valutare il ruolo dei singoli fattori di rischio eValutare il ruolo dei singoli fattori di rischio e della loro eventuale interazionedella loro eventuale interazione STUDI CASO-CONTROLLOSTUDI CASO-CONTROLLO OBIETTIVIOBIETTIVI
  22. 22. 1.1. E’ organizzativemente semplice, poco costoso eE’ organizzativemente semplice, poco costoso e rapido;rapido; 2.2. può essere utilizzato per malattie anche moltopuò essere utilizzato per malattie anche molto rare;rare; 3.3. consente di indagare su diversi possibili fattori diconsente di indagare su diversi possibili fattori di rischio contemporaneamente;rischio contemporaneamente; 4.4. permette di valutare ipotesi recentementepermette di valutare ipotesi recentemente emerse;emerse; 5.5. è relativamente semplice mantenere costanti leè relativamente semplice mantenere costanti le modalità di rilevazione.modalità di rilevazione. STUDI CASO-CONTROLLOSTUDI CASO-CONTROLLO VANTAGGIVANTAGGI
  23. 23. STUDI CASO-CONTROLLOSTUDI CASO-CONTROLLO SVANTAGGISVANTAGGI 1.1. Non permette di calcolare l’incidenza o laNon permette di calcolare l’incidenza o la prevalenza della malattia ma solo la stima deiprevalenza della malattia ma solo la stima dei rischirischi 2.2. Non e adatto se il fattore di rischio è pocoNon e adatto se il fattore di rischio è poco frequente nella popolazione esaminatafrequente nella popolazione esaminata 3.3. Manca di dati oggettivi sull’entitàManca di dati oggettivi sull’entità dell’esposizione pregressadell’esposizione pregressa
  24. 24. STUDI CASO-CONTROLLOSTUDI CASO-CONTROLLO DISTORSIONI PIU’ COMUNIDISTORSIONI PIU’ COMUNI Selezione non accurata dei casi e dei controlliSelezione non accurata dei casi e dei controlli una non corretta selezione dei casi (e dei controlli)una non corretta selezione dei casi (e dei controlli) può dar luogo ad associazioni spurie.può dar luogo ad associazioni spurie.
  25. 25. STUDI CASO-CONTROLLOSTUDI CASO-CONTROLLO ESEMPIOESEMPIO SELEZIONE DEI CASI IN AMBITO OSPEDALIEROSELEZIONE DEI CASI IN AMBITO OSPEDALIERO BIAS BERKSONIANOBIAS BERKSONIANO Maggiore probabilità di entrare nel gruppo di studioMaggiore probabilità di entrare nel gruppo di studio Ciò accade spesso quando il fattore di rischio è a sua voltaCiò accade spesso quando il fattore di rischio è a sua volta una malattia che aumenta la probabilità di ricoverouna malattia che aumenta la probabilità di ricovero (es. HBV e ca. epatocellulare)(es. HBV e ca. epatocellulare)
  26. 26. STUDI CASO-CONTROLLOSTUDI CASO-CONTROLLO DISTORSIONI PIU’ COMUNIDISTORSIONI PIU’ COMUNI Ricordi diversi nei casi rispetto ai controlli (biasRicordi diversi nei casi rispetto ai controlli (bias anamnestico)anamnestico) Atteggiamenti diversi degli intervistatori con iAtteggiamenti diversi degli intervistatori con i casi rispetto ai controlli (interviewercasi rispetto ai controlli (interviewer bias)bias)
  27. 27. STUDI CASO-CONTROLLOSTUDI CASO-CONTROLLO ESEMPIOESEMPIO Studio caso controllo che confronta la fonteStudio caso controllo che confronta la fonte di L-Triptofano assunto da soggetti con ladi L-Triptofano assunto da soggetti con la Sindrome EMS (Sindrome EMS (casicasi) e la fonte di L-) e la fonte di L- Triptofano assunto da soggetti saniTriptofano assunto da soggetti sani ((controllicontrolli))
  28. 28. Casi (M+)Casi (M+) ControlliControlli (M-)(M-) EspostiEsposti Showa-DenkaShowa-Denka CompanyCompany 45 18 63 Non EspostiNon Esposti altre casealtre case produttriciproduttrici 1 23 24 46 41 STUDI CASO-CONTROLLOSTUDI CASO-CONTROLLO 1.1. Si calcola la probabilità di essere esposti rispetto a quellaSi calcola la probabilità di essere esposti rispetto a quella di non essere esposti per i casidi non essere esposti per i casi (a/a+c): (c/a+c)= a/c(a/a+c): (c/a+c)= a/c = 45/1= 45/1
  29. 29. Casi (M+)Casi (M+) ControlliControlli (M-)(M-) EspostiEsposti Showa-DenkaShowa-Denka CompanyCompany 45 18 63 Non EspostiNon Esposti altre casealtre case produttriciproduttrici 1 23 24 46 41 STUDI CASO-CONTROLLOSTUDI CASO-CONTROLLO 2.2. Si effettua lo stesso calcolo per i controlliSi effettua lo stesso calcolo per i controlli (b/b+d): (d/b+d)= b/d(b/b+d): (d/b+d)= b/d = 18/23= 18/23
  30. 30. 3.3. Si calcola poi la probabilità di essere esposti per i casiSi calcola poi la probabilità di essere esposti per i casi rispetto alla probabilità essere esposti per i controlli e cioè ilrispetto alla probabilità essere esposti per i controlli e cioè il Rapporto di probabilità o Rapporto di OddsRapporto di probabilità o Rapporto di Odds a/c: b/d = ad/bca/c: b/d = ad/bc OROR == 45x2345x23 18x118x1 45/1: 18/23 = 45x23/18x145/1: 18/23 = 45x23/18x1 57,557,5 Casi (M+)Casi (M+) Controlli (M-)Controlli (M-) EspostiEsposti Showa-DenkaShowa-Denka CompanyCompany 45 18 63 Non EspostiNon Esposti altre casealtre case produttriciproduttrici 1 23 24 46 41
  31. 31. STUDI OSSERVAZIONALISTUDI OSSERVAZIONALI STUDI DESCRITTIVISTUDI DESCRITTIVI STUDI ANALITICISTUDI ANALITICI STUDI LONGITUDINALISTUDI LONGITUDINALI o di COORTEo di COORTE STUDI TRASVERSALISTUDI TRASVERSALI STUDI EPIDEMIOLOGICISTUDI EPIDEMIOLOGICI STUDI CASO-CONTROLLOSTUDI CASO-CONTROLLO
  32. 32. STUDI di COORTESTUDI di COORTE Gli studi di coorte o longitudinali sono studi analiticiGli studi di coorte o longitudinali sono studi analitici in cui un gruppo di soggetti (coorte) viene seguitoin cui un gruppo di soggetti (coorte) viene seguito per unper un determinato periodo di tempodeterminato periodo di tempo.. Possono essere:Possono essere: PROSPETTICIPROSPETTICI RETROPETTIVIRETROPETTIVI LaLa durata dell’indaginedurata dell’indagine dipende da:dipende da:  meccanismi biologici del fenomeno studiatomeccanismi biologici del fenomeno studiato  tempo di induzione della malattiatempo di induzione della malattia  periodo di latenza della malattiaperiodo di latenza della malattia
  33. 33. STUDI di COORTESTUDI di COORTE PROSPETTICPROSPETTIC IIall’inizio dello studio si seleziona la coorteall’inizio dello studio si seleziona la coorte costituita da due gruppi di soggetti (esposti e noncostituita da due gruppi di soggetti (esposti e non esposti ad un fattore di rischio), si raccolgono iesposti ad un fattore di rischio), si raccolgono i dati di interesse epidemiologico e si continua poidati di interesse epidemiologico e si continua poi a raccoglierli osservando longitudinalmente laa raccoglierli osservando longitudinalmente la coorte fino al presente per valutare gli eventualicoorte fino al presente per valutare gli eventuali effetti in relazione con una esposizioneeffetti in relazione con una esposizione collocabile nel passato.collocabile nel passato.
  34. 34. RETROSPETTIRETROSPETTI VIVI STUDI di COORTESTUDI di COORTE si selezionano gruppi di soggetti esposti insi selezionano gruppi di soggetti esposti in passato a determinati fattori di rischio,passato a determinati fattori di rischio, successivamente i membri della coortesuccessivamente i membri della coorte vengono seguiti fino al presente pervengono seguiti fino al presente per valutare gli eventuali effetti in relazione advalutare gli eventuali effetti in relazione ad una esposizione collocabile nel passatouna esposizione collocabile nel passato
  35. 35. TIPO DITIPO DI STUDIOSTUDIO TEMPOTEMPO Studi di coorte prospettico Studi di coorte retrospettivo passatopassato presentepresente futurofuturo Arruolamento dellaArruolamento della coorte e raccolta dicoorte e raccolta di dati sui fattoridati sui fattori di rischiodi rischio Raccolta diRaccolta di dati suglidati sugli effettieffetti (Malattie)(Malattie) Arruolamento dellaArruolamento della coorte e raccolta dicoorte e raccolta di dati sui fattoridati sui fattori di rischiodi rischio Raccolta diRaccolta di dati sugli effettidati sugli effetti (Malattie)(Malattie) STUDI di COORTESTUDI di COORTE
  36. 36. STUDI di COORTESTUDI di COORTE 1.1. Selezione della coorte (esposti, non esposti)Selezione della coorte (esposti, non esposti) 2.2. Raccolta dei dati storici e/o nuove determinazioniRaccolta dei dati storici e/o nuove determinazioni 3.3. Follow-upFollow-up 4.4. Analisi ed interpretazione dei datiAnalisi ed interpretazione dei dati TAPPE DELLO STUDIOTAPPE DELLO STUDIO
  37. 37. SELEZIONE DELLA COORTESELEZIONE DELLA COORTE STUDI di COORTESTUDI di COORTE Nelle fasi iniziali dello studioNelle fasi iniziali dello studio devono essere specificati idevono essere specificati i criteri di ammissibilitàcriteri di ammissibilità (esposizione accertata(esposizione accertata attraverso fonti attendibili)attraverso fonti attendibili) stabilendo i requisiti distabilendo i requisiti di inclusione nello studioinclusione nello studio
  38. 38. La coorte può essere composta da:La coorte può essere composta da:  un gruppo eterogeneo di personeun gruppo eterogeneo di persone  un gruppo specificoun gruppo specifico  un gruppo esposto ad un determinato fattoreun gruppo esposto ad un determinato fattore di rischiodi rischio SELEZIONE DELLA COORTESELEZIONE DELLA COORTE STUDI di COORTESTUDI di COORTE
  39. 39. STUDI di COORTESTUDI di COORTE SELEZIONE DELLA COORTESELEZIONE DELLA COORTE La coorte può essereLa coorte può essere APERTAAPERTA quando vengono aggiunti nuovi soggetti allaquando vengono aggiunti nuovi soggetti alla popolazione in studiopopolazione in studio CHIUSACHIUSA quando il gruppo in studio è stabilitoquando il gruppo in studio è stabilito definitivamente all’inizio dello studiodefinitivamente all’inizio dello studio
  40. 40. STUDI di COORTESTUDI di COORTE La dimensione del campione dipende daLa dimensione del campione dipende da::  Consistenza della popolazione bersaglio esposta alConsistenza della popolazione bersaglio esposta al fattore di rischiofattore di rischio Probabilità di non accertare il rischio relativo comeProbabilità di non accertare il rischio relativo come significativosignificativo Probabilità di valutare il rischio relativo comeProbabilità di valutare il rischio relativo come statisticamente significativostatisticamente significativo
  41. 41. STUDI di COORTESTUDI di COORTE La dimensione del campione dipende da:La dimensione del campione dipende da: Livello di significatività sceltoLivello di significatività scelto Probabilità di evitare un errore di I tipo (respingere unProbabilità di evitare un errore di I tipo (respingere un ipotesi vera)ipotesi vera) Probabilità di evitare un errore di II tipo (considerare unProbabilità di evitare un errore di II tipo (considerare un errore di II tipo (considerare vera una ipotesi falsa)errore di II tipo (considerare vera una ipotesi falsa)
  42. 42. STUDI di COORTESTUDI di COORTE RACCOLTA DATIRACCOLTA DATI Relativa all’esposizione alla/e patologia/e deveRelativa all’esposizione alla/e patologia/e deve essere eseguita in maniera standardizzata, suessere eseguita in maniera standardizzata, su basi definite.basi definite. Analisi sempliceAnalisi semplice Studi di incidenzaStudi di incidenza Studi di prevalenzaStudi di prevalenza Studi di incidenza cumulativaStudi di incidenza cumulativa Analisi stratificataAnalisi stratificata Studi di densità di incidenzaStudi di densità di incidenza
  43. 43. STUDI di COORTESTUDI di COORTE TEMPO DI OSSERVAZIONETEMPO DI OSSERVAZIONE ““Anni-Persona”Anni-Persona” R = P/N x 100R = P/N x 100 R=R= RapportoRapporto P=P= Numero di casi osservatiNumero di casi osservati N=N= Numero totale anni osservazioneNumero totale anni osservazione
  44. 44. STUDI di COORTESTUDI di COORTE VALIDITÀVALIDITÀ DELL’INFORMAZIONEDELL’INFORMAZIONE Registrazione giornaliere o periodiche (secondo protocollo)Registrazione giornaliere o periodiche (secondo protocollo) Indagini cliniche o anamnesticheIndagini cliniche o anamnestiche Visite mediche, analisi specificheVisite mediche, analisi specifiche Analisi ambientaleAnalisi ambientale Le fonti di informazione possono scaturire da:Le fonti di informazione possono scaturire da:
  45. 45. INTERNOINTERNO STUDI di COORTESTUDI di COORTE CRITERI DI VALUTAZIONECRITERI DI VALUTAZIONE di soggetti non espostidi soggetti non esposti distinzione tra esposti e non espostidistinzione tra esposti e non esposti nell’ambito della stessa coortenell’ambito della stessa coorte raffronto tra la frequenza della malattia negliraffronto tra la frequenza della malattia negli esposti e nella popolazione generaleesposti e nella popolazione generaleESTERNOESTERNO COORTECOORTE DIVERSADIVERSA
  46. 46. STUDI di COORTESTUDI di COORTE FOLLOW-UPFOLLOW-UP Il periodo diIl periodo di follow-upfollow-up varia in base al fenomenovaria in base al fenomeno in studio:in studio:  pochi mesipochi mesi in caso di valutazione di efficacia diin caso di valutazione di efficacia di una terapiauna terapia molti annimolti anni in caso di valutazione di fattori diin caso di valutazione di fattori di rischio che esplicano la loro azione dopo un lungorischio che esplicano la loro azione dopo un lungo periodo di latenzaperiodo di latenza
  47. 47. PRESENTEPRESENTE FUTUROFUTURO Inizio StudioInizio Studio Esposti malati (A)Esposti malati (A)Sani esposti alSani esposti al fattore di rischiofattore di rischio (A + B)(A + B) Sani NON esposti alSani NON esposti al fattorefattore di rischiodi rischio (C + D)(C + D) Esposti non malati (B)Esposti non malati (B) Non esposti malati (C)Non esposti malati (C) Non esposti saniNon esposti sani (non malati) (D)(non malati) (D) STUDI di COORTESTUDI di COORTE
  48. 48. STUDI di COORTESTUDI di COORTE ANALISI DEI DATIANALISI DEI DATI B + DB + DA + CA + C C + DC + DDDCCNon espostoNon esposto (Exp.-)(Exp.-) A + BA + BBBAAEspostoEsposto (Exp.+)(Exp.+) Non MalatoNon Malato (M-)(M-) MalatoMalato (M+)(M+) TASSO DI INCIDENZA NEGLI ESPOSTITASSO DI INCIDENZA NEGLI ESPOSTI == A/A+B (x K)A/A+B (x K) TASSO DI INCIDENZA NEI NON ESPOSTITASSO DI INCIDENZA NEI NON ESPOSTI == C/C+D (x K)C/C+D (x K) TASSO DI INCIDENZA NELLA POPOLAZIONETASSO DI INCIDENZA NELLA POPOLAZIONE == A+C/A+B+C+D (x K)A+C/A+B+C+D (x K)
  49. 49. STUDI di COORTESTUDI di COORTE Per stimare la forza dell’associazione traPer stimare la forza dell’associazione tra il fattore rischio e la malattia si calcola ilil fattore rischio e la malattia si calcola il RISCHIO RELATIVORISCHIO RELATIVO Il rapporto tra tasso di incidenza negli esposti e tasso diIl rapporto tra tasso di incidenza negli esposti e tasso di incidenza nei non espostiincidenza nei non esposti Questo valore indica di quante volte aumenta ilQuesto valore indica di quante volte aumenta il rischio di malattia nei soggetti che hanno quelrischio di malattia nei soggetti che hanno quel fattore rispetto a coloro che non lo presentanofattore rispetto a coloro che non lo presentano
  50. 50. STUDI di COORTESTUDI di COORTE B + DB + DA + CA + C C + DC + DDDCCNon espostoNon esposto (Exp.-)(Exp.-) A + BA + BBBAAEspostoEsposto (Exp.+)(Exp.+) Non MalatoNon Malato (M-)(M-) MalatoMalato (M+)(M+) RISCHIO RELATIVORISCHIO RELATIVO TASSO DI INCIDENZA NEGLI ESPOSTITASSO DI INCIDENZA NEGLI ESPOSTI TASSO DI INCIDENZA NEI NON ESPOSTITASSO DI INCIDENZA NEI NON ESPOSTI A/A+BA/A+B C/C+DC/C+D
  51. 51. STUDI di COORTESTUDI di COORTE RISCHIO RELATIVORISCHIO RELATIVO  E’ un numero assoluto, non un tassoE’ un numero assoluto, non un tasso  Esprime di quante volte è maggiore laEsprime di quante volte è maggiore la probabilità di ammalare negli esposti rispetto aiprobabilità di ammalare negli esposti rispetto ai non espostinon esposti
  52. 52. STUDI di COORTESTUDI di COORTE SE <1SE <1 gli esposti ammalano meno dei non esposti, il fattoregli esposti ammalano meno dei non esposti, il fattore considerato protegge dallo sviluppo della malattiaconsiderato protegge dallo sviluppo della malattia SE =1SE =1 gli esposti ammalano quanto i non esposti, il fattoregli esposti ammalano quanto i non esposti, il fattore considerato non ha influenza sullo sviluppo dellaconsiderato non ha influenza sullo sviluppo della malattiamalattia SE >1SE >1 gli esposti ammalano più dei non esposti, il fattoregli esposti ammalano più dei non esposti, il fattore considerato è associato allo sviluppo della malattiaconsiderato è associato allo sviluppo della malattia RISCHIO RELATIVORISCHIO RELATIVO
  53. 53. STUDI di COORTESTUDI di COORTE RISCHIO ATTRIBUIBILE INDIVIDUALERISCHIO ATTRIBUIBILE INDIVIDUALE RARA Rappresenta la quantità di rischio supplementareRappresenta la quantità di rischio supplementare attribuibile al fattore di rischio considerato, ossia laattribuibile al fattore di rischio considerato, ossia la quota di malati che eviterebbero la malattia sequota di malati che eviterebbero la malattia se fosse completamente rimosso il fattore di rischiofosse completamente rimosso il fattore di rischio TT.. INCIDENZA NEGLI ESPOSTIINCIDENZA NEGLI ESPOSTI -- TT.. INCIDENZA NEI NON ESPOSTIINCIDENZA NEI NON ESPOSTI A/A+B - C/C+DA/A+B - C/C+D
  54. 54. STUDI di COORTESTUDI di COORTE RISCHIO ATTRIBUIBILE NEGLI ESPOSTIRISCHIO ATTRIBUIBILE NEGLI ESPOSTI RAERAE Rappresenta la proporzione di malati di unaRappresenta la proporzione di malati di una popolazione esposta che può essere evitatapopolazione esposta che può essere evitata rimuovendo il fattore di rischiorimuovendo il fattore di rischio A/A+B - C/C+DA/A+B - C/C+D A/A+BA/A+B T. INCIDENZA NEGLI ESPOSTI - T. INCIDENZA NEI NON ESPOSTIT. INCIDENZA NEGLI ESPOSTI - T. INCIDENZA NEI NON ESPOSTI T. INCIDENZA NEGLI ESPOSTIT. INCIDENZA NEGLI ESPOSTI
  55. 55. STUDI di COORTESTUDI di COORTE RISCHIO ATTRIBUIBILE DI POPOLAZIONERISCHIO ATTRIBUIBILE DI POPOLAZIONE RAPRAP Rappresenta la proporzione di casi rispettoRappresenta la proporzione di casi rispetto all’intera popolazione che non ammalerebbe seall’intera popolazione che non ammalerebbe se venisse rimosso il fattore di rischiovenisse rimosso il fattore di rischio T. INCIDENZA TOTALE - T. DI INCIDENZA NEI NON ESPOSTI =T. INCIDENZA TOTALE - T. DI INCIDENZA NEI NON ESPOSTI = (A+C/A+B+C+D) - C/C+D(A+C/A+B+C+D) - C/C+D RA X PRA X P P= prevalenza del fattore di rischio nella popolazioneP= prevalenza del fattore di rischio nella popolazione
  56. 56. STUDI di COORTESTUDI di COORTE FRAZIONE EZIOLOGICAFRAZIONE EZIOLOGICA Rappresenta la proporzione totale di malati nellaRappresenta la proporzione totale di malati nella popolazione dovuti al fattore di rischiopopolazione dovuti al fattore di rischio T. INCIDENZA TOTALE - T. INCIDENZA NEGLI ESPOSTIT. INCIDENZA TOTALE - T. INCIDENZA NEGLI ESPOSTI T. INCIDENZA TOTALET. INCIDENZA TOTALE RAP/ T. DI INCIDENZA TOTALERAP/ T. DI INCIDENZA TOTALE (A+C/A+B+C+D) - C/C+D(A+C/A+B+C+D) - C/C+D A+C/A+B+C+DA+C/A+B+C+D
  57. 57. STUDI di COORTESTUDI di COORTE VANTAGGIVANTAGGI 1.1. Si possono calcolare direttamente i tassi diSi possono calcolare direttamente i tassi di incidenzaincidenza 2.2. Tutti i casi di malattia o di complicazioni che siTutti i casi di malattia o di complicazioni che si verificano in un tempo definito possono essereverificano in un tempo definito possono essere accertati obiettivamenteaccertati obiettivamente 3.3. La rilevazione dei fattori di rischio non puòLa rilevazione dei fattori di rischio non può essere influenzata dalla presenza della malattiaessere influenzata dalla presenza della malattia
  58. 58. STUDI di COORTESTUDI di COORTE SVANTAGGISVANTAGGI 1.1.Non si addice a malattie rare nella coorte in esameNon si addice a malattie rare nella coorte in esame 2.2.Spesso di lunga durata, organizzativamente difficile eSpesso di lunga durata, organizzativamente difficile e costosocostoso 3.3.E’ difficile mantenere costante nel tempo le modalità diE’ difficile mantenere costante nel tempo le modalità di rilevazionerilevazione 4.4.Non si possono saggiare ipotesi eziologiche emerseNon si possono saggiare ipotesi eziologiche emerse successivamente all’inizio dello studiosuccessivamente all’inizio dello studio
  59. 59. STUDI di COORTESTUDI di COORTE DISTORSIONIDISTORSIONI 1.1. Perdite al follow upPerdite al follow up 2.2. La conoscenza o meno dei fattori di rischio puòLa conoscenza o meno dei fattori di rischio può influire sull’accertamento o meno dei fattori diinfluire sull’accertamento o meno dei fattori di rischiorischio 3.3. Cambiamenti nel tempo delle modifiche diCambiamenti nel tempo delle modifiche di rilevazionerilevazione
  60. 60. STUDI di COORTESTUDI di COORTE ESEMPIOESEMPIO Studio di coorte per la valutazione della relazioneStudio di coorte per la valutazione della relazione tra fumo di sigaretta e cancro polmonaretra fumo di sigaretta e cancro polmonare 500500100100 2902901010 Non espostiNon esposti (Exp.-)(Exp.-) 2102109090 EspostiEsposti (Exp.+)(Exp.+) Non MalatiNon Malati (M-)(M-) MalatiMalati (M+)(M+)
  61. 61. STUDI di COORTESTUDI di COORTE 500500100100 2902901010 Non espostiNon esposti (Exp.-)(Exp.-) 2102109090 EspostiEsposti (Exp.+)(Exp.+) Non Malati (M-)Non Malati (M-)Malati (M+)Malati (M+) Incidenza negli E+ 90/300 = 30%Incidenza negli E+ 90/300 = 30% Incidenza nei EIncidenza nei E-- 10/300 = 3%10/300 = 3% Incidenza totaleIncidenza totale 90+210/90+10+210+290=16%90+210/90+10+210+290=16% RISCHIO RELATIVORISCHIO RELATIVO 30/3 = 1030/3 = 10
  62. 62. STUDI di COORTESTUDI di COORTE 500500100100 2902901010Non espostiNon esposti (Exp.-)(Exp.-) 2102109090Esposti (Exp.+)Esposti (Exp.+) Non Malati (M-)Non Malati (M-)Malati (M+)Malati (M+) RISCHIO ATTRIBUIBILE ESPOSTIRISCHIO ATTRIBUIBILE ESPOSTI A/A+B - C/C+DA/A+B - C/C+D A/A+BA/A+B T. INCIDENZA NEGLI ESPOSTI - T. INCIDENZA NEI NON ESPOSTIT. INCIDENZA NEGLI ESPOSTI - T. INCIDENZA NEI NON ESPOSTI T. INCIDENZA NEGLI ESPOSTIT. INCIDENZA NEGLI ESPOSTI 30 – 330 – 3 3030 = 90%= 90%
  63. 63. STUDI di COORTESTUDI di COORTE 500500100100 2902901010Non espostiNon esposti (Exp.-)(Exp.-) 2102109090Esposti (Exp.+)Esposti (Exp.+) Non Malati (M-)Non Malati (M-)Malati (M+)Malati (M+) RISCHIO ATTRIBUIBILE DI POPOLAZIONERISCHIO ATTRIBUIBILE DI POPOLAZIONE T. INCIDENZA TOTALE - T. INCIDENZA NEI NON ESPOSTIT. INCIDENZA TOTALE - T. INCIDENZA NEI NON ESPOSTI (A+C/A+B+C+D) - C/C+D(A+C/A+B+C+D) - C/C+D 16 – 3 = 13%16 – 3 = 13%
  64. 64. STUDI di COORTESTUDI di COORTE FRAZIONE EZIOLOGICAFRAZIONE EZIOLOGICA T. INCIDENZA TOTALE - T. INCIDENZA NEGLI ESPOSTIT. INCIDENZA TOTALE - T. INCIDENZA NEGLI ESPOSTI T. INCIDENZA TOTALET. INCIDENZA TOTALE =RAp/ T. DI INCIDENZA TOTALE=RAp/ T. DI INCIDENZA TOTALE (A+C/A+B+C+D) - C/C+D(A+C/A+B+C+D) - C/C+D A+C/A+B+C+DA+C/A+B+C+D 500500100100 2902901010Non espostiNon esposti (Exp.-)(Exp.-) 2102109090Esposti (Exp.+)Esposti (Exp.+) Non Malati (M-)Non Malati (M-)Malati (M+)Malati (M+) 16 – 3016 – 30 = 87%= 87% 1616
  65. 65. STUDI EPIDEMIOLOGICISTUDI EPIDEMIOLOGICI SPERIMENTALISPERIMENTALI STUDISTUDI OSSERVAZIONALIOSSERVAZIONALI
  66. 66. STUDI EPIDEMIOLOGICISTUDI EPIDEMIOLOGICI TERAPEUTICITERAPEUTICI PREVENTIVIPREVENTIVI SPERIMENTALISPERIMENTALI Clinica trialClinica trial SperimentazioniSperimentazioni clinichecliniche sul camposul campo comunitaricomunitari Field trialField trial CommunityCommunity trialtrial
  67. 67.  Studi sperimentaliStudi sperimentali valutazione di efficaciavalutazione di efficacia di trattamenti ed interventi preventividi trattamenti ed interventi preventivi  Stime di efficacia comparativaStime di efficacia comparativa confrontoconfronto tra un nuovo ed un vecchio trattamento o untra un nuovo ed un vecchio trattamento o un placebo (giudizio probabilistico)placebo (giudizio probabilistico) Problemi di non adesioneProblemi di non adesione accettabilità del trattamentoaccettabilità del trattamento STUDI SPERIMENTALISTUDI SPERIMENTALI
  68. 68. STUDI SPERIMENTALISTUDI SPERIMENTALI Pur comprendendo gliPur comprendendo gli studi metodologicamente piùstudi metodologicamente più corretticorretti, trovano molte limitazioni di applicazione in, trovano molte limitazioni di applicazione in campo umano a causa di problemi eticicampo umano a causa di problemi etici PrevedonoPrevedono l’intervento diretto dellol’intervento diretto dello sperimentatoresperimentatore introducendo o eliminando unintroducendo o eliminando un fattore di rischio oppure sottoponendo i soggettifattore di rischio oppure sottoponendo i soggetti in studio a particolari terapie.in studio a particolari terapie. TROVANO MAGGIORI APPLICAZIONITROVANO MAGGIORI APPLICAZIONI IN CAMPO DELLA PREVENZIONEIN CAMPO DELLA PREVENZIONE
  69. 69. STUDI SPERIMENTALISTUDI SPERIMENTALI CONTROLLATICONTROLLATI CONTROLLATI-RANDOMIZZATICONTROLLATI-RANDOMIZZATI TRIALSTRIALS
  70. 70. STUDI SPERIMENTALISTUDI SPERIMENTALI CONTROLLATOCONTROLLATO (CONTROLLED)(CONTROLLED) I soggetti coinvolti nello studio sono suddivisi inI soggetti coinvolti nello studio sono suddivisi in due gruppi:due gruppi: il gruppo o braccio sperimentale che riceve ilil gruppo o braccio sperimentale che riceve il trattamentotrattamento il gruppo o braccio di controllo che riceve unil gruppo o braccio di controllo che riceve un diverso o nessun trattamento.diverso o nessun trattamento. TRIALSTRIALS
  71. 71. gruppogruppo “sperimentato”“sperimentato” oo “trattato”“trattato” cui vienecui viene praticato unpraticato un trattamento o untrattamento o un intervento controversointervento controverso gruppogruppo “di controllo”“di controllo” cuicui viene praticato unviene praticato un placebo o un interventoplacebo o un intervento universalmente accettatouniversalmente accettato CONFRONTOCONFRONTO STUDI SPERIMENTALISTUDI SPERIMENTALI CONTROLLATOCONTROLLATO (CONTROLLED)(CONTROLLED) TRIALSTRIALS
  72. 72. STUDI SPERIMENTALISTUDI SPERIMENTALI ASSEGNAZIONE DEL PAZIENTE AD UNO DEIASSEGNAZIONE DEL PAZIENTE AD UNO DEI DUE GRUPPI IN MANIERA CASUALEDUE GRUPPI IN MANIERA CASUALE gruppogruppo “sperimentato”“sperimentato” oo “trattato”“trattato” cui vienecui viene praticato unpraticato un trattamento o untrattamento o un intervento controversointervento controverso gruppogruppo “di controllo”“di controllo” cuicui viene praticato unviene praticato un placebo o un interventoplacebo o un intervento universalmente accettatouniversalmente accettato CONFRONTOCONFRONTO CONTROLLATI-RANDOMIZZATICONTROLLATI-RANDOMIZZATI RANDOMIZZAZIONERANDOMIZZAZIONE TRIALSTRIALS
  73. 73. STUDI SPERIMENTALISTUDI SPERIMENTALI L'assegnazione del trattamento ai soggetti deve avvenireL'assegnazione del trattamento ai soggetti deve avvenire con uncon un metodo casualemetodo casuale (random).(random). La randomizzazioneLa randomizzazione aumentaaumenta la probabilità che altrela probabilità che altre variabili, non considerate nel disegno dello studio, sivariabili, non considerate nel disegno dello studio, si distribuiscano in maniera uniforme nel gruppo sperimentaledistribuiscano in maniera uniforme nel gruppo sperimentale e in quello di controllo.e in quello di controllo. In questo modo, le differenze eventualmente osservate tra iIn questo modo, le differenze eventualmente osservate tra i due gruppi possono essere attribuite al trattamento.due gruppi possono essere attribuite al trattamento. RANDOMIZZAZIONERANDOMIZZAZIONE
  74. 74. Introduce deliberatamente un elemento di casualitàIntroduce deliberatamente un elemento di casualità nell’assegnazione del trattamento ai soggetti di unanell’assegnazione del trattamento ai soggetti di una sperimentazione clinica.sperimentazione clinica. Durante la successiva analisi dei dati fornisce una baseDurante la successiva analisi dei dati fornisce una base statistica solida per la valutazione quantitativa dellastatistica solida per la valutazione quantitativa della evidenza relativa agli effetti del trattamento.evidenza relativa agli effetti del trattamento. Tende a costituire gruppi di trattamento nei quali laTende a costituire gruppi di trattamento nei quali la distribuzione dei fattori prognostici, noti e non noti, sonodistribuzione dei fattori prognostici, noti e non noti, sono simili.simili.    International Conference on Harmonisation (ICH : E9)International Conference on Harmonisation (ICH : E9) LA RANDOMIZZAZIONELA RANDOMIZZAZIONE
  75. 75. STUDI SPERIMENTALISTUDI SPERIMENTALI CLINICAL TRIALSCLINICAL TRIALS IL PAZIENTE NON DEVE SAPERE A QUALEIL PAZIENTE NON DEVE SAPERE A QUALE GRUPPO APPARTERRÀGRUPPO APPARTERRÀ singolo ciecosingolo cieco doppio ciecodoppio cieco triplo ciecotriplo cieco
  76. 76. STUDI SPERIMENTALISTUDI SPERIMENTALI CONTROLLATICONTROLLATI CONTROLLATI-RANDOMIZZATICONTROLLATI-RANDOMIZZATI TRIALSTRIALS IL PAZIENTE DEVEIL PAZIENTE DEVE SEMPRESEMPRE ESPRIMERE IL PROPRIOESPRIMERE IL PROPRIO CONSENSO INFORMATOCONSENSO INFORMATO
  77. 77. TRIALS CONTROLLATI-RANDOMIZZATITRIALS CONTROLLATI-RANDOMIZZATI RCCTRCCT (Randomized(Randomized Controlled Clinical Trials)Controlled Clinical Trials) Usati per la valutazione diUsati per la valutazione di interventi terapeutici ininterventi terapeutici in soggetti malatisoggetti malati RCFTRCFT (Randomized(Randomized Controlled Field Trials)Controlled Field Trials) Usati per la valutazioneUsati per la valutazione delle misure di prevenzionedelle misure di prevenzione in soggetti saniin soggetti sani STUDI SPERIMENTALISTUDI SPERIMENTALI
  78. 78. SPERIMENTAZIONI CLINICHE DI NUOVISPERIMENTAZIONI CLINICHE DI NUOVI FARMACIFARMACI le sperimentazioni cliniche chele sperimentazioni cliniche che riguardano nuovi farmaci dariguardano nuovi farmaci da immettere sul mercato si dividonoimmettere sul mercato si dividono in quattro fasi distinte:in quattro fasi distinte:
  79. 79. Questa fase tende a privilegiare la sicurezza delQuesta fase tende a privilegiare la sicurezza del farmaco rispetto all’efficacia e viene condotta sufarmaco rispetto all’efficacia e viene condotta su un numero limitato di volontari (20-80), serve,un numero limitato di volontari (20-80), serve, inoltre a stabilire gli opportuni dosaggi terapeuticiinoltre a stabilire gli opportuni dosaggi terapeutici I FASEI FASE VALUTAZIONE DEGLI EFFETTIVALUTAZIONE DEGLI EFFETTI FARMACOLOGICI E DELLAFARMACOLOGICI E DELLA TOSSICITA’TOSSICITA’ SPERIMENTAZIONI CLINICHE DI NUOVISPERIMENTAZIONI CLINICHE DI NUOVI FARMACIFARMACI
  80. 80. II FASEII FASE INIZIALE VALUTAZIONE CLINICAINIZIALE VALUTAZIONE CLINICA DELL’EFFETTO DEL FARMACODELL’EFFETTO DEL FARMACO Serve, oltre che a confermare la sicurezza dellaServe, oltre che a confermare la sicurezza della sostanza a valutarne il reale beneficio terapeutico.sostanza a valutarne il reale beneficio terapeutico. Il numero di volontari è maggiore di quello dellaIl numero di volontari è maggiore di quello della fase precedente (100-200). Molte sperimentazionifase precedente (100-200). Molte sperimentazioni sono bloccate in questa fase per lo scarsosono bloccate in questa fase per lo scarso beneficio che apportanobeneficio che apportano SPERIMENTAZIONI CLINICHE DI NUOVISPERIMENTAZIONI CLINICHE DI NUOVI FARMACIFARMACI
  81. 81. III FASEIII FASE SPERIMENTAZIONI CLINICHE DI NUOVISPERIMENTAZIONI CLINICHE DI NUOVI FARMACIFARMACI VALUTAZIONE COMPLETA DELVALUTAZIONE COMPLETA DEL TRATTAMENTOTRATTAMENTO Provata l’efficacia di un farmaco, diventaProvata l’efficacia di un farmaco, diventa fondamentale paragonarne l’effetto con altri giàfondamentale paragonarne l’effetto con altri già esistenti.esistenti. Questa fase è la sperimentazione clinicaQuesta fase è la sperimentazione clinica controllata propriamente detta. La buona riuscitacontrollata propriamente detta. La buona riuscita della sperimentazione condiziona l’eventualedella sperimentazione condiziona l’eventuale registrazione del farmaco in commercio.registrazione del farmaco in commercio.
  82. 82. SORVEGLIANZA POST-SORVEGLIANZA POST- REGISTRAZIONEREGISTRAZIONE I farmaci devono essere monitorati per valutareI farmaci devono essere monitorati per valutare l’eventuale insorgenza di effetti collaterali al’eventuale insorgenza di effetti collaterali a distanza, oltre ad una più esaustiva valutazionedistanza, oltre ad una più esaustiva valutazione dell’efficacia.dell’efficacia. IV FASEIV FASE SPERIMENTAZIONI CLINICHE DI NUOVISPERIMENTAZIONI CLINICHE DI NUOVI FARMACIFARMACI
  83. 83. CARATTERISTICHECARATTERISTICHE DI UNO STUDIO CONTROLLATODI UNO STUDIO CONTROLLATO RANDOMIZZATORANDOMIZZATO RCTRCT a.a. Mette a confronto un gruppo “sperimentale” o “trattato”Mette a confronto un gruppo “sperimentale” o “trattato” cui viene praticato un intervento controversocui viene praticato un intervento controverso b.b. Gruppo di controllo cui viene praticato placebo oGruppo di controllo cui viene praticato placebo o intervento universalmente accettato; l’assegnazione deiintervento universalmente accettato; l’assegnazione dei soggetti in studio ai vari trattamenti è fatta dal ricercatoresoggetti in studio ai vari trattamenti è fatta dal ricercatore studiostudio sperimentalesperimentale c.c. Presi due gruppi di soggetti con caratteristiche identiche,Presi due gruppi di soggetti con caratteristiche identiche, l’assegnazione ai trattamenti è casuale (randomizzata)l’assegnazione ai trattamenti è casuale (randomizzata)
  84. 84. MOTIVI DELLA RANDOMIZZAZIONEMOTIVI DELLA RANDOMIZZAZIONE Per variabili di incerto significato prognostico: Stratificazione → randomizzazione Nell’analisi dei risultati: analisi delle caratteristiche sociali ed anagrafiche dei due gruppi Evitare le influenze personali
  85. 85. Sequenza temporale delle tappe dellaSequenza temporale delle tappe della sperimentazione randomizzata controllata siasperimentazione randomizzata controllata sia clinica che di popolazione tra il reclutamento deiclinica che di popolazione tra il reclutamento dei soggetti e la raccolta dei dati finalisoggetti e la raccolta dei dati finali CONSENSOCONSENSO INFORMATO DEIINFORMATO DEI PARTECIPANTIPARTECIPANTI ALLO STUDIOALLO STUDIO RANDOMIZZAZIONERANDOMIZZAZIONE MISURAMISURA (LIVELLO(LIVELLO DI BASE)DI BASE) MISURAMISURA (LIVELLO(LIVELLO DI BASE)DI BASE) MISURAMISURA (EFFETTO)(EFFETTO) MISURAMISURA (EFFETTO)(EFFETTO) INTERVENTO ININTERVENTO IN SPERIMENTAZIONESPERIMENTAZIONE PALCEBO O ALTROPALCEBO O ALTRO INTERVENTO NONINTERVENTO NON SPERIMENTALESPERIMENTALE
  86. 86. COME MODELLO IDEALECOME MODELLO IDEALE Necessità di uno o più gruppi di confronto (clinical trial) esclusione dei casi in cui l’assenza di trattamento conduceesclusione dei casi in cui l’assenza di trattamento conduce a sicuri esiti negativi (es. Streptomicina per la meningitea sicuri esiti negativi (es. Streptomicina per la meningite tubercolare nel 1946)tubercolare nel 1946) E’ IL TIPO DI STUDIO PIÙ AFFIDABILE PER LAE’ IL TIPO DI STUDIO PIÙ AFFIDABILE PER LA VALUTAZIONE DI EFFICACIAVALUTAZIONE DI EFFICACIA STUDIO CONTROLLATO RANDOMIZZATO RCTSTUDIO CONTROLLATO RANDOMIZZATO RCT
  87. 87. I pazienti ammessi allo studio sono rappresentativi diI pazienti ammessi allo studio sono rappresentativi di quelli osservati nella pratica quotidiana?quelli osservati nella pratica quotidiana? I criteri di inclusione sono adeguati alle finalità delloI criteri di inclusione sono adeguati alle finalità dello studio?studio? Prima tappa degli studi di valutazione diPrima tappa degli studi di valutazione di efficaciaefficacia →→ definizione dei criteri didefinizione dei criteri di ammissioneammissione (patologia, sesso, età…)(patologia, sesso, età…) STUDIO CONTROLLATO RANDOMIZZATOSTUDIO CONTROLLATO RANDOMIZZATO
  88. 88. Il trattamento è applicabile alla pratica clinica?Il trattamento è applicabile alla pratica clinica? Sono importantiSono importanti  Semplicità del protocollo terapeuticoSemplicità del protocollo terapeutico  Compliance dei pazienti allo schemaCompliance dei pazienti allo schema terapeuticoterapeutico  Adeguatezza del trattamento (accettabilità,Adeguatezza del trattamento (accettabilità, costi)costi) STUDIO CONTROLLATO RANDOMIZZATOSTUDIO CONTROLLATO RANDOMIZZATO APPLICABILITA’ DEL METODOAPPLICABILITA’ DEL METODO
  89. 89. Sono riportati gli esiti clinici importanti?Sono riportati gli esiti clinici importanti? Clofibrato colesterolemia riduzione di eventi cardiovascolari? riduzione mortalità complessiva Per studi con esiti a distanza (es. studi diPer studi con esiti a distanza (es. studi di sopravvivenza in oncologia) è importante chesopravvivenza in oncologia) è importante che lala durata sia adeguatadurata sia adeguata: risultati precoci possono: risultati precoci possono solo essere preliminarisolo essere preliminari STUDIO CONTROLLATO RANDOMIZZATOSTUDIO CONTROLLATO RANDOMIZZATO
  90. 90. L’accertamento degli esiti clinici è soggettivo oL’accertamento degli esiti clinici è soggettivo o oggettivo?oggettivo? a. I criteri diagnostici e di rilevazione devono essere espliciti b. Le osservazioni devono essere accurate e riproducibili c. Bisogna effettuare controlli di qualità ed analisi degli strumenti usati d. Negli studi a doppio cieco gli esiti non devono essere influenzati da opinioni preesistenti STUDIO CONTROLLATO RANDOMIZZATOSTUDIO CONTROLLATO RANDOMIZZATO
  91. 91. La conduzione dello studio è accettabile?La conduzione dello studio è accettabile? Due fonti di distorsione da evitare sono :Due fonti di distorsione da evitare sono : La contaminazione:La contaminazione: somministrazione accidentale delsomministrazione accidentale del trattamento sperimentale ai pazienti del gruppo ditrattamento sperimentale ai pazienti del gruppo di controllocontrollo Il conitervento:Il conitervento: effettuazione di interventi diagnostici eeffettuazione di interventi diagnostici e terapeutici addizionali diversi nei gruppi a confrontoterapeutici addizionali diversi nei gruppi a confronto STUDIO CONTROLLATO RANDOMIZZATOSTUDIO CONTROLLATO RANDOMIZZATO CONDUZIONE DELLO STUDIOCONDUZIONE DELLO STUDIO
  92. 92. E’ preferibile l’introduzione della cecità semplice eE’ preferibile l’introduzione della cecità semplice e doppia perchè:doppia perchè: a. I pazienti non sanno quale trattamento ricevono b. Nel doppio cieco il medico non conosce il trattamento somministrato c. Nel doppio cieco è assente l’autosuggestione (riduzione influenza personale) STUDIO CONTROLLATO RANDOMIZZATOSTUDIO CONTROLLATO RANDOMIZZATO CONDUZIONE DELLO STUDIOCONDUZIONE DELLO STUDIO
  93. 93. L’analisi finale riguarda tutti i pazienti ammessiL’analisi finale riguarda tutti i pazienti ammessi allo studio e tutti gli esiti?allo studio e tutti gli esiti? Può verificarsi il cosiddetto “drop out”Può verificarsi il cosiddetto “drop out” →alcuni→alcuni pazienti non sono presenti per tutta la duratapazienti non sono presenti per tutta la durata dello studiodello studio STUDIO CONTROLLATO RANDOMIZZATOSTUDIO CONTROLLATO RANDOMIZZATO ANALISI FINALEANALISI FINALE
  94. 94. STUDIO CONTROLLATO RANDOMIZZATOSTUDIO CONTROLLATO RANDOMIZZATO Nelle conclusioni si tiene conto e dellaNelle conclusioni si tiene conto e della significatività statistica e del significato deisignificatività statistica e del significato dei risultati?risultati? a.a. Rilevanza clinicaRilevanza clinica b.b. SignificativitàSignificatività CONCLUSIONICONCLUSIONI
  95. 95. PROBLEMI NELLAPROBLEMI NELLA CONDUZIONE DELLO STUDIOCONDUZIONE DELLO STUDIO 1)1) Differenze iniziali tra i due gruppi:Differenze iniziali tra i due gruppi: - Trattamento chirurgico (minor rischio)- Trattamento chirurgico (minor rischio) - Trattamento medico- Trattamento medico 2)2) Maggior attenzione e più frequenti controlli per il gruppoMaggior attenzione e più frequenti controlli per il gruppo trattato con nuove proceduretrattato con nuove procedure → differenze→ differenze 3)3) Contemporaneità dei due gruppiContemporaneità dei due gruppi 4)4) Presenza di Volontari (scientificamente difficile)Presenza di Volontari (scientificamente difficile) Es. efficacia del vaccino antipertosse → 47% figli unici (vaccinati), 20%figli uniciEs. efficacia del vaccino antipertosse → 47% figli unici (vaccinati), 20%figli unici (placebo)(placebo) 5)5) Nella randomizzazione scelta casualeNella randomizzazione scelta casuale Es. Uso dei casi alternati → possibile vizio personale nell’assegnazioneEs. Uso dei casi alternati → possibile vizio personale nell’assegnazione RCCTRCCT
  96. 96. STUDI SPERIMENTALISTUDI SPERIMENTALI 1.1. Paragonare l’efficacia di due o più trattamentiParagonare l’efficacia di due o più trattamenti terapeuticiterapeutici 2.2. Valutare l’efficacia di un intervento diValutare l’efficacia di un intervento di prevenzione o di rimozione di fattori di rischio su unprevenzione o di rimozione di fattori di rischio su un gruppo di personegruppo di persone 3.3. Valutare l’efficacia di un intervento di prevenzioneValutare l’efficacia di un intervento di prevenzione o di rimozione di fattori di rischio su intereo di rimozione di fattori di rischio su intere popolazionipopolazioni OBIETTIVIOBIETTIVI
  97. 97. STUDI SPERIMENTALISTUDI SPERIMENTALI VANTAGGIVANTAGGI 1.1. E’ lo studio più corretto dal punto di vistaE’ lo studio più corretto dal punto di vista metodologicometodologico 2.2. Distribuzione casuale dei fattori non conosciutiDistribuzione casuale dei fattori non conosciuti nei due gruppi confrontatinei due gruppi confrontati 3.3. Possibilità di effettuare studi in cieco chePossibilità di effettuare studi in cieco che eliminano il condizionamento psicologico dieliminano il condizionamento psicologico di paziente e sperimentatorepaziente e sperimentatore
  98. 98. STUDI SPERIMENTALISTUDI SPERIMENTALI SVANTAGGISVANTAGGI 1.1. Applicazioni limitate nell’uomo per problemi eticiApplicazioni limitate nell’uomo per problemi etici 2.2. Impossibilità di esporre i soggetti a fattori diImpossibilità di esporre i soggetti a fattori di rischiorischio 3.3. Spesso difficile organizzativamente, di lungaSpesso difficile organizzativamente, di lunga durata e costi elevatidurata e costi elevati
  99. 99. 3.3. Perdita al follow-upPerdita al follow-up 2.2. Rifiuto alla partecipazioneRifiuto alla partecipazione 1.1. La conoscenza del trattamento puòLa conoscenza del trattamento può influenzarne l’esito (inconveniente che si eliminainfluenzarne l’esito (inconveniente che si elimina con gli studi in cieco)con gli studi in cieco) STUDI SPERIMENTALISTUDI SPERIMENTALI BIASBIAS
  100. 100. 1.1. Sperimentazioni cliniche controllateSperimentazioni cliniche controllate 2.2. Sperimentazioni sul campoSperimentazioni sul campo 3.3. Sperimentazioni di intervento comunitarioSperimentazioni di intervento comunitario STUDI SPERIMENTALISTUDI SPERIMENTALI VARIANTIVARIANTI
  101. 101. DIFFERENZE TRA RCCT E NORMALEDIFFERENZE TRA RCCT E NORMALE PRATICA CLINICAPRATICA CLINICA RCCTRCCT NORMALENORMALE PRATICA CLINICAPRATICA CLINICA N. di pazienti 102- 103 Fino a 106 durata Breve termine Lunga durata popolazione Gruppo a rischio esclusi Potenzialmente la pop. generale problema clinico Ben definito Spesso poco definito
  102. 102. DIFFERENZE TRA RCCT E NORMALEDIFFERENZE TRA RCCT E NORMALE PRATICA CLINICAPRATICA CLINICA RCCTRCCT NORMALENORMALE PRATICA CLINICAPRATICA CLINICA N. di farmaci 1 o pochi A volte molti dose Costante Spesso variabile profilo d’uso continuo intermittente follow-up eventi ben raccolti meno accurato
  103. 103. Esempio: studio sperimentale clinico controllato eEsempio: studio sperimentale clinico controllato e randomizzatorandomizzato Spironolattone e Scompenso Cardiaco:Spironolattone e Scompenso Cardiaco: Problema clinico:Problema clinico: lo spironolattone blocca i recettorilo spironolattone blocca i recettori dell’aldosterone bloccandone, quindi, l’azione se aggiuntodell’aldosterone bloccandone, quindi, l’azione se aggiunto alla terapia standard dello scompenso cardiaco è inalla terapia standard dello scompenso cardiaco è in grado di ridurre il rischio di morbilità e mortalità?grado di ridurre il rischio di morbilità e mortalità? Disegno dello studio:Disegno dello studio: doppio cieco, randomizzato,doppio cieco, randomizzato, controllato vs placebocontrollato vs placebo Popolazione studiata:Popolazione studiata: 1663 pazienti1663 pazienti (per randomizzazione: 822 trattamento e 841 placebo)(per randomizzazione: 822 trattamento e 841 placebo) STUDI SPERIMENTALI ESEMPIOSTUDI SPERIMENTALI ESEMPIO
  104. 104. STUDI SPERIMENTALI ESEMPIOSTUDI SPERIMENTALI ESEMPIO Criteri di inclusioneCriteri di inclusione:: pazienti con insufficienza cardiaca in grado III epazienti con insufficienza cardiaca in grado III e IV secondo NYHA, già in trattamento con ACE inibitore e diureticiIV secondo NYHA, già in trattamento con ACE inibitore e diuretici dell’ansa e frazione di eiezione pari o minore a 35%dell’ansa e frazione di eiezione pari o minore a 35% Criteri di esclusioneCriteri di esclusione:: pazienti con disfunzioni valvolari cardiache,pazienti con disfunzioni valvolari cardiache, malattie cardiache congenite, angina instabile, cancro, ecc.malattie cardiache congenite, angina instabile, cancro, ecc.
  105. 105. Durata dello studioDurata dello studio:: il reclutamento dei pazienti èil reclutamento dei pazienti è durato 18 mesi, il follow-up previsto 3 annidurato 18 mesi, il follow-up previsto 3 anni Eventi misuratiEventi misurati::  Primario: mortalità totale per qualsiasi causaPrimario: mortalità totale per qualsiasi causa  Secondari: mortalità per cause cardiache,Secondari: mortalità per cause cardiache, ospedalizzazione per problemi cardiaci, modificheospedalizzazione per problemi cardiaci, modifiche del quadro clinicodel quadro clinico STUDI SPERIMENTALISTUDI SPERIMENTALI
  106. 106. Risultati:Risultati: 414 pz hanno interrotto la terapia per414 pz hanno interrotto la terapia per problemi vari (200 nel gruppoproblemi vari (200 nel gruppo placebo, 214 in quello trattato)placebo, 214 in quello trattato) 19 perché necessitanti di trapianto19 perché necessitanti di trapianto STUDI SPERIMENTALISTUDI SPERIMENTALI
  107. 107. Evento primario:Evento primario: Riduzione del 30% del rischioRiduzione del 30% del rischio relativo e dell’11% del rischiorelativo e dell’11% del rischio assoluto di mortalità per qualsiasiassoluto di mortalità per qualsiasi causa nel gruppo trattato concausa nel gruppo trattato con spironolattonespironolattone STUDI SPERIMENTALISTUDI SPERIMENTALI
  108. 108. Eventi secondari:Eventi secondari: ♣ Riduzione del 31% del rischio relativo diRiduzione del 31% del rischio relativo di mortalitàmortalità ♣ Riduzione del 30% del rischio relativo perRiduzione del 30% del rischio relativo per ospedalizzazioni per cause cardiache nelospedalizzazioni per cause cardiache nel gruppo trattato con spironolattonegruppo trattato con spironolattone ♣ Miglioramento clinico significativo aMiglioramento clinico significativo a favore del gruppo trattato confavore del gruppo trattato con spironolattone.spironolattone. STUDI SPERIMENTALISTUDI SPERIMENTALI

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