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STORIA NATURALE DELL’INFEZIONE CRONICA DA HCV Dipartimento Universitario di Medicina Pubblica e della Sicurezza Sociale Se...
Epidemiologia  <ul><li>Si distinguono: </li></ul><ul><li>epatite post-trasfusionale  (certezza del momento del contagio) <...
Prevalenza dei marker di HCV nei gruppi ad alto rischio: <ul><li>42-83% Talassemici  </li></ul><ul><li>50-95% Emofilici </...
 
Epatite acuta <ul><li>La severità dell’infezione acuta sembra influenzare la risoluzione </li></ul><ul><li>  ittero  </li>...
 
 
Strategie virali di persistenza   <ul><li>La storia naturale dell’infezione è  intimamente connessa alla strategia adottat...
Cause di persistenza   <ul><li>VIRALI   elevati livelli di viremia </li></ul><ul><li>prevalenza di genotipo 1b, nelle nost...
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Epatite cronica a transaminasi normali   <ul><li>30-40% della popolazione infettata </li></ul><ul><li>prevalenza, grado e ...
 
Epatite cronica a transaminasi alterate Epatite cronica lieve <ul><li>rischio di progressione correlato al tempo </li></ul...
Epatite cronica a transaminasi alterate Epatite cronica moderata-severa <ul><li>Fattori associati con un grado più avanzat...
Epatite cronica a transaminasi alterate Epatite cronica moderata-severa <ul><li>L’estensione della fibrosi epatica e il ta...
 
 
Fattori associati a cirrosi in pazienti infettati da HCV <ul><li>Ambientali: </li></ul><ul><li>Abuso di alcol: non ancora ...
Cirrosi <ul><li>10-20% dei pazienti è già evoluto in cirrosi al momento della diagnosi dell’infezione </li></ul><ul><li>20...
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Possibili meccanismi responsabili dell’evoluzione verso l’HCC <ul><li>Stato ipercarcinogenetico: </li></ul><ul><li>Morte c...
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Coinfezione con HIV <ul><li>In USA 33% degli HIV-positivi è HCV-positivo, in Europa fino al 66%. </li></ul><ul><li>Maggior...
<ul><li>I pazienti con confezione HCV/HIV sono più facilmente soggetti allo sviluppo di epatotossicità indotta dalla terap...
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Coinfezione con HBV <ul><li>I pazienti con coinfezione HCV-HBV presentano un rischio più alto di sviluppare cirrosi ed HCC...
Paziente trapiantato <ul><li>La cirrosi epatica scompensata associata all’HCV è diventata una delle cause principali di tr...
Paziente trapiantato <ul><li>Evoluzione. </li></ul><ul><li>La progressione a cirrosi HCV-correlata si verifica nel 20-30% ...
Paziente trapiantato <ul><li>L’efficacia e la tollerabilità dei trattamenti antivirali sono ridotte significativamente  ne...
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Storia naturale dell’infezione da hcv definitiva

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  1. 1. STORIA NATURALE DELL’INFEZIONE CRONICA DA HCV Dipartimento Universitario di Medicina Pubblica e della Sicurezza Sociale Sezione di Malattie Infettive Università degli Studi di Napoli “Federico II” Napoli
  2. 2. Epidemiologia <ul><li>Si distinguono: </li></ul><ul><li>epatite post-trasfusionale (certezza del momento del contagio) </li></ul><ul><li>l’80% circa dei casi è paucisintomatico </li></ul><ul><li>-> VIA PARENTERALE </li></ul><ul><li>epatite sporadica o community-acquired (momento e fonte del contagio indeterminati) </li></ul><ul><li>il 70% circa è sintomatico, con subittero o ittero conclamato </li></ul><ul><li>-> VIA PARENTERALE INAPPARENTE </li></ul>
  3. 3. Prevalenza dei marker di HCV nei gruppi ad alto rischio: <ul><li>42-83% Talassemici </li></ul><ul><li>50-95% Emofilici </li></ul><ul><li>10-45% Emodializzati </li></ul><ul><li>0-10% Esposizione professionale </li></ul><ul><li>48-90% Tossicodipendenti </li></ul><ul><li>11% Soggetti tatuati </li></ul><ul><li>21% Pz trasfusi o sottoposti ad interventi chirurgici </li></ul><ul><li>15-46% Detenuti </li></ul><ul><li>18% Pz in PS </li></ul><ul><li>15-25% Alcolisti </li></ul><ul><li>9% Pz sottoposti ad interventi di chirurgia dentaria </li></ul><ul><li>62% Pz trapiantati con organi di donatori anti-HCV positivi </li></ul><ul><li>4-7% Handicappati o pazienti istituzionalizzati </li></ul><ul><li>0-18% Partner eterosessuali di pazienti anti-HCV positivi </li></ul><ul><li>0.7-6% Prostitute </li></ul><ul><li>3-18% Omosessuali </li></ul><ul><li>0-11% Contatti domestici con pz anti-HCV positivi </li></ul><ul><li>0-6% Bambini nati da madri anti-HCV positive </li></ul>
  4. 5. Epatite acuta <ul><li>La severità dell’infezione acuta sembra influenzare la risoluzione </li></ul><ul><li> ittero </li></ul><ul><li>ipertransaminasemia (ALT>AST) </li></ul><ul><li>↓ </li></ul><ul><li>più elevato tasso di clearance spontanea </li></ul><ul><li>Una precedente astinenza dall’alcol sembra essere collegata con la risoluzione spontanea. </li></ul><ul><li>Terapia : elevatissima percentuale di risposta sostenuta </li></ul>Clearance spontanea del virus : 30% dei pazienti possibile il ritrovamento del virus nelle cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC)
  5. 8. Strategie virali di persistenza <ul><li>La storia naturale dell’infezione è intimamente connessa alla strategia adottata dal virus per persistere a lungo, talora indefinitamente, nell’organismo, non soltanto a livello epatico ma anche in sistemi cellulari extraepatici. Tale persistenza è dovuta: </li></ul><ul><ul><li>all’abilità del virus di mutare continuamente e con una certa rapidità il proprio assetto antigenico sotto la spinta immunologica del soggetto contagiato, con produzione di una progenie multiforme di mutanti virali tra loro geneticamente distinti (quasispecie); </li></ul></ul><ul><ul><li>alla produzione di particelle difettive durante le varie fasi del ciclo riproduttivo che, pur essendo incapaci di replicare perché prive di genoma, adsorbono gli anticorpi potenzialmente neutralizzanti proteggendo il virus; </li></ul></ul><ul><ul><li>alla capacità del virus di sottoregolare la replicazione a livelli estremamente bassi, fino ad uno stato di quasi-quiescenza . </li></ul></ul>
  6. 9. Cause di persistenza <ul><li>VIRALI elevati livelli di viremia </li></ul><ul><li>prevalenza di genotipo 1b, nelle nostre regioni </li></ul><ul><li> elevata carica virale all’inoculo </li></ul><ul><li>OSPITE età (>40) </li></ul><ul><li> consistente ipertransaminasemia </li></ul><ul><li>enorme ritardo nella risposta immune </li></ul><ul><li> immunodeficienza primaria o secondaria preesistente </li></ul><ul><li> etilismo cronico ( quantità > 50 g/die) </li></ul><ul><li> coinfezione con HIV o HBV </li></ul><ul><li>bassi livelli di anticorpi neutralizzanti HCV per ritardata produzione </li></ul><ul><li>Tassi più bassi di evoluzione : </li></ul><ul><li>sesso femminile </li></ul><ul><li>giovane età al momento dell’infezione </li></ul>
  7. 10. ACUTA -> CRONICA <ul><li>La cronicizzazione della malattia epatica HCV-positiva può verificarsi in 2 forme: </li></ul><ul><li>transaminasi normali </li></ul><ul><li>transaminasi alterate </li></ul><ul><li>Utile la biopsia epatica per la valutazione della progressione di malattia, tramite: </li></ul><ul><li>staging </li></ul><ul><li>grading </li></ul>
  8. 13. Epatite cronica a transaminasi normali <ul><li>30-40% della popolazione infettata </li></ul><ul><li>prevalenza, grado e esiti della malattia epatica variabili a seconda degli studi considerati </li></ul><ul><li>fibrosi significativa alla biopsia: 1-29% di incidenza </li></ul><ul><li>il 78% di essi presenta epatite cronica minima o moderata </li></ul><ul><li>solo il 17% presenta istologia normale </li></ul><ul><li>considerevole rischio di riattivazione biochimica, anche se non precisamente quantificabile </li></ul><ul><li>si calcola che un ulteriore 20% svilupperà una riattivazione significativa durante il follow-up a medio termine </li></ul><ul><li>progressione a 5 anni più lenta </li></ul><ul><li>risposta alla terapia di combinazione equivalente, ma considerabile meno urgente che in altre categorie di pazienti </li></ul>
  9. 15. Epatite cronica a transaminasi alterate Epatite cronica lieve <ul><li>rischio di progressione correlato al tempo </li></ul><ul><li>>50% evolverà a fibrosi moderata-grave nell’arco di 5-10 anni, e a cirrosi nell’arco di 15-20 anni </li></ul><ul><li>Fattori predittivi: </li></ul><ul><ul><li>grading </li></ul></ul><ul><ul><li>staging </li></ul></ul><ul><ul><li>l’età alla biopsia (piuttosto che la durata dell’infezione) </li></ul></ul><ul><li>L’infezione da virus C può in qualche modo diventare più fibrogenetica con l’aumentare dell’età del paziente, come effetto dell’invecchiamento del fegato. </li></ul><ul><li>Terapia : riduzione della progressione </li></ul>
  10. 16. Epatite cronica a transaminasi alterate Epatite cronica moderata-severa <ul><li>Fattori associati con un grado più avanzato di fibrosi: </li></ul><ul><li>sesso maschile </li></ul><ul><li>durata dell’infezione </li></ul><ul><li>acquisizione dell’infezione ad un’età superiore ai 40 anni </li></ul><ul><li>consumo eccessivo di alcol per lungo tempo </li></ul><ul><li>immunosoppressione a lungo termine (HIV, trapianto d’organo) </li></ul><ul><li>coinfezione con HBV </li></ul><ul><li>mancata risposta alla terapia antivirale </li></ul><ul><li>steatosi </li></ul>
  11. 17. Epatite cronica a transaminasi alterate Epatite cronica moderata-severa <ul><li>L’estensione della fibrosi epatica e il tasso di progressione della fibrosi sono associati con l’insulino-resistenza. Possibili ragioni: </li></ul><ul><li>- l’insulino-resistenza è strettamente legata alla risposta infiammatoria epatica contro il virus </li></ul><ul><li>- il genotipo 3 causa steatosi per un effetto citopatico diretto, ma sembra associato con una minore incidenza alla insulino-resistenza </li></ul><ul><li>- elevati livelli di tumor necrosis factor (TNF) sia sierici che epatocitari, generalmente associati all’infezione cronica da HCV, sono a loro volta associati con l’insulino-resistenza (in parte per interferenza con la trasduzione del segnale insulinico) </li></ul><ul><li>Con la terapia combinata: riduzione significativa del tasso di progressione verso la cirrosi potendo in alcuni casi ridurre il grado di fibrosi pre-terapia </li></ul><ul><li>- coloro che presentano una risposta sostenuta progrediscono meno facilmente rispetto ai relapsers o ai non-responders </li></ul>
  12. 20. Fattori associati a cirrosi in pazienti infettati da HCV <ul><li>Ambientali: </li></ul><ul><li>Abuso di alcol: non ancora nota l’importanza dell’ingestione di una minima quantità di alcol, mentre l’ingestione di >50 g/die causa un incremento del rischio di cirrosi di circa 100 volte </li></ul><ul><li>meccanismo? Non noto, forse tramite la steatosi miscrovescicolare (danno mitocondriale) </li></ul><ul><li>Legati all’ospite: </li></ul><ul><li>Durata dell’infezione da HCV: la cirrosi è rara prima dei 10 anni </li></ul><ul><li>HLA: HLA B54 è correlato con un aumentato rischio di cirrosi, DRB1*0301 con una mancata evoluzione a cirrosi </li></ul><ul><li>Coinfezione: HBV, HIV, Schistosomiasi; Agammaglobulinemia </li></ul><ul><li>Steatosi marcata </li></ul><ul><li>Accumulo di ferro aumento di ferritina </li></ul><ul><li>Virali: </li></ul><ul><li>Complessità delle quasispecie: studi trasversali non possono stabilire la causalità, e la complessità può essere in qualche modo correlata alla durata dell’infezione </li></ul><ul><li>Genotipo 1 e HCV-RNA quantitativo: associazione debole, a volte ritrovata in alcune analisi multivariate </li></ul>
  13. 21. Cirrosi <ul><li>10-20% dei pazienti è già evoluto in cirrosi al momento della diagnosi dell’infezione </li></ul><ul><li>20-30% di coloro che presentano una epatite cronica svilupperà cirrosi con le sue complicanze nell’arco delle decadi successive </li></ul><ul><li>Questi pazienti posso restare asintomatici per anni, godendo di una buona qualità di vita, ma rischiano significative morbilità e mortalità nell’arco dei primi 10 anni dalla diagnosi. </li></ul><ul><li>Terapia : in caso di Cirrosi Child A riduzione dei tassi di scompenso e di evoluzione verso l’HCC. </li></ul>
  14. 22. Cirrosi – analisi multivariata <ul><li>Fattori predittivi della sopravvivenza : </li></ul><ul><li>età del paziente </li></ul><ul><li>punteggio Child-Pugh basale </li></ul><ul><li>MELD </li></ul><ul><li>prima manifestazione di scompenso </li></ul><ul><li>bilirubinemia </li></ul><ul><li>conta leucocitaria </li></ul><ul><li>numero di episodi di scompenso (≥1) durante il follow up </li></ul><ul><li>Di essi sono indipendentemente correlati con la sopravvivenza: </li></ul><ul><li>- encefalopatia epatica e/o ascite come primo episodio di scompenso </li></ul><ul><li>- età del paziente </li></ul><ul><li>- punteggio Child-Pugh basale </li></ul><ul><li>- presenza di più di un episodio di scompenso durante il follow up. </li></ul><ul><li>L’età del paziente e il punteggio Child-Pugh basale riflettono una maggiore durata della malattia. </li></ul><ul><li>Lo sviluppo di encefalopatia, benché più raro degli altri fattori, influisce notevolmente sulla valutazione: questi pazienti infatti hanno una sopravvivenza nettamente inferiore, il che fa di essi dei candidati potenziali al trapianto. </li></ul>
  15. 24. Evoluzione verso l’HCC <ul><li>A seconda degli studi considerati: </li></ul><ul><li>in Giappone, Corea, Europa meridionale, 50-75% degli HCC sono associati con HCV; </li></ul><ul><li>Fattori associati con lo sviluppo di HCC nei pazienti HCV positivi : </li></ul><ul><li>Coinfezione con HBV </li></ul><ul><li>Genotipo 1-ma forse ciò potrebbe essere collegato ad una maggiore durata di malattia </li></ul><ul><li>Tabagismo e consumo di alcol </li></ul><ul><li>Età avanzata, sesso maschile prevalente </li></ul><ul><li>Diabete </li></ul><ul><li>Steatosi marcata </li></ul><ul><li>Passaggio epatite cronica-HCC: si sa poco. </li></ul><ul><li>Proteine del core e proteina NS3 hanno attività trasformante – studio fatto su topi transgenici che sviluppano HCC in assenza di risposta immune </li></ul><ul><li>Promozione tumorale di NS5A – repressione dell’attività antitumorale di PKR </li></ul><ul><li>MA NON SEMBRA SUFFICIENTE: </li></ul><ul><li>Risultato del turnover degli epatociti, della disregolazione delle vie di segnale proapoptotico e antiapoptotico, produzione di radicali idrossili liberi, capaci di danneggiare il DNA cellulare…o una combinazione di questi tre fattori. </li></ul>
  16. 25. Possibili meccanismi responsabili dell’evoluzione verso l’HCC <ul><li>Stato ipercarcinogenetico: </li></ul><ul><li>Morte cellulare indotta dal virus, con stimolazione delle mitosi, fino alla trasformazione </li></ul><ul><li>Instabilità cromosomica mediata da proteine ricombinanti la cui sintesi viene indotta durante l’epatite cronica </li></ul><ul><li>Studiando topi transgenici, si è evidenziata una diretta implicazione di HCV nella carcinogenesi: la proteina core ha potenziale oncogenetico </li></ul><ul><li>Due possibili meccanismi: </li></ul><ul><li>azione sulla funzione dei mitocondri, con iperproduzione di stress ossidativo, che conduce ad aberrazioni genetiche nei geni correlati alla crescita cellulare; </li></ul><ul><li>attivazione dei fattori trascrizionali e della macchina del ciclo cellulare, per modulazione dell’espressione genica e la trasduzione del segnale intracellulare, come la via delle proteine-chinasi attivate dai mitogeni </li></ul><ul><li>Il ruolo giocato dalla proteina core permetterebbe di saltare alcune delle tappe dell’epatocarcinogenesi, in assenza di tutto un complesso di alterazioni genetiche. </li></ul>
  17. 26. QUINDI… <ul><li>Popolazione di soggetti HCV-positivi: 2-4 milioni in USA </li></ul><ul><li> 5 milioni di casi in Europa </li></ul><ul><li>54-86% casi acuti -> infezione cronica. </li></ul><ul><li>15-20% pazienti cronici -> cirrosi dopo 20 anni </li></ul><ul><li>La cronicizzazione si verifica per il 40-77% delle forme post-trasfusionali e per il 20-44% delle forme sporadiche. </li></ul><ul><li>Il 10-30% delle forme croniche evolve verso la cirrosi, e sul 10-30% di queste ultime si impianta l’HCC. </li></ul>
  18. 28. Coinfezione con HIV <ul><li>In USA 33% degli HIV-positivi è HCV-positivo, in Europa fino al 66%. </li></ul><ul><li>Maggiore rapidità di progressione della fibrosi epatica. </li></ul><ul><li>Causa possibile: l’immunosoppressione, dato che la severità della fibrosi è inversamente proporzionale alla conta dei linfociti CD4+. </li></ul><ul><li>Inoltre il tasso di progressione della fibrosi epatica ( liver fibrosis progression rate, FPR ), cioè il rapporto tra lo stadio numerico della fibrosi diviso per la durata stimata o conosciuta dell’infezione da HCV espressa in anni, è più veloce nei pazienti coinfetti. </li></ul><ul><li>Inoltre è molto probabile che sia la fibrosi stessa ad incrementare la fibrogenesi. </li></ul><ul><li>L’epatite C nei pazienti HIV-positivi dovrebbe essere trattata perché: </li></ul><ul><li>- la sopravvivenza media è stata prolungata dall’introduzione della HAART; </li></ul><ul><li>- la cirrosi HCV-correlata nei pazienti coinfetti ha progressione più rapida; </li></ul><ul><li>- si verifica quindi un incremento della mortalità associata ad epatite; </li></ul><ul><li>- la HAART può essere epatotossica. </li></ul>
  19. 29. <ul><li>I pazienti con confezione HCV/HIV sono più facilmente soggetti allo sviluppo di epatotossicità indotta dalla terapia HAART rispetto ai soli HIV-infetti. </li></ul><ul><li>La possibilità di manifestare ipertransaminasemia è aumentata di 2-10 volte dopo l’inizio della HAART, per ragioni non completamente note. </li></ul><ul><li>Causa possibile: l’immunoricostituzione conduce ad un incremento del danno epatico HAART-connesso per una più vigorosa risposta immunologica. In alcuni studi infatti l’epatotossicità correlata ai farmaci è stata associata al grado di recupero dei linfociti CD 4+. </li></ul><ul><li>Altri fattori correlati all’epatotossicità negli epatopazienti sono l’assunzione di alcol, l’infezione con HBV ed un’ipertransaminasemia basale. </li></ul><ul><li>Inibitori della trascriptasi inversa (zidovudina, didanosina, stavudina) -> danno mitocondriale -> acidosi lattica e steatoepatite. </li></ul><ul><li>Inibitori della proteasi (indinavir, atazanavir) -> iperbilirubunemia non coniugata, ipertransaminasemia. </li></ul><ul><li>Nevirapina -> ipertransaminasemia, epatite fulminante (anche in donne incinte sotto terapia antiretrovirale per la prevenzione della trasmissione materno-fetale). </li></ul><ul><li>Inibitori non nucleosidici della trascriptasi inversa -> danno epatico nell’ambito di una reazione di ipersensibilità ai farmaci, in associazione a febbre e rash cutaneo. Ma generalmente i 2/3 dei casi di tossicità epatica si manifestano dopo i primi 3 mesi di terapia. </li></ul>Epatotossicità della HAART
  20. 30. <ul><li>Ad ogni modo i benefici della HAART superano di gran lunga i rischi di epatotossicità, quindi la presenza di epatite cronica non deve essere una limitazione all’inizio della terapia. </li></ul><ul><li>E’ logico utilizzare farmaci che abbiano un effetto meno epatotossico o piuttosto epatoprotettivo verso la progressione della fibrosi come farmaci di prima scelta, come gli inibitori della proteasi. </li></ul><ul><li>Bisogna considerare inoltre altri effetti indesiderati possibili, come la tossicità metabolica o cardiovascolare. </li></ul><ul><li>Bisogna comunque considerare che la HAART previene lo sviluppo di immunosoppressione grave, che è essa stessa un fattore associato con una fibrosi severa nei pazienti coinfetti. </li></ul><ul><li>L’infezione da HCV andrebbe trattata, in assenza di ulteriori controindicazioni, con interferone pegilato e ribavirina. </li></ul><ul><li>Anche se non ancora dimostrato, è possibile che una risposta virologica sostenuta possa a sua volta ridurre il rischio del danno epatico indotto dalla HAART. </li></ul><ul><li>Bisogna ovviamente prendere in considerazione le altre cause di progressione della fibrosi oltre alla HAART, evitando quindi l’assunzione di alcol e trattando la coinfezione con HBV. </li></ul>Epatotossicità della HAART
  21. 31. Coinfezione con HBV <ul><li>I pazienti con coinfezione HCV-HBV presentano un rischio più alto di sviluppare cirrosi ed HCC che se monoinfetti. </li></ul><ul><li>Secondo alcuni studi una terapia con 9 MU di interferone t.i.w. per 6 mesi porta all’eliminazione dell’HCV nel 31% dei pazienti. </li></ul>
  22. 32. Paziente trapiantato <ul><li>La cirrosi epatica scompensata associata all’HCV è diventata una delle cause principali di trapianto epatico. </li></ul><ul><li>Tasso di sopravvivenza: 80% a 1 anno, 70% a 5 anni. </li></ul><ul><li>Reinfezione del fegato trapiantato: in quasi tutti i pazienti, ma la progressione di malattia è altamente variabile. </li></ul><ul><li>Possibili cause della reinfezione. </li></ul><ul><li>Le cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC) sono state identificate come sede extraepatica di replicazione dell’HCV. Esse potrebbero quindi spiegare perché il fegato trapiantato è reinfettato in tutti i pazienti, con un incremento dei livelli di viremia di 10-20 volte. Si verifica un picco di carica virale in corrispondenza dell’epatite acuta, a 1-4 mesi dal trapianto. </li></ul><ul><li>L’epatite porta a cirrosi nel 25-33% dei pazienti in 5 anni, e l’1-5% sviluppa rapidamente un’epatite colestatica fibrosante che porta all’insufficienza epatica in 1-2 anni. </li></ul><ul><li>Almeno il 10% dei pazienti che vengono sottoposti a trapianto necessita di essere trapiantato di nuovo a causa di danni dovuti al virus C. La terapia antivirale è quindi diventata uno dei maggiori problemi da fronteggiare. </li></ul>
  23. 33. Paziente trapiantato <ul><li>Evoluzione. </li></ul><ul><li>La progressione a cirrosi HCV-correlata si verifica nel 20-30% dei casi a 5 anni. </li></ul><ul><li>Questi pazienti svilupperanno seria insufficienza del fegato trapiantato nella maggioranza dei casi. </li></ul><ul><li>In più, 2-5% dei pazienti sviluppa danno epatico precoce a causa di una severa epatite colestatica senza cirrosi. Tale fenomeno è altamente variabile. </li></ul><ul><li>Fattori responsabili di tale variabilità possono essere distinti cronologicamente: </li></ul><ul><ul><li>- presenti già prima del trapianto: sesso, carica virale, genotipo; </li></ul></ul><ul><ul><li>- correlati all’intervento chirurgico e alle caratteristiche del donatore; </li></ul></ul><ul><ul><li>successivi al trapianto (immunosoppressione, coinfezione virale, dati istologici). </li></ul></ul><ul><li>Tra tutti, lo stato immunologico del soggetto risulta essere la variabile più importante. </li></ul><ul><li>Fattori di rischio per una aggressiva ripresa di malattia, perdita dell’organo trapiantato e morte sono: terapia con boli di metilprednisolone, trattamento del rigetto acuto, infezione da CMV ed utilizzo di anticorpi monoclonali (OKT3). </li></ul>
  24. 34. Paziente trapiantato <ul><li>L’efficacia e la tollerabilità dei trattamenti antivirali sono ridotte significativamente nei pazienti trapiantati rispetto agli immunocompetenti. </li></ul><ul><li>Un soggetto trapiantato in cui si manifesti la malattia presenta multipli fattori predittivi negativi per risposta virologica sostenuta all’interferone: </li></ul><ul><li>- alti livelli di carica virale pre-terapia, </li></ul><ul><li>- infezione da genotipo 1; </li></ul><ul><li>- necessità di immunosoppressione a vita </li></ul><ul><li>- precedente mancata risposta alla terapia con interferone prima del trapianto. </li></ul><ul><li>Inoltre le dosi tollerabili di agenti antivirali verrebbero ulteriormente ridotte dalla riduzione di emoglobina, piastrine e neutrofili che si verifica nel periodo immediatamente successivo al trapianto. </li></ul><ul><li>L’IFN in monoterapia si è rivelato inefficace sia come terapia sia come profilassi. </li></ul><ul><li>La terapia più promettente è quella di combinazione PEG-IFN e ribavirina, anche se bisogna ricordare che l’emolisi indotta dalla ribavirina puó essere grave. Inoltre la profilassi post-trapianto con immunoglobuline policlonali anti-HCV non ha mostrato effetti sulla viremia o sull’epatite. </li></ul><ul><li>Non ci sono prove che gli effetti immunomodulatori dell’IFN possano indurre un rigetto acuto, o possano essere associati con un aumento della frequenza o della severità del rigetto. </li></ul><ul><li>Fino ad oggi il re-trapianto è stato necessario nel 5-10% dei pazienti. </li></ul><ul><li>Esistono evidenze secondo le quali la ciclosporina in vitro sopprime la replicazione di HCV con efficacia simile a quella dell’IFN, con un effetto separato da quello immunosoppressivo. Perciò la progressione dell’epatite nei pazienti trapiantati potrebbe essere più lenta se trattati con la ciclosporina. </li></ul>
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