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Analgesicos notradicionales
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Analgesicos notradicionales

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  • 1. Dr. Benjamín Castañeda Castañeda ANALGESICOS ANALGESICOS NO NO TRADICIONALE TRADICIONALE S EN EL S EN EL MANEJO DEL MANEJO DEL DOLOR DOLORProfesor Principal de Farmacología de la UPSMP
  • 2. Analgésicos no tradicionales en el manejo del Dolor La Organización Mundial de la Salud, recomienda la administración de adyuvantes o co-analgésicos, tambiénllamados analgésicos adyuvantes, en el manejo farmacológico del dolor por cáncer, en los diferentes pasos de la escaleraanalgésica, con el propósito de controlar los síntomas asociados al dolor, de controlar los efectos secundarios de losopioides o potenciar el efecto analgésico de los analgésicos clásicos. En este rubro se incluyen una serie de fármacos cuyasprincipales indicaciones no son el dolor, pero que en determinadas circunstancias actúan como analgésicos, y que en laactualidad son ampliamente utilizados en el manejo de los diferentes síndromes dolorosos. En los pacientes con dolor canceroso, los adyuvantes, pueden optimizar el tratamiento con opioides, cuando latoxicidad limita el incremento de la dosis, obteniéndose una adecuada analgesia.
  • 3. Analgésicos no tradicionales en el manejo del Dolor CLASIFICACION DE LOS ANALGESICOS ADYUVANTES Antidepresivos Tricíclicos Nuevos antidepresivos Amitriptilina Doxepina Trazodona Paroxetina Desipramina Imipramina Maprotilina Venlafaxina (no TC) Nortriptilina Fluoxetina Anticonvulsivantes Carbamazepina Felbamato Clonazepam Vigabatrin Fenitoina Valproato Lamotrigina Anestésicos locales orales Mexiletina Tocainida Neurolépticos Pimozida Metotrimeprazina Glucocorticoides Dexametasona Prednisona Metilprednisolona Simpaticolíticos Prazosin Fenoxibenzamina Agentes Tópicos Capsaicina Anestésicos locales Misceláneos Baclofen Bifosfonatos Calcitonina Estroncio-89 2 Clonidina Dextrometorfano Escopolamina Octeotrida Ketamina Glicopirrolato Galio nitrato
  • 4. Analgésicos no tradicionales en el manejo del Dolor Antidepresivos La eficacia analgésica de los antidepresivos tricíclicos ha sido ampliamente probada en diferentes cuadrosdolorosos, incluyen tanto compuestos derivados de amina terciaria (amitriptilina) como los derivados de amina secundaria(desipramina). Son útiles en el manejo del dolor en pacientes cancerosos con relativa poca respuesta a los opioides o en dolorasociado con otras indicaciones de antidepresivos. La indicación más común es el dolor neuropático que no respondesatisfactoriamente a los opioides o dolor asociado a depresión o insomnio. La amitriptilina ha sido la mejor estudiada y existenabundantes datos de su acción analgésica; sin embargo en casos de efectos secundarios o que no toleren este fármaco,debería recurrirse a un derivado de amina secundaria como es el caso de la desipramina, asociada a un menor número deefectos secundarios. Farmacocinética.- La mayoría de los antidepresivos tricíclicos se absorben bien, aunque en forma incompleta,administrados por vía oral, y sufren un importante metabolismo de primer paso hepático; se ligan en alto porcentaje a lasproteínas plasmáticas, poseen gran liposolubilidad y un gran volumen de distribución y el efecto antidepresivo se presentadespués de 2 ó 3 semanas. Los tricíclicos se metabolizan por dos vías metabólicas: hidroxilación del anillo tricíclico seguido deglucoronoconjugación y la desmetilación primaria del nitrógeno; la segunda vía metabólica mencionada (monodesmetilación) delas aminas terciarias lleva a la producción de metabolitos activos, como la desipramina y la nortriptilina (metabolitos activos de laimipramina y la amitriptilina respectivamente). Su eliminación es lenta (7-10 días) y se presenta tolerancia a los efectosautonómicos y la sedación; algunos pacientes pueden desarrollar dependencia física.
  • 5. Analgésicos no tradicionales en el manejo del Dolor La farmacocinética de los nuevos antidepresivos, o de segunda generación, es muy similar a los tricíclicos, aunquetienden a presentar una biodisponibilidad variable, alta fijación proteíca y volumen de distribución grande y variable. Latrazadona posee la vida media plasmática más corta, por lo que es necesario administrarla con mayor frecuencia durante las 24horas. La fluoxetina tiene una vida media plasmática prolongada e inhibe las enzimas metabolizadoras de fármacos por lo queposee gran capacidad de interacción farmacológica. Mencionaremos algunos fármacos con los cuales los antidepresivostricíclicos pueden presentar interacciones de importancia clínica: fenitoina, fenilbutazona, aspirina (AINEs en general),escopolamina, fenotiazinas, alcohol, tabaco; los inductores enzimáticos pueden reducir el efecto de los antidepresorestricíclicos. Farmacodinamia.- Los antidepresivos tricíclicos se caracterizan por poseer tres anillos en su estructura química,de lo que deriva su denominación. Se caracterizan por ser activos en depresión mayor, elevar el ánimo en personas deprimidaspero no en las normales, producen somnolencia y aturdimiento, disforia, efectos anticolinérgicos y disminución leve de la presiónarterial. Ejercen diversas acciones sobre las aminas cerebrales, habiéndose descrito una reducción inmediata de la activaciónde las neuronas del Locus coeruleus, disminución de la síntesis y liberación de Norepinefrina(NE), inhibición de recaptación deNE y Serotonina (5-HT) y en menor grado de la Dopamina ; también se producen cambios en el rafe medio, semejantes a losdescritos. Los efectos sobre las aminas biógenas son mediados por receptores presinápticos alfa-2, 5-HT y D1. El efectoantinociceptivo de los antidepresivos tricíclicos depende de la actividad farmacológica en los nervios dañados y no guardarelación con el efecto antidepresivo ya que se presenta con la mitad o un tercio de la dosis antidepresiva y en un períodoequivalente a la mitad del necesario para su efecto antidepresivo. Parece ser que es necesaria la inhibición de recaptación tantode NE como 5-HT para el efecto analgésico ya que los inhibidores específicos de la recaptación de serotonina no son eficacesen el manejo del dolor. 4
  • 6. Analgésicos no tradicionales en el manejo del Dolor Anticonvulsivantes El uso de los anticonvulsivantes en el manejo del dolor se basa más en la tradición que en estudios clínicoscontrolados; la excepción quizá sea la neuralgia del trigémino, en la que se ha demostrado la efectividad de algunos de estosfármacos, particularmente la Carbamazepina. En casos de dolor neuropático, los pacientes a menudo experimentan dolor lancinante o paroxísmico que persistepor un tiempo, generalmente 10 minutos, indicación de que cederá al tratamiento con antidepresivos tricíclicos ó anestésicoslocales sistémicos. Cuando los pacientes con dolor neuropático no refieren mejora con antidepresivos tricíclicos, a la dosis de 75a 100 mg, después de dos semanas de tratamiento, debe adicionarse, al tratamiento, un anticonvulsivante, con lo que seobtendrá una suma del efecto analgésico, cuando no una potenciación. La base farmacológica del efecto analgésico de estos fármacos es la capacidad que tienen de suprimir lasdescargas en neuronas patológicamente alteradas, estabilización de la membrana por inactivación de los canales de Na, comosucede con la Fenitoina y la Carbamazepina; unión al receptor GABA-Cl (Clonazepam, Valproato, Vigabatrina, Gabapentin,Felbamatos). En otros casos se trata de inhibición de la liberación de Glutamato y disminución de la activación NMDA(lamotrigine). Farmacocinética.- Los anticonvulsivantes, a pesar de su estructura química diversa, poseen muchas propiedadesfarmacocinéticas similares; administrados por vía oral la absorción varía entre el 80 y el 100 % de la dosis administrada. Laexcepción suele ser la fenitoina cuya velocidad y porcentaje de absorción depende de la formulación. 5
  • 7. Analgésicos no tradicionales en el manejo del Dolor El grado de fijación a las proteinas plasmáticas no es alto, salvo para la fenitoina, las benzodiacepinas y elvalproato que pueden producir interacciones clínicas importantes con otros fármacos de alta fijación proteica. El valproatode sodio es único en cuanto a que la fracción libre está en relación a su propia concentración como a la concentración deácidos grasos libres en plasma. La depuración de los anticonvulsivantes es predominantemente hepática y algunos, como lasbenzodiacepinas, tienen metabolitos activos. La mayoría es considerado como fármacos de acción media o prolongada yse distribuyen en el agua corporal total. La carbamazepina y el fenobarbital son potentes inductores enzimáticos, por loque pueden disminuir el efecto de otros fármacos de metabolización hepática. Farmacodinamia.- El principal efecto de todos estos fármacos es el anticonvulsivante, por lo que sonconsiderados como fármacos antiepilépticos; sin embargo existen una serie de experiencias clínicas en que sedemuestra su utilidad en el tratamiento del dolor neuropático, ya sea como tratamiento único o asociado a otrosanalgésicos. El mecanismo de acción parece ser el mismo tanto como anticonvulsivante cuanto como analgésico yparece deberse a la estabilización de la membrana por bloqueo de los canales de sodio. La carbamazepina inhibe,además, la captación y liberación de NE a partir de los sinaptosomas cerebrales e interactúa con los receptores de laAdenosina. La vigabatrina es un inhibidor irreversible de la GABA aminotransferasa, enzima que degrada al GABA,potenciando, de esta manera, a este neurotransmisor inhibitorio. La lamotrigina inhibe la liberación del glutamato a nivelmedular, impidiendo la activación del receptor NMDA. 6
  • 8. Analgésicos no tradicionales en el manejo del Dolor Efectos adversos.- Los efectos secundarios más frecuentes de la fenitoina son: ataxia, diplopia, nistagmo,sedación (dosis altas), hiperplasia gingival, hirsutismo; en tratamientos crónicos se puede dar entoscamiento facial, pérdidade reflejos tendinosos profundos, neuropatía periférica, osteomalacia por alteraciones del metabolismo de la vitamina D;disminución de la absorción de ácido fólico y anemia megaloblástica. Los efectos secundarios de la carbamazepina son: diplopia, ataxia, molestias gastrointestinales, inestabilidad ysomnolencia con dosis mayores. Se han descrito casos graves de muerte por aplasia medular y agranulocitosis. Con elpropósito de reducir los efectos adversos se recomienda iniciar el tratamiento del dolor con dosis equivalentes a la cuartaparte de la dosis antivonvulsivante e incrementar gradualmente la dosis, según la respuesta del paciente, hasta alcanzar ladosis completa en 1 a 2 semanas. Interacciones.- La fenitoina por tener un alto grado de fijación a proteínas plasmáticas puede interactuar conotros fármacos que también se fijan en porcentaje alto a las proteínas tales como: AINEs, sulfonamidas, antidiabéticosorales, anticoagulantes orales, interferencia de las pruebas de función tiroidea; el fenobarbital y la carbamazepina,inductores enzimáticos, pueden disminuir la concentración activa de la fenitoina. Indicaciones.- Están indicados en el manejo del dolor crónico, dolor neuropático periférico y central, neuralgiadel trigémino; asociados a los antidepresivos tricíclicos en casos de dolor neuropático no controlado por los últimos. 7
  • 9. Analgésicos no tradicionales en el manejo del Dolor Anestésicos locales sistemáticos Los anestésicos locales son fármacos estabilizadores de membrana y administrados tanto por vía sistémicacomo oral han sido utilizados con éxito en el manejo del dolor neuropático no controlado por los antidepresivos o losanticonvulsivantes, en dosis plenas, por un período de 2 semanas. Los anestésicos locales, para el manejo del dolor,deben ser indicados por un período de 2 semanas para ver sus efectos. Por vía parenteral puede utilizarse la lidocaina yaque ésta no tiene efecto sistémico administrada por vía oral, en razón de su alto metabolismo de primer paso hepático.Entre los anestésicos locales para ser administrados por vía oral tenemos la mexiletina y la tocainida, análogos de lalidocaina, siendo preferida la primera, en razón de su baja toxicidad y formas de presentación; entre los efectos adversosmás frecuentes de la mexiletina relacionados con la dosis se tiene el temblor y las náuseas. La dosis inicial de mexiletinadebe ser baja (150 mg/día) y aumentarla gradualmente hasta observar el efecto deseado; se recomienda no pasar de 900mg y monitorizar el electrocardiograma cuando se use dosis altas. Agentes tópicos En pacientes con dolor neuropático debido a injuria nerviosa debe considerarse la posibilidad de terapia localcon anestésicos locales o capsaicina. La capsaicina es una enzima que se encuentra en el ají picante (rocoto), cuyaimportancia estriba en la capacidad de depletar los péptidos en pequeñas neuronas aferentes primarias, incluyendo la 8sustancia P, mediador de la transmisión nociceptiva.
  • 10. Analgésicos no tradicionales en el manejo del Dolor Estudios abiertos en pacientes con neuropatía post-herpética y postmastectomía han demostrado que laaplicación de cremas con una concentración de 0,025 % son efectivas en algunos tipos de dolor neuropático. A mayorconcentración (0.075 %) ha demostrado ser efectiva en neuropatía diabética. La aplicación tópica de anestésicos locales puede producir anestesia cutánea, incluyendo EMLA (eutecticmixture of local anesthetics) o lidocaina en alta concentración. Estos preparados han demostrado ser útiles en algunospacientes con neuralgia postherpética. Tambien se han utilizado antiinflamatorios no esteroideos tópicos en el manejo dela neuralgia postherpética y dolores crónicos articulares. Indicaciones.- Neuralgia post-herpética, neuropatía diabética, quemaduras, artritis reumatoide, artropatíasdegenerativas. Precauciones.- Usar guantes y evitar el contacto de la capsaicina con los ojos o las mucosas. Agentes del sistema nervioso autónomo Transmisores del sistema nervioso autónomo estan involucrados en la transmisión del dolor fisiológico ydisfuncional, por lo que varios agonistas y antagonistas de los receptores del sistema autónomo se han propuesto comoco-analgésicos. Los agonistas α1 facilitan la transmisión del dolor en las neuronas primarias aferentes, en tanto que losagonistas α2 disminuyen la transmisión del impulso doloroso. 9
  • 11. Analgésicos no tradicionales en el manejo del Dolor Clonidina.- Es un agonista α2 adrenérgico que ha demostrado tener efecto analgésico tanto en experimentos delaboratorio como clínicos controlados. El efecto analgésico ha sido investigado en administración oral, transdérmica e intratecal.Dosis intratecal de 150 ug de clonidina produjo un efecto analgésico comparable a la morfina en dolor neuropático central.Sequedad de la boca y sedación son los efectos secundarios más frecuentes de la clonidina, pudiéndose presentar, también,hipotensión arterial. Baclofen.- Tanto la clonidina como el baclofen aumentan el efecto del GABA, neurotransmisor inhibitorioampliamente distribuido en el sistema nervioso. El baclofen es un agonista de los receptores GABA-B pre y post-sinápticos,primariamente encontrados en la médula espinal y el cerebro. Administrado por vía oral puede ser efectivo en la neuralgia deltrigémino, del glosofaríngeo y en la neuralgia oftálmica post-herpética; por vía intratecal puede ser efectiva en el dolorneuropático central secundario a lesión medular o ACV; carece de efecto en casos de dolor neuropático periférico debido alescaso número de receptores a este nivel. ß-bloqueadores pueden ser utilizados como co-analgésicos en determinados tipos de dolor; asi por ejemplo elPropranolol puede ser útil en la neuralgia del trigémino, en el dolor del miembro fantasma, en la neuropatía diabética y en lacefalea. Los agentes parasimpaticomiméticos han sido evaluados en el tratamiento del dolor central; estudios preliminaresde la fisitigmina y la piridostigmina sugieren posibilidades terapéuticas potenciales. 10
  • 12. Analgésicos no tradicionales en el manejo del Dolor Antagonistas NMDA Los aminoácidos excitatorios, glutamato y aspartato, juegan un rol importante en la transmisión del dolor y actúansobre los receptores NMDA, a nivel central; estos receptores tienen un rol importante en la patogénesis y el mantenimiento deldolor neuropático, por lo que es de interés constante la búsqueda de fármacos antagonistas de tales receptores. En laactualidad no disponemos de antagonistas específicos de los receptores NMDA, que son motivo de una activa investigación. Contamos con dos antagonistas inespecíficos de estos receptores: la ketamina y el dextrometorfano cuyometabolito activo (dextrorfán) posee actividad inhibitoria del NMDA. Se requiere dosis altas de dextrorfan, lo que limita su uso enrazón de sus efectos secundarios. Fármacos Anticolinérgicos Los fármacos anticolinérgicos, la octreotida (análogo de la somatostatina) y los glucocorticoides pueden ser útilescomo adyuvantes en el manejo del dolor, como es el caso de dolor visceral por obstrcción intestinal, igualmente en el dolorespástico de víscera hueca. Es importante mencionar que la escopolamina ha sido utilizada en preparación transdérmica parapacientes que no podían utilizar la vía oral por tener cuadro de obstrucción intestinal por cáncer, no tributario de la cirugía. La escopolamina (hioscina) es un antagonista de receptores muscarínicos de la ACh, igual que la atropina, peroque a diferencia de ella ejerce mayor acción sobre el SNC; produce depresión del SNC. Al bloquear los receptores muscarínicosde la ACh disminuye el espasmo de la fibra lisa muscular y rompe el círculo vicioso de dolor. 11
  • 13. Analgésicos no tradicionales en el manejo del Dolor Entre los efectos secundarios de la escopolamina debemos mencionar: sequedad de la boca, midriasis,disminución de secresiones, retención urinaria, sobre todo en varones mayores de 40 años. Geneterapia Con el desarrollo de la ingeniería genética se abre un enorme horizonte en el desarrollo de las ciencias biológicasy probablemente la medicina será la más beneficiada. Creemos que el futuro de la terapéutica cambiará radicalmente y seráposible el desarrollo de fármacos de acción muy específica y se reducirá al máximo la incidencia de efectos secundariosindeseables. Por lo pronto podemos ver los avances en el campo del manejo del dolor, ha sido posible clonar diferentes tipos dereceptores tanto de los opioides como de los diferentes neurotransmisores del dolor. Al conocer con mayor precisión losreceptores es posible el desarrollo de ligandos específicos, con lo que se obtendrán agonistas o antagonistas específicos segúnconvenga para el control del dolor. Será posible, por ejemplo, disponer de antagonistas de los receptores de las neuroquininas yde todas las sustancias activadores de los nociceptores y de esta manera controlar efectivamente el dolor. 12
  • 14. Analgésicos no tradicionales en el manejo del Dolor Bibliografía1. Backonja M et al. Response of cronic neuropathic pain syndromes to ketamine: a preliminary study. Pain 56:51-57, 19942. Capsaicin Study Group: Treatment of painful diabetic neuropathic with topical capsaicin. A multicenter, double-blind, vehicle controlled study. Arch Intern Me 151(11): 2225-2229, 19913. The Capsaicin Study Group: Topical capsaicin in the treatment of post-herpetic neuralgia. Arch Intern Med 151: 225, 19914. Fromm GH: Baclofen as an adyuvant analgesic: J Pain Sympt Manage 9: 500, 19945. Goodman y Gilman. Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica. Novena Edición. Editorial Mc Graw-Hill- Interamericana, 19966. Katzung Bertram G.- Farmacología basica y clínica. Sexta edición. Editorial Manual Moderno, 19967. Leijon G, Boivie J: Central post-stroke pain: a controlled trial of amitriptyline and carbamazepine. Pain 36:27, 19908. Lipman Arthur G.- Pharmacological Approaches of Pain Management: Nontraditional Analgesics Adyuvants. PAIN: 99- 109, 19989. Max MB, Kishore-Kumar R, Schafer SC et al: Efficacy of desipramine. amitriptyline and fluoxetine on pain in diabetic neuropathy. N Engl J Med 326:1250, 199210. Russell K Portenoy, MD.- Nontraditional Analgesics in Management of Cancer Pain. PAIN 1996: 559-565, 199611. Smith/ Reynard.- Farmacología. Editorial Médica Panamericana, 1993 13

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