Capítulo 3         Reparación, tisular: . ,                    .         regeneraclon, curaclon         y fibrosis        ...
64                     CAPITULO 3 - - Reparación tisular: regeneración, curación y fibrosis                     Lóbulo hep...
CAPITULO 3 - - Reparación tisular: regeneración, curación y fibrosis        65                            Duplicación crom...
66            CAPITU LO 3 - - Reparación tisular: regeneración, curación y fibrosis           de la mayoría de los tejidos...
CAPITU LO 3 - - Reparación tisular: regeneración, curación y fibrosis    67                       Célula del paciente     ...
68             CAPITULO 3 - - Reparación tisular: regeneración, curación y fibrosis             Tabla ) -,     Factores de...
CAPiTULO 3 - - Reparación tisular: regeneración, curación y fibrosis   69           SEÑALIZACiÓN AUTOCRINA                ...
70            CAPITULO 3 - - Repa ración tisular: regeneración, curación y fibro sis                                      ...
CAPITULO 3 - - R ración tisu lar: regeneración, curación y fibrosis                                                       ...
72          CAPIíutO 3 - - ~pdTdUlilT tI~llldr: ~í~Ydl:l1)7, Lu~aYI7¡7 ,. ,w],r                                           ...
CAPiTULO 3 - - Reparación tisular: regeneración, curación y fibrosis         73                                           ...
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  1. 1. Capítulo 3 Reparación, tisular: . , . regeneraclon, curaclon y fibrosis Control de la proliferación celular Ciclo celular Capacidades proliferativas de los tejidos Células madre Naturaleza y mecanismos de acción de los factores de crecimiento Mecanismos de señalización de los receptores de los factores de crecimiento Matriz extracelular (MEC) e interacciones célula-matriz Funciones de la matriz extracelular Componentes de la matriz extracelular Curación de la herida cutánea Regeneración celular y tisular Curación por primera intención Reparación por tejido conjuntivo Curación por segunda intención Angiogénesis Fuerza de la herida Migración de fibroblastos y depósito de la MEC Aspectos patológicos de la reparación (formación de cicatriz) MEC y remodelado tisular Panorámica del proceso de reparación Un aspectO crítico pa ra la supervivenc ia de un organismo es la de colágeno que se produce en los pulmones, hígado, ri ilón y capacidad para reparar el daiio causado por las lesiones tóxi- Otros órganos como consecuencia de inflamación crónica, O cas y la inflamación. La respuesta inflamatoria a los micro- en el miocardio después de necrosis isquémica (infarro). Si se bios y tejidos lesionados no sólo sirve para eliminar estos pe- desarrolla fibrosis en un espacio tisular ocupado por un exu- ligros sin o que también pone en marcha el proceso de dado inflamatorio, se denomina « orgallizacióll ~ (como en la reparación. El término «reparacióll » hace referencia al resta- neumonía organizada que afecta al pulmón). blecimienro de la arquitectura y función tisulares después de La reparación implica la proliferación de varias células y una lesión. Se produce por dos tipos de reacciones (Fig. 3-J ). unas interacciones estrechas entre las células y la matriz extra- Algunos tejidos son capaces de reemplazar los componentes celular (MEC). Por lo tanto, la comprensión del proceso de daliados y esencialmente retornar a un estado normal; este reparación requiere un cierto conocimiento del control de la proceso recibe la denominación de (qegelleración ». Si los teji- proliferac ión celular y de las funcion es de la MEe. En este dos lesionados son incapaces de un restablecimienro comple- capítu lo describimos, en primer lugar, los principios de la pro- to, O si las estructuras de soporre del tejido han resultado liferación celu lar, el papel de las célu las madre en la homeos- seriamenre dañadas, la reparación se produce depositando tasia tisu lar y la función de los factores de crecimiento en la tejido conjunti vo (fibroso ), proceso denominado «cic.atrÍza- proliferación de los diferentes tipos celulares implicados en ciÓIl )) , que da lugar a la «formación de una cicatriz)) . Aunque la reparación. Se sigue de un comentario de algunas propie- la cicatriz fibrosa no es normal, proporciona la suficieme esta- dades importantes de la MEe y del modo en que se implica en bilidad estructural para que el tejido lesionado suela ser capaz la reparación. Estas secciones ponen los cimientos para consi- de funcionar. Después de va rios tipos de lesión, tamo la rege- derar las características más destacadas de la regeneración y neración como la formación de cicatriz comribuyen en diver- cicatrización por la formación de cicatriz, concluyendo con sos grados a la reparación a largo plazo. El término «fibrosis)) una descripción de la curación de las heridas cutáneas como se utiliza muy comúnmente para describir el extenso depósito ilustración del proceso de reparación. 63Changed with the DEMO VERSION of CAD-KAS PDF-Editor (http://www.cadkas.com).Changed with the DEMO VERSION of CAD-KAS PDF-Editor (http://www.cadkas.com).Changed with the DEMO VERSION of CAD-KAS PDF-Editor (http://www.cadkas.com).
  2. 2. 64 CAPITULO 3 - - Reparación tisular: regeneración, curación y fibrosis Lóbulo hepático normal to polipeprídicos, respuestas de las células a estos factores, y rf¿i~ la capac idad de estas células para divid irse y expandirse en números, son todos ellos importantes determinantes de la suficiencia del proceso de reparación, En las siguientes seccio- nes describimos la regulación de la proliferación celular y la n ~ turaleza y ac ti vidades de los factores de crecimiento. El número normal de las poblaciones celulares esrá derer· min ado por la proliferac ión celular, la muerte ce lul ar por apoptosis y la apa rición de nuevas células diferenciadas a par- tir de las cé lul as mad re (Fig. 3·2) . Describi mos, en primer luga r, la proliferación celu lar y las célul as madre, y a conti· nuación, la capacidad de los diferentes tejidos para dividi rse ya utorrenovarse. TejidOConectivo/ y~ ~ fibras reticulares ~ ~ ~~ r 1 . Lesión en las células Lesión en las células y en la matriz ., ...-..... t . "", t .~ ., ./ ,....., ,. . :,.; iI: ,,~ . .. ; , 1 ""1l . . " . • " . .• ......• .. . ~. . .. .·.:. ·.~:.aa1,",":S ... . .. , • .. . ,¡ I .f t .. ." . .. © . " •. . II!III :: ,. , ,. e.. ~~ " , ~. • Proliferación +- t1f ~6" Diferenciación .. :. _ _ .. "",,:~n .. _ .. _ ,~<, . ...;,.. ,.. . . . . ~...: lA ,.- .... ., ~ . ~ ,,--, • -, . , ,,..... . --, " .0" - Depósito de tejido conjuntivo: Proliferación de células residuales proliferación de células residuales en el interior de la matriz intacta en el interior de una matriz desestructurada t Células madre * Población celular basal ~ O ,~ r 0 0 ,tí" I r: © ", .: ,1, Muerte celular (apoptosis) ; 1, " ~ 1. I " , /.; :-; JI , "L i ~ Figura 3-2 REGENERACiÓN REPARACiÓN POR CICATRIZACiÓN Mecanismos reg ulad ores de las poblaciones cel ulares. El número de Figura 3- células puede alterarse por un aumento o disminución de las tasas de producción de las cé lulas madre, muerte celular por apoptos is, Mecanismos de reparaci ón tisular. En este ejemp lo, la lesión en el o ca mbios en las tasas de proliferación o diferenciación. (M odifica- higado es reparada por regeneración si sólo han resultado dañados da de M cCa rthy NJ, et al: Apoptosis in the development of th e los hepatocitos, o por depósito de tejido fibroso si también ha immune system: growth factors, clonal selection and be/-2. Cancer resultado dañada la matriz, Metastasis Rev 11 :157, 1992.) [ CONTROL DE LA PROLIFERACiÓN CELULAR Ciclo celular Tal como se describe más adelante, durante la reparación tis u- Para comprender la proliferación celular fi siológica (como en lar pro liferan varios tipos cel ul ares. Incluyen los restos del la reparación) y la prol iferación patológica (como en el cán- tejido lesionado (que intentan restablecer la estructura nor- cer), es importante aprender sobre el ciclo celular y su regula- ma l), las cé lulas del endorelio vasc ul ar (para crea r nuevos ción. Resumimos brevemente las características principa les vasos que proporcionen los nutrientes necesarios para el pro- del ciclo celular y sus mecanismos de control. En el capítulo 6 ceso de reparación ) y los fibroblasros (la fuente del rejido se describen con detalle estos temas en el contexto de la neo- fibroso que forma la cicarriz con el fin de rellena r los defectos plasia. que no pueden corregirse por la regeneración) (Fig. 3·1). La Los procesos clave en la proliferación de las células 5011 la proliferación de estos tipos celulares está accionada por pro- replicación del ADN Y la mitosis. La secuencia de aconteci -Changed with the DEMO VERSION denom inación de ~<factores teínas que, en conjunto, reciben la of CAD-KAS PDF-Editor (http://www.cadkas.com). mientos que controlan estos dos procesos se conoce como de crecirniento », La producción de los factores de crecimien- ~~ciclo celular)) . Éste consta de una serieChanged with the DEMO VERSION of CAD-KAS PDF-Editor (http://www.cadkas.com). de etapas en las que laChanged with the DEMO VERSION of CAD-KAS PDF-Editor (http://www.cadkas.com).
  3. 3. CAPITULO 3 - - Reparación tisular: regeneración, curación y fibrosis 65 Duplicación cromosómica Control del daño en el ADN (punto de control G¡/S) V Control del ADN dañado - - o no duplicado (punto de control G2/M) Punto de restricción - - Duplicación del centrosoma División celular Go ~. ~ Figura ].] Poblaciones celulares y marcas del ciclo. Observense las etapas del ciclo celular (G{)I G1, S" G2 Y M), el punto de restricción G 1, y los puntos de control G1fS y GJ M. Mientras que algunas poblaciones celulares ciclan y proliferan continuamente (p. ej., epidermis, epitelio GI), otras son quiescentes (en Go) pero pueden entrar en el ciclo ce lular (p. ej., hepatocitos); las células permanentes (p. ej., neuronas y miocitos cardíacos) no tienen la capacidad de proliferar (ver texto) . (Modificada de Pollard TO, Earnshaw WC: Cell Biology. Filadelfia, WB Saunders, 2002.) célula comprueba la exactitud del proceso y se da instruccio- do la supresión de la actividad de las CDK. Una vez que las nes a sí misma para seguir a la siguiente etapa (Fig. 3-3). Debi- células entran en la fase S, el ADN se replica y la célula pro- do a su papel central en la regulación del crecim iento, el ciclo gresa hasta G2 y la mitosis. celular tielle múltiples controles, tanto positivos como negati- vos . El ciclo consta de la fase 1 de crecimiento pres inrético (C l ), la fase de síntesis del ADN (5), la fa se 2 de crecimiento Capacidades proliferativas de los tejidos premitótica (C,), y la ¡ase mitótica (M) . Las células que no se La capacidad de los tejidos para repararse se ve influida de están dividiendO se encuentran en parada del ciclo celular en modo crítico por su capacidad proliferativa intrínseca . A te· G¡ o salen del ciclo para entrar en la llamada fase Go Cual- nor de este crite rio, los tejidos del organismo se dividen en quier estímulo que inicie la proliferac ión celu lar, como tres grupos. la exposición a facto res de crecimiento, necesita promover la Tejidos que se dividen continuamente. Las células de estos transición CrlC¡ y la entrada de las células en la primera ¡ase tejidos (denominados también «tejidos lábiles») se pierden y del ciclo, es decir, G¡ , Una mayor progresión viene determina- se reemplazan de modo continuo por maduración de las célu- da por la capacidad de la célu la para atravesar un mecanismo las madre y por proliferación de células maduras. Las célu las de control de calidad intrínseco para la integ ridad ce lular, lábiles incluyen células hemaropoyéticas de la médu la ósea y conocido como «punto de contro[,) (<<punto de restricción ))) . la mayoría de los epitelios superficiales, como las superficies Los puntos de control previen en la repl icac ión del ADN o esca mosas estratificadas de la piel, cavidad oral, vagi na y cue· mitosis de las cé lulas dañadas y bien de modo transitorio 110 del útero; los epitelios cuboides de los conductos de salida detienen el ciclo celu lar para permi tir la repa ración del ADN de los órganos exocrinas (p. ej., glándu las salivales, páncreas, o eliminan de modo irreversible las célu las dañadas por apop- vías biliares); el epitelio columnar del tracro gastrointestinal, rosis. La progresión a través del ciclo celular desde G, se regu- útero y las trompas de Fa lopio; y el epitelio tran sicional del la por proteínas denominadas «ciefinas }), que forrhan com- traero urinario, Esros tejidos pueden regenerarse fácilmente plejos con enzimas denominadas «c1naSaS dependientes de después de la lesión con la condición de que esté preservada la ciclina» (CDK). Las CDK trabajan promoviendo la replica- reserva de célu las madre. ción del ADN Ydiversos aspectos del proceso mi tótico y son Tejidos estables. Las células de estos tejidos son quiescen- req ueridas para la progres ión del ciclo celular; se suprimen tes (en la fase CQ del ciclo celular) y tienen sólo una actividad i durante G, por múltiples mecanismos (capítulo 6). Tal como replicativa mínima en su estado normal. No obstante, so n ! descri bimos más adelante, una acción principal de los facto- capaces de proliferar en respuesta a la lesión o pérdida de res de crecimiento es superar esros puntos de conrrolliberan- masa tisular. Las células estables constituyen el «parénquima))Changed with the DEMO VERSION of CAD-KAS PDF-Editor (http://www.cadkas.com).Changed with the DEMO VERSION of CAD-KAS PDF-Editor (http://www.cadkas.com).Changed with the DEMO VERSION of CAD-KAS PDF-Editor (http://www.cadkas.com).
  4. 4. 66 CAPITU LO 3 - - Reparación tisular: regeneración, curación y fibrosis de la mayoría de los tejidos só lid os, como hígado, riiió n y madre tisulares » o (( células madre adultas ». Es objeto de páncreas. Incluyen rambién células endoreliales, fibwblasfOs activa im:escigaóón y de muchas dispucas si las células madre y células musculares lisas; la proliferación de estas célu las es tisulares tienen una capac idad de diferenciación sim ilar parricularmente importante en la curación de las heridas. Con (denom in ada «plasticidad de diferellciaciólI ") a la de las la excepción del hígado, los tej idos estables tienen una capa- CME. Las células madre de la médula ósea tienen gran capa- cidad limitada para regenerarse después de la lesión. cidap de diferenciac ión, y pueden generar grasa, cartílago, Tejidos p enua1lellfes. Se considera que las células de estos hueso, endotelio y músculo . Esta plasticidad de desar roll o tejidos están rerminalmenre diferenciadas y no son prolifera- fue interpretada, al principio, co rno consec uencia de la tivas en la vida posnatal. La ma yoría de las neuronas y de las «transdiferenciacióu », es decir, el cambio en el progra ma de células musculares cardíacas pertenecen a esta categoría. Así, dife renciac ión de una célu la ya profesiona l. Lo más proba- la les ión ce reb ra l o ca rdíaca es irreve rsibl e y da 11Ig~H a una ble, no obsta nte, es que la plasticidad de desarrollo implique cicatriz porque las neuronas y los l11 iociros cardíacos no se la selección de una vía específica a partir de las muchas vías di vi den. Se produce llna replicación y diferenciación limiradas de diferenciación disponibles en las células progenitoras no de las células mad re en algunas áreas del cerebro adu lto, y ha y profesiona les. ciertas pruebas de que las células del músculo cardíaco pue- El nuevo campo de la «medicina regellerativa» riene como den proliferar después de la necrosis miocárdica. No obstan- principal objetivo la regeneración y repoblación de órganos te, cualquiera que sea la capacidad proliferativa que pueda da¡iados urilizando células madre embriona ri as O adul tas . ex isti r en estos tejidos es insuficiente para producir regenera- Una de las perspectivas más interesanres en este campo es el ción tisular después de la lesión. Se suele clasificar el músculo ripo de tratamiento con células madre conocido como «clo- esquelético como tejido permanenre, pero las células satélites nación terapéutica ». Las principales erapas de este procedi- unida s a la vaina endomisial proporcionan una cierra capaci- miemo se ilustran en la Figura 3-4. Otras estrategias terapéu- dad rege nerariva en este tejido. En los tejidos permanentes, la ticas potenciales con el empleo de células madre implican el reparación está típ icamente dom ina da por la fo rmac ión de trasplante de células madre a áreas de lesión, movilización de cicatrices. célu las mad re a pa n ir de la médula ósea al tejido lesionado y Con la excepción de los tej idos compuestos principalmen- empleo de sistemas de cultivo de células madre para producir te por células permanentes que no se dividen (p. ej., músculo grandes canridades de cél ulas diferenciadas para su trasplan- cardíaco )/ nervio), la mayoría de los tejidos maduros contie- te en el tejido lesionado. nen proporciones va ria bles de tres ti pos celulares: célu las que se dividen conrinuamenre, células quiescenres que pueden vol- ve r al ciclo celular y células que no se di viden. RESUMEN Proliferación celular, ciclo celular y células madre Células madre • La proliferac ión ce lular está regulada por cicli nas En la mayoría de los tejidos que se dividen continuamente las que, cuando forman complejos con cinasas dependien- células maduras están terminalmenre di fe renciadas y tienen tes de ciclina (CDK ), regu lan la fosfo rilación de las pro- una vida corta. A medida que las células maduras mueren, el teínas implicadas en la progresión del ciclo celular que tejido es recambiado por la difc rcnciación de células genera- lleva a replicación del ADN y mitosis. da s a partir de célu las madre. Así, en estOs tejidos hay un • El ciclo celula r se halla regulado de modo muy ajus- eq uili brio homeostá tico entre la replicación y la difere ncia- tado por esti muladores e inhibidores, y contiene punros ción de las células madre y la muerte de las células maduras de comro l int rínsecos para prevenir la rep licac ión de plenamente diferenciadas. Tal es relaciones son parricular- células ano rmales . mente manifiestas en el epitelio poliestratificado de la piel y • Los tejidos se dividen en lábiles, estables y permanen- del tracto gastrointestinal, en el que se han identificado gru- tes, de acuerdo a la capacidad proliferativa de sus cé- pos de células madre cerca de la capa basal del epitelio. Las lulas. células se va n diferenciando progresivamenre a medida que • Los tejidos que se di viden continu amente (tejidos migran a las capas superiores del epitel io; en último término lábiles) conrienen células madre que se diferencian para mueren y son el iminadas de la superficie del tej ido. reponer las células perdidas y mantener la homeostasia Las células madre se caraclerizan por dos propiedades tisular. importantes: capacidad de autorrel1ovacióll y replicacióN asi- • Las célu las madre de embriones (CME) son pluripo- métrica. La replicación asimétrica de las células madre signi- tentes; los tej idos adu ltos, so bre todo la médula ósea, fica que después de cada división cel ular, parte de la progenie contienen células madre capaces de generar múltipl es entra en una vía de diferenciación, mienrras que otras cél ulas linajes celu lares. perman ece n indi fe renc iadas, reteniendo su capacidad de autOrrenovación. Las células madre con la capacidad de ge- nera r múltiples linajes celulares (<< células /IIadre pluripoten- tes ») pueden aislarse de embriones y se denominan «células NATURALEZA Y MECANISMOS DE ACCiÓN madrc embrionarias » {CM E). Como se ha descriro amerior- DE LOS FACTORES DE CRECIMIENTO menre, las células madre se hallan normalmente presentes en los tej idos proliferativos y generan linajes celulares específi- La prolife ración celular puede desencadenarse por muchos cos para cada tej ido. Sin embargo, se reconoce en la actuali- mediadores químicos, como factores de crecimiento, hormo- dad que células mad re con la capacidad de generar múltiples nas y cirocinas. Aunq ue las hormonas y muchas cirocinas seChanged withse hallan presentes en la médula ósea y otros tejidos de linajes the DEMO VERSION of CAD-KAS PDF-Editor (http://www.cadkas.com). o inhibición del crec i- hallan implicadas en la esrimulación los individuos adultos. Estas células se denom inan «células miento celular, tienen otras muchas funciones y se describenChanged with the DEMO VERSION of CAD-KAS PDF-Editor (http://www.cadkas.com).Changed with the DEMO VERSION of CAD-KAS PDF-Editor (http://www.cadkas.com).
  5. 5. CAPITU LO 3 - - Reparación tisular: regeneración, curación y fibrosis 67 Célula del paciente Ovocito enucleado La expansión de las poblaciones celulares suele implicar 1In aumento en el tamaiio celular (crecimiento), división celular (mitosis) y proteccióu de la muerte por apoptosis (supervi- vencia). Hablando en sentido estricto, el término «factores de crecimiento» debería utilizarse para las proteínas que au men- tan el tamaño celular, y «mitógenos » y «factor de superviven- cia » deberían utilizarse en el caso de moléculas con las otras actividades. Sin embargo, muchos facrores de crecimiento tie- nen todas estas actividades y, por convención, se utiliza el tér- Transferencia nuclear I mino «facto r de crecimiento » para una proteína que expa nde las poblaciones celulares al estim ular la división celu lar (gene- ralmente acol11PaTiado por aumento del tamaño cel ular), pro- moviendo la supervivencia celular. Embrión con el núcleo transferido La ma yo ría de los factores de crecimiento ti enen efecros pleiotrópicos; es decir, además de estimular la proliferación celular, estimulan la migración, di fe renciación y contrac tili- dad, y fa vo recen la síntesis de proteínas especializadas (como colágeno en los fibrobl asros). Un facror de crecimiento puede actu ar sob re un tipo de célula específica o sob re múltipl es tipos celu lares. Los factores de crecimiento inducen la prolife- ración celular uniéndose a receptores específicos y afectan a la Blastocisto con ex presión de genes cuyos productos ti enen habitualmente el núcleo transferido va rias func iones - reparan los bloqueos en la progresión del ciclo celular (promoviendo así la repl icación), previenen la apoptosis y fa vo recen la síntesis de proteínas celulares en pre- paración para la mitosis. Una actividad principal de los facto- res de crecimiento es estimular la func ión de los genes del con- Células madre trol del crec imi ento, muchos de los cua les se denominan embrionarias (( protooncogelles » porque la s mutacion es en ell os llevan a una proliferación celular descontrolada característica del cán- Diferenciación en cultivo o in vivo cer (oncogénesis) (capírulo 6). Algunos facto res de crecimien- to estimulan la prol iferación de algunas célu las e inhiben el 1~ ciclo de otras. En efecro, un factor de crecimiento puede tener efectos opuestos sobre la mi sma célula depend iendo de su concentración. Un ejemplo de ello es el factor de crecimiento transformador ~ (TGF-B). Hay una lista enorme (y siempre creciente) de factores de Células Células de la sangre musculares crecimiento conocidos. Más que intentar una cata logación exhaustiva, subra ya remos sólo algunas moléculas selecciona- das que contribuyen a la reparación ti sul ar (Tabla 3-1 ). Fig ura 3-4 Muchos de los facrores de crecimiento implicados en la repa- Etapas implicadas en la clonación terapéutica utilizando células ración están producidos por leucociros que son reclutados al madre embrionarias (CME) para terapia celular. En este procedi- sitio de lesión o activados en este sitio como parte del proceso miento se introduce el núcleo diploide de una célula de un pacien- inflamatorio. Orros fac tores de crecimiento son producidos e en un ovodto enucleado. El ovocito es activado y el cigoto se por las célu las parenquimatosas o las células estroma les (tej i- divide para convertirse en un blastocisto que con tiene ADN donan- e. El blastocisto se disocia para obtener células ES; éstas son capa- do conjuntivo) en respuesta a lesión o pérd ida celulares. Más ces de diferenciarse en varios tejidos, ya en cultivo o después del adelante describ im os los principios generales del funciona- trasplante en el donante. El objetivo del procedimiento es recons- miento de estos factores de crecimiento. Volveremos a las fun - titui r o repoblar los órganos dañados de un paciente utilizando las ciones de los factores de crecimiento indi viduales en el proce- célu las de éste para evitar el rechazo inmunológico. (Modificada so de reparación más adelante en este capírulo. de Hochedlinger K, Jaenisch R: Nuclear transplantation, embryonic stem cells, and the potential for cell therapy. N. Engl J Med 349:275, 2003. Copyright ~ 2003 Massachusetts Medical Society. Adaptada, Mecanismos de señalización de los receptores con permiso, 2006. Reservados todos los derechos.) de los factores de crecimiento Las principales vías de señalización intracelular inducidas por los receptores de los factores de crecimiento son similares a las habitualmente de modo separado (se las al ude en va rias sec- de Otros muchos receptores celulares que reconocen ligandos ciones de este libro). También son importantes inductores de extracelulares. La unión de un ligando a su receptor desenca- la replicac ión celular las señal es de la MEe, y se describen dena una serie de acontecimientos por los que se rransd ucen más adelante. Esta sección se centra en los «factores de creci- las seña les extracel ulares al interior de la célula, lo que lleva a miento po/ipeptídicos», cuya función principal es promover la estimu lación o represión de la expresión génica . La señal i- la supervivencia y proliferación celulares, y son importantes zac ión puede producirse directamente en la misma célula, en la regeneración y cicatrización. entre células adyacentes o a ma yo res distancias (Fig. 3-5 ).Changed with the DEMO VERSION of CAD-KAS PDF-Editor (http://www.cadkas.com).Changed with the DEMO VERSION of CAD-KAS PDF-Editor (http://www.cadkas.com).Changed with the DEMO VERSION of CAD-KAS PDF-Editor (http://www.cadkas.com).
  6. 6. 68 CAPITULO 3 - - Reparación tisular: regeneración, curación y fibrosis Tabla ) -, Factores de crecimiento y citocinas en la regeneración y curación de las heridas Citocina Símbolo Origen Funciones Factor de crecimiento EGF Macrófagos acti vados, glándulas salivales, Mitógeno para queratinocitos y fibroblastos; epidérmico queratinociros y otras muc~as célul as estimula la migración de los queratinociros y la formación de tejido de granulación Factor de crecimiento TGF-a Macrófagos activados, linfociros T, Similar al EGF; estimu la la replicación de los transformador a queratinocitos y otras muchas cé lulas hepatocitos y de muchas células epiteliales Factor de crec imiento HGF Células mesenq uimales Favorece la proliferación de las célu las epitelia les del hcpatocito (factor y endoteliales y de los hepatocitos; aumenta la dispcrsador) motilidad celular Factor de crecimiento de la VEGF Célula s mesenquimales Aumenta la permeabilidad vascular; mitógeno célu la cndotelial vascular para las células endoteliales (véase texto) (iso form as A, B, e, D) Factor de crecimiento derivado PDG F Plaquetas, macrófagos, células endoteliales, Quimiotáctico para 105 PMN, macrófagos, de plaquetas (isoformas queratinocitos, células musculares lisas fibroblastos, y células musculares lisas; activa A, B, C, D) los PMN, macrófagos y fibroblastos; mitógeno para los fibroblastos, células endoteliales y células musculares lisas; estimula la producción de MMP, fibronectina y HA; estimula la angiogénesis y el remodelado de la herida; regula la expresión de integrinas Facror de crecimiento de FGF-l, 2 Macrófagos, células cebadas, linfoci tos T, Quimiotáctico para los fibroblastos; mitógeno para fibroblasros 1 (ácido), célula s endoteliales, fibroblasros los fibroblastos y queratinociros¡ esti mula la 2 (básico) y familia y muchos tejidos migración de los queratinocitos, angiogénesis, contracción de la herida y depósito de matriz Factor de crecimiento TGF-p Plaquetas, linfocitos T, macrófagos, Quimiotáctico para los PMN, macrófagos, transformador ~ células endoteliales, queratinocitos, linfocitos, fibrobla stos y células musculares li sas; (isoformas 1,2,3) células musculares lisas, fibroblastos estimula la síntesis de TIMP, angiogénesis y fibroplasia; inhibe la producción de MMP y la proliferación de querarinocitos; regu la la expresión de integrinas y de otras citocinas Factor de crecim iento KGF Fibroblasros Estimula la migración, proliferación y diferenciación de los queratinociros de los queratinocitos (FGF-7) HA, ácido hialurónico; MMP, meraloproteasas de la matriz; PMN, leucocitos polimorfonudeares; T1MP, inhibidor risular de metaloproteasas de la marriz. (Modificada de Schwartz SI: PrincipIes of Surgery. McGraw Hill, N ueva York, 1999.) • Señalización «autocrina », en la que una sustancia actúa U11 factor de transcripción, lo que produce respuestas celuJa- predominantemente (o incluso exclusivamente) sobre la res. En el caso de algunos receptores intracelulares, la unión célula que la secreta. Esta vía es importante en la respuesta del ligando lleva a la formación de complejos recepror-ligan- inmunitaria (p. ej., proliferación linfoide inducida por do que se asocian ditectamente con el ADN nuclear y activan algunas cirocinas) y en la hiperplasia epitelial compensa- o desconectan la transcripción génica. En algunos casos, los dora (p. ej., regeneración hepática). factores de transcripción ciroplásmicos denominados STAT • Señalización «paracrina », en la que una sustancia afecta (descritos más adelante) migran al núcleo y se unen al ADN a células en la vecindad inmediata de la célu la que ha li be- directamente. Con independencia de su origen, los facrores de rado el agente. Esta vía es importante para reclutar células transcripción se unen a los promotores y potenciadores in flamator ias al sitio de infección (capíru lo 2) y para la (enhancers) génicos para desencadenar o inhibir la transcrip- curación de las heridas. ción. • Seña lización «endocrina », en la que una sustancia regu- La Figura 3-6 presenta una visión panorámica de la tfans- ladora, como una hormona, se libera al rorrente circu laro- ducción de seiiales que se originan a partir de tres tipos de rio y actúa sobre células diana a distancia. receprores: receptores con actividad tirosina cinasa, recepto- res acoplados a la proteína G y receptores sin acrividad enzi- Las proteínas recepto ras se localizan generalmente en la mática intrínseca: superficie celulat, pero pueden ser intracelulares; en este caso, los ligandos han de ser suficientemente hidrófobos para pene- • Receptores COII actividad cillasa intrínseca. Suelen ser trar en la célula (p. ej., vitamina O u hormonas estero id es y moléculas diméricas rransmembrana con un dominio tiroideas). La unión de 1m ligalldo a Sil receptor en la superfi- extracelular de unión de ligandos; la unión del ligando ori-Changed with the DEMO VERSION of CAD-KAS PDF-Editor cie celular lleva a una cascada de acontecimientos intracelula- (http://www.cadkas.com). la posterior fosforilación gina una dimerización estable con res secundarios que culminall en la activació1l o represión de de las subunidades del recepror. Una vez fosforilados, losChanged with the DEMO VERSION of CAD-KAS PDF-Editor (http://www.cadkas.com).Changed with the DEMO VERSION of CAD-KAS PDF-Editor (http://www.cadkas.com).
  7. 7. CAPiTULO 3 - - Reparación tisular: regeneración, curación y fibrosis 69 SEÑALIZACiÓN AUTOCRINA lares (proteínas G) de unión a la guanosina trifosfato (GTP) que contienen guanosina difosfato (GDP) . La unión de las proteínas G causa el intercambio de GDP con GTP, lo que da lugar a la activación de las proteínas. Entre las Señal diversas vías de rransducción activadas por los receptores • extracelular acoplados a la proteína G se encuentran las implicadas en el AMP cíclico (AMPc), y la generación de illositol-l,4,5,- y Receptor trifosfato (IP) que libera calcio del retíCIIlo elldoplásmico. Los receptores de esta categoría constituyen la mayor fami- lia de receptores de la membrana plasmática (se han iden- tificado más de 1.500 miembros) e incluyen los de la adre- na lina, vasopresina, seroronina, hisramina y glucagón, así como las quimiocinas (Ca pítulo 2). • Receptores sin actividad enzimática intrínseca. Suelen SEÑALIZACIÓN PARACRINA ser moléculas transmembrana monoméricas con un domi- nio extracelular de unión a ligando; la interacción con el ligando induce un cambio de conformación intracelular que permite la asociación con proteincinasas intracelulares denominadas Janlls cillasas (JAK). La fosforilación de las JAK activa los facrores de transcripción ciroplásmicos denominados STAT (signal transdllcers alld activators of transcription), que enlaza n directamente con el núcleo. Los Célula secretora Célula diana adyacente ligandos para estos receprores incluyen muchas citocinas, interferones, facrores estimulantes de colonias, hormona SEÑALIZACIÓN ENDOCRINA del crecimiento y eritropoyetina. Obsérvese que no todos los ligandos inducen seliales estimu- ladoras; en efecto, las seña les inhibidoras del crecimiento que inducen una inhibición directa o inhibición causada por con- tacto entre células (~~inhibición por contacto») son igualmente importantes. Por ejemplo, el recepror del TGF-B tiene actividad cinasa intrínseca, y cuando forma un complejo con TGF-B fos- forila proteínas intracelulares específicas, que a su vez aumen- tan la síntesis de inhibidores de CDK y bloquean la actividad de facrores de transcripción y la progresión del ciclo celu lar. Secreción hormonal hacia la sangre desde la glándula endocrina Células diana a distancia Figura 3-5 RESUMEN Patrones de señalización extracelular qu e demuestran la señaliza- Factores de crecimiento, receptores y transducción ción autocrina, paracrina y endocrina (ver texto). (Modificada de de señales lodish, et al [edsJ: Molecular Cell Biology, 3,- ed, Nueva York, WH Freeman, 1995.) • Los factores de crecimiento polipeptídicos actúan de modo autocrino, paracrino o endocrino. • Los factores de crecimiento se producen de modo tran- rece pro res pueden activar otras proteínas intracelulares sitorio en respuesta a un estímulo externo y actúan unién- (p. ej., RAS, fosfatidi linosirol 3-[PI3 Jcinasa, fosfolipasa Cy dose a receptores celulares. Las diferentes clases de recep- [PLC-yJ) y estimular una cascada de acontecim ientos que rores de factores de crecimiento incluyen receptores con Jlevan a la entrada en el ciclo celular y a la progresión del actividad cinasa intrínseca, receprores acoplados a la pro- ciclo celular, O inducción de otros programas de transcri p- teína G y receptores sin actividad cinasa intrínseca. ción. Una vía especialmente importante estimulada por la • Los facrores de crecimiento, como EGF y HGF, se unen activación de RAS es la cascada de la proteinciuasa activa- a receptores con actividad cinasa intrínseca y desencade- da por mitógellos (MA P), que se halla imp licada en la I nan una cascada de acontecimientos de fosfori lació n a señalización intracelular de muchos factores de crecimien- través de MAP cinasas, que culminan en la activación de ro, que incluyen el factor de crecimiento epidérmico (EGF), facrores de transcripción y replicación de ADN. el factor de crecimiento endotefial vasclllar (VEGF), el fac- • Las citocinas se unen generalmente a receptores sin • tor de crecimiellto fibroblástico (EGF) y el factor de creci- miento del hepatocito (HGF). actividad cinasa; tales receptores interactúan con facro- res de transcripción citoplásmicos que se mueven al inte- • Receptores acoplados a la proteína G. Estos recepto- rior del núcleo. res contienen siete segmentos rransmembrana alfa helicoi- dales y se los conoce también como siete receptores trans- • La mayoría de los factores de crecimiento tienen múl- tiples efecros, como migración y diferenciación celula- membrana unidos a la proteína G (sellen trallsmembrane res, estimu lación de la angiogénesis y fibrogénesis, ade- G-protein-cotlpled receptors). Después de la uni ón del más de proliferación celular. ligando, los receptores se asocian con proteínas intracelu-Changed with the DEMO VERSION of CAD-KAS PDF-Editor (http://www.cadkas.com).Changed with the DEMO VERSION of CAD-KAS PDF-Editor (http://www.cadkas.com).Changed with the DEMO VERSION of CAD-KAS PDF-Editor (http://www.cadkas.com).
  8. 8. 70 CAPITULO 3 - - Repa ración tisular: regeneración, curación y fibro sis Factor de crecimiento Siete receptores transmembrana Receptores con acoplados a la proteína G Receptores actiVidadtiroSin~ Intnnseca h_ .. _, .. .. sin actividad .. : ~ .~ .- . -- - - -- - -- Liberación de IP3 Ras/Raf LiberacJn de Ca+ / Cascada de fosfontación de la MAP cinasa Múltiples efectos Múltiples efectos & Fi gura 3-6 Panorámica de los principales tipos de receptores de la superficie celular y sus principales vías de transducción de señales que llevan a la acti- vación de factores de transcripción (ver texto) . Se muestran los receptores con actividad tirosina cinasa intrínseca, siete receptores trans- membrana acoplados a la proteína G, y receptores sin actividad tirosina cinasa intrínseca. AMPc, adenosina monofosfato ciclico; IP 1, ¡nosi- tol tri fosfato; JAK, Janus cinasa; MAP cinasa, proteína cinasa activada por mitógenos; PI3 cinasa, fosfatidilinositol 3-cinasa; PKB, proteína cinasa B (conoc ida también como Akt); PlC-y, fosfolipasa Cy; STAT, transductores de señales y activadores de transcripción. MATRIZ EXTRACELULAR (MEC) las célu las mesenquimales (p. ej ., fibroblasros ) y tiende a for- mar un gel amorfo tridimensional. Su s principales consti- E INTERACCIONES CÉLULA-MATRIZ tu yentes son colágenos fibrilares y no fibrilares, así como fibronecrina, elastina, proteoglucanos, hialuronato y otros La reparación tisular depende no sólo de la actividad de fac- e1emenros (descritos más adelante). tores de crecimiento, sino también de interacciones entre las Membrana basal. La disposición aparentemente al azar de células y los componemes de la MEe. Ésta es un complejo la matriz intersticial en los tejidos conjuntivos se vuelve muy macromolecular dinámico que se está remodelando COllstan- organizada alrededor de las células epiteliales, endoteliales y temente, se sintetiza localmente, y se ensambla formando una células musculares lisas, formando la membrana basa l espe- malla que rodea las célu las. Constituye una proporción signi· cia lizada. La membrana basal se halla situada por debajo del ficativa de cua lquier tejido. La MEe secuestra agua, lo que epitelio y es si metizada por el ep itelio que la recubre y las proporciona turgencia a los rejidos blandos, y minerales, con- células mesenquimales por debajo de ella; tiende a formar una fir iéndole rigidez al hueso. Al aporrar un sustrato para la malla a manera de ((enrejado de gall inero ». Sus principales adhesión celular y servir como reservorio de factores de creci- constituyentes son co lágeno amorfo no fibrilar de tipo IV miento, la MEe regula la proliferación, el movimiento y la y laminina (v. más adelame). diferellciación de las células que vivell ell su interior. La sínte- sis y degradación de la MEC acompaña a la morfogénesis, curación de heridas, procesos fibróticos crónicos e invasión tumora l y metástasis. Funciones de la matriz extracelular La MEC se da en dos formas básicas: matriz intersticial La MEC es mucho más que un rellena dar de espacio alrede- y membralla basal (Fig. 3-7). dor de las células. Sus diversas funciones incluyen: Matriz intersticial. Se halla presente en los espacios entre las células del tejido conjuntivo y entte el epitelio y las estruc-Changed with the DEMO VERSION of CAD-KAS PDF-Editor (http://www.cadkas.com). anclaje de la célula y la migra- • Sostén mecánico para el turas de sostén vasculares y muscu lares lisas; se sintetiza por ción celular, y mantenimiento de la polaridad celular.Changed with the DEMO VERSION of CAD-KAS PDF-Editor (http://www.cadkas.com).Changed with the DEMO VERSION of CAD-KAS PDF-Editor (http://www.cadkas.com).
  9. 9. CAPITULO 3 - - R ración tisu lar: regeneración, curación y fibrosis epa 71 •• • •• • •• • Epitelio MEMBRANA BASAL • Colágeno de tipo IV • Laminina • Proteoglucano • ~E¡~~:::::d:e~tiPOIV MATRIZ INTERSTICIAL • Colágenos fibrilares • Elastina • Proteoglucano e hialuronato Hélices triples de colágeno entrecruzadas Fig ura 3-7 Princi pales componentes de la matriz extracelular (MEe), incluyendo colágenos, proteoglucanos y glucoproteinas ad hesivas. Obsérvese que aun que hay una ci erta superposición en sus co nstituyentes, la membrana basal y la MEe intersticial tienen diferentes com posici ones y arqui- mura generales. Tanto las células epiteliales como las mesenq uim ales (p. ej., fibroblastos) interactúan con la MEe por medio de integri - nas. Para si mp lificar el diagrama muchos componentes de la MEe no se han incluid o (p. ej., elastina, f ibri lina, hialuronato, sind ecá n). • Control del crecimiento celular. Los com ponenres de la fuerza tensil y retracción; 2) geles hidratados, como proteo- MEe pueden regular la prol iferación cel ular sel alizando a 1 glucanos e hialuronato, que permiren la elasticidad y la lubri- través de receptores celulares de la fami lia de las integri nas. cación, y 3) glucoproreínas ad hes ivas que conectan los ele- • Mantenimiento de la di(erenciacióu celular. El tipo de menros de la matriz entre sí y con las células (v. Fig. 3-7). las proreínas de la MEe puede afecta r al grado de diferen- Colágeno. Los colágenos son proreínas estructurales fibro- ciación de las cél ulas del tejido, actuando también en gran sas que confieren fu erza tensil; sin ellos, los seres humanos medida por medio de las imegrinas de superficie. quedarían reducidos a un amasijo de células conectadas por • Andamiaje para la renovación tisular. El mantenimiento neuronas. Los colágenos están compuestos por tres cadenas de la estructura tisular normal requiere una membrana polipeptídicas distin tas trenzadas en una triple hélice. Las basa l o andamiaje estroma!. La integrida d de la membra- proreínas del colágeno son ricas en hid roxiprolina e hidroxi- na basal o la estroma de las células parenquimatosas es crí- li sina. Se han idenrificado, aprox imada mente, 30 tipos de tica para la regeneración organ izada de los tejidos. Es par- colágeno, algunos de los cua les son únicos de células y de reji- ticu la rmente llamativo que, aunque las célu las lábiles ) dos específicos. Algunos tipos de colágeno (p. ej ., ripos 1, 11 , 111 estables sean capaces de regeneración, la les ión de estos YV) forman (((ibrillas» por un entrecru zamienro lareral de las tejidos da lugar a la restitución de una estructura normal triples hélices. Los coláge nos fibrilares rep resenta n una pro- sólo si la MEe no está da íi.ada. Los trasto rnos en esta s porción importante del tejido conjunti vo en la curación de las estructuras llevan al depósito de colágeno o a la formación heridas y, parricu larmenre, en las cicarrices. La fuerza rensil de de cicatriz (v. Fig. 3-1). los coláge nos fibrila res deriva de su enrrecruzamiento, que es • Establecimiento de microambiel1tes tisulares. La mem- el resultado de enlaces cova lenres cata lizados por la enzima brana basa l actúa como frontera entre el epiteli o y el tejido lisil-ox idasa. Este proceso depende de la vitamina Cj por con- conjuntivo situado por debajo y form a tamb ién parte del siguiente, los niños con deficiencia en asco rbato tienen defor- apa ratO de filtración del riñón. midad es esq ueléticas , sa ngran con faci lidad debido a una • Almacenamiento y presentación de moléculas regulado- membrana basa l vasc ular débi l y cicatri zan mal. Los defectos ras. Por ejemplo, los factores de creci miento, como FGF y genéticos en estos colágenos causan enfermedades como la HGF, son excrerados y almacenados en la MEe en algunos osreogénes is im pe rfecta y el síndrome de Ehlers-Danlos. tejidos. Se permite, de este modo, la util ización rápida de Otros colágenos no son fibrilares y pueden formar la mem- facrores de crecimienro después de la lesión loca l O duran- brana basal (tipo IV) o ser componenres de otras estructuras, te la regeneración . como los discos inrervertebrales (tipo IX) o las uniones der- moepidérmicas (tipo VII ). E/astilla. Aunque la fuerza tensil deriva de los colágenos Componentes de la matriz extracelular fibri lares, la capacidad de los tej idos pa ra rerraerse y volver a Hay tres componenres básicos en la MEe: 1) proreínas estruc- una estructu ra basa l después de un estrés físico viene conferi- ru rales fibrosas, como coláge no y elastinas, que co nfi eren da por el tejido elástico. Esto es especialmente importa nre enChanged with the DEMO VERSION of CAD-KAS PDF-Editor (http://www.cadkas.com).Changed with the DEMO VERSION of CAD-KAS PDF-Editor (http://www.cadkas.com).Changed with the DEMO VERSION of CAD-KAS PDF-Editor (http://www.cadkas.com).
  10. 10. 72 CAPIíutO 3 - - ~pdTdUlilT tI~llldr: ~í~Ydl:l1)7, Lu~aYI7¡7 ,. ,w],r ,J5,s las paredes de los grandes vasos (que deben acomodarse a un Proteoglueano flujo pulsátil recurrente), así como en el útero, piel y ligamen- heparán sulfato tos. Morfológicamenre, las fibras elásticas constan de un en la matriz núcleo central de e/astilla rodeado por una malla de gluco- proteína de fibrililla. Al igual que los colágenos, las elastinas requieren una glicina en cada tercera posición, pero difieren del co lágeno por tener menos enlaces cru zados. La malla de fibri lina sirve como andamio para el depósito de elastina y el ensamblaje de fibras elásricas; los defectos en la síntesis de fibri lina llevan a anomalías esq ueléticas y a un debi litamiento FGF-2 libre de las paredes aórticas (sílldrome de Marfall; Capírulo 7). Proteoglucanos e hialurollato. Los proteoglucanos forman geles compresibles muy hidrarados que confieren elasricidad y lubricación (como en el cartílago de las articulaciones). Cons- tan de polisacáridos largos, denominados «gfucosaminoglu- callOs" (los ejemplos son el dermatáll sil/fato y el hepará" Sil/- fato) unidos a una cadena principal proteica. El hia/llrollato (ácido hialurónico o hialuronán), una enorme molécula com- puesta de muchas repeticiones disacáridas sin una parte cen- tral proteica, es también constituyenre importante de la MEe. Debido a su capacidad para fijar agua, forma una matriz vis- Receptor del FGF Receptor del FGF cosa gelatinosa. Además de proporcionar compresibilidad a un tejido, los proteoglucanos sirve n también como reservo- Citoesqueleto rios para factores de crecimiento secretados en la MEC (p. ej., Citosol 1// de aetina FGF y HGF). Los proteoglucanos pueden ser rambién proteí- /," 1 nas integrales de la membrana celular y tienen va rias funcio- Figura 3-8 nes en la diferenciación, migración y adhesión celulares. Por Los proteoglucanos de la MEC y de las células actúan como reservo- ejemplo, el proteoglucano transmembrana sindecál1 tiene uni- rios de factores de crecimiento. El heparán sulfato se une al factor de das cadenas de hialuronato que pueden fijar factores de creci- crecimiento de fibroblastos básico (FGF-2) secretado a la MEC Cual- miento de la matriz, como FGF, facilitando la interacción del quier lesión posterior en la MEC puede liberar FGF-2, que estimula el FGF con los receptores de la superficie celular (Fig. 3-8). El reclutamiento de cél ulas inflamatorias, la activación de fibroblastos sil1decál1 se asocia también con el citoesqueleto actínico intra- y la formación de nuevos vasos. El sindecán es un proteoglucano de la superficie celular con una proteína central transmembrana y cade- celular y ayuda de este modo a manrener la morfología nor- nas laterales de glucosaminoglucano extracelular unidas. Las ca- mal de la lámina epitelial. denas de glucosaminoglucanos se unen también al FGF-2 de la MEC C/llcoproteínas adhesivas y receptores de adhesión . Las y median también en interacciones con receptores de FGF de la glucoproteínas adhesivas y los receptores de adhesión son superficie celular. La cola citoplásmica del sindecán se une al citoes- queleto de actina intracelular y ayuda a mantener la arquitectura de moléculas estructuralmente diversas implicadas en la adhe- las láminas epiteliales. (Modificada de Lodish H, et al [eds): Molecu- sión intercelular, unión entre las célu las y la MEe y la unión lar Ce ll Biology, 3.- ed. Nueva York, WH Freeman, 1995.} en tre los componentes de la MEe. Las gl ucoproteínas adhesi- vas inclu yen la fibronectina (componente principal de la MEC intersticial) y la laminina (constituyente principal de la mem- brana basal); son descritos aquí como prototipos del grupo 820 kO que conecta las células a los componentes subyacen- globalmente. Los receptores de adhesión, denominados tam- tes de la MEC como el colágeno de tipo N), el heparán sulfa- bién moléculas de adhesión (CAM, ceU adhesioll 1II0/eClt/es), to . Además de mediar en la unión a la membrana basal, la se agrupan en cuatro familias: inmunoglobulinas, cadherinas, laminina puede también modular la proliferación, diferencia- selectinas e integrinas. Sólo describimos aquí las integrinas. ción y motilidad celulares. La «(ibronectina» es un heterodímero de gran tamaño Las « (illtegrillas» son una familia de glucoproteínas hetero- (450 kO) con uniones disulfuro sintetizada por una va riedad diméricas transmembrana compuestas por cadenas a y ~ que de células, que incluyen los fibroblasros, monocitos ye ndote- son los principales receptores celulares para los componentes lio. El ARN mensajero (ARNm) de la fibronectina tiene dos de la MEC, C0l110 fibronectinas y lamininas. Ya se han descri- formas de escisión (splicing (or111s), que generan fibronectina to algunas de las integtinas C0l110 1110léculas superficiales de tisular y plasmática . Las fibronectinas tienen dominios espe- los leucocitos que median en la firme adhesión y transmigra- cíficos que se unen a un amplio espectro de componentes de la ción a través del endotelio en los sitios de inflamación, y las MEC (p. ej ., colágeno, fibrina, heparina y proteoglucanos) y citaremos de nuevo al tratar de la agregación plaquetaria en el pueden unirse también a integrinas celulares a través de un capítulo 4. Las integrinas se hallan presentes en la membrana motivo tripeptídico de arginina-glicina-ácido aspárrico (abre- plasmática de la mayoría de las células animales, con excep- viado RGO). La fibronectina tisular forma agregados fibrila- ción de los hematíes. Se unen a muchos componentes de la res en los sitios de curación de las heridas; la fibronectina MEC a través de motivos RGD, iniciando cascadas de seña li- plasmática se une a la fibrina para formar un coágu lo de san- zación que pueden afectar a la motilidad, proliferación y dife- gre provisional en una herida, que sirve como sustraro para la renciación celulares. Sus dominios intracelulares se unen a sedimentación de la MEC y la reepitelización. filamentos de actina en complejos de adhesión focales a travésChanged with«laminina » es la glucoproteína más abundante de la La the DEMO VERSION of CAD-KAS PDF-Editorproteínas adaptadoras, como talina y vinculina (Fig. 3-9). de (http://www.cadkas.com). membrana basal. Es un heterotrímero con forma de cruz de La transducción de señales de integrina uriliza las mismas víasChanged with the DEMO VERSION of CAD-KAS PDF-Editor (http://www.cadkas.com).Changed with the DEMO VERSION of CAD-KAS PDF-Editor (http://www.cadkas.com).
  11. 11. CAPiTULO 3 - - Reparación tisular: regeneración, curación y fibrosis 73 Fibras Fibras de laminina de laminina MATRIZ EXTRACELULAR Fibronectina a Integrina Integrina Receptores de factores Receptores de factores de crecimiento de crecimiento VIAS VIAS CITOPLASMICAS CITOPLASMICAS DE TRANSDUCCIÓN DE TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES DE SEÑALES PROLIFERACiÓN, DIFERENCIACiÓN, SINTESIS DE PROTEINAS, ADHESiÓN, MIGRACiÓN, CAMBIO DE FORMA Figura 3 -9 Mecan ismos por los que los componentes de la MEe (p. ej., fibronectina y laminina) y los factores de crecimiento pueden influir en la proli- eraci ón. motilidad, dife renciación y síntes is proteica ce lulares. Las integrinas se unen a la MEe e interactúan con el citoesqueleto en los com plejos de adh esión foca les (ag rega dos de proteínas que incl uyen vi nculi na, a-actina y talina). Esto puede iniciar la producción de segun- dos mensajeros intracel ulares o puede mediar directamente en las señales nucleares. Los receptores de la superficie celular para los facto- res de crecimiento activan las vías de transducción de señales que se superponen con las activadas por integrinas. Las señales recibidas a par- tir de los factores de crecimiento y los componentes de la M Ee son integradas por la célula para producir varias respuestas. incluidos cambios el la proliferación, motilidad y diferenciación celulares. Je señalización inrracelulares utilizadas por los receptores de los facto res de crecimiento; por ejemplo, la adhesión a la • Proporciona sostén mecánico a los tejidos; éste es el fibronecrina mediada por integrinas puede activar elemenros papel de los colágenos y de la elastina, .:le las vías de la MAP cinasa, PI3 cinasa y proteína cinasa C. • Actúa como sustrato para el crecimienro celular y la De este modo, las fuerzas mecánicas extracelu lares pueden formación de microambientes tisulares. .a oplarse a vías inrracelu lares sintéticas y rranscripcionales • Regu la la proliferación y la diferenciación celulares; Fig, 3-9). los proteoglucanos se unen a los factores de cre- cimiento y los muestra a elevadas concentracio- nes, y la fibronectina y la laminina estimulan las RESUMEN célu las por medio de los receptores celulares de inregrinas . Matriz extra celular y reparación tisular • Se requ iere una MEC intacta para la regeneración tisular, y si está dañada, la reparación sólo puede llevar- • La MEC consta de: matriz inrersricial entre las célu- se a cabo por formación de cicatriz. las, compuesta de colágenos y de varias glucoproteínas; y membranas basales por debajo de los epitelios y de los vasos circundantes, compuestas de colágeno no fibrilar Una vez descritos los componenres básicos de la reparación y de laminina, tisular, describimos la reparación por regeneración y por for- • La MEe desempeña varias funciones importantes: mación de cicatriz.Changed with the DEMO VERSION of CAD-KAS PDF-Editor (http://www.cadkas.com).Changed with the DEMO VERSION of CAD-KAS PDF-Editor (http://www.cadkas.com).Changed with the DEMO VERSION of CAD-KAS PDF-Editor (http://www.cadkas.com).
  12. 12. 74 CAPiTULO 3 - - Reparación tisular: regeneración, curación y fibrosis REGENERACiÓN CELULAR YTISULAR Tal como hemos descrito anteriormente, la renovación celu lar se produce de modo continuo en los tejidos lábiles, como la médu la ósea, epitelio intestinal y la piel. El daño en los epite- lios O un aumento de la pérdida de células de la sangre puede corregirse por la proliferación y diferenciación de las células madre y, en la médula ósea, por prol iferación de progenirores más diftrt lIciados. La renovación de las células hcmatopoyé- ticas está accionada por factores de crecimienro denominados «fac tores estimula ntes de colol1ias » (CS F), producidos en res- puesta a un mayor consumo o pérdida de las células sanguí- neaS. No se sabe si los facrores de creci miemo desempeñan un papel en la renovación de los epitelios lábiles. La regeneración tisul ar puede producirse en órganos parenquimatosos con poblaciones celulares estables, pero con la excepción del hígado, ésre suele ser un proceso limirado. Los tejidos del páncreas, suprarrena les, tiroides y pulmón tie- nen una cierra capacidad regenerativa. La extirpación quirúr- gica del riiión provoca en el riñón conrralateral una respuesta compensadora que consta tanto de hipertrofia C0l110 de hiper- plasia de las células de los conductos proximal es. No se com- prenden los mecanismos ini cial es de esta respu esta. Sin embargo, mucho más espectacular es la respuesta regenerati- va del hígado que se produce después de la extirpación qui- rúrgica de tejido hepático. Hasta del 40 al 60% del hígado puede ser extirpado en un procedimiento denominado «tras- plante de donante vivo )! , en el que se extirpa una porción del hígado de un indi viduo normal y se trasplanta a un recepror con heparapatía en estad io terminal (Fig. 3-10), o después de hepatectomías parciales efectuadas para ex tirpación de un Figura 3- 10 tumor. En todas estas situaciones, la resecc ión del tejido Regeneradón del higado humano. Exp loraciones con to mografía desencadena una respuesta proliferativa de los hepatocitos computarizada del h íga do donante en trasplante de hígad o de restantes (que normalmente se hallan en estado quiescente) y donante vivo. A, higado del donante antes de la operación. Obsér- la posterior replicación de las células hepáticas no parenqui- vese el lóbul o derecho (contorno), que será extirpado y utilizad o marosas. En sistemas experimentales, la repl icación del hepa- como tra spla nte. B, exploración del mismo hígado 1 semana des- pués de la resecció n del lóbulo derecho; obsérvese el aumento de toc ito después de la hepatectomía parc ial da comienzo por volu men del lóbulo izquie rdo (contorno) sin rec recimiento de l cirocinas (p. ej., factor de necrosis tumoral [TNFJ e interleuci- lóbulo derecho . (Cortesía de R. Troisi, MO, Ghent University, Flan - na 6 [IL-6]) que "pteparan » las célu las para la teplicación al des, Bélgi ca.) estimular la transición de G¡) a Gl en el ciclo celular. La pro- gresión por todo el ciclo celular depende de la activid ad de factores de cteci miento, como HGF) la fami lia de factores ECF, que incluye el factor de crecimiento transformador a. yen algunos de cerebro y es una importante diana tera- péutica pa ra el tratamiento de estas afecciones. ERB B2 • El HGF es producido por fibrob lasras, células endote- (conocido también como HER -2fNEU) ha recibido gtan lia les y células no pa tenquimatosas del hígado. Induce la atención debido a su sobreexpresión en cánceres de mama, proliferación de los heparociros y de la mayoría de las célu- en los que es también una diana terapéutica (descrito en el las epitel iales, incluidas las de la piel, glándul as mamarias Capítu lo 6). y pulmones. El HGF se une a un receptor tirosin a cinasa específico (MET), que con frecuencia se sobreexptesa en Debe subrayarse que puede producirse regeneración exten- cánceres humanos. sa o hiperplas ia compensadora só lo si el tejido residual se • El EGF y el TGF-a co mparten un tecepror común halla estructu ra l y funciona lmente intacto, como después de (recepror del facrot de creci miento epidérmico, o EGFR) la resección quirúrgica parcial. Por el contrario, si el tej ido con acti vidad tirosina cinasa intrínseca. El EGFR es real- está dañado por infección o inflamación, la regeneración es mente una familia de rece ptores que responden al EGF, incompleta y se acompaña de cicatrización. TGF-a y otros ligandos de la fa milia EGE El EGFfTGF-a es mitógeno para los hepatociros y la mayo ría de las célu- las epiteliales, incluidos los queratinociros. En la curación r REPARACiÓN POR TEJIDO CONJUNTIVO de las heridas cutáneas, el EGF lo producen los queratino- ciros, mactófagos y otras células inflamatotias. El EGFR Si la lesión tisular es intensa o crónica y da lugar a daño en lasChanged with the (con frecuencia denominado EGFR I o ERB B1) principal DEMO VERSION of CAD-KAS PDF-Editor (http://www.cadkas.com). como en el armazón células parenquimatosas y epitelios así se sobreexpresa con frecuencia en los tumores de pulmón estromal, o si resultan lesionadas las células que no se dividen,Changed with the DEMO VERSION of CAD-KAS PDF-Editor (http://www.cadkas.com).Changed with the DEMO VERSION of CAD-KAS PDF-Editor (http://www.cadkas.com).

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