2. fisiopatologia hta

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  • 1. FISIOPATOLOGÍA DE LA HIPERTENSIÓN ARTERIALDr. Gustavo Rivara Ruiz 05 de Agosto de 2011
  • 2. HIPERTENSIÓN ARTERIALSIGNO CLÍNICO: PA 160/100 mm HgSINDROME : PA 160/100 mm Hg (cefalea, acúfenos, escotomas, etc.)ENFERMEDAD : Nefropatía, cardiopatìa ò encefalopatìa hipertensiva
  • 3. IMPORTANCIA DEL ESTUDIO DE LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL- 50 millones de hipertensos en USA (20% de la población)- 7 millones de HTA en Perú (24%) (Sociedad Peruana de Cardiología, 2005)- 1 billón en el mundo- Individuos normotensos a los 55 años tienen un 90% de riesgo de desarrollar hipertensión arterial- HTA factor de riesgo de ECV independiente de otros “factores”- A mayor nivel de presión arterial: mayor tendencia a desarrollar infarto del miocardio, insuficiencia cardíaca, enfermedad renal y accidente cerebrovascular- Entre los 40 y 70 años de edad, cada incremento en 20 mmHg de presiónsistólica y de 10 mmHg de presión diastólica: duplica el riesgo de enfermedadcardiovascular en el rango de 115/75 hasta 185/115JAMA, May 21, 2003- Vol 289, No 19, 2560-2570
  • 4. Corazón Arterias Arteriolas(gasto cardíaco) (presión arterial) (resistencia periférica) EL CORAZON, ARTERIAS Y ARTERIOLAS EN HIPERTENSION
  • 5. MECANISMOS FISIOLÓGICOS COMPROMETIDOS ENEL DESARROLLO DE HIPERTENSIÓN ARTERIAL: GASTO CARDÍACO RESISTENCIA PERIFÉRICA SISTEMA RENINA – ANGIOTENSINA - ALDOSTERONA SISTEMA NERVIOSO AUTONÓMICO OTROS FACTORES (humorales):• Bradiquinina• Endotelina• Factor relajante derivado del endotelio (ON)• Péptido natriurético auricular• Ouabaina
  • 6. Tipos de Hipertensión Arterial Sistólica : volumen de expulsión sistólico vs. capacitancia de la aorta y ramos principales de conducción. Diastólica : flujo sanguíneo vs. resistencia periférica Diferencial : PS – PD / 3 + PD Ejemplo: 150 mmHg - 90 mmHg = 60 mmHg / 3 = 20 mmHg PD = 20 + 90 = 110 mmHg
  • 7. Hipertensión Primaria 04.01.gif Secundaria (5%) 95%)FRECUENCIA RELATIVA DE HIPERTENSIÓN PRIMARIA Y SECUNDARIA
  • 8. HIPERTENSIÓN SECUNDARIA (Cuando se identifica la causa de la Hipertensión Arterial) Apnea del sueño Inducida ó relacionada a drogas (pseudoepinefrina) Enfermedad renal crónica (GNDA, GNDC, PN) Hiperaldosteronismo primario Enfermedad renovascular (congénita, adquirida: AE) Terapia esteroidea crónica y sindrome de Cushing Feocromocitoma (catecolaminas) Coartación de la aorta Enfermedad tiroidea
  • 9. Vía aferente Vía eferente ArcoREFLEJO BARORECEPTORCVLM: N. medular caudal ventrolateralRVLM: N. medular rostral ventro lateralPVN: N. paraventricularSON: N. supraópticoNTS: N. tracto solitario
  • 10. El Reflejo BaroreceptorLa reducción de la presión arterial estimula los baroceptores — terminaciones de las fibrasaferentes de los nervios glosofaríngeo (IX) y vago (X) — están situados en el seno carotídeo y elarco aórtico. Esto conduce a una disminución de impulsos aferentes que se originan en esosmecanoreceptores y que viajan a través de los nervios glosofaríngeo y vago hacia el núcleo deltratus solitarius (NTS) en la médula dorso medial, el que a su vez está interconectado porneuroanatómicamente con el núcleo ambiguo (NA). La respuesta es un incremento de laactividad eferente simpática que es conducida mediante proyecciones desde el NTS hacia elnúcleo medular caudal ventro-lateral (MCVL) (vía excitatoria) y de ahí al núcleo medular rostralventrolateral (MRVL) (vía inhibitoria). La activación de las neuronas presinápticas del núcleoMRVL en respuesta a la hipotensión es por lo tanto, predominantemente debido a unadesinhibición. En respuesta a una caída sostenida de la presión arterial, la liberación devasopresina es intermediada mediante proyecciones del grupo de células A1 noradrenérgicas enla médula ventrolateral. Estas proyecciones activan neuronas sintetizadoras de vasopresina en laporción magnocelular de los nucleos paraventriculares (NPV) y nucleo supraópticos (NSO) delhipotálamo. Azul señala neuronas simpáticas y verde neuronas parasimpáticas.
  • 11. II) REGULACION DE LA PRESIÓN ARTERIAL A LARGO PLAZO• El reflejo baroreceptor se adapta rápidamente a los cambios en la presión arterial pero es de corta duración.• Existe el control renal de balance de líquidos.• Tiene relación con el control renal de líquidos corporales.• La presión tiene relación con los volúmenes corporales de líquidos y viceversa.
  • 12. II) REGULACIÓN DE LA PRESIÓN ARTERIAL A LARGO PLAZOEl volumen circulante puede afectar la presión arterial : VOLUMEN SANGUÍNEO PRESIÓN VENOSA PERIFÉRICA RETORNO VENOSO PRESIÓN VENOSA CENTRAL GASTO CARDÍACO PRESIÓN ARTERIAL
  • 13. II) REGULACIÓN DE LA PRESIÓN ARTERIAL A LARGO PLAZOLa presión arterial influye sobre la diurésis e indirecta – mente sobre el volumen corporal total : PRESIÓN ARTERIAL DIURESIS VOLUMEN DE LÍQUIDOS VOLUMEN SANGUÍNEO GASTO CARDÍACO PRESIÓN ARTERIAL
  • 14. II) REGULACIÓN DE LA PRESIÓN ARTERIAL A LARGO PLAZO• Mecanismo de retroalimentación negativa• Un aumento de la PA produce disminución del volumen sanguíneo lo que reduce la presión arterial• A la inversa, una reducción de la PA producirá expansión de volumen (por retención renal) lo que incremente la presión arterial• “ A largo plazo, la presión arterial es el factor que determina que la diuresis sea igual al ingreso de líquidos”
  • 15. A CORTO PLAZO A LARGO PLAZO Balance de líquidos CANTIDAD DEReflejo baroreceptor LÍQUIDO INGERIDO Volumen sanguíneo RPT GC VOLUMEN PRESIÓN ARTERIAL SANGUÍNEO RIÑON EXCRECIÓN URINARIA MECANISMOS DE REGULACIÓN DE LA PRESION ARTERIAL
  • 16. Autorregulación PRESION ARTERIAL = GASTO CARDÍACO X RESISTENCIA PERIFÉRICA Hipertensión = GC incrementado y/o RP incrementada Precarga Contractibilidad Constricción Hipertrofia Funcional Estructural Volumen de Redistribución líquidos de volumen Retención Filtración Sobreactividad Exceso de Alteración de Hiperinsulinemia renal de de superficie del sistena renina-angiotensina la membrana sodio reducida nervioso simpático cel.musc.lisaExceso Alteración Estrés Alteración Obesidad Disfuncióningreso genética genética endotelial FACTORES QUE PARTICIPAN EN EL CONTROL DE LA PRESION ARTERIAL Y QUE AFECTAN LA ECUACION BASICA : PRESION ARTERIAL = GASTO CARDIACO X RESISTENCIA PERIFERICA Norman Kaplan: Clinical hypertensión, 1995
  • 17. HIPÓTESIS DEPARTICIPACIÓN DELSISTEMA NERVIOSO AUTONÓMICO
  • 18. Corazón Liberación de catecolaminas +Médula mineralocorticoidessuprarrenal Riñón Liberación de reninaVasos Flujo sanguíneo renalsanguíneos Resistencia vascular periféricaSISTEMA NERVIOSO AUTONÓMICO Y SU EFECTO SOBRE LA PRESIÓN ARTERIAL
  • 19. HIPÓTESIS DE PARTICIPACIÓN DEL SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA ALDOSTERONA
  • 20. Sustrato de renina (angiotensinógeno) Renina Angiotensina I Enzima convertidora angiotensina Angiotensina II Receptores en arteriolas Receptores en corteza adrenal Arteriola Glándula suprarrenalSISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA. EFECTOS SOBRE LA PRESIÓN ARTERIAL Y SECRECIÓN DE ALDOSTERONA
  • 21. La angiotensina endotelial afecta a las CML locales (acción paracrina o epicrina Angiotensina endócrina del sistema renina-Vaso Sanguíneo angiotensina-aldosterona circulante SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA LOCAL Y SISTEMICO
  • 22. Pat hophysiologic Effect sde la AngiotensinaI II Efectos fisiopatológicos of Angiot ensin I Abnorm al Vasoconstricción ↑PAI - 1/1 ITP – vasoconst rict ion anormal t hrom bosis trombosis ↑Cont r act ilit y Contractibilidad Plat elet Agregación aggregat ion plaquetaria Activacióne SNS Act ivat del SNS Angiot ensin Angiotensina Superox ide Producción de product ion Superóxido ↑Aldost erone Aldosterona II II Vascular sm de la Crecimiento oot h ↑Vasopr essin Vasopresina m uscle grow t h CML ↑Endot helin Endotelina Crecimiento de grow t h Myocyt e miocitos ↑Collagen ColágenoBurnier M, Brunner HR. Lancet . 2000;355:637– 645.
  • 23. Efectos de la Angiotensina II sobre los receptores AT1 y AT2 AT1 AT2-Vasoconstricción - Vasodilatación- Liberación de aldosterona - Antiproliferación- Estrés oxidativo - Apoptosis- Liberación de vasopresina - Antidiuresis / antinatriuresis- Activación del SNC - Producción de bradikinina- Inhibe la liberación de renina - Liberación de ON- Reabsorción renal de Na+ y H2O- Proliferación y crecimiento cel. Bloqueado por BRAs
  • 24. ANGIOTENSINÓGENO Mácula densa Renina Presión arteriolar renal Actividad nerviosa simpática ANGIOTENSINA I Enzima convertidora ANGIOTENSINA II ANGIOTENSINA III Angiotensinasa ACorteza Riñón Intestino SNC Sistema Músculo CorazónSuprarrenal nervioso liso periférico vascular Facilitación adrenérgicaAldosterona Contractibilidad Descarga simpáticaReabsorción Reabsorción de Apetito de sal Liberación Vasoconstricciónnefron distal sodio y agua Sed vasopresina Mantenimiento o incremento Resistencia periférica Gasto volumen fluido extracelular total Cardíaco SISTEMA RENINA – ANGIOTENSINA - ALDOSTERONA
  • 25. 2 Inhibición de renina 1 3 Bloqueo adrenérgico Sustrato de ECA inhibidor reninaYG Renina 4 Angiotensina I Angiotensina II Bloqueador ECA de angiotensina Síntesis de aldosterona Vasoconstricción Retención de sodio Retroalimentación PRESION ARTERIAL LOS CUATRO LUGARES DE ACCIÓN DE LOS INHIBIDORES DEL SISTEMA RAA
  • 26. HIPÓTESIS DE PARTICIPACIÓNDE LA RETENCIÓN RENAL DE SODIO
  • 27. Presión de perfusión normal Resistencia ArteriolarArteriola ArteriolaAferente Eferente GLOMÉRULO Túbulo FILTRACIÓN GLOMERULAR NORMAL
  • 28. RETENCIÓN RENAL DE SODIODISMINUCIÓN DEL PRESIÓN ARTERIALAREA DE SUPERFICIE MEDIA AUMENTADADE FILTRACIÓNa) Número de glomérulos y/ob) Area de superficie de filtra- ción por glomérulo Hipertensión glomerular y eventual esclerosis glomerular Brenner BM et al. Am J Hypertensió:, 335, 1988
  • 29. NATRIURESIS DE PRESIÓN REPROGRAMACIÓN EN PRESENCIA NORMAL DE HIPERTENSIÓN ARTERIALSin constricción arteriola eferente Con constricción arteriola eferente PRESIÓN ARTERIAL RESISTENCIA VASCULAR RENAL PRESIÓN HIDROSTÁTICA FRACCIÓN DE FILTRACIÓN PERITUBULAR REABSORCIÓN DE PRESIÓN ONCÓTICA SODIO PERITUBULAR REABSORCIÓN DE Na+Brown JJ et al. Lancet, 2:320, 1974
  • 30. Estrés Excreción de Na+ + Riñón Ingreso de Na+ presión – natriuresis Actividad constricción fracción de reabsorción volumen hormona Na – K simpática de arteriola filtración de sodio vascular natriurética ATPasa renal eferente relativo ( ouabaina) Vascular renina angiotensina Sodio + intracelular HIPERTENSIÓN resistencia reactividad Ca ++ permeabilidad vascular y tono intracelular de membrana vascular (heredado) + defecto primario Alto ingreso de Na + de membranaHIPOTESIS DE PATOGENIA DE HIPERTENSIÓN ARTERIAL PRIMARIA. 1. Estrés + elevado ingreso de sodio. 2. Mayor permeabilidad alIngreso de sodio vascular. 3. Incremento del calcio intracelular
  • 31. ASPECTOS GENERALES DE LA HIPERTENSIÓN SENSIBLE A LA SAL Aspectos Epidemiológicos: Raza negra Obesidad Edad avanzada Disfunción renal Diabetes Uso de ciclosporina Aspectos clínicos: Microalbuminuria Ausencia de la declinación nocturna normal de la presión arterial Ausencia de modulación del flujo sanguíneo renal con cargas variables de sodio
  • 32. FACTORES ASOCIADOS CON RETENCIÓN DE SODIO Filtración disminuida de sodio• Disminución del coeficiente de ultrafiltración• Disminución del grado de filtración glomerular en nefrón único Reabsorción incrementada de sodio• Incremento en la expresión de vasoconstrictores: angiotensina II, aldosterona e hiperactividad del sistema nervioso simpático• Disminución en la expresión de vasodilatadores: oxido nítrico, kallikreina, dopamina y prostaglandinas vasodilatadoras• Regulación alterada o expresión alterada de los canales de sodio en los túbulos renales
  • 33. FASE 1 Riñones normales Hiperactividad del sistema nervioso simpático con manejo normal Sistema renina-angiotensina estimulado del sodio Dieta baja en potasio – Uso de ciclosporina Vasoconstricción renalFASE 2 Isquemia tubular e Arteriolopatía preglomerular inflamación intersticial (proliferación de células (leucocitos, oxidantes) musculares lisas) Leve injuria renal Resistencia vascular renal incrementada. Expresión de vasoconstricción Disminución del flujo incrementada y de vasodilatación renal. disminuida Disminución de la filtra- ción glomerular Efectos tubulares Excreción renal Reabsorción de Filtración de disminuida Sodio incrementada Sodio disminuida Retención de sodio Presión arterial incrementada Presión arterial incrementada Presión de perfusión renal aumentada Desviación de la curvaFASE 3 mediante lesiones de presión-natriuresis arteriales fijas Riñones “hipertensivos” con manejo normal La isquemia tubular disminuye y el manejo de del sodio sodio retorna a lo normal DESARROLLO DE HIPERTENSIÓN POR SENSIBILIDAD A LA SAL
  • 34. Explicación del desarrollo de Hipertensión Arterial porSensibilidad a la Sal:El desarrollo de HTA sensible a la sal ocurriría en tres fases:En la primera fase:- El riñón estructuralmente es normal y el sodio se excretanormalmente.- Sin embargo, el riñón esta expuesto a varios estímulos que resultanen vasoconstricción renal, tales como la hiperactividad del sistemanervioso simpático o la estimulación intermitente del sistema renina-angiotensina.- Durante esta fase, el paciente puede tener presión arterial normal óhipertensión limítrofe, la cual (si está presente) es resistente a la sal.
  • 35. Explicación del desarrollo de Hipertensión por Sensibilidad a laSal:En la segunda fase:- Se desarrolla una injuria renal sutil, la cual altera la excreciónrenal de sodio que a su vez conduce a un incremento de lapresión arterial.- Esta fase se inicia con isquemia de los túbulos renales, yproducción de inflamación intersticial (infiltración de leucocitosmononucleares y generación de sustancias oxidantes), lo que ala larga determina la formación de sustancias vasoconstrictoras locales tales como Angiotensina II y una reducción en laexpresión local de vasodilatadores, especialmente oxido nítrico.- Adicionalmente, la vasoconstricción renal conduce aldesarrollo de arteriolopatía preglomerular, manifestada por elengrosamiento arteriolar (proliferación de células musculareslisas) y constricción.
  • 36. Explicación del desarrollo de Hipertensión porSensibilidad a la Sal:En la segunda fase:-El incremento resultante de la resistencia vascularrenal y la disminución del flujo renal, perpetúan laisquemia renal, y la vasoconstricción glomerular lo cualreduce el grado de filtración glomerular (GFG) y elcoeficiente de ultrafiltración glomerular (Kf).- Estos cambios producen disminución de la filtraciónglomerular de sodio. El imbalance en la expresión devasoconstrictores y vasodilatadores a favor de lavasoconstricción, conduce a una mayor reabsorción desodio a nivel tubular; en conjunto, esos cambiosproducen retención de sodio e incremento de la presiónarterial.
  • 37. En la tercera fase:-Hay estabilización del proceso pero con presiónarterial elevada, lo que permite al riñón reasumir unmanejo normal del sodio.- Conforme la presión arterial aumenta, se produce unincremento de la presión de perfusión renalconcomitante con lesiones arteriales fijas, y esteincremento ayuda a restaurar la filtración y “mejorarla isquemia tubular”, por tanto, corrige el imbalancelocal entre vasoconstrictores y vasodilatadorespermitiendo que la excreción de sodio se“normalize”.
  • 38. En la tercera fase:- Sin embargo, este proceso ocurre a expensas de unincremento de la presión arterial sistémica y por lo tantohay una desviación a la derecha de la curva de presión-natriuresis.-- Adicionalmente, esta condición es inestable, y elincremento de la presión conduce a una progresión de laarteriolopatía, iniciándose un círculo vicioso. Duranteesta fase, se comprueba una mayor sensibilidad alsodio, valorada por una disminución de la presiónarterial cuando se restringe el sodio de la dieta, mientrasque el incremento de la ingestión de sodio tendrá unmenor efecto sobre la presión arterial debido a quetodavía persiste desviada a la derecha el balance entrepresión y natriuresis (a mayor presión
  • 39. H+ Amiloride KINASA C DG Na+ PIP pHA II IP3 Síntesis de proteinas Ca CITOPLASMAIP3: inositol trifosfato DG: diacilglicerol MEMBRANA EFECTO DE LOS FACTORES DE CRECIMIENTO SOBRE LA CÉLULA MUSCULAR LISA
  • 40. Vìas moleculares implicadas en la generaciòn de aumento del tono de la cèlula muscular lisa arterial y arteriolar por un exceso de sodio y un dèficit de potasioen la hipertensiòn primaria: La inhibiciòn de la bomba de sodio y la estimulaciòn resultante del intercambiador sodio-calcio tipo 1 (NCX1) incrementa la concentraciònde calcio que estimula la interacciòn actina-miosina estimulando la contracciòn vascular. Na+i indica la concentraciòn de sodio intracelular, K+i la concentraciòn depotasio intracelular, Ca+i concentraciòn de calcio intracelular, Vm potencial de membrana, y RyR canal ryanodine-receptor de calcio. PST 2238 (rostafuroxin) antago-niza el efecto de la sustancia semejante a la ouabaina sobre la bomba de sodio. SEA-0400 es un inhibidor especìfico de NCX1, bloqueando preferencialmente la vìa deingreso de calcio.
  • 41. HIPÓTESIS DEL HIPERINSULINISMOMOTIVADO POR RESISTENCIA A LA INSULINA
  • 42. HIPERTRIGLICERIDEMIA Obesidad + Andrógenos Incremento de la Liberación de acidos grasa abdominal lipolisis grasos libresDIABETES Resistencia Incremento de Extracción hepáticaMELLITUS a la insulina secreción de de insulina disminuidaTIPO II periférica insulina pancreática HIPERINSULINEMIA Actividad Retención Hipertrofia nerviosa simpática de sodio vascular HIPERTENSIÓN Relación entre obesidad tipo androide, hiperinsulinismo e hipertensión
  • 43. Sindrome metabólico
  • 44. Obesidad androgènica Estrés Exceso de Isquemia Diabetes II sodio renal (Insulina) (Catecolaminas) (Hormona (Angiotensina II) natriurética) PROMOTORES DE CRECIMIENTO Y PRESIÓNAlteraciones Intercambio de fosfolípidos Factores autocrinos genéticas de la membrana celular y paracrinos Incremento de Incremento de calcio ++ Na / H intracelular Ph incrementado Contracción de músculo liso Hipertrofia vascular Resistencia periférica aumentada HIPERTENSIÓN
  • 45. HIPÓTESIS DE LA DISFUNCIÓN ENDOTELIAL
  • 46. Sistemas Sistemas vasodilatadores vasoconstrictores Parasimpático Simpático Sistema kalicreina- Calcio kinina Sistema renina- Prostaglandinas angiotensina local Factor relajante Sistema renina- derivado del angiotensina circulante endotelio Endotelina Factor natriurético Ouabaina auricular Vasopresina? Factores de crecimiento vascular Factor de crecimiento semejante a la insulina Hormona del crecimiento Hormona paratiroidea Factores oncogénicosEL CONTROL DE LA RESISTENCIA ARTERIOLAR PERIFÉRICA
  • 47. MUCHAS GRACIAS