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Robbins 8 cap20

  1. 1. e,Capítulo 20Sistema endocrinoANIRBAN MAITRA, MBBSHIPÓFISISHiperpituitarismo y adenomas hipofisariosProlactinomasAdenomas productores de hormona del crecimientoAdenomas de células corticotropasOtras neoplasias de la hipófisis anteriorHipopituitarismoSíndromes de la hipófisis posteriorTIROIDESHipertiroidismoHipotiroidismoTiroiditisTiroiditis linfocítica crónica (Hashimoto)Tiroiditis granulomatosa subaguda (de De Quervain)Tiroiditis linfocítica subagudaOtras formas de tiroiditisEnfermedad de GravesBocio difuso y multinodularNeoplasias del tiroidesAdenomasCarcinomasCarcinoma papilarCarcinoma folicularCarcinoma medularCarcinomas anaplásicosGLÁNDULAS PARATIROIDESHiperparatiroidismoHiperparatiroidismo primarioHiperparatiroidismo secundarioHipoparatiroidismoPÁNCREAS ENDOCRINODiabetes mellitusDiagnósticoClasificaciónFisiología normal de la insulina y homeostasiade la glucosaPatogenia de la diabetes mellitus tipo 1Patogenia de la diabetes mellitus tipo 2Resistencia a la insulinaDisfunción de las células fIFormas monogénicas de diabetesPatogenia de las complicaciones de la diabetesNeoplasias endocrinas pancreáticasInsulinomasGastrinomasOtraS neoplasias endocrinas pancreáticas infrecuentesCORTEZA SUPRARRENALHiperfunción adrenocortical (hiperadrenalismo)Hipercortisolismo (síndrome de Cushing)HiperaldosteronismoSíndromes adrenogenitalesInsuficiencia suprarrenalInsuficiencia suprarrenal agudaInsuficiencia suprarrenal crónica (enfermedadde Addison)Insuficiencia suprarrenal secundariaNeoplasias suprarrenalesMÉDULA SUPRARRENALFeocromocitomaNeuroblastoma y otras neoplasias neuronalesSINDROMES DE NEOPLASIAS ENDOCRINASMÚLTIPLESNeoplasia endocrina múltiple tipo 1Neoplasia endocrina múltiple tipo 2Neoplasia endocrina múltiple tipo 2ANeoplasia endocrina múltiple tipo 28765Changed with the DEMO VERSION of CAD-KAS PDF-Editor (http://www.cadkas.com).Changed with the DEMO VERSION of CAD-KAS PDF-Editor (http://www.cadkas.com).Changed with the DEMO VERSION of CAD-KAS PDF-Editor (http://www.cadkas.com).
  2. 2. 766 CAPiTULO 20 - - Sistema endocrinoEl sistema endocrino contiene un grupo de órganos muy inte-grados y ampliamente disrribuidos que dirigen un equilibriodel estado metabólico u horneosrasia, entre los diversos teji-dos del cuerpo. La señalización por moléculas secretadas almedio extracelular puede clasificarse en tres tipos: aurocrina,paracrina o endocrina, basándose en la distancia a la cualactúa la señal (Capítulo 3). En la señalización endocrina, lasmoléculas secretadas, que normalmente se denominan (chor-monas", actúan sobre células diana distantes de su lugar desíntesis. Una hormona endocrina normalmente es transporta-da por la sangre desde su lugar de liberación hasra su lugar deactuación. La actividad aumentada del tejido diana con fre-cuencia inhibe la acrividad de la glándula que secreta la hor-mona estimulante, un proceso conocido como «retroalimen-tación negativa»),Las hormonas pueden clasificarse en diversas categorías,basándose en la naturaleza de sus receptores:• Hormonas que desencadellall senales bioquímicas trasinteractuar CO I1 receptores de la superficie celular. Esteamplio grupo de compuestos se subdivide en dos grupos:1) hormonas peptídicas, como la hormoua de crecimieutoy la insuliua, y 2)pequeñas moléculas, como la adrenalina.La unión de estas1lOrmonas con los receptores de la super-ficie celular provoca un incremento de las moléculas deseñalización intracelulares, denominadas (segundos mel1-sa;eros ))Jcomo la adenosina monofosfato cíclica (At1Pc);producción de mediadores a partir de los fosfolípidos demembrana (p. ej., inosirol1, 4, 5-trifosfaro)j y cambios enlas concentraciones intracelulares del calcio ionizado. LaHIPÓFISISLa hipófisis o glándula pituitaria es una estructura pequeñaen forma de haba que reposa en la base del cerebro dentro delos confines de la silla turca. Está íntimamente relacionadacon el hipotálamo, con el cual está conectado tanto por uncc haz», compuesto de axones procedentes del hipotálamo,como por un rico plexo venoso forma ndo una ci rculaciónportal. Junto con el hipotálamo, la hipófisis tiene un papelcentral en la regulación de la mayoría de las células endocri-nas. La hipófisis está compuesta por dos componentes morfo-lógica y funcionalmente diferentes: el lóbulo anterior (ade-nohipófisis) y el posterior (neurohipófisis). Las enfermedadesde la hipófisis, por tanto, pueden dividirse en aquellas queafectan principalmente al lóbulo anterior y aquellas que afec-tan, sobre rodo, al lóbulo posterior.La hipófisis anterior, o adenohipófisis, se compone de célu~las epiteliales derivadasembriológicamenre de la cavidad oralen desarrollo. En las secciones histológicas de rutina, se obser-va un grupo de células coloreadas que contienen citoplasmabasófilo, citoplasma eosinófilo o ciroplasma con poca tinción(<<cromófobo") (Fig. 20- 1). Los estudios más detallados queutilizan microscopia electrónica e inmunociroquímica handemostrado que las propiedades de tinción de estas células serelacionan con la presencia de diversas hormonas tróficas ensu citoplasma. La liberación de estas hormonas tróficas está,a su vez, controlada por factores producidos por el hipotála-elevación de las concentraciones de uno o más de éstospuede controlar la proliferación, diferenciación y supervi-vencia y la actividad fu ncional de las células, principal-mente regulando la expresión de genes específicos.• Hormonas que se difunden a través de las membranasplasmáticas e interactúan COl1 los receptores iutracelulares.. Ñluchas hormonas lipídicas solubles difunden a través dela membrana plasmática e interactúan con receptores delciroplasma o del núcleo. El complejo resultante hormona-receptor se une específicamente a un promotor y a elemen-ros porenciadores en el ADN, afectando de esta forma laexpresión de genes diana específicos. Las hormonas de estetipo son los esteroides (p. ej., estrógenos, progesterona yglucocorricoides) y la tiroxina.Diversos procesos pueden alterar la actividad normal delsistema endocrino, incluyendo alteraciones en la síntesis o enla liberación de hormonas, interacciones anormales entre hor-monas y sus tej idos diana y respuestas anormales de los órga-nos diana a las hormonas. Las enfermedades endocrinas seclasifican, generalmente, como: 1) enfermedades por hipo-producción o por hiperproducción de hormonas y sus conse-cuencias bioquímicas yclínicas resultantes, y2) enfermedadesasociadas con eldesarrollo de lesiones tumorales, que puedenser no funcionantes o pueden asociarse con una hiperproduc-ción o hipoproducción de hormonas. El estudio de las en-fermedades endocrinas requiere de la interacción de los ha-llazgos morfológicos con las medidas bioquímicas de lasconcentraciones de hormonas, sus reguladores, y sus metabo-litos.mo, mientras que la mayoría de los factores hipotalámicosson estimuladores y promueven la liberación de hormonashipofisarias, otros (p. ej., somarostatina y dopamina) tienenFigura 20-1Microfotografía de la hipófisis anterior normal. la glándula estácompuesta por diversas poblaciones celulares que contienen unadiversidad de hormonas estimulantes (tróficas). Cada hormona tienecaracterísticas tintoriales diferentes, lo que se traduce en una mez-cla de tipos celulares en las preparaciones histológicas habituales.Changed with the DEMO VERSION of CAD-KAS PDF-Editor (http://www.cadkas.com).Changed with the DEMO VERSION of CAD-KAS PDF-Editor (http://www.cadkas.com).Changed with the DEMO VERSION of CAD-KAS PDF-Editor (http://www.cadkas.com).
  3. 3. oelectos inhibidores (Fig. 20-2). En raras ocasiones, los sínto-mas de la enlermedad hipolisaria pueden ser producidos porun exceso o ausencia de facrores hiporalámicos en lugar depor una anomalía hipofisaria primaria.Los síntomas de la enlermedad hipolisaria pueden dividir-se en los siguientes:• Hiperpituitarismo. Estos trastornos se deben a unasecreción excesiva de hormonas tróficas, la mayoría de lasveces, a un adenoma hipofisario anterior, pero tambiénpueden ser provocados por otras lesiones hipofisarias oextrahipofisarias que se describen más adelante. Los sínrQ-mas del hipcrpituirarismo se detallan más adelanre en elcontexto de los rumores.• Hipopituitarismo. Está provocado por una deficienciade hormonas tróficas y se debe a una diversidad de proce-sos destructivos que incluyen tTastamos isquémicos, ciru-gía o radiación y reacciones inflamatorias. Además, losadenomas hipofisarios 110 flmciollalltes pueden rodear ydestruir el parénquima de la hipófisis anterior y provocarhipopituitarismo.• Efecto masa local. Entre los primeros cambios relaciona-dos con elefecro masa se encuentran las anomalías radioló-gicas de la silla tlIrca, incluyendo la expansión de la silla, laerosión ósea y la disrupción del diafragma selar. Dada laestrecha proximidad de los nervios ópticos y del quiasma ala silla, las lesiones expansivas de la hipófisis comprimen lasfibras decusadoras del quiasma óptico. Esto provoca allO-malías del campo visual, clásicamente en la forma de defec-tos en los campos visuales laterales (temporal)-la denomi-nada hel1lianopsia bitemporal. Además, una gran variedadde otras anomalías del campo visual puede ser provocadapor crecimientos asimétricos de diversos tumores. C0l110 enel caso de cualquier masa expansiva inrracraneal, los ade-nomas hipofisarios pueden producir signos y síntomas deincremento de la presión intracraneal, incluyendo cefalea,náuseas y vóm itos. Los adenomas hipofisarios que seextienden más allá de la silla turca hacia la base del cerebro(adenomas hipofisarios invasivos) producen convulsiones OCAPiTULO 20 - - Sistema endocrino 767hidrocefalia obstructiva; la afectación de los nervios cranea-les puede provocar parálisis de nervios craneales. Algunasveces, una hemorragia aguda dentro de un adenoma se aso-cia con una evidencia clínica de crecimiento rápido de lalesión y disminución de conciencia, una situación adecua-damente denominada apople;ía hipofisaria. La apoplejíahipofisaria aguda es una urgencia neuroquirúrgica porquepuede producir muerte súbita.HIPERPITUITARISMO y ADENOMASHIPOFISARIOSLa causa más frecuente de hiperpituitaris11l0 es UI1 adenomaque surge en el lóbulo anterior. Otras causas menos frecuen-tes incluyen hiperplasia y carcinomas de la hipófisis anterior,secreción de hormonas por tumores extrahipofisarios y cier-tOS trastornos hipotalámicos. Los adenomas hipofisarios seclasifican sobre la base de las hormonas producidas por lascélulas neoplásicas, que se detectan con tinciones iWllllllohis-toquímicas realizadas en secciones tisulares (Tabla 20-1); raravez, la exploración ultraestructural puede ser necesaria paradeterminar el origen específico de la célula neoplásica. Losadenomas hipofisarios pueden ser funcionales (es decir, aso-ciados con un exceso hormonal y con las manifestaciones clí-nicas consecuentes) o silentes (es decir, demostración inmu-nohisroquímica y/o ultraestrucrural de producción hormonalúnicamente a nivel tisular, sin manifestaciones químicas delexceso hormonal). Tanto los adenomas hipofisarios funciona-les como los silentes están compuesros, por lo general, de unúnico tipo celular y producen un único tipo de hormona pre-dominante, aunque también pueden darse excepciones. Algu-nos rumores hipofisarios pueden secretar dos hormonas (sien-do la combinación más frecuente hormona del crecimiento yprolaaina); rara vez, los adenomas hipofisarios son pluri-hormonales. Los adenomas hipofisarios también pueden serhormol1a/mente negativos, basándose en la ausencia de reac-rividad inmunohisroquÍmica y ausencia de demostraciónulrraestrucrural de una diferenciación celular específica.TRH PIF(Dopamina)CRH Hipotálamo GHRH GlH GnRH+ - +1 j 1Anterior PosteriorTSH PRL ACTH Hipófisi& GH FSH LHFigura 20-2La adenohipófisis (hipófisis anterior) libera seis hormonas que, a su vez, estan bajo el control de diversos factores hormonales liberadoreshipotalámicos estimuladores e inhibidores: ACTH, hormona adrenocorticotropa (corticotropina); FSH, hormona estimulante folicular; GH,hormona del crecimiento (somatotropina); LH, hormona luteinizante; PRL, prolactina, y TSH, hormona estimulante del tiroides (tirotropi-na). Los factores liberadores estimulantes son CRH (factor liberador de corticotropina); GHRH, factor liberador de hormona del crecimiento);GnRH (factor liberador de gonadotropinas) y TRH (factor liberador de tirotropina). Los factores inhibidores hipotalámicos son el factor inhi-bidor de la hormona del crecimiento (GIH o somatostatina) y PIF (factor inhibidor de la prolactina o dopamina).Changed with the DEMO VERSION of CAD-KAS PDF-Editor (http://www.cadkas.com).Changed with the DEMO VERSION of CAD-KAS PDF-Editor (http://www.cadkas.com).Changed with the DEMO VERSION of CAD-KAS PDF-Editor (http://www.cadkas.com).
  4. 4. 768 CAPiTULO 20 - - Sistema endocrinoTabla 20-1 Clasificación de los adenomas hipofisarios*Adenomas de células productoras de prolactina (lactotropos)AdenofQas de células productoras de hormona del crecimiento(somatotropos)Adenomas productores de tirotropina (tirotropos)Adenomas productores de ACfH (corticorropos)Adenomas de células gonadotropasLos adenomas gonadotropos silentes incluyen los denominadosadenomas de células nulasAdenomas mixros (plurihormonales)Los más frecuentes son los adenomas mixtos de hormonadel crecimienro-prolacrinaAdenomas hormona-negativosACfH, corricorropina."Para cada tipo de células hipofisarias, el adenoma puede ser fUl1-cional (productor de síntomas por excesos hormonales) o silente. Lacategoría heterogénea de adenomas «no funcionales» incluye los ade-nomas hipofisarios silentes y los verdaderos adenomas hormona-nega-tivos (infrecuentes).La mayoría de Io-s adenomas hi pofisarios son lesiones úni-cas. Sin embargo, en alrededor del 3% de los casos, los ade-nomas se asocian con una neoplasia endocrina múltiple tipo 1(MEN-l , descrito más adelante). De forma bastante arbitra-ria, los adenomas hipofisarios se denominan microadenomassi miden menos de 1 cm de diámetro y macroadenomas siexceden de 1 cm de diámetro. Los adenomas silentes y hor-mona-negativos probablemente darán manifestaciones clíni-cas en un estadio tardío en comparación con aquellos asocia-dos con anomalías endocrinológicas que, por tanto, tienenmás probabilidad de ser macroadenomas; además, estos ade-nomas pueden provocar hipopituitarismo dado que invaden ydestruyen el parénquima hipofisario anterior adyacente.Patogenia. Se han realizado varios avances en la comprensiónde la patogenia molecular de los adenomas hipofisarios. Lasanomalías moleculares mejor caracterizadas en estas neopla-sias son las mutaciones de la proteína fijadora de nucleótidoguanina (proteína G). Las proteínas G tienen una función crí-tica en la transducción de señales, transmitiéndolas desde losreceptores de la sllPerficie cellllar (p. ej., receptor de la hor-mona liberadora de hormona del crecimiento) a efectoresintracelulares (p. ej., adenilato cicJasa), que pueden generarsegllndos mensajeros (p. ej., AMPc). Las proteínas G típica-mente se unen a receptores de la superficie celular tras launión de los ligandos, y se unen a los receptores por diversosadaptadores. La Gs es una proteína G estimuladora que tieneun papel clave en la transducción de señal en diversos órganosendocrinos incl uyendo la hipófisis. La subunidad a de la G,(G,a ) es codificada por el gen GNAS1, localizado en el cro-mosoma 20q13. En el estado basal, la G, existe como unaproteína inactiva, con un difosfato de guanosina (GDP) unidoal lugar de unión del nucleótido guanina de la subunidad G,a.Al interaccionar con el complejo ligando-receptor de la super-ficie celular, el GDP se disocia uniendo rrifosfato de guanosi-na (GTP) a la G,a, activando la proteína G. La unión GTP-Gsu interactúa directamente con sus efectores y los activa(como la adenil ciclasa), con un incremento resultante delAMPc intracelular. El AMPc actúa como un estimulante mito-génico potente para una variedad de tipos de células endocri-nas, promoviendo la proliferación celular y la síntesis y secre-ción de hormonas. La activación de Gsu y la producciónresultante de AMPc son transitorias debido a una actividadinrrínseca GTPasa en la subunidad a, que hidroliza el GTP aGDP. Una mutación en la subunidad a que interfiera con laactividad intrínseca GTPasa provocará, por tanto, una acti-vación constitutiva de Gsa , una producción persistente deAMPc y una proliferación celular descontrolada. Aproxima-damente, el 40% de los adenomas de células somatorropasproductoras de hormona del crecimiento y una minoría de ade-nomas de células corticotropas producwras de hormona adre·nocorticotropa (ACTH) contienen mutaciones del GNAS1.Los adenomas hipofisarios que surgen en el contexto de unsíndrome fam iliar MEN-l contienen, por definición, muta-ciones en el gen MEN -l (menina) (descriro más adelante). Lasanomalías moleculares adicionales presentes en los adenomashipofisarios agresivos o avanzados incluyen mutaciones acti-vas del oncogén RAS, sobreexpresión del oncogén C-MYC einactivación del gen NM23, supresor de la metástasis, lo quesugiere que estos sucesos genéticos se relacionan con la pro-gresión de la enfermedad.MorfologíaEl adenoma hipofisario habitual es una lesión bien delimitaday blanda que puede, en el caso de los tumores peq ueños, esta rconfinado a la silla turca. Las lesiones mayores típicamente seextienden por la parte superior a través del diafragma de la sillahacia la región supraselar, donde con frecuencia comprimen elquiasm a óptico y las estructuras adyacentes (Fig. 20-3). Alexpandirse estos adenomas, frecuentemente erosionan la sillaturca y la apófisis cli noides anterior. También se puede exten-der localmente hacia los senos cavernosos y esfenoidales. Encasi un 30% de los casos, los adenomas no están encapsuladose infiltran el hueso adyacente, la duramadre y el cerebro (infre-cuentemente). Estas lesiones se denominan adenomas ¡nva-sivos. En los adenomas grandes, son frecuentes los focos dehem orragia ylo necrosis.Microscópicamente, los adenom as hipofisarios se compo-nen de un grupo de células poligonales relativam ente unifor-Figura 20-3Visión macroscópica de un adenoma hipofisario. Este adenomamasivo no funcionante ha crecido más allá de los limites de la sillaturca y ha distorsionado el cerebro suprayacente. l os adenomas nofuncionales suelen ser mayores en el momento del diagnóst ico quelos que secretan hormonas.Changed with the DEMO VERSION of CAD-KAS PDF-Editor (http://www.cadkas.com).Changed with the DEMO VERSION of CAD-KAS PDF-Editor (http://www.cadkas.com).Changed with the DEMO VERSION of CAD-KAS PDF-Editor (http://www.cadkas.com).
  5. 5. •Iomes dispuestas en sábana, cordones o papilas. El tejido conec-tivo de soporte (reticulina) es escaso, siendo responsable de laconsistencia blanda y gelatinosa de muchas lesiones. El núcleode las células neoplásicas puede ser uniforme o pleomórfico.La actividad mitótica generalmente es escasa. El citoplasma delas células constitutivas puede ser acidófilo, basófilo o cromó-fobo, dependiendo del tipo y la cantidad de producto secretordentro de las células, pero es bastante uniforme en toda la neo-plasia. Este monomorfismo celular y la ausencia de unatrama importante de reticulina distinguen los tumoreshipofisarios de otras lesiones parenquimatosas no neo-plásicas de la hipófisis anterior (Fig. 20-4). El estado fun-cional del adenoma no puede predecirse de forma fiable enfunción de su aspecto histológico.Figura 20-4Microfotografía de un adenoma hipofisario. El monomorlismo deestas células contrasta de forma importante con la mezcla de célu-las observadasen la hipófisis anterior normal (Fig. 20- ). Obsérvesetambién la ausencia de trama de reticulina.Los adenomas hipofisarios clínicamente diagnosticadosson responsables de alrededor del 10% de las neoplasiasintracraneales. Se descubren de forma incidental en casi el25% de las autopsias habituales. De hecho, los datos másrecientes utilizando tomografía computarizada de alta resolu-ción o resonancia magnética sugieren que aproximadamenteel 20% de las glándulas hipofisarias adultas «normales» con-tienen lesiones fortuitas de tamaño superior o iguala 3 mm dediámetro, generalmente adenomassilentes. Normalmente, losadenomas hipofisarios se encuentran en adultos, con un picode incidencia entte los 30 y los 50 años.[ RESUMENHiperpituitarismo• La.causa más frecuente de hiperpiruitarismo es el ade-.noma hipofisario del lóbulo anterior.• Los adenomas hipofisarios pueden ser macroadeno-mas (> 1 cm), O microadenomas « ] cm), y clínicamen-te pueden ser funcionales o silentes.• La mayoría de los adenomas están compuestos porun tipo celular y producen un tipo de hormona, aunqueexisten excepciones.CAPITULO 20 - - Sistema endocrino 769• Las mutaciones del gen GNASl , que producen unaactivación constitutiva de la proteína G estimuladora,son una de las alteraciones genéticas más frecuentes.• Las dos características morfológicas distintivas de lamayoría de los adenomas son su monomorfismo celulary la ausencia de trama de reticulina.ProlactinomasLos prolactinomas son el tipo de adenoma hipofisario hiper-funcionante más frecuente. Van desde microadenomas depequeño tamaño a rumores grandes expansivos asociados conun efecto masa muy importante. Se puede demostrar la pre-sencia de prolactina en el citoplasma de las células neoplásicaspor técnicas inmunohistoquímicas.La hiperprolactinemia provoca amenorrea, galactorrea,pérdida de la libido e infertilidad. Dado que muchas de estasmanifestaciones de la hiperprolactinemia (p. ej., la ameno-rrea) son más obvias en las mujeres premenopáusicas que enlos varones o mujeres posmenopáusicas, los prolactinomasgeneralmente se diagnostican en una edad temprana enmujeres en edad férril en comparación con Otros individuos.Por el contrario, las manifestaciones hormonales pueden serbastante sutiles en varones y en mujeres mayores, en los cua-les los tumores pueden alcanzar tamaños considera blesantes de dar sinromarología clínica. La hiperprolactinemiapuede ser producida por otras entidades diferentes a adeno-mas hipofi sarios productores de prolactina, incluyendo elembarazo, los tratamientos con dosis altas de estrógenos, lainsuficiencia renal, el hiporiroidismo, las lesiones hiporalá-micas y los fármacos inhibidores de dopamina (p. ej., reser-pina). Además, cualquier masa en el compartimento supra-selar puede alterar la in fl uencia inh ibitoria normal delhipotálamo sobre la secreción de prolactina, provocandohiperprolacrinemia, conocido como efecto tallo. Debe tener-se en cuenta, por tanto, que las elevaciones leves de la pro-lactina sérica « 200 pg/l) en un individuo con un adenomahipofisa rio no necesa riamente indican una neoplasia pro-ductora de prolactina.Adenomas productores de hormonadel crecimientoLas neoplasias productoras de hormona del crecimiento (cé-lulas somatorropas), incluyendo aquellas que producen unamezcla de hormona del crecimiento y Otras hormonas (p. ej.,prolactina), son el segundo tipo más frecuente de adenomashipofisarios funcionales. Dado que las manifestaciones clíni-cas del exceso de hormona del crecimiento pueden ser sutiles,los adenomas de células somatotropas pueden ser bastantegrandes en el momento en que provocan manifestaciones clí-nicas. Microscópicamente, los adenomas productOres de hor-mona del crecimiento se componen de células densas o esca-samente granu ladas, y las tinciones inmunohistoquímicasdemuestran presencia de hormona del crecimiento en el inte-rior del citoplasma de las células neoplásicas. También estánpresentes con frecuencia pequeñas cantidades de prolactinainmunorreactiva.La hipersecreción persistente de hormona del crecimientoestimula la secreción hepárica de factor 1de crecimiento simi-lar a la insulina (somatomedina e) que provoca muchasmanifestaciones clínicas. Si un adenoma secretor de hormonaChanged with the DEMO VERSION of CAD-KAS PDF-Editor (http://www.cadkas.com).Changed with the DEMO VERSION of CAD-KAS PDF-Editor (http://www.cadkas.com).Changed with the DEMO VERSION of CAD-KAS PDF-Editor (http://www.cadkas.com).
  6. 6. 770 CAPiTULO 20 - - Sistema endocrinodel crecimiento surge antes del cierre de las epífisis, como enel caso de niños prepúberes, el exceso de concentración dehormona del crecimiento provoca gigantismo. Éste se carac-teriza por un incremento generalizado del tamaño corporal,con extr~midades superiores e inferiores desproporcionada-mente largas. Si las concentraciones elevadas de hormona delcrecimienro persisten, o si se mantienen altas después del cie-rre de las epífisis, los individuos desarrollan acromegalia, enla cual el crecimienro se produce sobre todo en tejidos blan-dos, piel y vísceras y en los huesos de la cara, manos y pies. Elcrecimiento de la mandíbula provoca su protrusión (progna-tismo), con ensanchamiento de la parte inferior de la cara yseparación de los dientes. Las manos y los pies crecen condedos anchos en forma de salchicha. En la práctica, la mayo-ría de los casos de gigantismo también se acompañan de evi-dencia de acromegalia. El exceso de hormona del crecimientotambién se asocia con una serie de alteraciones, incluyendotOlerancia normal a la glucosa y diabetes mellitus, debilidadmuscular generalizada, hipertensión, artritis, osteoporosis einsuficiencia cardíaca congestiva. La prolactina está presenteen una serie de adenomas productores de hormona del creci-miento y en algunos casos puede ser liberada en suficientescantidades para producir signos y síntomas de hiperprolacti-neml3.Adenomas de células corticotropasLa mayoría de los adenomas de célu las corricotropas sonpequeños (microadenomas) en el momentO del diagnósticoaunque algunos tumores pueden ser bastante grandes. Estosadenomas se tiñen con tinciones de ácido peryódico de Schiff(PAS) como resultado de la acumulación de proteína ACTHglucosilada. Como ocurre con otras hormonas hipofisarias, sepueden detectar los gránulos secrerores por mérodos inmu-l1ohistoquímicos. Con microscopia electrónica, aparecencomo gránulos electrodensos unidos a la membrana, de undiámetro medio de 300 nm.Los adenomas de células corticotropas pueden ser clínica-mente silentes o pueden producir hipercorúsolisn1o (tambiénconocido como sílldrome de ClIshillg) debido al efecto esti-mulador de la ACTH sobre la corteza suprarrenal. El síndro-me de Cushing, descrito en detalle más adelante, junto conotras enfermedades de la glándula suprarrenal, puede ser pro-vocado por una amplia diversidad de enfermedades, ademásde las neoplasias hipofisarias productoras de ACTH. Cuandoel hipercortisolismo se debe a un exceso de producción deACTH por la hipófisis, el proceso se denomina enfermedad deClIshillg dado que es el patrón de hipercortisolismo original-mente descrito por el doctor Harvey Cushing. Los adenomascorticotropos grandes y clínicamente agresivos pueden desa-rrollarse tras una extirpación quirúrgica de las glándulassuprarrenales para el tratamiento del síndrome de Cushing.Esta enfermedad, conocida como el síndrome de Nelson, seproduce en la mayoría de los casos por la pérdida del efectoinhibidor de los corricoides adrenales sobre un microadeno-ma corticotropo preexistente. Dado que las glándulas supra-rrenales están ausentes en los individuos con síndrome deelson, no se desarrolla hipercorrisolismo. Por el contrario,los pacientes presenran los efectos masa de un rumor hipo·fisario. Además, dado que la ACTH se sintetiza como partede una prohormona mayor que incluye la hormona esti-mulante de melanocitos (MSH), también puede haber hiper-pigmenración.Otras neoplasias de la hipófisis anterior• Los adeuomas gonadotropos (productores de hormonaluteillizante fLH] y hormona estimulante de folículos[FSHJ) pueden ser difíciles de identificar, dado que secretanhormonas de forma ineficiente y variable y los productossecretados generalmenre no producen un síndrome clínico. reconocible. Los adenomas gonadotropos se encuentrancon mayor frecuencia en hombres y mujeres de medianaedad cuando los tumores alcanzan un tamaño lo basranreconsiderable para produci r síntomas neurológicos, comoalteraciones de la visión, cefaleas, diplopía O apoplejíahipofisaria. Las células neoplásicas generalmente demues·rran inmullorreacrividad para la subunidad a de la gona-dotropina y las subunidades específicas ~-FSH y ~-L H ; lahormona predominantemente secrerada es la FSH. La dis-ponibilidad de inmunoensayos fiables para la subunidad Bde la gonadotropina y el reconocimiento de factores detranscripción específicos gonadorropos ha llevado a unareclasificación de diversos adenomas previamente descritoscomo hormonalmenre negarivos (<<adenomas de célulasnulas)), C0l110 adenomas gonadorropos silenres.• Los adellomas tirotropos (productores de hormona esti-mulallte del tiroides [TSH[) representan el¡ % de los ade-nomas hipofisarios y rara vez provocan hiperriroidismo.• Los adenomas hipofisarios 110 flmciollalltes englobantamo los adenomas funcionanres clínicamente silentes des-critos anteriormente (p. ej., un adenoma gonadotroposilente) como los verdaderos adenomas hormonalmenrenegativos (de células nulas); estos últimos son bastante in-frecuenres y, como se ha descrito anteriormente, muchos deellos han sido reclasificados utilizando técnicas diagnósti-cas mejoradas. Los adenomas no fUllcionantes represen-tan, aproximadamente, el25% de rodos los tumores hipo-fisarios. Como 110 es de extrañar, la presenración rípica delos adenomas no funcionanres es el efecto masa. Estaslesiones también pueden presionar suficienremente la hipó-fisis anrerior residual y producir hipopituirarisl11o.• Los carcinomas hipofisarios SOI1 extremadame1lte infre-cuentes. Además de la extensión local más allá de la sillaturca, estos rumores casi siempre presentan metástasisa distancia.RESUMENManifestaciones clínicas de los adenomas hipofisaríos• Prolactillomas:amenorrea, galacrorrea, pérdida de lalibido e infertilidad.• Adenomas de hormolla del crecinliellto (célulassomatotropas):gigantismo (niños), acromegalia (adul-ros), tolerancia alterada a la glucosa y diaberes mellirus.• Adenomas de células corticotropas:síndrome de Cus-hing, hiperpigmentación.• Todos los adenomas hipofisarios, sobre todo los nofuncionanres, pueden asociarse con sínromas derivadosdel efecto masa ydel hipopituitarismo.[ HIPOPITUITARISMOLa hipofunción de la hipófisis anterior puede producirse poruna pérdida o ausencia del 75 % o más del parénquima hipo-Changed with the DEMO VERSION of CAD-KAS PDF-Editor (http://www.cadkas.com).Changed with the DEMO VERSION of CAD-KAS PDF-Editor (http://www.cadkas.com).Changed with the DEMO VERSION of CAD-KAS PDF-Editor (http://www.cadkas.com).
  7. 7. fisario anterior. Esto puede ser congénito (extremadamenteraro) o el resu ltado de una amplia variedad de anomalíasadquiridas que son intrínsecas a la hipófisis. Menos frecuen-temente, trastornos que interfieren con la liberación normalde factores liberadores de hormonas hipofisarias procedentesdel hipotálamo, como los tumores hiporalámicos, tambiénpueden producir hipofunción de la hipófisis anterior. El hipo-pituitarismo acompmlado por una evidencia de disfwlcióu dela hipófisis posterior ell forma de diabetes insípida (ver másadelante) es casi siempre de origen hipotalámico. La mayoríade los casos de hipofunción hipofisaria anterior son produci-dos por los siguientes:• Adenomas hipofisarios no funcionanres (descritos ante-riormente).• La necrosis isquémica de la hipófisis anterior es unacausa imporrante de insuficiencia hipofisaria. En general,la hipófisis anterior tolera trastornos isquémicos bastantebien; la pérdida de más de la mitad del parénquima de lahipófisis anterior no tiene consecuencias químicas. Sinembargo, con la destrucción de grandes cantidades de lahipófisis anterior (C!: 75%), se desarrollan signos ysíntomasde hipopituitarismo. El síndrome de Sheehan, una necrosisposparro de la hipófisis amerior, es la forma clínica másfrecuente de necrosis isquémica significativa de la hipófisisanterior. Durante elembarazo, la hipófisis anterior aumen-ta considerablemente de tamaño, sobre todo por un incre-mento en el tal11aIio yen el número de células secretoras deprolactina. Sin embargo, este crecimiento fisiológico de laglándula no se acompaña de un incremento del riego san-guíneo desde el sistema venoso porralde baja presión. Estaglándula engrosada es, por tanto, muy vulnerable a lostrastornos isquémicos, especialmente en mujeres que tienenhemorragias imporrantes e hipotensión duranre el períodopreparro. La hipófisis posterior, dado que recibe el riegosanguíneo directamente de las ramas arreriales, es muchomenos susceptible a los trastornos isquémicos y, general-meme, no se ve afectada. Las necrosis hipofisarias clínica-mente significativas también pueden encontrarse en otrostrastornos diferentes al embarazo incluyendo coagulacióninrravascular diseminada, anemia de células falciformes,elevación de la presión inrracraneal, trastornos traumáti-cos y shock de cualquier origen. La glándu la residual seencoge y cicatriza.• Ablación de la hipófisis por cirugía o radiación.• Otras causas menos frecuentes de hipofunción de lahipófisis anterior incluyen lesiones inflamatorias comola sarcoidosis o tubercu losis, el traumatismo y las neo-plasias metastásicas que afectan a la hipófisis. Rara vez,las muraciones que afectan al factor de transcripciónhipofisario Pit-l pueden producir una deficiencia mul-tihormonal.Las manifestaciones clínicas de la hipofunción hipofisariaanterior dependen de la hormona específica que falta. Losniños pueden desarrollar un retraso de crecimiento (ellmzismohipofisario) como resultado de una deficiencia de la hormonadel crecimiento. Las deficiencias en la gonadorropina o la hor-mona liberadora de gonadorropina (GnRH) producen ame-norrea e infertilidad en mujeres y disminución de la libido,impotencia y pérdida del vello púbico y axilar en varones. Lasdeficiencias de TSH yACTH producen síntomas de hipotiroi-dismo e hipoadrenalismo, respectivamente, y se describenCAPiTULO 20 - - Sistema endocrino 771más adelante en el capítulo. Las deficiencias de prolactinaproducen un fracaso en la lactancia pospano. La hipófisisanterior también es una fuente de MSH, sintetizada delmismo precursor molecular que produce la ACTH. Por tanto,una de las manifestaciones del hipopiruitarismo es la palidezdebida a la pérdida de los efeclOs estimuladores de la MSHsobre los melanociros.[ SíNDROMES DE LA HIPÓFISIS POSTERIORLa hipófisis posterior, o neurohipófisis, está compuesta decélulas gliales modificadas (denominadas pitllicitos) y axonesque se extienden desde los cuerpos celulares nerviosos de losnúcleos supraóptico y paraventricular del hipotálamo. Lasneuronas hiporalámicas producen dos péptidos: hormonaantidiurética (ADH ) y oxitocina. Se almacenan en termina-ciones axónicas en la neurohipófisis y se liberan a la circula-ción en respuesta a un estímulo adecuado. La oxirocina esti-mula la contracción del músculo liso del útero gesranre y losmúsculos que rodean los conduclOs galactíforos de las glán-dulas mamarias. La síntesis y liberación anormales de oxiro-cina no se han asociado con anomalías clínicas significativas.Los síndromes clínicamente relevanres de la hipófisis poste-tior afectan a la producción de ADH. Incluyen diabetes in-sípida y secreción inadecuada de concentraciones elevadasdeADH.La ADH es una hormona no peptídica sintetizada predo-minantemente en el núcleo supraóptico. En respuesta adiver-sos estímulos, incluyendo el incremento plasmático de la pre-sión oncótica, la distensión de la aurícula izquierda, elejercicio y cierros estados emocionales, se libera ADH desdelas terminaciones axónicas de la neurohipófisis hacia la circu-lación general. La hormona actúa sobre los túbulos colectoresdel ri¡lón pata facilitar la teabsorción de agua libre. La defi-ciencia de ADH produce diabetes insípida, una enfermedadcaracterizada por una micción excesiva (poliuria) provocadapor la incapacidad del riñón de reabsorber adecuadamenteagua de la orina. La diabetes insípida puede ser debida a diver-sas causas, incluyendo traumatismos craneales, neoplasias,enfermedades inflamatorias del hipotálamo y la hipófisis, y detécnicas quirúrgicas que afectan al hipotálamo o la hipófisis.La enfermedad a veces surge espontáneamente (<<idiopática»)en ausencia de causa subyacente. La diabetes insípida debida auna deficiencia de ADH se denomina central para diferen-ciarla de la diabetes insípida nefrogénica como resultado deuna falta de respuesta tubular renal a la ADH circulante. Lasmanifestaciones clínicas de ambas enfermedades son similarese incluyen la excreción de amplios volúmenes de orina diluidacon una densidad inadecuadamente baja. Como resultado dela excesiva pérdida renal de agua libre, aumentan el sodiosérico y la osmolalidad provocando sed y polidipsia. Lospacientes que pueden beber agua, generalmente compensanlas pérdidas urinarias; los pacientes dependientes, confinadosa la cama o limitados de alguna forma en su capacidad deobtener agua, pueden desarrollar una deshidratación con ries-go vital.En el sílldrollle de secreciólI illadeCltada de ADH (SlADH),el exceso de ADH se produce por diversos trastornos intra-craneales y extracraneales. Se produce una reabsorción decantidades excesivas de agua libre con una hiponarremia con-secuente. Las causas más frecuentes del SIADH incluyen lasecreción de ADH ectópica por neoplasias malignas (sobreChanged with the DEMO VERSION of CAD-KAS PDF-Editor (http://www.cadkas.com).Changed with the DEMO VERSION of CAD-KAS PDF-Editor (http://www.cadkas.com).Changed with the DEMO VERSION of CAD-KAS PDF-Editor (http://www.cadkas.com).
  8. 8. 772 CAPITULO 20 - - Sistema endocrinotodo carcinomas neuroendocrinos de células pequeñas de pul-món), enfermedades no neoplásicas del pulmón y trastornoslocales del hipotálamo y/o la neurohipófisis. Las manifesta-ciones clínicas del SIADH están dominadas por la hiponatre-TIROIDESLa glándula ti roides está compuesta por lóbulos lateralesvoluminosos conectados por un istmo relativamente fino,generalmente localizada por debajo y en la parte anterior dela laringe. La glándula tiroides se desarrolla embriológica-mente de una evaginación del epitelio faríngeo en desarrolloque desciende desde el agujero ciego en la base de la lengua asu posición normal en la parre anterior del cuello. El patrónde descenso explica la presencia ocasional de tejido tiroideoectópico, más frecuentemente localizado en la base de la len-gua (tiroides lingual) o en otras localizaciones normalmenteairas en el cuello.El tiroides se divide en lóbulos, cada lino de ellos compues-to por 20 a 40 folículos. Los folículos varían en su tamaño yestán tapizados por un epitelio cuboide a columnar bajo, queestá relleno de tiroglobulina, la proteína precursora yodada dela hormona tiroidea activa. En respuesta a los factores troposprocedentes del hipotálamo, la TSH (tirotropina) es libéradaa la circulación por las células tirarropas de la hipófisis ante-rior. La unión de la TSH a su receptor en el epitelio folicu lartiroideo produce una activación y un cambio conformacionaldel receptor permitiendo una asociación con la proteína Gesrimuladora (Fig. 20-5). Por úlrimo, la activación de la pro-teína G produce un incremento de la concentración de AMPcintracelular, que estimula la síntesis de hormona tiroidea y lalibera a través de proteincinasas dependientes de AMPc. Lascélulas epiteliales folicula res del tiroides convierren la ticoglo-bulina en tiroxil1a (T4) y en menores cantidades de triyodoti-ranina (T3). La T4y la T3se liberan a la circulación sistémica,donde la mayoría de estos péptidos se unen de forma reversi-ble a proteínas plasmáticas, como la globulina fijadora de T4,para ser transporrada a los tejidos periféricos. Las proteínasde unión sirven para mantener las concentraciones séricas deT3y T4 no unidas ((<libres)) dentro de los límites que asegu-ren que estas hormonas estén fáci lmente disponibles para lostejidos. En la periferia, la mayoría de la T, libre se desprendedel iodo y se convierte en T3; esta última se une a los recepto-res nucleares de hormona tiroidea de las células diana con unaafinidad 10 veces superior a la T4 y una actividad proporcio-nalmente mayor. La interacción de la hOrtl1ona tiroidea COl1Sil receptor hormonal tiroideo nuclear (TR) produce la for-mación de un complejo hormona-receptor que se une a loselementos de respllesta de hormona tiroidea (TRE) en losgenes diana, provocando S1l transcripción. La hormona tiroi-dea (iene diversos efectos celulares, incluyendo una regulaciónpositiva del catabolismo de hidratos de carbono y lípidos, y laestimulación de la síntesis de proteínas en un amplio rango decélulas. El resultado neto de estos procesos es un incrementode la tasa metabólica basal.Es importante identificar las enfermedades del tiroides,dado que la mayoría tiene tratamiento médico o quirúrgico.Estas enfermedades incluyen afecciones asociadas con unexceso de liberación de hormonas riroideas (hiperticoidismo),mia, el edema cerebral, y las disfunciones neurológicas conse-cuentes. Aunque el agua corporal toral está incrementada, elvolumen sanguíneo sigue siendo normal y no se desarrollanedemas periféricos.~/&", Q r( HiPÓfiSiS JTSH).. fFigura 20-5Receptor dehormonaT3, T4 tiroidea~. i ,4Expresión del gen activadaHomeostasia del eje hipotálamo-hipofisario-tiroideo y mecanismode acción de las hormonas t iroideas. La secreción de hormonastiroideas (TI y T4) está controlada por factores tróficos secretadostanto por e hipotálamo como por la hipófisis anterior. Las concen-traciones bajas de T3 YT4 estimulan la liberación de hormona libe-radora de tirotropina (TRH) desde el hipotálamo y de hormonaestimulante del tiroides (TSH) desde la hipófisis anterior provocan-do un incremento de la concentración de T3 YT4. A su vez, las con-centraciones altas de T3 YT4 suprimen la secreción de ambas, TRH yTSH. Esta relación se denomina retroalimentación negativa. La TSHse une al receptor de TSH sobre el epitelio folicular tiroideo, lo queprovoca la activación de las proteínas G, liberación de AMP cícli-co (AMPc) y síntesis y liberación de hormonas tiroideas mediadaspor AMPc (T3y T4). En la periferia, la T3 y la T4 interactúan con elreceptor de hormonas tiroideas (TR) para formar un complejo hor-mona-receptor que se trasloca al núcleo y se une a los denomina-dos elementos de respuesta tiroidea (TRE) sobre los genes dianaque inician la transcripción.aquellas asociadas con un deficiencia de hormonas tiroideas(hipotiroidismo) y las lesiones rumorales del tiroides. Se des-criben en primer lugar las consecuencias clínicas de la altera-ción de la función tiroidea y, después, los trastornos genera-dos por estos problemas.Changed with the DEMO VERSION of CAD-KAS PDF-Editor (http://www.cadkas.com).Changed with the DEMO VERSION of CAD-KAS PDF-Editor (http://www.cadkas.com).Changed with the DEMO VERSION of CAD-KAS PDF-Editor (http://www.cadkas.com).
  9. 9. I HIPERTIROIDISMOLa tirotoxicosis es el estado hipermetabólico provocado porconcentraciones circulantes elevadas de T, y T, libre. Dadoque en la mayoría de los casos está producIda por una hiper-func ión de la glándula tiroides, muchas veces se denominahiperriroidismo. Sin embargo, en algunas situaciones, el exce-so se debe a una liberación excesiva de hormona tiroidea pre-formada (p. ej., en la tiroiditis) o a una fuente exrrariroidea,más que a una hiperfunción de la glándula (Tabla 20-2). Portanto, hablando estrictamente, el hipertiroidismo es única-mente lI11a categoría (aunque la más (recuente) de la tirotoxi-cosis. Con esta aclaración, a partir de aquí se emplean los tér-minos tirotoxicosis e hipertiroidismo de forma indistinra.Las manifestaciones clínicas de la riroroxicosis son verda-deramente variadas e incluyen cambios referidos al estadohipermetabólico inducido por cantidades excesivas de hor-monas tiroideas, así como aquellos síntomas relacionados conla hiperactividad del sistema nervioso simpático:Tabla 20-2 Causas de tirotoxicosisAsociadas con hipertiroidismoPRIMARIASHiperplasia tóxica difusa (enfermedad de Graves)Socio multinodular hiperfuncionante ("tóxico. )Adenoma hiperfullciollante ("tóxico,, )SECUNDARIAAdenoma hipofisario secretor de TSH (infrecuente)·No asociada con hipertiroidismoTiroiditis granulomatosa subaguda (dolorosa)Tiroiditis linfocítica subaguda ("0 dolorosa)Estruma ovárico (rcratoma ovárico con tiroides)Tiroroxicosis facricia (ingesta exógena de tiroxina)TSH, hormona estimulante del tiroides.,.Asociada con incremenro de TSH; el resto de las callsas de tiroto-xicosis se asocian co" WI descenso de TSH.• Síntomas constitucio1lales. La piel de los individuos tiro-tóxicos tiende a ser blanda, caliente y enrojecida, la intole-rancia al calor y la sudoración excesiva son frecuentes. Elincremento de la actividad simpática y el hipermetabolis-mo producen pérdida de peso a pesar de Ull apetito aumen-tado.• Gastrointestinal. La estimulación del intestino producehipermotilidad, malabsorción y diarrea.• Cardíaco. Las palpitaciones y la taqu icardia son fre-cuentes; los pacientes ancianos pueden desarrollar insufi-ciencia cardíaca congestiva debido a la agravación de unaenfermedad cardíaca preexistente. .• Neuronluscular. Los pacientes con frecuencia experi-mentan nerviosismo, temblor e irritabilidad. Casi el 50%desarrolla debilidad muscular proximal (l1liopatía ti-roidea).• ManifestaciONes oculares. Debido a la hiperestimulaciónde los músculos elevadores palpebrales superiores, se pro-duce una mirada fija y amplia y una retracción palpebral(Fig. 20-6). Sin embargo, la verdadera oftallllopatía tiroi-CApiTULO 20 - - Sistema endocrino 773Figura 20-6Paciente con hipertiroidismo. Una de las características de estaenfermedad es la mirada fija con ojos muy abiertos. debida a hiper-actividad del sistema nervioso simpático. En la enfermedad de Gra-ves, una de las causas más importantes de hipertiroidismo, la acu-mulación de tejido conectivo laxo por detrás de los globos ocularescontribuye también al aspecto protruyente de los ojos.dea asociada con proptosis es una característica que sólo seobserva en la enfermedad de Graves.• La tormenta tiroidea es un término para designar elcomienzo abrupto de un hipertiroidismo grave. Esta enti-dad ocurre sobre roda en individuos con enfermedad deGraves subyacente (descrita más adelanre), probable-mente debida a una elevación aguda de la concentraciónde catecolaminas, como lo que sucede durante el estrés. Latormenta tiroidea es una urgencia médica: un númeroimportante de pacientes no tratados muere por arritmiascardíacas.• El hipertiroidismo apático se refiere a la rirotoxicosisque se produce en pacientes ancianos, en los cuales la edadelevada y las diversas comorbilidades pueden enmascararlas características típicas del exceso de hormonas tiroideasobservadas en pacientes más jóvenes. El diagnóstico detirotoxicosis en estos individuos generalmente se hacemediante estudios de laboratorio solicitados por una pér-dida de peso inexplicada o empeoramiento de una enfer-medad cardiovascular.El diagnóstico de hipertiroidismo se basa en las caracterís-ticas clínicas y en los datos de laboratorio. La medición de laconcentración sérica de TSH utilizando técnicas sensiblesaporta una prueba de detección única, muy útil para el hiper-tiroidismo, dado que la concentración de TSH está disminui-da incluso en estadios precoces, cuando la enfermedad puedetodavía ser subclínica. En los casos infrecuentes de hipertiroi-dismo asociado a la hipófisis °el hipotálamo (secundario), laconcentración de TSH puede ser normal o estar elevada. Unvalor de TSH bajo se asocia generalmente con concentracio-nes altas de T4libre. En personas concretas, el hipertlroidisl11ose produce predominantemente por un incremento de las con-centraciones circulantes de TJ (toxicosis TJ) En estos casos,la concentración de T.libre puede esrar disminuida y lasmedidas directas de TJsérica pueden ser útiles. Una vez que seha confirmado el diagnóstico de tirotoxicosis por una combi-Changed with the DEMO VERSION of CAD-KAS PDF-Editor (http://www.cadkas.com).Changed with the DEMO VERSION of CAD-KAS PDF-Editor (http://www.cadkas.com).Changed with the DEMO VERSION of CAD-KAS PDF-Editor (http://www.cadkas.com).
  10. 10. 774 CAPiTULO 20 - - Sistema endocrinonación de mediciones de TSH y de hormonas tiroideas libres,con frecuencia resulta útil la medición de la captación de yodoradiactivo por parte de la glándula tiroides para determinar laetiología. Por ejemplo, puede haber un incremento de la cap-tación de forma difusa en toda la glándula (enfermedad deGraves), un incremento de la captación en un nódulo solitario(adenoma tóxico) o un descenso en la captación (tiroiditis).HIPOTIROIDISMOEl hiporiroidismo se produce por un trastorno estructural ofuncionalque interfiere con la producción de concentracionesadecuadas de hormona tiroidea. Como en el caso del hipeni-roiclismo, este traStorno con frecuenc ia puede dividirse encategorías, primario y secundario, dependiendo de si el hipo-tiroidismo se debe a una anomalía intrínseca del tiroides o auna enfermedad hipotalámica o hipofisaria (Tabla 20-3).Tabla 20-3 Causas de hipotiroidismoPrimariasPostabbtivas; cirugía, terapia con yodo radiactivo, radiación externaTiroiditis de Hasbimoto·Deficiencia de yodo·DefectOs congénitos de biosínresis (bocio dishormonogénico)·Farmacos (lirio, yodo, ácido p-aminosalicílico)· •Anomalías raras del desarrollo del tiroides (disgenesia tiroidea)SecundariaInsuficiencia hipofisaria o hiporalamica (infrecuente)• Asociado con crecimiento del tiroides (.. hipotiroidislllo bocioso»).La tiroiditis de Hashimoro y el hiporiroidislllo posrablativo sonresponsables de la mayoría de los casos de hiporiroidismo, sobre rodoen regiones con una ingesta dietética adecuada de yodo.Las man ifestaciones clínicas del hipotiroidismo incluyencretinismo y mixedema. El cretinismo se refiere a un hipoti-roidislllo desarrollado en el período de lactancia o en la infan-cia precoz. Este trastorno era anteriormente bastante frecuen-te en zonas del mundo donde eran endémicas las deficienciasdietéticas en yodo incluyendo el Himalaya, China, África yotras zonas mont3liosas. Hoyen día es menos frecuenre por lacomplementación extensa de yodo en los alimentos. En rarasocasiones, el cretinismo puede también deberse a trastornosinnatos del metabolismo (p. ej., deficiencias enzimáticas) queinterfieren con la biosíntesis de concentraciones normales dehormonas tiroideas (cretinismo esporádico). Las característi-cas clínicas del cretinismo incluyen trastornos del desarrollodel sistema esquelético y del sistema nervioso central, con unretraso mental grave, estatura corta, características facialestípicas como lengua protuberante y hernia umbilical. La gra-vedad del trastorno mental en elcretinismo parece estar direc-tamente influida por el momento en que se produce el déficittiroideo en el útero. Normalmente, las hormonas maternasque son críticas para el desarrollo delcerebro fetal son la T3yla T4 que cruzan la placenta. Si existe el déficit tiroideomaterno antes del desarrollo de la glándula tiroides fetal, elretraso mental es grave. Por el contrario, la reducción en lashormonas tiroideas maternas en un período más tardío delembarazo, después del desarrollo del tiroides fetal, permite undesarrollo cerebral normal.El hipotiroidismo que se desarrolla en niños mayores yadultos produce una enfermedad conocida como mixedema,o enfermedad de Gull. Fue por primera vez relacionada conuna disfunción tiroidea en 1873 por sir William Gull en unartículo que trataba sobre el desarrollo de un «estado creti-noide» en adultos. Las manifestaciones del mixedema inclu-yen apatía generalizada con lentitud memal que, enestadiosprecoces de la enfermedad, puede simular una depresión. Losindividuos con mixedema son apáticos, imoleranres al frío y,con frecuencia, obesos. Existen acumulaciones de edema ricoen mucopolisacáridos en la piel, en el tejido subcutáneo y endiversas vísceras, lo que provoca un ensanchamiento y abo-targamienro de las estructuras faciales, con agrandamiento dela lengua y agravamiento de la voz. La 1110tilidad intestinalestá disminuida provocando estreñimiento. Los derramespericárdicos son frecuentes; en estadios posteriores el corazónaumenta de tamaño y puede sobrevenir insuficiencia cardíaca.Los estudios de laboratorio son esenciales en el diagnósti-co de una sospecha de hipotiroidismo dada la naturaleza ines-pecífica de los síntomas. La medición de la TSH sérica es laprueba de deteccióll más sensible para este trastomo. La TSHestá aumentada en el hiporiroidismo primario debido a la pér-dida de una inhibición de la retroalimentación sobre la hor-mona liberadora de tirotropina (TRH) y la producción deTSH por el hipotálamo y la hipófisis, respectivamente. Laconcentración de TSH no está aumentada en personas conhipotiroidiSl11o debido a una enfermedad hipotalámica ohipofisaria primaria. La T4 sérica está disminuida en indivi-duos con hipotiroidismo de cualquier origen.[ TlROIDITISLa tiroiditis, o inflamación de la glándula tiroides, compren-de un amplio grupo de trastornos caracterizados por algúntipo de inflamación tiroidea. Estas enfe rmedades incluyenafecciones que producen una enfermedad aguda con dolortiroideo grave (p. ej., tiroiditis infecciosa, tiroiditis granulo-matosa subaguda) y trastornos en los cuales hay relativamen-te poca inflamación, y la enfermedad se manifiesta principal-mente por una disfunción tiroidea (tiroiditis linfocíticasubaguda [no dolorosa] y fibrosa [RiedelJ). Este apartadose centra en los tipos más frecuentes y clínicamente más im-portantes de tiroiditis: 1) tiroiditis de Hashimoto (o tiroiditislinfocírica crónica ); 2) tiroiditis granulomatosa subaguda,y 3) tiroiditis linfoeitica subaguda.Tiroiditis linfocítica crónica (Hashimoto)La tiroiditis de Hashimoto es la causa más (recueute de hipo-tiroidismo en zonas del mundo donde las concentraciones deyodo S011 suficie11tes. Se caracteriza por una insuficiencia gta-dual del tiroides debida a una destrucción alltoinmunitariade la glándula. Este trastorno es más probable entre los 45 y65 aiios de edad y más frecuente en mujeres que en varones,con un predominio femenino de 10:1 a 20:]. A pesar de quees una enfermedad de mujeres mayores, también puede pre-senta rse en niiios y es la causa más frecuente de bocio noendémico en niiios.Patogenia. La tiroiditis de Hashimoto es una enfermedadautoinmunitaria en la cual la característica principa l es ladepleción progresiva de células epiteliales tiroideas (tiroci-Changed with the DEMO VERSION of CAD-KAS PDF-Editor (http://www.cadkas.com).Changed with the DEMO VERSION of CAD-KAS PDF-Editor (http://www.cadkas.com).Changed with the DEMO VERSION of CAD-KAS PDF-Editor (http://www.cadkas.com).
  11. 11. i"5ros), que son reemplazadas gradualmeme por una infilrra-ción celular 1110nonuclear y por fibrosis. Los mecanismosinmunológicos múlriples pueden comribuir a la muerte de losrirocitos (Fig. 20-7), aunque el suceso desencadename pareceser una sensibilización de los linfocitos T cooperadoresC04+ aurorreacrivos freme a amígenos riroideos. Los meca-nismos efectores para la muerte de los tirociros son lossiguiemes:• La posible reacción de linfocitos T C04+ freme a antí-genos tiroideos, produciendo citocinas -sobre todo interfe-rón y (IFN-y)- que promueve una inflamación y activa losmacrófagos, como ocurre en las reacciones de hipersensi-bilidad retardada. El daño de! tiroides se debe a los pro-ductos tóxicos de las células inflamatorias.• Muerte celular mediada por linfocitos T C08+ citotóxi-cos: los linfocitos T citoróxicos CD8+ pueden reconocerantígenos de las células tiroideas y matarlas.• La unión de anticuerpos amiriroideos seguida de unaciroroxicidad mediada por células cirolíricas naturales(lIatural killer, NK) se ha implicado como otro mecanismode muerte de los tirociros, al encomrarse células NK en losinfiltrados cel ulares. Sin emba rgo, no se ha probado laimportancia de este mecanismo.Existe un importante componente genético en la patogeniade esta enfermedad. La tiraiditis de Hashimoro se producecon frecuencia en fami liares de primer grado, y Otros miem-bros de la familia no afectados con frecuencia tienen autoan-ricuerpos tiroideos circulantes. Los estudiosde asociación hannotificado relaciones entre los alelas HLA-DR3 y HLA-DR5CAPiTULO 20 - - Sistema endocrino 775y la tiroidiris de Hashimoro, aunque estas asociaciones suelenser débiles. También se han relacionado diversos genes noHLAcon la enfermedad tiroidea autoinmunitaria, incluyendogenes que codifican para e! receptor inhibidor de linfocitos TCTLA-4 aunque, una vez más, estas asociaciones son débilesy de significado incierro.MorfologíaMacroscópicamente, el tiroides generalmente se agranda deforma difusa y simétrica au nque en algunos casos también sehan observado agrandamientos localizados. La cápsu la estáintacta y la glándula está bien diferenciada en las estructurasadyacentes. La superficie de corte es pálida, de aspecto grisá-ceo, firme y algo friable. La exploración microscópica muestrauna infiltración diseminada del parénquima por un infiltradoinflamatorio mononuclear que contiene linfocitos pequeños,células plasmáticas y centros germinales bien desarrollados(Fig. 20-8). Los folículos tiroideos están atróficos y recubiertosen muchas áreas por células epiteliales que se distinguen porla presencia de citoplasma abundante eosinófilo y granular,denominadas células de Hürthle u oxifílicas. Ésta es unarespuesta metaplásica del epitelio folicular cuboide bajo frentea un daño continuo; ultraestructuralmente, las células deHürthle se caracterizan por numerosas mitocondrias promi-nentes. También está aumentado el tejido conectivo intersticialy puede ser abundante. Con menor frecuencia, el tiroides espequeño y atrófico como resultado de una fibrosis más exten-sa (variante fibrosante). Contrariamente a lo que ocurre en latiroiditis de Riedel, la fibrosis no se extiende más allá de la cáp-sula glandular.Epiteliotiroideo "~_J...~.;;...,,-L:"_,,-L~-,J,-~-,Figura 20-7!Sensibilización de las células T a los antigenos tiroideoslinfocitos T cooperadoresLinfocitosTH CD4+IFN-y1Daño delos tirocitosMacrófagosactivadosLinfocitos Tcitotóxicos CD8+Citotoxicidad mediadapor células T-1) Anticuerpos~ antitiroideos......;:;~~-ReeePtor FeCitotoxicidad mediada por célulasdependientes de anticuerposPatogenia de la tiroiditis de Hashimoto. la sensibilización de los linfocitos T cooperadores CD4+ autorreactivos frente a antigenos tiroideosparece ser responsable de iniciar los fenómenos de todos los mecanismos propuestos de la muerte celular tiroidea. l os linfocitos T coope-radores (04+ sensibilizados se diferencian entonces a linfocitos TH1 que producen reacciones de hipersensibilidad de tipo retardado o esti-mulan una respuesta de linfocitos T citotóxicos y ayudan a los linfocitos B (no mostrado) a convertirse en célu las plasmáticas secretoras deanticuerpos.Changed with the DEMO VERSION of CAD-KAS PDF-Editor (http://www.cadkas.com).Changed with the DEMO VERSION of CAD-KAS PDF-Editor (http://www.cadkas.com).Changed with the DEMO VERSION of CAD-KAS PDF-Editor (http://www.cadkas.com).
  12. 12. 776 CAPiTULO 20 - - Sistema endocrinoFigura 20-8Microfotografía de la tiroiditis de Hashimoto. El parénquima tiroi-deo contiene un infiltrado linfoide denso con centros germinales.También se ven folículos tiroideos residuales tapizados por célulasde Hürthle intensamente eosinofílicas.Características clínicas. La tiroiditis de Hashimoto se mani-fiesta clínicamente éomo una tiromegalia no dolorosa, gene-ralmente asociada con cierto grado de hipotiroidismo, enmujeres de mediana edad. El agrandamiento de la glándula esgeneralmente simétrico y difuso, pero en algunos casos puedeser lo suficientemente localizado para hacer sospechaTunaneoplasia. En la evolución clínica habitual, se desarrolla gra-dualmente un hipotiroidismo. Sin embargo, en algunos casos,puede estar precedido de una tirotoxicosis transitoria provo-cada por una disrupción de los folículos tiroideos, con unaliberación secundaria de hormonas tiroideas (t< Hashiroxico-sis»). Durante esta fase, las concentraciones de T4 y T3 libresse elevan, y la TSH y la captación de yodo radiactivo dismi-nuyen. Cuando se produce el hiporiroidismo, las concentra-ciones de T4 y TJ caen progresivamente, acompañadas de unincremento compensador de la TSH. Los pacientes con tiroi-ditis de Hashimoto con frecuencia tienen otras enfermedadesoutoi11111lmitarios y un mayor riesgo de desarrollar linfomasno Hodgkil1 de células B. Sin embargo, no se ha descrito unriesgo de desarrollar neoplasias epiteliales tiroideas.Tiroiditis granulomatosa subaguda(de De Quervain)La tiroiditis granulomatosa subaguda, también conocida comotiroiditis de De Quervain, es mucho menos frecuente que laenfermedad de Hashimoto. Es más frecuente entre los 30 y los50 atios de edad, y al igual que arras formas de tiroiditis, ocu-rre con mayor frecuencia en mujeres que en varones. Se creeque la tiroiditissubaguda es debida a una infección vírica O a unproceso inflamatorio posvírico. La mayoría de los pacientestiene antecedentes de infección de las vías airas respiratoriasjusto antes del comienzo de la tiroiditis. En cOntraste con laenfermedad tiroidea autoinmunitaria, la respuesta inmunológi-ca no se autoperpetúa, con lo cual el proceso es limitado.MorfologíaLa glándula es firme, con una cápsula intacta y puede agran-darse de forma unilateral o bilateral. Histológicamente, existeuna disrupción de los folículos tiroideos, con extravasación decoloide, lo que provoca un infiltrado pOlimorfo nuclear que aveces está reemplazado por linfocitos, células plasmáticas ymacrófagos. El coloide extravasado provoca una reacción gra-nulomatosa, con células gigantes exuberantes, algunas deellas con fragmentos de coloide. La curación se produce por.Ina resolución de la inflamación y la fibrosis. .Características clínicas. Elcomienzo de esta forma de tiroidi-tis es, con frecuencia, agudo, caracterizado por dolor en elcuello (sobre todo al tragar), fiebre, malesrar y agrandamien-to variable del riroides. Se puede producir un hipertiroidismotransitorio como en otras causas de tiroidiris, como resultadode la disfunción de los folículos riroideos y de la liberaciónexcesiva de hormonas tiroideas. Las pruebas de función tiroi·dea son similares a las encontradas en las tirotoxicosis asocia-das con Otras formas de tiroiditis. El recuento leucocitario y lavelocidad de sedimentación están aumemados. Con la pro-gresión de la enfermedad y de la desrrucción glandular puedeaparecer una fase de hipotiroidismo transitorio. La afecciónes habitualmente autolimitada y los pacientes vuelven a unestado eutiroideo en unas 6 u 8 semanas.Tiroiditis linfocítica subagudaLa tiroiditis linfocítica subaguda también es conocida comotiroiditis «silente»o «indolora»; en un subgrupo de pacientes,el comienzo de la enfermedad ocurre después del embarazo(tiroiditis pasparta). Esta enfermedad es de etiología proba-blemente autoinmunitaria, dado que se encuentran auroanti-cuerpos antitiroideos en la mayoría de los pacientes. Afectasobre todo a mujeres de mediana edad, que presentan unamasa en el cuello indolora o características de exceso de hor-monas tiroideas. Existe una fase inicial de tirotoxicosis (pro-bablemente secundaria al daño del rejido riroideo) seguida deuna vuelra a un estado eutiroideo en unos pocos meses. Laspacientes con un episodio de tiroiditis posparto tienen mayorriesgo de recurrencia en embarazos ulteriores. En una minoríade los individuos afectados, la enfermedad puede progresar ahipotiroid isl11o. Exceptuando un agrandamiento simétricoleve de la glándula, el tiroides puede aparecer norma l en lainspección macroscópica. Las características histológicas con-sisten en una infiltración linfocítica e hiperplasia de centrosgerminales dentro del parénquima tiroideo; contrariamente ala riroiditis de Hashimoro, no suele observarse una atrofiafolicular o una meraplasia con células de Hürthle.Otras formas de tiroiditisA continuación se describen dos variantes infrecuentes:• La tiroiditis de Riedel es una enfermedad infrecueme deetiología desconocida, caracterizada por una fibrosisextensa del tiroides y de las estructuras contiguas del cue-llo. La presencia de una masa tiroidea dura y fija puedesimula r clínicamente una neoplasia tiroidea. Puede aso-ciarse con una fibrosis idiopática en otros lugares del cuer-po, C0l110 en el retroperitoneo. La presencia de auroanri-cuerpos antiriroideos en la mayoría de los pacientes sugiereuna etiología autoinmunitaria.• La tiroiditis por palpación, provocada por una palpa-ción clínica vigorosa de la glándula tiroides, se debe a unaChanged with the DEMO VERSION of CAD-KAS PDF-Editor (http://www.cadkas.com).Changed with the DEMO VERSION of CAD-KAS PDF-Editor (http://www.cadkas.com).Changed with the DEMO VERSION of CAD-KAS PDF-Editor (http://www.cadkas.com).
  13. 13. disrupción folicular multifocal asociada con células infla-matorias crónicas y formación ocasional de células gigan-tes. Contrariamente a la riroiditis de De Quervain, no estánpresentes anomalías de la función tiroidea y la tiroiditis porpalpación suele ser un hallazgo fortuito en muestras rese-cadas por otros motivos.[ RESUMENTiroiditis• La tiroiditis linfocítica crónica (Hashimoto) esla causa más frecuente de hipotiroidisrno en regio-nes donde las cantidades dietéticas de yodo son insu-ficientes.• La riroiditis de Hashimoro es una enfermedad auroin-munitaria, caracterizada por una destrucción progresi-va del parénquima tiroideo, cambios con «células deHürthle. e infiltrados mononucleares (Iinfoplasmocita-rios) con O sin fibrosis extensa.• Múltiples mecanismos autoinmunitarios son respon-sables de la enfermedad de Hashimoto, incluyendo cito-toxicidad mediada por linfocitos T CD8+, citocinas(IFN-y) y anticuerpos antitiroideos.• La tiroiditis granulomatosa subaguda (De Quervain)es una enfermedad aurolimitada, probablemente secun-daria a una infección vírica, y se caracteriza por dolor yla presencia de una inflamación granulomatosa en eltiroides.• La tiroiditis linfocÍtica subaguda con frecuencia seproduce después del embarazo (tiroiditis posparto), estípicamente dolorosa y se caracteriza por una inflama·ción linfocÍtica del tiroides.LENFERMEDAD DE GRAVESEn 1835, Robert Graves notificó por sus observaciones unaenfermedad caracterizada por «palpitaciones violentas y pro-longadas en mujeres» asociadas con un agrandamiento de laglándula tiroides. La enfermedad de Graves es la callsa másfrecuente de hipertiroidismo endógeno, y se caracteriza poruna tríada de manifestaciones:• Tirotoxicosis, causada por un agrandamiento difusoy un tiroides hiperfuncionante en todos los casos.• En alrededor del 40% de los pacientes se observa unaoftalmopatía infi ltrativa con el consiguiente exoftalmos.• En una minoría de los casos se observa una dermopatíainfiltrativa localizada (a veces denominada mixedema pre·tibia/).La enfermedad de Graves tiene un pico de incidencia entrelos 20 y los 40 años, siendo las muieres afectadas siete vecesmás que los varones. Es una enfermedad muy frecuente, pre-sente en el 1,5 al 2% de las mujeres en Estados Unidos. Losfacrores genéticos son importantes corno causa de la enferme-dad de Graves. Los familiares de pacientes afecrados tienenuna mayor incidencia de esta enfermedad, y la tasa de con·cordancia engemelos monocigotos es del 60%. Como ocurreen otros traStOrnos autOinmunitarios, existe una susceptibili-dad genética para la enfermedad de Graves asociada con laCAPITULO 20 - - Sistema endocrino 777presencia de cierros haplotipos HLA, específicamente HLA-B8 y DR3, y variantes alélicas (polimorfismos) en los genesque codifican para el recepror inhibidor de linfociros TCTLA-4 y de la fosfatasa de tiroxina PTPN22.Patogenia. La enfermedad de Graves es una enfermedadautoinmunitaria en la que una diversidad de anticuerpospuede estar presente en el suero incluyendo anticuerpos fren-te al recepror de TSH, de los peroxisomas tiroideos y tiroglo·bulina. De ellos, los autoantiCllerpos frente al receptor deTSH desempe!tan una función central en la patogenia de laenfermedad, e incluyen:• lnmul1oglobulina estimulante del tiroides: anticuerpoIgG que se une al receptor de TSH y simula la acción de laTSH, estimulando la adenil ciclasa, provocando un incre-mento consiguiente de la liberación de hormonas tiroideas.Casi todas las personas con enfermedad de Graves tienencantidades detectables de este anticuerpo frente al receptorde TSH. Este receptor es relativamente específico de laenfermedad de Graves, en contraste con los anticuerposfrente a tiroglobulina y peroxidasa tiroidea.• lnmunoglobufinas estimulantes del crecimiento tiroideo(TGI): también dirigidas frente al receptor de TSH, las TGIse han implicado en la proliferación del epitelio foliculardel tiroides.• Inmunoglobulinas inhibidoras de la unión-TSH (TBlI):estos anticuerpos antirreceptOr de TSH impiden la uniónnormal de TSH a su receptor en las células epiteliales tiroi-deas. De esta forma, algunas formas de TBII simulan laacción de la TSH, provocando la estimulación de la activi-dad de las células epiteliales tiroideas, mientras que otrostipos pueden inhibir la función de las células tiroideas. Noes frecuente encontrar la coexistencia de inmunoglobulinasestimulantes e inhibidoras en el suero del mismo paciente,pero es un hallazgo que podría explicar por qué algunospacientes con enfermedad de Graves pueden desarrollarespontáneamente episodios de hipotiroidismo.El desencadenante para el inicio de la rélcción autoinmu-nitaria de la enfermedad de Graves sigue siendo incierto, aun·que el mecanismo subyacente parece ser una ruptura enla tolerancia en los linfociros T cooperadores, provocando laproducción de auroanticuerpos anti·TSH. También estáimplicado un fenómeno auroinmunitario mediado por linfo-citos T en el desarrollo de la oftalmopatía infiltrativa caracte·rística de la enfermedad de Graves. En la ofta lmopatía deGraves, el volumen del tejido conectivo retroorbitario y de losmúsculos extraoculares aumenta como resultado de diversascausas: 1) importante infiltración del espacio retroorbitarioporcélulas mononucleares, predominantemente linfocitos T;2) edemae hinchazón inflamatorio de los músculos extraocu-lares; 3) acumulación de componentes de la matriz extracelu-lar, especialmente glucosaminoglucanos hidrofílicos como elácido hialurónico y el condroitín sulfato, y 4) aumento delnúmero de adipocitos (infiltración grasa). Estos cambios des-plazan el glóbulo ocular hacia delante y pueden interferir conla función de los músculos exrraoculares.Los trastornos alltoimmmitarios del tiroides abarcan Ul1abanico en el clIal la enfermedad de Graves, caracterizada porla hiPerfunción del tiroides, se encuentra en un extremo y laenfermedad de Hashimoto, manifestándose como hipotiroi·dismo, en el otro. Algunas veces, el hipertiroidismo puedeChanged with the DEMO VERSION of CAD-KAS PDF-Editor (http://www.cadkas.com).Changed with the DEMO VERSION of CAD-KAS PDF-Editor (http://www.cadkas.com).Changed with the DEMO VERSION of CAD-KAS PDF-Editor (http://www.cadkas.com).
  14. 14. 778 CAPiTULO 20 - - Sistema endocrinoocurri r en una tiroiditis de Hashimoro preexistente (hashito-xicosis), mientras que orras veces, individuos con enfermedadde Graves pueden desarrollar espontáneamente hipofunciónti roidea; en ocasiones, algunas familias pueden experimentarla coexistencia de enfe rmedad de Hashi moro y de Gravesentre los miembros afectados. Tampoco es sorprendente queexistan cierros elementos de superposición histológica entrelos trastornos auroinm unitarios tiroideos (infi ltrado promi-nente de células linfoides inrrati roideas con formación de cen-tros germinales). En ambos trastornos, la frecuencia de otrasenfermedades autoinmunitarias C0111 0 el lupus eritematososistémico, la anemia perniciosa, la diabetes tipo 1 y la enfer-medad de Addison está aumentada.MorfologíaEn el caso típico de enfermedad de Graves, la glándula tiroidesestá agrandada de forma difusa por la presencia de hipertro-fia e hiperplasia difusa de las células epiteliales folicularesdel tiroides. La glándula es generalmente blanda y suave y sucápsula está intacta. Microscópicamente, las células epitelia-les foliculares en los casos no tratados son altas, columnaresy más numerosas·áe lo normal. Este apelotonamiento, con fre-cuencia produce formación de pequeñas papilas que se pro-yectan hacia la luz folicu lar (Fig. 20·9). Estas papilas carecende ejes fibrovasculares, en contraste con los carcinomas papi-lares. El coloide dentro de la luz folicular es pálido y conbordes festoneados. El intersticio muestra infiltrados IinfOidesconstituidos predominantemente por linfocitos T, con pocoslinfocitos B y células plasmáticas maduras; los centros germi-nales son frecuentes. El tratamiento preoperatorio altera la mor-fología del tiroides en la enfermedad de Graves. Por ejemplo,la administración preoperatoria de yodo produce involución delepitelio y de la acumulación de coloide al bloquear la secre-ción de tiroglobulina; con esta administración continuada, seproduce una fibrosis de la glándula.Los cambios de los tejidos extratiroideos incluyen unahiperplasia linfoide generalizada. En individuos con oftalmo-patia, los tejidos de la órbita están edematosos, por la pre-sencia de glucosaminoglucanos hidrofílicos. Además, existeuna infiltración de linfocitos, la mayoría linfocitos T. Los mús-culos de la órbita están edematosos inicialmente pero des-pués sufren una fibrosis en la evolución de la enfermedad. Ladermopatía, si está presente, se caracteriza por un engrosa-miento de la dermis, como resultado del depósito de gluco-saminoglucanos e infiltración linfocitaria.Características clínicas. Las manifestaciones clínicas de laenfermedad de Graves incluyen aquellas de orras formas detirotoxicosis (comentadas anteriormente) así como las asocia-das específicamente con la enfermedad de Graves: hiperplasiadifusa del tiroides, afta1mapatía y der11lopatía. El grado detirotoxicosis varía de un caso a otro y en ocasiones puede sermenos importante que otras manifestaciones de la enferme-dad . El agranda miento di fuso del tiroides está presente entodos los casos de la enfermedad de Graves. La tiromegalia esgeneralmente blanda y simétrica, au nque puede ser asimétri-ca. El incremento de fl ujo de sangre a través de la glándulahiperactiva con frecuencia produce un soplo audi ble. La hi-peractividad simpática prod uce una mirada fija e intensacaracterística y una retracción palpebral. La oftalmopatía deGraves provoca una protrusión anor mal del globo ocular(exoftalmos). Los músculos extraoculares suelen ser débiles.El exofralmos puede persisti r o progresar independientemen-Figura 20-9Microfotografia de una glándula hiperplásica en el caso de la enfer-medad de Graves. l osfolículos están tapizadospor células epitelia-les columnares que se proyectan hacia las luces de losfoliculos. Estascélulas reabsorben activamente coloide en el centro de 105 fo]iculos,provocando un aspecto «festoneadol) de losbordes del coloide.te del tratamiento exitoso de la tirotoxicosis, provocando enocasiones trastornos corneales. La dermopatía infiltrativa, omixedema pretibial, es más frecuente en la piel de los tobillos,donde se produce un engrosamiento e induración de ésta. Laslesiones cutáneas pueden presentar pápulas ligeramente pig-mentadas O nódulos y suelen tener una textura en piel de na-ranja. Los hallazgos de laboratorio en la enfermedad de Gra-ves incluyen elevación de la T4 y T3 libres y disminución de laconcentración sérica de TSH. Debido al estímulo continuo delos folículos ti roideos por las inmunoglobulillas anriestimu-lames del ti roides, la captación de yodo radiacti vo estáaumentada y las gammagrafías con yodo marcado muestranuna captación difusa de éste.[ RESUMENEnfermedad de Graves• La enfermedad de Graves, la causa más frecuente dehipertiroidismo endógeno, se caracteriza por la tríadade ti roroxicosis, ofra lmopatía y dermopatía.• La enfermedad de Graves es una enfermedad amoin-munitaria provocada por la activación de células epite-liales tiroideas por auroanticuerpos frente al receptor deTSH, que simulan la acción de la TSH.• En la enfermedad de Graves, el tiroides se caracterizapor una hipertrofia e hiperplasia difusas de los folículose infiltrados linfoides; la oftalmoparía y dermopatía secaracterizan por depósito de glucosaminoglucanos e in-filtrados linfoides.• Los hallazgos de laboratorio incl uyen elevacionesséricas de T3 y T, libres y descenso sérico de TSH.[ BOCIO DIFUSO Y MULTlNODULAREl crecimienro del ti roides, o bocio, es la manifestación másfrecuente de la enfermedad riroidea. Los bocios difusos y mul-Changed with the DEMO VERSION of CAD-KAS PDF-Editor (http://www.cadkas.com).Changed with the DEMO VERSION of CAD-KAS PDF-Editor (http://www.cadkas.com).Changed with the DEMO VERSION of CAD-KAS PDF-Editor (http://www.cadkas.com).
  15. 15. t¡;tinodulares refleiall una alteración en la síntesis de hormonatiroidea, provocada COII frecl/ellcia por 1//1 déficit dietético deyodo. Los trasrornos de la síntesis de hormona tiroidea pro-vocan un incremento compensador de la TSH sérica que, a suvez, provoca hipertrofia e hiperplasia de las células folicularestiroideas y, por úlrimo, au mento de tamaño de la glándulariroides. El incremento compensarorio en la masa funcionalde la glándula puede compensar el déficit hormonal, asegu-rando un estado metabólico eutiroideo en la gran mayoría delos individuos. Si el trasrorno su byacente es lo suficientemen-te grave (p. ej., trastorno congénito biosintético), las respues-tas compensatorias pueden ser inadecuadas para superar eltrastorno de la síntesis hormonal provocando un hifJotiroi-dismo COll bocio. El grado de agrandamiento ti roideo es pro-porcional al nivel ya la duración del déficit hormonal tiroi-deo. Los bocios se producen con distribución endémica yesporádica.El bocio endémico se produce en zonas geográficas dondeel suelo, el agua y el aporte ali mentario contienen pocas can-tidades de yodo. El término endémico se utiliza cuando elbocio está presente en más del 10% de la población de unazona concreta. Esto es particularmente frecuente en zonasmontañosas del mundo, incluyendo el H imalaya y los Andes.Con la mayo r disponibilidad de suplementos de yodo en ladieta, la frecue ncia y la gravedad de los bocios endémicoshan disminuido significativamen te. El bocio esporádico ocu-rre con menor frecuencia que el bocio endémico. La enfer-medad es más frecuente en mujeres que en varones, con unpico de incidencia en la pubertad o en la etapa de adultojoven, donde existe un incremento fisiológico de demanda deT4. El bocio esporád ico puede deberse a diversas causas,incluyendo la ingestión de sustancias que interfieren con lasíntesis de hormonas tiroideas en algún nivel, C0l110 un exce-so de calcio y de verduras pertenecientes a la familia Brassi-caceae (crucíferas) (p. ej., coles, coliflor, coles de Bruselas ynabos). En otros casos, el bocio se debe a defectos heredita-rios enzimáricos que inrerfieren con la síntesis de hormonastiroideas (bocio dishormol1ogénico) . Sin emba rgo, en lamayoría de los casos, la causa del bocio esporádico no esráaclarada.MorfologíaEn la mayoría de los casos, la hipertrofia e hiperplasia de lascélulas foliculares tiroideas inducidas por TSH produce inicial-mente un ag randamiento difuso y simétrico de la glándula(bocio difuso). Los folículos están revestidos por célulascolumnares agrupadas, que pueden formar proyecciones simi-lares a las observadas en la enfermedad de Graves. Si aumen-ta la ingesta dietética de yodo, o si disminuye la demanda dehormonas tiroideas, el epitelio folicular estimulado involucionapara formar una glándula agrandada rica en coloide (bociocoloide). La superficie de corte del tiroides en estos casos esgeneralmente marrón, algo vidriosa y traslúcida. Microscópi-camente, el epitelio folicular puede ser hiperplásico en estadios .precoces de la enfermedad o aplanado y cuboide durante pe-ríodos de involución. En estos períodos, el coloide es abun-dante. Con el tiempo, los episodios recurrentes de hiperplasiae involución se combinan para producir un agrandamientomás irregular del tiroides, denominado bocio multinodular.Prácticamente, todos los bocios simples de larga duración seconvierten en bocios multinodulares. Pueden ser no tóxicos opueden inducir tirotoxicosis (bocio tóxico multinodular). LacAPlrUlO 20 - - Sistema endocrino 779patogenia de los nódulos en los bocios multinodulares tienemuchas similitudes con los sucesos moleculares implicados enla formación de las neoplasias benignas del tiroides (p. ej., ade-nomas foliculares). Dado que las células tiroideas normalesson heterogéneas en su respuesta frente a la TSH y su capaci-dad de replicarse, el desarrollo de nódulos puede reflejar laevolución clonal y la emergencia subsiguiente de un clon decélulas con ventajas proliferativas. En concordancia con estemodelo, pueden coexistir nódulos policlonales y monoclonalesdentro del mismo bocio multinodular, habiéndose producidoeste último como resultado de la adquisición de una anomalíagenética que favorece el crecimiento. Los bocios multinodula-res son glándulas multilobuladas asimétricamente agranda-das, que pueden alcanzar tamaños masivos. Al corte, seencuentran nódulos irregulares que contienen cantidadesvariables de coloide marrón gelatinoso (Fig. 20-10). Los cam-bios regresivos son bastante frecuentes, sobre todo en lesio-nes antiguas, e incluyen áreas de fibrosis, hemorragia, calcifi-cación y cambios quísticos. El aspecto microscópico incluyefolículos ricos en coloide revestidos por un epitelio plano inac-tivo, y zonas de hipertrofia e hiperplasia epitelial folicularacompañadas por los cambios regresivos citados anterior-mente.Figura 20-10Bocio multinodular. La glándula es toscamente nodu lar y contienezonas de fibrosis y cambios quísticos. Obsérvese el coloide marróngelatinoso característico de esta entidad ((bocio coloide»).Características clínicas. Las características clínicas dominan-tes del bocio son las debidas al efecto masa del aumento derama¡;o glandular. Además de los problemas cosméricosobvios del agranda mienro de una masa riroidea, el bociotambién puede producir una obstrucción de la vía aérea, dis-fagia y compresión de los gra ndes vasos del cuello y de laparte superior de rórax . En una minoría de pacientes, unnódulo hiperfuncionante ((( tóxico») puede desarrollarse enun bocio de larga duración, provocando un hipertiroidismo.Esta entidad, conocida como síndrome de Plummer no seacompaña de oftalmopatía infiltrativa, ni de la dermopatíacaracrerística de la enfermedad de Graves. Con menor fre-cuencia, el bocio puede asociarse a una evidencia clínica dehipotiroidismo. Los bocios son también clínicamente signifi-carivos por su capacidad de enmascarar o simular trastornosneoplásicos del tiroides.Changed with the DEMO VERSION of CAD-KAS PDF-Editor (http://www.cadkas.com).Changed with the DEMO VERSION of CAD-KAS PDF-Editor (http://www.cadkas.com).Changed with the DEMO VERSION of CAD-KAS PDF-Editor (http://www.cadkas.com).
  16. 16. 780 CAPiTULO 20 - - Sistema endocrino[ NEOPLASIAS DEL TIROIDESLa glándula riroides es origen de una diversidad de neoplasiasque van desde adenomas benignos circunscritos a carcinomasanaplásicos muy agresivos. Desde un punto de vista clínico, laposibilidad de una enfermedad neoplásica es mayor en indivi-duos que tienen nódulos tiroideos. Afortunadamente, la granmayoría de los nódulos solitarios del tiroides sueten ser lesio-nes benignas, ya sean adenomas foliculares o enfermedadeslocalizadas no neoplásicas (p. ej., hiperplasia nodular, quisresimple o focos de tiroiditis), Los carcinomas de tiroides, por elcontrario, son infrecuentes, representando menos del 1% delos nódulos tiroideos solitarios. Varios criterios clínicos apor-ran una clave sobre la naturaleza de un nódulo tiroideo con-creto:• Los nódulos solitarios, en general, son más probable-mente neoplásicos que los nódulos múlriples.• Los nódulos en un paciente joven tienen más probabili-dad de ser neoplásicos que en los pacientes ancianos.• Los nódulos en varones tienen más probabilidad de serneoplásicos que enmujeres.• Un antecedente de tratamiento con radiación de cabezaycuello se asocia con una incidencia incrementada de neo-plasia tiroidea.• Los nódulos que captan yodo radiactivo en los estudiosde imagen (lIódulos calielltes) rienen más probabilidad deser benignos que malignos.Sin embargo, estas estadísticas son tendencias generales yson de menor importancia en la valoración de un individuoconcreto, en el cual el diagnóstico a tiempo de una neoplasiapuede ser vital. Finalmente, la valoración morfológica de unnódulo tiroideo concreto, realizado por punción medianteaspiración con aguja fina y por estudio hisrológico del parén-quima tiroideo resecado quirúrgicamente, aporta la informa-ción definitiva sobre su naturaleza, En los siguientes aparta-dos hablaremos de las principales neoplasias riroideas,incluyendo adenomas y carcinomas de diversos tipos.AdenomasLos adenomas de tiroides son neoplasias benignas proceden-res del epirelio folicular. Como en el caso de rodas las neopla-sias tiroideas, los adenomas foliculares suelen ser solitarios.Clínica y morfológicamemc pueden ser difíciles de distinguir,por un lado de los nódulos hiperplásicos y, por orro lado, delos carcinomas foliculares, menos frecuentes. Aunque laamplia mayoría de los adenomas son no funcionantes, unapequeña proporción produce hormonas tiroideas (adenomastóxicos) y provocan tirotoxicosis clínicamente evidente.Parogenia. La vía de señalizaciólI del receptor de TSH desem-peña una función importante en la patogenia de los adenomastóxicos. Mutaciones somáticas activadoras (f(ganancia defunción») en uno de los dos componentes de se,lalización -lamayoría de las veces, el propio recepror de TSH y con menorfrecuencia la subunidad a de la Gs- conllevan una producciónexcesiva crónica de AMPc, generando células que tienen unaventaja de crecimiento. Esto provoca una expansión clonal decélulas epiteliales dentro del adenoma folicular, que puedeproducir de forma autónoma hormona tiroidea y provocarsíntomas de un exceso riroideo. Alrededor del 20% de losadenomas foliculares tiene mutaciones puntuales en la familiade oncogenes RAS, que rambién han sido identificados enaproximadamenre la mirad de los carcinomas foliculares. Esrehallazgo ha plameado la posibilidad de que algunos adeno-mas pueden evolucionar a carcinomas.MorfologíaEl adenoma tiroideo típico es una lesión solitaria, esférica,que comprime el tiroides adyacente no neoplásico. Las célulasneoplásicas se desmarcan del parénquima adyacente por unacápsula intacta bien definida (Fig. 20-11 ), Estas caracte-rísticas son importantes para diferenciarlos de losbocios multinodulares, que contienen múltiples nódulos ensu superfiCie de corte (incluso aunque el paciente tenga carac-terísticas clínicas de un nódulo solitario dominante), no com-primen el parénquima tiroideo adyacente, y no contienen unacápsula bien delimitada. Microscópicamente, las células cons-tituyentes se ordenan en folículos uniformes que contienencoloide (Fig. 20-12), El patrón de crecimiento folicu lar dentrodel adenoma es generalmente bastante distinto del tiroides noneoplásico adyacente y ésta es ot~a característica diferencial deFigura 20-11Adenoma folicular del tiroides. Se observa un nódulo solitario biencircunscrito.Figura 20-12Microfotografía de adenoma folicular. Folículos bien diferenciadosque recuerdan el parénquima tiroideo normal.Changed with the DEMO VERSION of CAD-KAS PDF-Editor (http://www.cadkas.com).Changed with the DEMO VERSION of CAD-KAS PDF-Editor (http://www.cadkas.com).Changed with the DEMO VERSION of CAD-KAS PDF-Editor (http://www.cadkas.com).
  17. 17. /los bocios multinodulares, en los cuales el parénquima tiroideono afectado y nodular demuestra patrones de crecimiento simiolares. El cambio papilar no es una característica típica de losadenomas V, si está presente, debería hacer sospechar un car-cinoma papilar encapsulado (descrito más adelante). Las célu-las neoplásicas son uniformes, con bordes celulares bien defi-nidos. Ocasiona lmente, las células neoplásicas adq uieren uncitoplasma granular eosinófi!o brillante (cambios oxifilicos océlulas de Hürthle) (Fig. 20-13); la presentación clínica y el com-portamiento de un adenoma de células de Hürthle no sondiferentes de los adenomas convencionales. Al igual que lostu mores endocrinos de otras localizaciones anatómicas,los adenomas foliculares benignos pueden, en ocasiones, mos-trar pleomorfismo nuclear focal, atipia y nucléolos prominen-tes (atipia endocrina); en sí mismo, esto no constituye unaca racterística de malignidad. La característica principal detodos los adenomas foliculares es la presencia de una cápsulaintacta bien formada que rodea el tumor. La valoración cui-dadosa de la integridad de la cápsula es, por tanto. crí-tica en la diferenciación de los adenomas folicularesfrente a los carcinomas foliculares, que muestran unainvasión capsular ylo vascular (ver más adelante).Figura 20-13Adenoma de células de Hürth le. Una visión de gran aumentomuestra que el tumor está compuesto por célulascon un citoplas-ma eosinófilo abundante y núcleos regularespequenos. (Por corte-sía de la doctora Mary Sunday, Brigham and Womens Hospita l,Bast an, Massachusetts.)Características clínicas. La mayoría de los adenomas del tiroi-des se presentan como nódulos indoloros, con frecuencia des-cubiertos por una exploración física habirual. Las grandesmasas pueden producir síntomas localescomo dificultad paratragar. Como ya se ha descrito anteriormente, los individuoscon adenomas tóxicos pueden tener características de tiroto-xicosis. Tras la inyección de yodo radiactivo, la mayoría delos adenomas captan yodo con menos avidez que el parénqui-.ma tiroideo normal. Por tanto, en la gammagrafía, los adeno-mas aparecen como nódulos «fríos)) en comparación con laglándula riroides adyaceme normal. Sin embargo, los adeno-mas róxicos pueden aparecer como nódulos «templados» o«caliemes» en la gammagrafía. En alrededor del j 0% de losnódulos «fríos)) se demuestra malignidad. Por el contrario, lamalignidad es prácticamente inexistente en los nódulos calien-tes. Las técnicas adicionales empleadas en la valoración pre-CAPiTULO 20 - - Sistema endocrino 781operatoria de los adenomas son la ecografía y la punción aspi-rativa con aguja fina. Dada la necesidad de valorar la integri-dad capsular, el diagnóstico definitivo del adenoma tiroideosólo puede realizarse con una exploración histológica minu-ciosa de la muestra resecada. Por tamo, los adenomas sospe-chososdel tiroides se extirpan quirúrgicamente para descartarmalignidad. Los adenomas tiroideos tienen un pronósticoexcelente y no recidivan ni producen metástasis.CarcinomasLos carcinomas del tiroides clínicamente significativos sonrelativamente infrecuentes en Estados Unidos, siendo respon·sables de menos del 1% de las muertes relacionadas con cán-cer; sin embargo, no es infrecuente detectar un tumor micros-cópico (clínicamente silente) como un hallazgo forruiro en laautopsia. La mayoría de los casos de carcinoma de tiroides sepresentan en adultos, aunque algunas formas, particularmen-te los carcinomas papilares, pueden presentarse en la infancia.Se ha observado un predominio en mujeres entre los pacientesque desarrollan carcinoma de tiroides en la etapa adulta pre-coz y media, probablemente relacionado con la expresión dereceptores estrogénicos en el epitelio tiroideo neoplásico. Porel contrario, los casos que se presentan en la infancia y en laetapa tardía de la edad adulta tienen igual distribución enambos sexos, probablemente debido a influencias exógenas(ver más adelante). Los principales subtipos de carcinomas detiroides y sus frecuencias relativas son los siguientes:• Carcinoma papilar (del 75 al 85% de los casos).• Carcinoma folicular (del l OaI20%).• Carcinoma medular (5%).• Carcinomas anaplásicos « 5%).La mayoría de los carcinomas tiroideos surgen del epiteliofolicula r, exceptuando los carcinomas medulares; estos últi-mos proceden de célu las parafoli culares o C. Debido a lascaracterísticas clínicas y biológicas únicas asociadas con cadavariante de carcinoma tiroideo, estos subtipos serán descritosde forma separada después de la descripción de la patogenia.Patogenia. Se han implicado tanto factores genéticos comoambientales en la patogenia de los cánceres tiroideos.Variablesgenéticas. Están implicadas influencias genéticasen formas fa miliares y no familiares (<<esporádicas»)) de loscánceres tiroideos. Los cánceres medulares tiroideos fa milia-res son responsables de la mayoría de los casos hereditarios decáncer de tiroides, mientras que los cánceres papilares y foli-culares son muy infrecuentes. Diferentes genes están implica-dos en la patogenia de variantes histológicas concretas.• Carcinomas papilares de tiroides. Dosalteraciones gené-ticas principales están implicadas en la patogenia de loscarcinomas papilares tiroideos -reordenamientos cromo-sómicos y mutaciones puntuales- oNotablemente, estasalteraciones producen la activación de vías oncogénicassimilares - la vía de señalización de la proteincinasa activa-dora mitogénica (MAP)- y, por tanto, se producen en sub-tipos de tumores no superpuestos. Los reordenamienroscromosómicos que implican al gen REY del receptor de latirosina cinasa (localizado en el cromosoma l Oql l ) ocu-rren en aproximadamente la quinta parte de los carcino-Changed with the DEMO VERSION of CAD-KAS PDF-Editor (http://www.cadkas.com).Changed with the DEMO VERSION of CAD-KAS PDF-Editor (http://www.cadkas.com).Changed with the DEMO VERSION of CAD-KAS PDF-Editor (http://www.cadkas.com).

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