Storia naturale dell’infezione da hcv definitiva
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Storia naturale dell’infezione da hcv definitiva

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    Storia naturale dell’infezione da hcv definitiva Storia naturale dell’infezione da hcv definitiva Presentation Transcript

    • STORIA NATURALE DELL’INFEZIONE CRONICA DA HCV Dipartimento Universitario di Medicina Pubblica e della Sicurezza Sociale Sezione di Malattie Infettive Università degli Studi di Napoli “Federico II” Napoli
    • Epidemiologia
      • Si distinguono:
      • epatite post-trasfusionale (certezza del momento del contagio)
      • l’80% circa dei casi è paucisintomatico
      • -> VIA PARENTERALE
      • epatite sporadica o community-acquired (momento e fonte del contagio indeterminati)
      • il 70% circa è sintomatico, con subittero o ittero conclamato
      • -> VIA PARENTERALE INAPPARENTE
    • Prevalenza dei marker di HCV nei gruppi ad alto rischio:
      • 42-83% Talassemici
      • 50-95% Emofilici
      • 10-45% Emodializzati
      • 0-10% Esposizione professionale
      • 48-90% Tossicodipendenti
      • 11% Soggetti tatuati
      • 21% Pz trasfusi o sottoposti ad interventi chirurgici
      • 15-46% Detenuti
      • 18% Pz in PS
      • 15-25% Alcolisti
      • 9% Pz sottoposti ad interventi di chirurgia dentaria
      • 62% Pz trapiantati con organi di donatori anti-HCV positivi
      • 4-7% Handicappati o pazienti istituzionalizzati
      • 0-18% Partner eterosessuali di pazienti anti-HCV positivi
      • 0.7-6% Prostitute
      • 3-18% Omosessuali
      • 0-11% Contatti domestici con pz anti-HCV positivi
      • 0-6% Bambini nati da madri anti-HCV positive
    •  
    • Epatite acuta
      • La severità dell’infezione acuta sembra influenzare la risoluzione
      • ittero
      • ipertransaminasemia (ALT>AST)
      • più elevato tasso di clearance spontanea
      • Una precedente astinenza dall’alcol sembra essere collegata con la risoluzione spontanea.
      • Terapia : elevatissima percentuale di risposta sostenuta
      Clearance spontanea del virus : 30% dei pazienti possibile il ritrovamento del virus nelle cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC)
    •  
    •  
    • Strategie virali di persistenza
      • La storia naturale dell’infezione è intimamente connessa alla strategia adottata dal virus per persistere a lungo, talora indefinitamente, nell’organismo, non soltanto a livello epatico ma anche in sistemi cellulari extraepatici. Tale persistenza è dovuta:
        • all’abilità del virus di mutare continuamente e con una certa rapidità il proprio assetto antigenico sotto la spinta immunologica del soggetto contagiato, con produzione di una progenie multiforme di mutanti virali tra loro geneticamente distinti (quasispecie);
        • alla produzione di particelle difettive durante le varie fasi del ciclo riproduttivo che, pur essendo incapaci di replicare perché prive di genoma, adsorbono gli anticorpi potenzialmente neutralizzanti proteggendo il virus;
        • alla capacità del virus di sottoregolare la replicazione a livelli estremamente bassi, fino ad uno stato di quasi-quiescenza .
    • Cause di persistenza
      • VIRALI elevati livelli di viremia
      • prevalenza di genotipo 1b, nelle nostre regioni
      • elevata carica virale all’inoculo
      • OSPITE età (>40)
      • consistente ipertransaminasemia
      • enorme ritardo nella risposta immune
      • immunodeficienza primaria o secondaria preesistente
      • etilismo cronico ( quantità > 50 g/die)
      • coinfezione con HIV o HBV
      • bassi livelli di anticorpi neutralizzanti HCV per ritardata produzione
      • Tassi più bassi di evoluzione :
      • sesso femminile
      • giovane età al momento dell’infezione
    • ACUTA -> CRONICA
      • La cronicizzazione della malattia epatica HCV-positiva può verificarsi in 2 forme:
      • transaminasi normali
      • transaminasi alterate
      • Utile la biopsia epatica per la valutazione della progressione di malattia, tramite:
      • staging
      • grading
    •  
    •  
    • Epatite cronica a transaminasi normali
      • 30-40% della popolazione infettata
      • prevalenza, grado e esiti della malattia epatica variabili a seconda degli studi considerati
      • fibrosi significativa alla biopsia: 1-29% di incidenza
      • il 78% di essi presenta epatite cronica minima o moderata
      • solo il 17% presenta istologia normale
      • considerevole rischio di riattivazione biochimica, anche se non precisamente quantificabile
      • si calcola che un ulteriore 20% svilupperà una riattivazione significativa durante il follow-up a medio termine
      • progressione a 5 anni più lenta
      • risposta alla terapia di combinazione equivalente, ma considerabile meno urgente che in altre categorie di pazienti
    •  
    • Epatite cronica a transaminasi alterate Epatite cronica lieve
      • rischio di progressione correlato al tempo
      • >50% evolverà a fibrosi moderata-grave nell’arco di 5-10 anni, e a cirrosi nell’arco di 15-20 anni
      • Fattori predittivi:
        • grading
        • staging
        • l’età alla biopsia (piuttosto che la durata dell’infezione)
      • L’infezione da virus C può in qualche modo diventare più fibrogenetica con l’aumentare dell’età del paziente, come effetto dell’invecchiamento del fegato.
      • Terapia : riduzione della progressione
    • Epatite cronica a transaminasi alterate Epatite cronica moderata-severa
      • Fattori associati con un grado più avanzato di fibrosi:
      • sesso maschile
      • durata dell’infezione
      • acquisizione dell’infezione ad un’età superiore ai 40 anni
      • consumo eccessivo di alcol per lungo tempo
      • immunosoppressione a lungo termine (HIV, trapianto d’organo)
      • coinfezione con HBV
      • mancata risposta alla terapia antivirale
      • steatosi
    • Epatite cronica a transaminasi alterate Epatite cronica moderata-severa
      • L’estensione della fibrosi epatica e il tasso di progressione della fibrosi sono associati con l’insulino-resistenza. Possibili ragioni:
      • - l’insulino-resistenza è strettamente legata alla risposta infiammatoria epatica contro il virus
      • - il genotipo 3 causa steatosi per un effetto citopatico diretto, ma sembra associato con una minore incidenza alla insulino-resistenza
      • - elevati livelli di tumor necrosis factor (TNF) sia sierici che epatocitari, generalmente associati all’infezione cronica da HCV, sono a loro volta associati con l’insulino-resistenza (in parte per interferenza con la trasduzione del segnale insulinico)
      • Con la terapia combinata: riduzione significativa del tasso di progressione verso la cirrosi potendo in alcuni casi ridurre il grado di fibrosi pre-terapia
      • - coloro che presentano una risposta sostenuta progrediscono meno facilmente rispetto ai relapsers o ai non-responders
    •  
    •  
    • Fattori associati a cirrosi in pazienti infettati da HCV
      • Ambientali:
      • Abuso di alcol: non ancora nota l’importanza dell’ingestione di una minima quantità di alcol, mentre l’ingestione di >50 g/die causa un incremento del rischio di cirrosi di circa 100 volte
      • meccanismo? Non noto, forse tramite la steatosi miscrovescicolare (danno mitocondriale)
      • Legati all’ospite:
      • Durata dell’infezione da HCV: la cirrosi è rara prima dei 10 anni
      • HLA: HLA B54 è correlato con un aumentato rischio di cirrosi, DRB1*0301 con una mancata evoluzione a cirrosi
      • Coinfezione: HBV, HIV, Schistosomiasi; Agammaglobulinemia
      • Steatosi marcata
      • Accumulo di ferro aumento di ferritina
      • Virali:
      • Complessità delle quasispecie: studi trasversali non possono stabilire la causalità, e la complessità può essere in qualche modo correlata alla durata dell’infezione
      • Genotipo 1 e HCV-RNA quantitativo: associazione debole, a volte ritrovata in alcune analisi multivariate
    • Cirrosi
      • 10-20% dei pazienti è già evoluto in cirrosi al momento della diagnosi dell’infezione
      • 20-30% di coloro che presentano una epatite cronica svilupperà cirrosi con le sue complicanze nell’arco delle decadi successive
      • Questi pazienti posso restare asintomatici per anni, godendo di una buona qualità di vita, ma rischiano significative morbilità e mortalità nell’arco dei primi 10 anni dalla diagnosi.
      • Terapia : in caso di Cirrosi Child A riduzione dei tassi di scompenso e di evoluzione verso l’HCC.
    • Cirrosi – analisi multivariata
      • Fattori predittivi della sopravvivenza :
      • età del paziente
      • punteggio Child-Pugh basale
      • MELD
      • prima manifestazione di scompenso
      • bilirubinemia
      • conta leucocitaria
      • numero di episodi di scompenso (≥1) durante il follow up
      • Di essi sono indipendentemente correlati con la sopravvivenza:
      • - encefalopatia epatica e/o ascite come primo episodio di scompenso
      • - età del paziente
      • - punteggio Child-Pugh basale
      • - presenza di più di un episodio di scompenso durante il follow up.
      • L’età del paziente e il punteggio Child-Pugh basale riflettono una maggiore durata della malattia.
      • Lo sviluppo di encefalopatia, benché più raro degli altri fattori, influisce notevolmente sulla valutazione: questi pazienti infatti hanno una sopravvivenza nettamente inferiore, il che fa di essi dei candidati potenziali al trapianto.
    •  
    • Evoluzione verso l’HCC
      • A seconda degli studi considerati:
      • in Giappone, Corea, Europa meridionale, 50-75% degli HCC sono associati con HCV;
      • Fattori associati con lo sviluppo di HCC nei pazienti HCV positivi :
      • Coinfezione con HBV
      • Genotipo 1-ma forse ciò potrebbe essere collegato ad una maggiore durata di malattia
      • Tabagismo e consumo di alcol
      • Età avanzata, sesso maschile prevalente
      • Diabete
      • Steatosi marcata
      • Passaggio epatite cronica-HCC: si sa poco.
      • Proteine del core e proteina NS3 hanno attività trasformante – studio fatto su topi transgenici che sviluppano HCC in assenza di risposta immune
      • Promozione tumorale di NS5A – repressione dell’attività antitumorale di PKR
      • MA NON SEMBRA SUFFICIENTE:
      • Risultato del turnover degli epatociti, della disregolazione delle vie di segnale proapoptotico e antiapoptotico, produzione di radicali idrossili liberi, capaci di danneggiare il DNA cellulare…o una combinazione di questi tre fattori.
    • Possibili meccanismi responsabili dell’evoluzione verso l’HCC
      • Stato ipercarcinogenetico:
      • Morte cellulare indotta dal virus, con stimolazione delle mitosi, fino alla trasformazione
      • Instabilità cromosomica mediata da proteine ricombinanti la cui sintesi viene indotta durante l’epatite cronica
      • Studiando topi transgenici, si è evidenziata una diretta implicazione di HCV nella carcinogenesi: la proteina core ha potenziale oncogenetico
      • Due possibili meccanismi:
      • azione sulla funzione dei mitocondri, con iperproduzione di stress ossidativo, che conduce ad aberrazioni genetiche nei geni correlati alla crescita cellulare;
      • attivazione dei fattori trascrizionali e della macchina del ciclo cellulare, per modulazione dell’espressione genica e la trasduzione del segnale intracellulare, come la via delle proteine-chinasi attivate dai mitogeni
      • Il ruolo giocato dalla proteina core permetterebbe di saltare alcune delle tappe dell’epatocarcinogenesi, in assenza di tutto un complesso di alterazioni genetiche.
    • QUINDI…
      • Popolazione di soggetti HCV-positivi: 2-4 milioni in USA
      • 5 milioni di casi in Europa
      • 54-86% casi acuti -> infezione cronica.
      • 15-20% pazienti cronici -> cirrosi dopo 20 anni
      • La cronicizzazione si verifica per il 40-77% delle forme post-trasfusionali e per il 20-44% delle forme sporadiche.
      • Il 10-30% delle forme croniche evolve verso la cirrosi, e sul 10-30% di queste ultime si impianta l’HCC.
    •  
    • Coinfezione con HIV
      • In USA 33% degli HIV-positivi è HCV-positivo, in Europa fino al 66%.
      • Maggiore rapidità di progressione della fibrosi epatica.
      • Causa possibile: l’immunosoppressione, dato che la severità della fibrosi è inversamente proporzionale alla conta dei linfociti CD4+.
      • Inoltre il tasso di progressione della fibrosi epatica ( liver fibrosis progression rate, FPR ), cioè il rapporto tra lo stadio numerico della fibrosi diviso per la durata stimata o conosciuta dell’infezione da HCV espressa in anni, è più veloce nei pazienti coinfetti.
      • Inoltre è molto probabile che sia la fibrosi stessa ad incrementare la fibrogenesi.
      • L’epatite C nei pazienti HIV-positivi dovrebbe essere trattata perché:
      • - la sopravvivenza media è stata prolungata dall’introduzione della HAART;
      • - la cirrosi HCV-correlata nei pazienti coinfetti ha progressione più rapida;
      • - si verifica quindi un incremento della mortalità associata ad epatite;
      • - la HAART può essere epatotossica.
      • I pazienti con confezione HCV/HIV sono più facilmente soggetti allo sviluppo di epatotossicità indotta dalla terapia HAART rispetto ai soli HIV-infetti.
      • La possibilità di manifestare ipertransaminasemia è aumentata di 2-10 volte dopo l’inizio della HAART, per ragioni non completamente note.
      • Causa possibile: l’immunoricostituzione conduce ad un incremento del danno epatico HAART-connesso per una più vigorosa risposta immunologica. In alcuni studi infatti l’epatotossicità correlata ai farmaci è stata associata al grado di recupero dei linfociti CD 4+.
      • Altri fattori correlati all’epatotossicità negli epatopazienti sono l’assunzione di alcol, l’infezione con HBV ed un’ipertransaminasemia basale.
      • Inibitori della trascriptasi inversa (zidovudina, didanosina, stavudina) -> danno mitocondriale -> acidosi lattica e steatoepatite.
      • Inibitori della proteasi (indinavir, atazanavir) -> iperbilirubunemia non coniugata, ipertransaminasemia.
      • Nevirapina -> ipertransaminasemia, epatite fulminante (anche in donne incinte sotto terapia antiretrovirale per la prevenzione della trasmissione materno-fetale).
      • Inibitori non nucleosidici della trascriptasi inversa -> danno epatico nell’ambito di una reazione di ipersensibilità ai farmaci, in associazione a febbre e rash cutaneo. Ma generalmente i 2/3 dei casi di tossicità epatica si manifestano dopo i primi 3 mesi di terapia.
      Epatotossicità della HAART
      • Ad ogni modo i benefici della HAART superano di gran lunga i rischi di epatotossicità, quindi la presenza di epatite cronica non deve essere una limitazione all’inizio della terapia.
      • E’ logico utilizzare farmaci che abbiano un effetto meno epatotossico o piuttosto epatoprotettivo verso la progressione della fibrosi come farmaci di prima scelta, come gli inibitori della proteasi.
      • Bisogna considerare inoltre altri effetti indesiderati possibili, come la tossicità metabolica o cardiovascolare.
      • Bisogna comunque considerare che la HAART previene lo sviluppo di immunosoppressione grave, che è essa stessa un fattore associato con una fibrosi severa nei pazienti coinfetti.
      • L’infezione da HCV andrebbe trattata, in assenza di ulteriori controindicazioni, con interferone pegilato e ribavirina.
      • Anche se non ancora dimostrato, è possibile che una risposta virologica sostenuta possa a sua volta ridurre il rischio del danno epatico indotto dalla HAART.
      • Bisogna ovviamente prendere in considerazione le altre cause di progressione della fibrosi oltre alla HAART, evitando quindi l’assunzione di alcol e trattando la coinfezione con HBV.
      Epatotossicità della HAART
    • Coinfezione con HBV
      • I pazienti con coinfezione HCV-HBV presentano un rischio più alto di sviluppare cirrosi ed HCC che se monoinfetti.
      • Secondo alcuni studi una terapia con 9 MU di interferone t.i.w. per 6 mesi porta all’eliminazione dell’HCV nel 31% dei pazienti.
    • Paziente trapiantato
      • La cirrosi epatica scompensata associata all’HCV è diventata una delle cause principali di trapianto epatico.
      • Tasso di sopravvivenza: 80% a 1 anno, 70% a 5 anni.
      • Reinfezione del fegato trapiantato: in quasi tutti i pazienti, ma la progressione di malattia è altamente variabile.
      • Possibili cause della reinfezione.
      • Le cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC) sono state identificate come sede extraepatica di replicazione dell’HCV. Esse potrebbero quindi spiegare perché il fegato trapiantato è reinfettato in tutti i pazienti, con un incremento dei livelli di viremia di 10-20 volte. Si verifica un picco di carica virale in corrispondenza dell’epatite acuta, a 1-4 mesi dal trapianto.
      • L’epatite porta a cirrosi nel 25-33% dei pazienti in 5 anni, e l’1-5% sviluppa rapidamente un’epatite colestatica fibrosante che porta all’insufficienza epatica in 1-2 anni.
      • Almeno il 10% dei pazienti che vengono sottoposti a trapianto necessita di essere trapiantato di nuovo a causa di danni dovuti al virus C. La terapia antivirale è quindi diventata uno dei maggiori problemi da fronteggiare.
    • Paziente trapiantato
      • Evoluzione.
      • La progressione a cirrosi HCV-correlata si verifica nel 20-30% dei casi a 5 anni.
      • Questi pazienti svilupperanno seria insufficienza del fegato trapiantato nella maggioranza dei casi.
      • In più, 2-5% dei pazienti sviluppa danno epatico precoce a causa di una severa epatite colestatica senza cirrosi. Tale fenomeno è altamente variabile.
      • Fattori responsabili di tale variabilità possono essere distinti cronologicamente:
        • - presenti già prima del trapianto: sesso, carica virale, genotipo;
        • - correlati all’intervento chirurgico e alle caratteristiche del donatore;
        • successivi al trapianto (immunosoppressione, coinfezione virale, dati istologici).
      • Tra tutti, lo stato immunologico del soggetto risulta essere la variabile più importante.
      • Fattori di rischio per una aggressiva ripresa di malattia, perdita dell’organo trapiantato e morte sono: terapia con boli di metilprednisolone, trattamento del rigetto acuto, infezione da CMV ed utilizzo di anticorpi monoclonali (OKT3).
    • Paziente trapiantato
      • L’efficacia e la tollerabilità dei trattamenti antivirali sono ridotte significativamente nei pazienti trapiantati rispetto agli immunocompetenti.
      • Un soggetto trapiantato in cui si manifesti la malattia presenta multipli fattori predittivi negativi per risposta virologica sostenuta all’interferone:
      • - alti livelli di carica virale pre-terapia,
      • - infezione da genotipo 1;
      • - necessità di immunosoppressione a vita
      • - precedente mancata risposta alla terapia con interferone prima del trapianto.
      • Inoltre le dosi tollerabili di agenti antivirali verrebbero ulteriormente ridotte dalla riduzione di emoglobina, piastrine e neutrofili che si verifica nel periodo immediatamente successivo al trapianto.
      • L’IFN in monoterapia si è rivelato inefficace sia come terapia sia come profilassi.
      • La terapia più promettente è quella di combinazione PEG-IFN e ribavirina, anche se bisogna ricordare che l’emolisi indotta dalla ribavirina puó essere grave. Inoltre la profilassi post-trapianto con immunoglobuline policlonali anti-HCV non ha mostrato effetti sulla viremia o sull’epatite.
      • Non ci sono prove che gli effetti immunomodulatori dell’IFN possano indurre un rigetto acuto, o possano essere associati con un aumento della frequenza o della severità del rigetto.
      • Fino ad oggi il re-trapianto è stato necessario nel 5-10% dei pazienti.
      • Esistono evidenze secondo le quali la ciclosporina in vitro sopprime la replicazione di HCV con efficacia simile a quella dell’IFN, con un effetto separato da quello immunosoppressivo. Perciò la progressione dell’epatite nei pazienti trapiantati potrebbe essere più lenta se trattati con la ciclosporina.