Genesis De Un Nuevo Farmaco, 2005

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Conferencia para explicar la génesis de nuevos fármacos a los alumnos de la Universidad de Málaga (año 2005)

Conferencia para explicar la génesis de nuevos fármacos a los alumnos de la Universidad de Málaga (año 2005)

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  • 1. La génesis de un nuevo fármaco: desde las pruebas en modelos animales hasta la comercialización Dr. David López González Biomedical Systems Group a Quintiles company
  • 2. 2 La Industria Farmacéutica proporciona a la Sociedad uno de los bienes más preciados y que más contribuye al bienestar y a la salud de la población: el medicamento . La Industria investiga, desarrolla, produce y comercializa productos farmacéuticos que alivian dolencias y curan enfermedades.
  • 3. I+D MD MK Moléculas candidatas Productos farmacéuticos 3
  • 4. Proceso I+ D de un medicamento: 4 Regulación Tiempo (años) Fases en I + D Moléculas candidatas Coste (mill €) Fase clínica Toxicología Animal Desarrollo químico Desarrollo farmacéutico Preclínica Clínica Registro Síntesis Desarrollo biológico Cribado farmacológico Registro patente PEI IND Solicitud aprobación Lanzamiento I II III ~ 100 sanos ~ 300 pacientes ~ 3000 pacientes 5000 15-8 8-4 1 3-2 1 0 550 IV 4 10 0 12
  • 5.
    • Total aproximado 550 millones de €
    • Tipos de Costes:
    • Costes administrativos (patentes, solicitudes y registros)
    • Estudios no clínicos
    • Ensayos clínicos
    • Pre-comercialización y lanzamiento.
    • Información profesional
    • Fabricación
    5 Coste del Proceso I+ D I+D MD MK
  • 6. 6 Pipeline y Portfolio Pipeline : conjunto de moléculas candidatas de un área terapéutica, ya sean o no de la misma familia molecular. Portfolio : Cartera de productos de que dispone una compañía. I+D MD MK
  • 7.
    • Indicación
    • Forma farmacéutica
    • Población de pacientes
    • Plan internacional
    • Estrategia de registro
    • Dimensiones y costes
    7 Plan de desarrollo clínico I+D MD MK
  • 8.
    • Nueva entidad química
    • Nueva indicación
    • Conversión de medicamento de prescripción a genérico.
    • Combinación de dos fármacos
    • Apoyo a la comercialización
    8 Tipos de planes de desarrollo clínico
      • Patologías de interés comercial preferente
      • Enfermedades raras o poco frecuentes
      • Life- style drugs
    I+D MD MK
  • 9. 9
    • ¿Cómo seleccionar
    • el candidato ideal?
      • ¿Métodos clásicos de investigación farmacológica?
      • Equipos de investigación biotecnológicos
      • Fusiones, alianzas estratégicas
      • Outsourcing
    OPTIMIZAR RECURSOS 1 5000 I+D MD MK
  • 10. 10 Equipos de investigación biotecnológicos
    • propios, en forma de Centros de Investigación o de Fundaciones (Fundación Lilly).
    • empresas biotecnológicas independientes de mediano o pequeño tamaño:
      • PharmaMar, que investiga fármacos de origen marino.
      • ALGENEX, que produce moléculas recombinantes en masa a partir de larvas de insectos.
    I+D MD MK
  • 11. 11
    • - la colaboración con hospitales de prestigio, en la que se realizan investigaciones en todas las fases clínicas.
    • Fundación Marqués de Valdecilla www.fmdv.org
    • Centro de Investigación Médica Aplicada de la Universidad de Navarra. www.cima.es
    • la colaboración con el CSIC o con las Universidades, en forma de proyectos de investigación, a nivel de:
    • de grupos de investigación
    • de departamentos DIO, en el CNB
    • de Centros de Investigación: www.cnio.es
    I+D MD MK
  • 12. 12 Situación actual de la investigación biotecnológica en España http://www.farmaindustria.es En España, el esfuerzo investigador es del 1% PIB, y un peso muy importante de este esfuerzo lo tiene el Estado, al contrario que en otros países, donde la iniciativa privada tiene mayor relevancia. I+D MD MK
  • 13. 13 Situación actual de la investigación biotecnológica en España FARMAINDUSTRIA agrupa a unos 250 Laboratorios Asociados, que representan aproximadamente el 98% de las ventas de medicamentos de prescripción en España. 100 de estos laboratorios son nacionales y el resto son internacionales. Esta asociación también dirige sus actividades hacia los pacientes y la gestión de los medicamentos, y su fundación promueve la investigación y el desarrollo. En cuanto a la situación geográfica de las empresas farmacéuticas, la mayor parte de estas empresas están ubicadas en la Comunidad de Madrid, en Cataluña y hay algunas en la Comunidad Valenciana. I+D MD MK
  • 14. En general, la investigación preclínica persigue un mejor conocimiento de los mecanismos moleculares, bioquímicos, celulares, genéticos, fisiopatológicos y epidemiológicos de las enfermedades o problemas de salud. Siguiendo las Guías ICH Optimizando recursos Estudios Preclínicos: 14
  • 15. Regulación Tiempo (años) Fases en I + D Moléculas candidatas Coste (mill €) Fase clínica Toxicología Animal Desarrollo químico Desarrollo farmacéutico Preclínica Clínica Registro Síntesis Desarrollo biológico Cribado farmacológico Registro patente PEI IND Solicitud aprobación Lanzamiento I II III ~ 100 sanos ~ 300 pacientes ~ 3000 pacientes 5000 15-8 8-4 1 3-2 1 0 550 IV 4 10 0 12 Estudios Preclínicos: 15
  • 16. 16 Estudios Preclínicos: Años 20: Estudios con animales y con órganos aislados ( in vivo ) Años 70: Estudios en membranas, enzimas aisladas ( in vitro ) Años 90: Quimiotecas 2000: Quimiotecas dirigidas ( in silico ) Cribado virtual de alta resolución “ Un grupo de técnicas dirigidas a optimizar al máximo las opciones de encontrar un efecto terapéutico concreto o un medicamento que actúe sobre una diana determinada”. Preclínica
  • 17. 17 Cribado virtual de alta resolución Química combinatoria (Relación estructura-actividad) Informática química (Creación de bancos de moléculas, identificados por su actividad biológica) Diseño racional de medicamentos (Optimización de moléculas para una actividad biológica concreta) Preclínica
  • 18. 18 Cribado virtual de alta resolución Screening de alta resolución (Miniaturización, Automatización, Creación de tests que permitan la evaluación de gran cantidad de moléculas en un breve lapso de tiempo) Preclínica
  • 19. 19 Cribado virtual de alta resolución Preclínica
  • 20. 20 Otras tecnologías para la Identificación de dianas terapéuticas Genómica / proteómica Las identificación de genes o proteínas involucrados en alguna patología nos permite diseñar fármacos dirigidos a una diana terapéutica concreta. Preclínica
  • 21. 21 Otras tecnologías para la Identificación de dianas terapéuticas Los ovocitos de Xenopus laevis como modelo de expresión de proteínas en membrana y su uso en el cribado de moléculas útiles en investigación clínica. Preclínica
  • 22. 22 Combinations of nAChR subunits of bovine chromaffin cells in the oocyte Isolation of individual oocytes Injection of oocytes Isolation of oocytes from the ovary Xenopus laevis ACh I ACh of the oocytes who expressed  7 nAChR Recording current Preclínica 2 0 n A 5 s
  • 23. Expression in oocytes: Nicotinic receptors 23 ACh ACh      4  4  4           INYECTION RNA EXPRESSION Preclínica
  • 24. Wang, F. et al. “Assembly of human neuronal nicotinic receptor  subunits with  and  subunits”. J. Biol. Chem. (1996) 271, 17656-17665.     ACh 1, 10, 100 µM ACh 30, 100, 300 µM ACh 0,1, 1, 10 µM ACh 30, 100, 300 µM 2 s 2 s 2 s 2 s 0,2 µA 1 µA 0,1 µA 3 µA 24 Nicotinic receptors
    • Alzheimer’s disease
    • Parkinson’s disease
    • Analgesia
    • Neuroprotection
    • Esquizofrenia
    • Ansiolytic
    • Antidepressive
    • Smoke adicction
    Preclínica
  • 25. 25 Otras tecnologías para la Identificación de dianas terapéuticas Optimización de la producción in vitro de la trabectedina. Localización intracelular de su lugar de síntesis. YONDELIS® Yondelis® (trabectedin) es una tetrahidroisoquinolina, un nuevo agente antitumoral de origen marino aislado de Ecteinascidia turbinata , un tunicado colonial. Preclínica
  • 26.
    • Yondelis® es el único agente quimioterápico que se une al surco menor del ADN y dobla el ADN hacia el surco mayor, y ejerce su efecto terapéutico mediante diversas vías.
    26 Corte semifino ascidia adulta. Microscopía óptica Preclínica
  • 27. 27 Barra: 16  m. Corte histológico ascidia adulta. Microscopía confocal Preclínica
  • 28. 28 Microscopía electrónica TEM larva de ascidia: Candidato 2. TEM adulto de ascidia: Candidato 1. Preclínica
  • 29. 29 Célula aislada mediante un micromanipulador. Ecteinascidia turbinata. Yemas disgregadas. A. Tinción con DAPI. B. Contraste de Fases. Esta célula presenta vacuolas citoplasmáticas con marcaje positivo a los ácidos nucleicos. 100x Células aisladas en cultivos celulares Preclínica
  • 30. 30 Célula aislada mediante un micromanipulador. Ecteinascidia turbinata. Yemas disgregadas. Azul: Tinción con DAPI. Gris: Contraste de Fases. Superposición de ambas imágenes. Esta célula, que también posee vacuolas de gran tamaño, presenta un estructura citoplasmática con marcaje positivo. Preclínica
  • 31. 31 Es esencial conocer las características farmacológicas de las moléculas candidatas, pues éstas determinan su éxito como fármaco. Estudios Preclínicos Farmacológicos fase farmacéutica: ¿llega el fármaco al paciente? fase farmacocinética: ¿llega el fármaco al lugar de acción, durante cuánto tiempo puede actuar? fase toxicocinética Preclínica
  • 32. fase farmacodinámica: ¿está produciendo el fármaco el efecto farmacológico requerido? fase terapeútica: ¿está produciendo el efecto farmacológico el efecto terapéutico requerido? Limitaciones de los estudios preclínicos 32 Modelos animales u órgano aislado: extrapolaciones a la especie humana? Adultos de 70 kg de peso. ¿Niños? ¿Ancianos? Productos biotecnológicos Preclínica
  • 33. Manual del investigador (“Investigator’s brochure”). Protocolo firmado y enmiendas; (Cuaderno de Recogida de Datos). Información proporcionada a los sujetos • Hoja de información al paciente • Formulario de consentimiento informado. Aspectos financieros del estudio (memoria económica). Seguros Acuerdo firmado entre las partes implicadas: contrato. Documentación previa a la fase clínica del ensayo (según las normas de BPC y RD 23/ 2004) 33 PEI: producto en fase de investigación. Preclínica
  • 34. Estudios Clínicos: definición La importancia del dato clínico 34 Clínica
  • 35. Estudios Clínicos: fases Clínica 35 Regulación Tiempo (años) Fases en I + D Moléculas candidatas Coste (mill €) Fase clínica Toxicología Animal Desarrollo químico Desarrollo farmacéutico Preclínica Clínica Registro Síntesis Desarrollo biológico Cribado farmacológico Registro patente PEI IND Solicitud aprobación Lanzamiento I II III ~ 100 sanos ~ 300 pacientes ~ 3000 pacientes 5000 15-8 8-4 1 3-2 1 0 550 IV 4 10 0 12
  • 36. 36
    • - evitar errores y fraudes en la Investigación Clínica y
    • garantizar los derechos de los sujetos.
    • Esta Buena Práctica se aplica en todos los niveles de la Industria (años 1960): GMP, GLP, GCP y GDP.
    • Guía ICH : (Mayo de 1996)
    • Ámbito de aplicación: en las tres áreas regulatorias más importantes (UE, Japón y EEUU).
    • “ Mediante esta unidad, la transparencia, la veracidad y la fiabilidad de los datos recogidos, puede ser útil para el registro de un medicamento en cualquier parte del mundo”.
    BPC: Buena Práctica Clínica Clínica
  • 37. 37 Estudios Clínicos: organización Típicamente, el ensayo clínico está promovido por una empresa farmacéutica , presenta un alto número de sujetos, de características muy concretas, que son reclutados por un alto número de médicos participantes. Así, suelen ser multicéntricos e internacionales (esp. II y III). Pero también hay ensayos pequeños promovidos por un médico o por un grupo de médicos (I y II). En otros casos, el promotor no es la empresa farmacéutica, sino que lo es una CRO , una empresa especializada en realizar ensayos clínicos completos o por partes. Duración de los ensayos : desde 3 meses a varios años Clínica
  • 38. 38 Características ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial) is a randomized, double-blind study to compare the durability of glucose lowering and the preservation of pancreatic beta-cell function of rosiglitazone monotherapy with metformin or glyburide/glibenclamide in patients with drug-naïve, recently-diagnosed type 2 diabetes mellitus. Estudio randomizado , doble ciego para comparar la duración del descenso de glucosa y la preservación de la función de las células beta pancreáticas de la rosiglitazona en monoterapia con metformina o gliburida/glibencamida en pacientes que hayan sido recientemente diagnosticados de diabetes mellitus tipo 2. Clínica
  • 39. 39 Aspectos éticos
    • Aceptación de las normas nacionales e internacionales al respecto ( Declaración de Helsinki ) y Normas de Buena Práctica Clínica
    • Información a los pacientes y consentimiento informado
    • Acceso a los datos, con el fin de garantizar su confidencialidad.
    • Comité Ético de Investigación Clínica: compensaciones, presupuesto y memoria económica del ensayo clínico.
    • Póliza de seguro o indemnización.
    Clínica
  • 40. 40 Farmacovigilancia Conjunto de métodos destinados a: Detectar, verificar y cuantificar reacciones adversas a los medicamentos . Mininizar riesgos y tomar medidas reguladoras en caso necesario. Informar a los profesionales sanitarios y al público en general sobre estas cuestiones. Clínica
  • 41. 41 Comercialización Estrategias : - mayor inversión en I+D. - hacer un desarrollo clínico estratégico - programas de marketing farmacéutico.
    • Identificar el entorno, barreras ¿cómo superarlas?
    • Agilizar el proceso de registro-aprobación
    • Conocimiento-demanda.
    Ciclo de vida del fármaco: …… Tiempo Clínica
  • 42. 42 Pero el mercado farmacéutico se mueve… Clínica
  • 43. 43 Dudas, preguntas, curiosidades… ¿¿ ?? Clínica I+D MD MK Preclínica
  • 44. 44
    • Por ejemplo, en….
      • “ La investigación preclínica y clínica de los medicamentos en España” ISBN: 84-87111-50-5 (192 páginas).
      • Real Decreto 223/ 2004, de 6 de Febrero, por el que se regulan los ensayos clínicos con medicamentos.
      • Wikipedia.org
      • Memoria Anual 2004 de Farmaindustria.
      • Ensayos clínicos con medicamentos. Fundamentos básicos, metodología y práctica. Bakke O.M., Carné X., García Alonso, F. 1994. Ed. Mosby /Doyma libros SA. ISBN: 84-8174-075-6.
    Mas información… Clínica