Narcotic Analgesic Drugs

24,393 views

Published on

Published in: Health & Medicine, Business
11 Comments
28 Likes
Statistics
Notes
  • ลองโหลดดูครับ น่าจะโหลดได้แล้วครับ
       Reply 
    Are you sure you want to  Yes  No
    Your message goes here
  • พอดีกำลังศึกษาเรื่องนี้อยู่อะครับ ถ้าต้องการเป็นไฟล์ไปอ่านประกอบ หรือ ปริ้นไปศึกษาอะครับ จะขอเป็นไฟล์ pdf หรือ เอกสารได้ไหมอะครับผม

    ถ้าได้ยังไงติดต่อที่ dechdingdong@hotmail.com ด้วยนะครับ
       Reply 
    Are you sure you want to  Yes  No
    Your message goes here
  • thx
       Reply 
    Are you sure you want to  Yes  No
    Your message goes here
  • อยากขออนุญาตขอไฟล์เพื่อไปใช้ในประโยชน์ทางการศึกษา ได้รึเปล่าค่ะ
    ไม่ทราบว่าต้องทำอย่างไรบ้าง


    ขอบพระคุณค่ะ
       Reply 
    Are you sure you want to  Yes  No
    Your message goes here
  • Thank you
       Reply 
    Are you sure you want to  Yes  No
    Your message goes here
No Downloads
Views
Total views
24,393
On SlideShare
0
From Embeds
0
Number of Embeds
42
Actions
Shares
0
Downloads
395
Comments
11
Likes
28
Embeds 0
No embeds

No notes for slide

Narcotic Analgesic Drugs

  1. 1. ยาระงับปวดชนิดเสพติด (Narcotic Analgesic) โดย Makorn M.F. Rx68 # 96 Outline: ¤ ความเจ็บปวด และกลไกที่เกี่ยวของกับความรูสึกเจ็บปวด ¤ กลไกการระงับความเจ็บปวด ¤ การแบงประเภทของตัวรับกลุม opioids ¤ ฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาของ opioids ¤ ยาระงับปวดที่เกี่ยวของ ความเจ็บปวด และกลไกที่เกี่ยวของ ความเจ็บปวด (Pain) หมายถึง การรับรูความปวดที่เปน protective mechanism ของรางกายซึ่งใชปกปองจาก สิ่งเราที่ทําใหเกิดการบาดเจ็บ เปนความรูสึกที่ไมสบายที่อาจเกิดขึ้นไดจากทั้งรางกายและจิตใจ เกิดขึ้นจากการที่ ตัวรับ nociceptor (nocere = to injure; Latin) ถูกกระตุนโดยตัวกระตุนที่ทําใหเกิดความรูสึกเจ็บปวดตออันตรายหรือความ เสียหายที่เกิดขึ้น (noxious stimuli) ซึ่งประกอบไปดวย electrical, mechanical, thermal และ chemical สงความรูสึกนี้ ผ า น nociceptive pathway เข า สู ร ะบบประสาทส ว นกลางต อ ไป จึ ง จํ า เป น ต อ งได รั บ การรั ก ษาด ว ยยาระงั บ ปวด (analgesics) สําหรับความเจ็บปวดที่เกิดขึ้นจากรางกายเทานั้นนะ ไมใชจิตใจ (คนละเรื่องกัน) ความปวดในทางคลินิค หมายถึง ความไมสบายและความรูสึกที่ไวผิดปกติของผูปวย ซึ่งมักจะมีลักษณะที่สําคัญ 3 อยาง คือ 1. เกิดขึ้นไดเอง (spontaneous) โดยที่ปวดอาจเปนลักษณะใดก็ได 2. ลักษณะของความปวดที่ตอบสนอง noxious stimuli มักจะมากกวาความเปนจริง (exaggerated) 3. ความปวดเกิดขึ้นไดแมจะเปนการกระตุนที่ไมทําใหมีการบาดเจ็บ (innocuous stimuli ) กลไกความรูสึกเจ็บปวด (Neural Mechanism of Pain Sensation) เริ่มการตัวกระตุนที่ทําใหเกิดความเจ็บปวด สงสัญญาณผาน peripheral nerve fiber ซึ่งเปนตัวนําความเจ็บปวด สูสมอง โดยสามารถแบงออกเปน fiber ตางๆ ดังตารางตอไปนี้ Mean diameter Mean conduct velocity Fiber Innervations (mm) (m/s) Ab Cutaneous touch and pressure afferents 8 (5-15) 50 (30-70) (myelinated) Ad Mechanoreceptors, Nociceptors (myelinated) <3 (1-4) 15 (12-30) C Mechanoreceptors, Nociceptors, 1 (0.5-1.5) 1 (0.5-2) Sympathetic postgangloinic (unmyelinated) ความเจ็บปวดที่มากระตุนผาน afferent fiber แตละชนิดนั้น จะกอใหเกิดความรูสึกเจ็บตางกัน โดย Ad fiber จะ นําความเจ็บปวดแบบ Sharp pain (เจ็บแปลบ) สวน C fiber จะนําความเจ็บปวดแบบ Dull pain (เจ็บตื้อๆ) และ Ab จะ เปน hyperalgesia (ความเจ็บปวดมากกวาปกติ ถานึกไมออกวาเปนยังไง ลองนึกถึงเวลาที่เอาอะไรไปแตะๆ ที่แผลดู) q ยาระงับปวดชนิดเสพติด (Narcotic Analgesics) 1 | ห น า
  2. 2. หลังจากผาน afferent fiber แลว จะเขาสู dorsal horn ของ spinal cord ซึ่งประกอบดวย 6 laminar ดว ยกัน (รูปที่ 1) - เมื่อกระตุนผาน mechanoreceptor ของ Ab fiber จะสิ้นสุดที่ laminar III, IV, V และ VI - สําหรับการกระตุนผาน nociceptor ของ Ad fiber จะมาสิ้นสุดที่ laminar I และ V ซึ่งจะมี neuron ขนาดเล็ก (interneuron) เชื่อมตอระหวาง neuron I และ V อยูในชั้น laminar II ที่เรียกวา Substantia gelatinosa - ถาเปนการกระตุนผาน mechanoreceptor ของ Ad fiber จะสิ้นสุดที่ laminar II และ III - C fiber จะนําความรูสึกมาสิ้นสุดที่ laminar I และ II รูปที่ 1 The termination of afferent fibers in six laminae of the dorsal horn of the spinal cord จากนั้นสัญญาณประสาทจะถูกสงตอไปสูสมองดวยกัน 2 pathway สู thalamus ได 3 ระดับคือ Ventral posterior lateral thalamus (VPL), Posterior lateral thalamus (PO) และ Medial and intralaminar thalamus (MT) ดังนี้ 1. Ventrolateral spinothalamic pathway (Somatic discriminative function) เมื่อสัญญาณประสาทถูกสงขึ้นไป จะแยกออกเปน 2 tract คือ i. Lateral spinothalamic tract ขึ้นไปทางดานขาง ไปยัง somatosensory cortex ii. Medial spinothalamic tract ขึ้นไปตรงๆ สูสวนกลาง โดยเลี้ยวที่ Reticular formation (RF) รูปที่ 2 Spinothalamic tract 2. Dorsal column pathway (Motivation affective function) โดย synapse ที่ผานมาทางนี้จะไมมี synaptic delay บริเวณ spinal cord แตจะไป synapse ในระดับ lower brain stem เลย แลว impulse ขึ้นสูระดับสมองสวนบน ซึ่งจะมีความเร็วในการสงมากกวา ventrolateral spinothalamic pathway 2 | ห น า by Mark Rx68 # 96 ©
  3. 3. ยังงงอยูใชมะ ตอไปเราจะมาลงรายละเอียดกัน... เริ่มจาก ventral posterior lateral thalamus (VPL) จะรั บ impulse มาจาก 2 ทาง คือ ventrolateral spinothalamic pathway และ dorsal column pathway แตจะไปทาง dorsal column pathway ไดเร็วกวา ซึ่งจากจุด VPL นี้เอง ทําใหเรารับรูความเจ็บปวดไดอยางหยาบๆ แตการที่เรารับรูวาเจ็บปวด มากนอยแคไหน เกิดจากการสงสัญญาณไปแปลผลตอ ที่ somatosensory cortex (s.s. cortex) สวน impulse ที่ไปสู posterior lateral thalamus (PO) ทาง lateral spinothalamic tract จะเปนตัวบอกวาความเจ็บปวดเกิดขึ้นที่ตําแหนงใดของ รางกาย ซึ่งจะถูกสงสัญญาณตอไปแปลผลที่ s.s. cortex เชนกัน เพื่อใหรูวาความเจ็บปวดมาจากตําแหนงแหงหนใด ดังนั้น impulse ที่สงไปยัง thalamus ใน 2 ระดับนี้จึงถูกเรียกวา somatic discriminative function นั่นเอง VPL VPL PO PO Modulation in the Nociceptive pathway สวน impulse ที่สงไปทาง medial spinothalamic tract เมื่อผานเขาสู reticular formation (RF) ก็จะมี neuron สง ตอไปยัง medial and intralaminar thalamus (MT) และ cortex ตามลําดับ ซึ่ง impulse ที่มาทาง tract นี้จะเปนตัวกระตุน ใหเราเคลื่อนไหวเพื่อหลบหลีกสิ่งที่มาทําใหเกิดความรูสึกเจ็บปวด สวนอีกทางหนึ่ง เมื่อ impulse ผานเขาสู RF แลว จะมี impulse ที่ถูกสงตอไปทาง Hypothalamus (HYP) และ Medial forebrain (MF) ตามลําดับ พบวาเกี่ยวของกับอารมณและ การโตต อบสิ่ งที่ มากระตุน ใหเ กิด ความเจ็บ ปวด เชน รูสึ กวิ ตกกั งวล หวาดกลัว ดั ง นั้น impulse ที่ส ง มายัง reticular formation จึงทํา หนาที่เปน Motivation effective function คือทําใหเ กิดความเคลื่อนไหว และการสนองตอบตอความ เจ็บปวดนั่นเอง รูปที่ 3 แผนภาพสรุป Motivation effective function ซึ่งเปน impulse ที่ผาน medial spinothalamic tract q ยาระงับปวดชนิดเสพติด (Narcotic Analgesics) 3 | ห น า
  4. 4. กลไกการระงับความเจ็บปวด รางกายสามารถปรับลดระดับความเจ็บปวดที่เกิดขึ้นจาก pain impulse โดยมีอาศัยกลไกจาก 3 ระบบทั้งจาก ระบบประสาทรอบนอกและระบบประสาทสวนกลางที่เกี่ยวของกับความเจ็บปวด ดังนี้ 1. Inhibit การถูกกระตุนของ nociceptor (pain receptor) ยาที่ออกฤทธิ์ระงับปวดระดับนี้เรียกวา “Peripheral analgesia” (รูปที่ 4-A) 2. Inhibit ในระดับ spinal cord ซึ่งจะมี gate control system อยูบริเวณ substantia gelatinosa (laminar II) ซึ่งจะเปนตัวควบคุม impulse ที่นํามาจาก peripheral fiber เพื่อไมใหผาน spinal neuron ที่จะขึ้นสูสมอง สวนบน ยาที่ออกฤทธิ์ระงับปวดระดับไขสันหลังนี้เรียกวา “Spinal analgesia” (รูปที่ 4-B) 3. Descending inhibitory control system เป นการส ง impulse จากสว นบน (สมอง) มาควบคุ ม การส ง สัญญาณประสาทที่ gate control system อีกทีหนึ่ง และยับยั้งการสงสัญญาณประสาทเขาสูระดับสมอง ซึ่ง ยาที่ออกฤทธิ์ระงับปวดระดับเหนือไขสันหลังนี้ เรียกวา “Supraspinal analgesia” (รูปที่ 4-C) รูปที่ 4 แสดงกลไลการสงสัญญาณความเจ็บปวดจากตัวรับความรูสึกเจ็บสูระบบประสาทสวนกลางที่สูงขึ้นไป 4 | ห น า by Mark Rx68 # 96 ©
  5. 5. Analgesic = Pain lessness Anesthetic = Loss of sensation ¤ Strong analgesic เชน opioid จะออกฤทธิ์ระงับปวดทั้งในระดับไขสันหลัง และเหนือไขสันหลัง ซึ่งยาในกลุมนี้เปน ยาควบคุมพิเศษ ไมพบตามรานขายยาทั่วไป ¤ Weak analgesic เชน NSAIDs (e.g. Aspirin) จะออกฤทธิ์ระงับปวดในระดับ peripheral ซึ่งก็คือ nociceptor ¤ Local anesthetic (ยาชา) จะ block การนํา impulse ใน sensory fiber ทุกชนิด ไมได block การสงสัญญาณ ประสาทเฉพาะ pain เทานั้น ถาใหในขนาดต่ําๆ nerve fiber ที่มีขนาดเล็กสุดจะถูก block กอน ดังนั้นความรูสึกแรก ที่หมดไปก็คือ ความเจ็บปวด (เพราะมันใช C fiber ไง) Narcotic และ Strong Analgesic เนื่องจากยาระงับปวดหลายชนิดมีฤทธิ์ทําใหเสพติด จึงอาจถูกเรียกวา narcotic analgesic อยางไรก็ตาม ยา ระงับปวดชนิดใหมๆ ในปจจุบันไมเปนยาเสพติด แตสามารถระงับปวดรุนแรงได จึงมีศัพทที่ใชเรียกขึ้นมาอีกคําหนึ่งวา strong analgesic ซึ่งคํานี้จะรวมยาระงับปวดทั้งที่เปนยาเสพติด และไมเสพติดเขาไวดวยกัน คําวา Opiates หมายถึง ยา (สารเคมี) ที่ได จาก Opium (Papaver somniferum) หรือ ฝน (เชน morphine, codeine, thebaine และ alkaloid อื่นๆ เปนตน) และรวมไปถึงสารกึ่งสังเคราะหจากฝน (อนุพันธของฝน) เชน heroin สวนคําวา Opioids เปนคําที่ครอบคลุมกวางกวา กลาวคือ ยาทุกชนิดที่ไดจากธรรมชาติ หรือสังเคราะหขึ้นมา และมี ฤ ทธิ์ ร ะงั บ ปวดเหมื อ นกั บ morphine (morphine-like actions) (สารสั ง เคราะห เช น กลุ ม Methadone หรื อ Meperidine ซึ่งจะออกฤทธิ์ระงับปวดเหมือนกับ morphine สารเหลานี้จะเรียกรวมวา “Synthetic opiate-like drugs”) ในรางกายของเราจะมีการสังเคราะหสารพวก peptide ที่มีฤทธิ์เหมือนกับ opioid เรียกวา Endogenous opioid peptides หรือ Opiopeptins ไดแ ก enkephalin, endorphin และ dynorphin พบได ในสมอง (CNS) ทําหนาที่ เป น neurotransmitter นอกจากนี้ยังพบไดนอก CNS คือที่ nerve plexuses, exocrine gland และ adrenal medulla q ยาระงับปวดชนิดเสพติด (Narcotic Analgesics) 5 | ห น า
  6. 6. การแบงประเภทของตัวรับกลุม opioid ในการแบงประเภทของตัวรับ (receptor) กลุม opioid นั้น สามารถแบงออกไดเปน Ø m (Mu) Ø e (Epsilon) Ø k (Kappa) Ø s (Sigma) Ø d (Delta) ซึ่งตัวรับที่เกี่ยวของกับ analgesic effect (ฤทธิ์ระงับปวด) คือ m, k และ d receptor Functional effects associated with the main types of opioid receptor Effects m k d Analgesia Supraspinal +++ - - Spinal ++ ++ + Peripheral ++ - ++ Respiratory depression +++ ++ - Pupil constriction / Miosis (มานตาหรี่) ++ - + Euphoria (ภาวะเคลิบเคลิ้ม) +++ - - Dysphoria (ภาวะรูสึกเปนทุกข, ละเหี่ย) - - +++ Sedation (ภาวะสงบระงับ, ซึม) ++ - ++ Physical dependence (การเสพติดทางกาย) +++ - + นอกจากนี้ตัวรับทั้ง 3 ชนิดนี้ ยังสามารถแบงออกเปน subtype ตางๆ โดยอาศัยการถูกปดกั้นดวย antagonist ที่ แตกตา งกั นดั งแสดงบนตารางขา งต น และตัว รับ ยอ ยๆ เหลา นี้ จะกระจายอยูใ นส วนตางๆ ของร างกายที่แ ตกตา งกั น ออกไป ดังนี้ m1, k3, d2 : พบในระดับ supraspinal (เหนือไขสันหลัง) เชน บริเวณ periaqueductal grey (PAG) / midbrain m2, k1, d1 : พบอยูในระดับ spinal cord เปน spinal receptor พบใน substantia gelatinosa ของ dorsal horn สวน k2 มี activity ไมชัดเจน เมื่อพิจารณาผลที่เกิดจากการกระตุน opioid receptor ในแตละ subtype จะไดดังตอไปนี้ (ตัวเอนคือ adverse effect) m1 (mu-1) : Supraspinal analgesia, Euphoria, Miosis m2 (mu-2) : Sedation, Respiratory depression, Physical dependence, Constipation (ทองผูก) ดังนั้นการกระตุนที่ m2 – receptor นี้จึงมักจะเปน adverse effect ของการใช opioids อยางไรก็ตาม ในปจจุบันยังไมมียาที่เลือกจับกับ m1 ไดอยางเจาะจง จึงยังคงไมมียา opioids ใดที่ไมมี adverse effect เพียงแตวายาแตละตัวอาจมี affinity ที่ตางกันบาง k1 (keppa-1) : Spinal analgesia, Dysphoria, Miosis, Sedation k3 (keppa-3) : Supraspinal analgesia d1 (delta-1) : Spinal analgesia, Dysphoria, Hallucinations d2 (delta-2) : Supraspinal analgesia m และ d-agonist ใชแลวจะมีแนวโนมทําใหเกิดการเสพติด แตจะไมเกิดกับ k-agonist Ideal opioid agents ลักษณะของยาในอุดมคติ (ที่ยังไมมีจริงในปจจุบัน) ของกลุมนี้ คือ ตองกระตุนเฉพาะ m1 , k และ d receptor ทั้งในระดับ supraspinal และ spinal analgesia แตตองไมกระตุน m2 เพื่อไมใหเกิด adverse effect 6 | ห น า by Mark Rx68 # 96 ©
  7. 7. สรุป Opioid receptors Ø m - receptor ¤ Most of the analgesic effects + some major unwanted effects ¤ Most of the analgesic opioids are m-receptor agonists. Ø k - receptor ¤ Spinal / Peripheral analgesia ¤ Sedation / Dysphoria but NOT physical dependence Ø d - receptor ¤ More important in the periphery ¤ May also contribute to analgesia Ø s - receptor (not true opioid receptor เนื่องจากจับกับตัวรับ opioid อยางไมจําเพาะ และยังสามารถจับกับพวก antipsychotic drugs (ดังจะกลาวตอไป) รวมถึงไมสามารถหักลางฤทธิ์ดวย Naloxone ซึ่งเปน pure opioid antagonist ได) ¤ Only BENZOMORPHANS [Pentazocine] ® Psychotomimetic properties & NO analgesic effect ¤ Interact with psychotropic drugs [Haloperidal; Chloropromazine] Transmembrane- spanning region รูปที่ 5 molecular cloning ของ opioid receptor ในหนู จะมี amino acid sequence ของแตละ subtype (m, k, d) เหมือนกันประมาณ 65% ซึ่งบริเวณวงกลมสีขาวจะเปนสวนที่แตกตางกัน โดยเฉพาะบริเวณ amino และ carboxy terminal รวมไปถึง extracellular loops II & III และ transmembrane-spanning region IV ซึ่งทําใหมีการจับกับ opioid compounds ไดแตกตางกัน สวนบริเวณวงกลมสีเขมจะเปนสวนที่มี sequence เหมือนๆ กันในแตละ subtype ซึ่งจะพบในบริเวณ intracellular loop และ transmembrane-spanning region I, II, III, V และ VII q ยาระงับปวดชนิดเสพติด (Narcotic Analgesics) 7 | ห น า
  8. 8. ความจําเพาะของยากลุม Opioids (Selectivity of Opioid drugs) ความจําเพาะของ Opioid drugs แบงออกไดเปน 1. Agonists (Full agonists) : ยาที่มี affinity ที่จะจับกับตัวรับ opioid ได และทําใหเกิดฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาที่สําคัญ คือ ฤทธิ์ระงับปวด ทั้งนี้เปนเพราะเรายึด m receptor เปนหลัก ซึ่งทําใหเกิดฤทธิ์ระงับปวดไดมากที่สุด 2. Partial agonists : เปนยาที่มี “self limit effect” ที่ตัวรับ opioid เนื่องจากยามี low intrinsic efficacy กลาวคือ ยา ในกลุมนี้สามารถจับกับตัวรับไดดี แตมี intrinsic efficacy ต่ํา และเมื่อเพิ่มขนาดยา พบวา efficacy สูงสุดก็ยังต่ํา กวา full agonist แตถาหากใหทั้ง full agonist และ partial agonist ไปพรอมๆ กัน partial agonist จะแสดง ลักษณะเปน competitive antagonist แยง full agonist จับกับตัวรับ 3. Antagonists : ยาที่ไมมี intrinsic efficacy หรือไมแสดงฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาเมื่อยาจับกับตัวรับ แตมี affinity กับ ตัวรับ โดยจะเปน competitive inhibitor กับพวก agonist ตัวอยางยาที่สําคัญ ไดแก Naloxone ใชแกฤทธิ์ของ morphine ซึ่งเมื่อทดลองในกระตาย พบวายาออกฤทธิ์ไดรวดเร็วมาก และหมดฤทธิ์เร็วเชนเดียวกัน ดังนั้นการใช ยาชนิดนี้เพื่อตานฤทธิ์บางอยางของ opioids เชนฤทธิ์กดการหายใจ จะตองใหตอเนื่อง (IV drips) เพื่อใหออก- ฤทธิ์ตานการกดการหายใจไดนาน 4. Mixed agonists – antagonists : ยาในกลุมนี้มีฤทธิ์เปน agonist มากกวา จึงมีลักษณะคลายกับกลุม partial agonist ทําใหอาจเรียกยาในกลุมนี้ไดวา “mixed agonists” มี 2 ชนิด ไดแก i. Morphine type : มักออกฤทธิ์เปน m–receptor partial agonist เชน Buprenorphine ซึ่งจะมี affinity กับ ตัวรับสูง แตมี intrinsic efficacy ต่ํา ทําใหมี tissue response ต่ําเชนกัน ii. Nalorphine type : ออกฤทธิ์เปน m–receptor antagonist และเปน k,d–receptor (partial) agonist Selectivity of Opioid drugs and Peptides Compound m d k Opioid peptides b-endorphin +++ +++ +++ Leu-enkephalin + +++ - Met-enkephalin ++ +++ - Dynorphin ++ + +++ Opioid drugs Pure agonists Morphine, Codeine +++ + + Methadone +++ - - Meperidine ++ + + Etorphine, Bremazocine +++ +++ +++ Fentanyl, Sufentanil +++ + - Partial / Mixed agonists Pentazocine, Ketocyclaz (+) + ++ Nalbuphine (+) + ++* Nalorphine (+++) - ++* Buprenorphine +++* - (++) Antagonists Naloxone (+++) (+) (++) Naltrexone (+++) (+) (+++) + Agonist; (+) Antagonist; – Weak/No activity; * Partial agonist 8 | ห น า by Mark Rx68 # 96 ©
  9. 9. ความสัมพันธของ Dose-response curve ของยากลุมตางๆ MAXIMUM EFFICACY 100 % - EFFICACY Pure agonists POTENCY Partial agonists Response CEILING LIMIT TO RESPONSE 50 % - Mixed agonist - antagonists SELF ANTAGONISM TO RESPONSE Agonist + Antagonist Antagonists Dose จากแผนภาพ dose-response curve ความสู ง ของกราฟจะแสดง efficacy สว นความชั นของกราฟจะแสดง potency กลาวคือ ถาความชันนอยกวา จะมี potency นอยกวา 1. Pure agonist จะมี response ที่สูงขึ้นตาม dose ที่เพิ่มขึ้น และเพิ่มขึ้นจนถึง maximum efficacy และถากราฟมี ความชันมากๆ แสดงวามี potency สูงมาก 2. Partial agonist เมื่อเพิ่ม dose ถึงจุดหนึ่ง response จะไมสูงขึ้นตาม และมี maximum response ต่ํากวา pure agonist (ซึ่งมี maximum efficacy) เรียกวา “ceiling limit” 3. Antagonist เมื่อใหเดี่ยวๆ กราฟจะมีลักษณะเปนเสนตรงขนานกับแกน X (dose) เนื่องจากไมเกิด response เลย แตเมื่อใหรวมกับ agonist กราฟจะเขยิบไปทางขวาในลักษณะขนาน จากผลของ competitive antagonist 4. Mixed agonist – antagonist จะมีลักษณะคลายกับ partial agonist ในชวงตนๆ ของกราฟ เมื่อเพิ่ม dose จนถึง ceiling limit อาจเกิด self antagonist ทําใหฤทธิ์ลดลง เนื่องจากความสามารถในการกระตุน และยับยั้งที่ตัวรับ ตาง subtype กัน ทําใหออกฤทธิ์ตรงขาม ยกตัวอยางเชน เมื่อยาจับกับ m,k–receptor และจะเกิด miosis แต เมื่อจับกับ d–receptor จะเกิด mydriasis ถาให ยาในขนาดต่ําๆ จะเกิด miosis แตถาเพิ่มขนาดใหสูงจะเกิ ด mydriasis ผลที่ไดคือ มานตาจะหรี่นอยลง เรียกวาเกิด “Biphasic effect” Opioid Potency and Durations of Action หมายเหตุ : Equigesic หรือ Equianalgesic dose หมายถึงขนาดที่ยาสามารถออกฤทธิ์ไดเทียบเทากัน เมื่อบริหารยาคนละทางกัน q ยาระงับปวดชนิดเสพติด (Narcotic Analgesics) 9 | ห น า
  10. 10. Common opioid analgesics Duration of Approximately Oral:Parenteral Maximum Generic Name Trade Name Analgesia Equivalent Dose (mg) Potency Ratio Efficacy (hours) 1 Morphine 10 Low 4-5 High Hydromorphone Dilaudid® 1.5 Low 4-5 High Oxymorphone Numorphan® 1.5 Low 3-4 High Methadone Dolophine® 10 High 4-6 High Meperidine Demerol® 60-100 Medium 2-4 High Fentanyl Sublimaze® 0.1 Low 1-1.5 High Sufentanyl Sufenta® 0.02 Parenteral only 1-1.5 High Alfentanil Alfenta® Titrated Parenteral only 0.25-0.75 High 2 3 Remifentanyl Ultiva® Titrated Parenteral only 0.05 High Levorphanol Levo-Dromoran® 2-3 High 4-5 High 4 Codeine 30-60 High 3-4 Low 4 Hydrocodone 5-10 Medium 4-6 Moderate 1,5 6 Oxycodone Percodan® 4.5 Medium 3-4 Moderate 6 Propoxyphene Darvon® 60-120 Oral only 4-5 Very low 6 Pentazocine Talwin® 30-50 Medium 3-4 Moderate Nalbuphine Nubain® 10 Parenteral only 3-6 High Buprenorphine Buprenex® 0.3 Low 4-8 High Butorphanol Stadol® 2 Parenteral only 3-4 High 1 Available in sustained-release forms, morphine (MSContin); oxycodone (OxyContin). 2 Administered as an infusion at 0.025-0.2 mcg/kg/min. 3 Duration is dependent on a context-sensitive half-time of 3-4 minutes. 4 Available in tablets containing acetaminophen (Norco, Vicodin, Lortab, others). 5 Available in tablets containing acetaminophen (Percocet); aspirin (Percodan). 6 Analgesic efficacy at this dose not equivalent to 10 mg of morphine. ฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาของ Opioids ยาจําพวก Opioids นั้น มีฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาตางๆ โดยผลของการกระตุน opioid receptor ที่มีอยูหลายชนิ ด ดังนั้นผลของการกระตุนตัวรับแตละชนิดนั้น ยอมสงผลใหเกิดฤทธิ์ที่แตกตางกันออกไป จึงอาจแบงประเภทใหญๆ ไดดังนี้ 1. Acute effects Ø Central agonist actions : Analgesic, Respiratory depression, Vomiting, Cough suppression, Miosis, CNS actions Ø Peripheral agonist actions : Smooth muscle contraction, Histamine releasing 2. Chronic effects : Tolerance & Dependence Analgesic ยา Opioids มีฤทธิ์ระงับปวด ผานกลไกที่เกี่ยวของกับ opioid receptor โดยเฉพาะอยางยิ่ง m-receptor ซึ่งการ ระงับปวดเกิดขึ้นไดทั้ง supraspinal, spinal และ peripheral 10 | ห น า by Mark Rx68 # 96 ©
  11. 11. Supraspinal analgesia opioids สามารถจับกับ opioid receptor ณ เซลลประสาทบริเวณ Periaqueductal Gray matter (PAG) และ Nucleus reticularis paragigantocellularis (NRPG) ซึ่งเปนการกระตุนเซลลนั้นใหสงกระแสประสาท ไปกระตุนเซลลประสาทในบริเวณ Nucleus raphe magnus (NRM) ตอ ใหสราง 5-HT และ Enkephalin 5-HT และ Enkephalin ไปจับกับ opioid receptor ของเซลลประสาทที่เกี่ยวของกับ Nociceptive pathway สวน Locus ceruleus (LC) จะสงสัญญาณมายับยั้งการนํากระแสประสาทในระดับ spinal cord โดยอาศัย noradrenaline เปน neurotransmitter จึ งเรีย กวา “noradrenaline pathway” ซึ่ งทั้งหมดนี้เป นผลใหเกิด การยับ ยั้งการสงสัญ ญาณการปวด (noxious) ในระดับ dorsal horn บริเวณ substantia gelatinosa (laminar II) ถึงแมวาจะเปน supraspinal analgesia ก็ ตาม ทั้งนี้เปนเพราะ opioids จะยับยั้งความเจ็บปวดจากการกระตุนที่ PAG ใน cortex ซึ่งอยูในระดับ supraspinal cord ตั้งแตตนนั่นเอง รูปที่ 6 แสดงกลไกในการระงับปวดแบบ Supraspinal analgesia Spinal analgesia เมื่อมี pain impulse ส งมาที่ afferent fiber พอมาถึง dorsal horn บริ เวณ substantia gelatinosa ซึ่งมี opioid receptor อยู opioid จะมีผลยับยั้งทั้ง pre- และ post-synaptic terminal กลไกทางชีวเคมีระดับโมเลกุลของ opioids ตอ opioid receptor Primary afferent fiber เชน Ad fiber, C fiber ซึ่งนํา noxious impulse เขามา เมื่อมาถึง pre-synaptic terminal ซึ่งมีตัวรับอยู 3 ชนิด คือ m, d, k (¡, ¨ และr ในรูปที่ 7 ตามลําดับ) opioid จะสามารถออกฤทธิ์ไดโดยจับกับตัวรับ เหลานี้ จะทําให Ca2+ channel เปดนอยลง intracellular Ca2+ [ (Ca)i ] ลดลง แลวจะสงสัญญาณทาง G proteins ใหเกิด การยับยั้งเอนไซม Adenelyl cyclase ทําใหระดับ cAMP ภายในเซลลต่ําลง มีผลทําให Voltage-gated Ca2+ channel เปด นอยลง (¯ gCa2+) ทําให Ca2+ เขาสูเซลลไดนอยลง จึงเกิดการสงผานกระแสประสาทไดยากขึ้น เพราะตองใช Ca2+ ใน การปลดปลอ ยสารสื่อ ประสาท substance P ที่เ ปน ตัว นํา ความรูสึ กเจ็บ ปวดไปสู post-synaptic neuron ลดลงดว ย เรียกวา “pre-synaptic inhibition” q ยาระงับปวดชนิดเสพติด (Narcotic Analgesics) 11 | ห น า
  12. 12. A B รูปที่ 7 กลไกการสงสัญญาณประสาท (synapsis) รูปที่ 8 กลไกทางชีวเคมีในระดับโมเลกุลของ opioid ตอตัวรับ ที่ post-synaptic neuron มี m receptor (¡) เมื่อ opioid มากระตุน จะทําใหมีการปลอย K+ ออกนอกเซลลมาก ขึ้น ทําใหเกิด Inhibitory post-synaptic potential (IPSP) เพราะเปน hyperpolarization ทําให กระแสประสาทที่จะถู ก กระตุนตอไปเกิด action potential ยากขึ้น เรียกวา “post-synaptic inhibition” Respiratory depression Respiratory center แบงออกเปน 2 สวนเพื่อควบคุมสรีรวิทยาการหายใจใหมีความเหมาะสม 1. Pneumotaxic area กับ Apneustic area : พบใน Pons เปนสวนที่ควบคุมจังหวะการหายใจ 2. Inspiratory area กับ Expiratory area : พบใน Medulla เปนสวนควบคุมการหายใจเขา-ออก 12 | ห น า by Mark Rx68 # 96 ©
  13. 13. ถามีการหายใจชาหรือกลั้นหายใจระดับ pCO2 ในเลือดจะสูงขึ้น มีผลไปกระตุน chemoreceptor ที่ carotid และ aortic bodies และกระตุน chemosensitive area ใน medulla ซึ่งทั้งสองสวนนี้จะสงกระแสประสาทไปตาม vagus nerve ไปกระตุน inspiratory area ใน medulla ทําใหเกิด hyperventilation เพื่อที่เรงการนํา CO2 ออกจากเลือด ทําให pCO2 กลับสูระดับปกติ เมื่อไดรับ opioids (เชน morphine) เขาไป จะไปจับที่ chemosensitive area ใน medulla ใหเกิดการ ยับยั้งกระแสประสาท ดังนั้น ไมวา pCO2 จะเพิ่มสูงแคไหน pathway ในชวงถัดขึ้นไปก็จะไมเกิด ขณะที่ระดับ pCO2 ในเลือดสูงขึ้นนั้น pO2 จะต่ําลง และเมื่อต่ําลงจนถึงระดับที่เกิดภาวะ anoxia จะไปกระตุ น chemoreceptor ที่ carotid และ aortic bodies ได และเนื่อ งดวยบริเ วณนี้ไมถูก ยับยั้งดวย opioids (ตาม pathway ที่ ปรากฏ) จึงสามารถสงกระแสประสาทไปกระตุน inspiratory area ใน medulla ทําใหเกิด hyperventilation ระดับ pO2 ใน เลือดจึงสูงขึ้น เขาสูปกติ หมดภาวะ anoxia ดังนั้นถาผูปวยไดรับ morphine สงผลใหการหายใจถูกกด หามให O2 กับผูปวย เพราะจะทําใหการหายใจหยุด ทันที (pO2 สูง ไมเกิดการกระตุน chemoreceptor) แตควรจะให opioid antagonists โดยทันที Respiratory depression ที่อันตรายตอผูปวย มาจาก - การให morphine แบบ overdose (จะเกิดการหายใจถี่ๆ ที่เรียกวา Cheyne-Stokes respiration ดังรูปที่ 9) - การให morphine ในขนาดปกติ คูกับ CNS depressant (เสริมฤทธิ์กดการหายใจใหเพิ่มมากขึ้น) - การให morphine ในขนาดปกติ ในผูที่มีความผิดปกติของปอด (pulmonary dysfunction) - การให morphine ในผูปวยที่มีบาดแผลที่ศีรษะ (head injury) ทําใหหลอดเลือดในสมองเกิดการขยายตัวจากผล ของ pCO2 ที่สูงขึ้น เกิดการบวม เมื่อบวมแลวความดันภายในสมองจะสูงขึ้น และกดเนื้อเยื่อสมองสวนอื่นๆ ถามี บาดแผลอยูก็จะทําใหเกิด bleeding ได q ยาระงับปวดชนิดเสพติด (Narcotic Analgesics) 13 | ห น า
  14. 14. รูปที่ 9 การเกิดภาวะ Chyne - Stokes respiration ซึ่งจะเกิดการหายใจถี่ๆ สลับกับการหยุดหายใจ ซึ่งจะขึ้นกับ pO2 ในเลือด กลาวคือ เมื่อเกิดภาวะ anoxia สมองจะกระตุนใหเกิด hyperventilation จนหมดภาวะ anoxia การกดการหายใจใน Opioids - morphine มีการกดการหายใจแปรตามปริมาณขนาดที่ใหไป กลาวคือ ขนาดยิ่งสูงยิ่งกดการหายใจ - partial agonist และ mixed agonist-antagonist มี ceiling effect ของการกดการหายใจ เชน Buprenorphrine มี ceiling effect อยูที่ขนาด 0.15 – 1.2 มิลลิกรัม Nalbuphine มี ceiling effect อยูที่ขนาด 30 มิลลิกรัม ขณะที่ Pentazocine มี ceiling effect ของการกดการหายใจเชนเดียวกัน แตจากการศึกษาพบวาเมื่อใหไปถึงขนาดหนึ่งจะ เกิด psychotomimetic effect กอน ทําใหไมทราบปริมาณที่ชัดเจนของ ceiling effect ในการกดการหายใจ - สามารถใช naloxone ซึ่งเปน opioid antagonist ในการถอนพิษการกดการหายใจของ Opioids ได Cough suppression การไอ เปนกระบวนการตอบสนองของรางกายตอ สิ่งเราที่มากระตุนบริเวณลําคอ สิ่งแปลกปลอม สารระคาย- เคือง (irritant) เชื้อโรค สารกอแพ (histamine) หรือการบีบ ตั ว ของหลอดลมคอ (bronchoconstriction) มากระทบ cough receptor ที่อยูบริเวณ pharynx ถึง bronchiole จาก การกระทบจะเกิดการสงสัญญาณทาง vagus nerve เขาสู cough center ที่ medulla ซึ่ง จะสงสัญญาณออกมาใหเกิ ด cough reflex ซึ่ งก็คือเกิดการไอ เพื่ อกําจัดสิ่งระคายเคือ ง ออกไปนั่นเอง ยา Opioids รวมทั้ ง อนุ พั น ธ ข องมั น เช น Dextromethophan (Romilarâ) สามารถกดการทํางานของ cough center ที่ ส มองโดยตรง แต ไ ม ไ ด ผา นการจั บ กั บ Opioid receptor ดังนั้นแมจะมีสิ่งเรากอการไอ แตมีการปด กั้นสองสวนนั้นแลว จึ งเกิด ฤทธิ์ ในการกดการไอได หรื อ เรียกวา antitussive สา มา รถ ต า นฤ ทธิ์ กา รก ดก าร ไอได โด ยใ ช Phenothiazine แตตานฤทธิ์โดย Naloxone ไมได เพราะไม เกี่ยวกับ opioid receptor 14 | ห น า by Mark Rx68 # 96 ©
  15. 15. ยาที่ใชกดการไอที่มาจากสาเหตุตางๆ - การไอแหง ไมมีเสมหะ ที่มี สาเหตุ จากสารระคายเคือ ง ใชยาพวก opioids หรืออนุพันธข องมัน ไปกดการเกิ ด cough reflex แตหากใหยาไปแลวยังไมหยุดไอ อาจเปนเพราะสารระคายเคืองยังคงคางอยูในลําคอ - การไอที่มีเสมหะหรือสารคัดหลั่งในลําคอ อาจใช Antihistamine เพื่อลดการหลั่งสารเหลานี้ จากการกอแพ เพื่อลด สิ่งเราที่จะไปกอกระบวนการไอ - การไอที่เกิดจาก bronchoconstriction ใช antiasthmatic drug เพื่อขยายหลอดลม Vomiting การอาเจียนมีสาเหตุมากจากหลายอยาง เชน การกระตุนตัวรับในทางเดินอาหาร หรือจาก labyrinths ที่อยูใน semicircular tubule ในหู ชั้น ในเกิ ด การส ง สั ญญาณตอ ผ า น vestibular apparatus ซึ่ ง ทั้ง หมดจะส งสั ญ ญาณต อ ให chemoreceptor trigger zone เขาสู vomiting center ที่อยูใน reticular formation ภายใน medulla ไปมีผลทําใหเกิดการ อาเจียน Opioids มีผลตอการอาเจียน ขึ้นกับขนาดที่ให ดังนี้ ¤ การให morphine ในขนาดต่ํ า จะไปกระตุน chemoreceptor trigger zone ซึ่ ง จะส งสั ญ ญาณเข า สู vomiting center ใหเกิดการอาเจียน ¤ การให morphine ในขนาดสูง จะไปกด vomiting center โดยตรง แตไมจับกับ chemoreceptor trigger zone ทําใหไมเกิดการอาเจียน ดังนั้น ผูปวยที่ไดรับ morphine ตอนแรกๆ ที่ระดับยายังนอย จะเกิดการอาเจียน แตเมื่อระดับยาสูงขึ้น อาการ อาเจียนจะถูกกด นอกจากนี้ผูปวยที่ไดรับ morphine แลวเดินไปเดินมา จะเกิดการอาเจียนมากกวาคนที่อยูเฉย เพราะการ เดินไปมาทําให labyrinths เกิดการเคลื่อนไปมาและกระตุนการอาเจียนไดงายขึ้น Apomorphine (สูตรโครงสรางทางขวา) เปน opioid ที่เปลี่ยนแปลงโครงสรางใหไมมี ฤทธิ์ระงับปวด ใชทําใหเกิดการอาเจียนเพียงอยางเดียว (จึงเหมาะจะนํามาใชเปนยาถอนพิษ) โดยกอนใชตองใหผูปวยดื่มน้ําจนเต็มทองกอน จากนั้นจึงใหยาเพียงครั้งเดียว หามใหซ้ํา เพราะ จะทําใหระดับยาสูงจนไมเกิดการอาเจียน การที่ morphine ทําใหอาเจียน สามารถตานฤทธิ์อาเจียน โดยใช Phenothiazine (ยาตานโรคจิต) แตตานฤทธิ์ โดย Naloxone ไมได Miosis Opioids มีผลตอการเกิ ดการมานตาหรี่ เรียกวา Pinpoint pupil โดย opioids จะไปจับกับ opioid receptor ที่ nuclei of oculomotor nerve หรือ Edinger-Westphal nucleus ทําใหเกิดการสงสัญญาณผานทาง oculomoter nerve (CN III) ไปยัง ciliary ganglion และไปยัง postganglionic parasympathetic fiber ทําใหมีการหลั่ง Acetylcholine (ACh) ออกจากเซลลมากขึ้น ไปจับกับ M3 receptor ของมานตา กระตุนให sphincter muscle หดตัวและเกิดมานตาหรี่ ในผูปวยที่ให morphine หรือในผูติดยา จะพบอาการมานตาหรี่ การแกฤทธิ์ทําไดโดย ¤ การใช Anticholinergic drug เชน atropine ซึ่งเปน antagonist ของ M3 receptor จึงตาน ACh ที่หลั่ง ออกมามากขึ้น ¤ การให naloxone ซึ่งเปน opioid antagonist ปดกั้นการกระตุน nuclei of oculomoter nerve ในกรณีผูที่มานตาหรี่ทั้ง 2 ขาง แลวให naloxone ตอตาขางหนึ่ง พบวาเฉพาะขางนั้นที่รูมานตากลับมาปกติ จึง เกิด Anisocoria คือ ภาวะที่รูมานตาสองขางไมเทากัน q ยาระงับปวดชนิดเสพติด (Narcotic Analgesics) 15 | ห น า
  16. 16. ฤทธิ์ในการทําใหมานตาหรี่ของ Opioids ตางๆ - Opioids โดยทั่วไปมีฤทธิ์ทําใหมานตาหรี่ หรือ miotic effect โดยแปรตามขนาดยาที่ให เชน Morphine, Nalor- phine, Levallorphan, Pentazocine, Cyclazocine - Opioids บางตัว มี biphasic effect คือที่ขนาดต่ํามี miotic effect และขนาดสูงมี mydriatic effect เชน Butorphanol ซึ่งเปน mixed agonist-antagonist ที่จัดเปน self antagonist ดวย - Opioids บางตัว มี ceiling effect ของฤทธิ์การหรี่ของมานตา เชน Nalbuphine ซึ่งเปน mixed agonist-antagonist - k-agonist เชน Ketocyclazocine มี miotic effect - s-agonist เชน N-allylnormetazocine มี mydriasic effect Other CNS effects 1) Sedation Opioids ที่สามารถดูดซึมผาน blood brain barrier (BBB) จะเขาไปออกฤทธิ์กดระบบประสาทสวนกลางได ทํา ใหผูไดรับยามีอาการงวงซึม สําหรับฤทธิ์ตอระบบประสาทสวนกลางของ opioids มีความแตกตางกันในแตละ species คือ ในคน สุนัข จะกด ประสาท สวนในแมว หมู วัว มา แพะ แกะ จะกระตุนประสาท ดังคํากลา ว “While Narcotic analgesics make man drowsy and want to sleep, the right dose makes horse want to run.” 2) Muscle rigidity Opioids บางชนิด เชน Fentanyl, Alfentanyl, Sufentanyl มีผลตอระบบประสาทสวนกลาง โดยทําใหสมองสั่ง การไปยังกลามเนื้อหนาอกใหเกิดการเกร็ง หรือ Chest wall rigidity จึงสงผลใหเกิดการหายใจเขาและออกไดยากลําบาก เพราะกลามเนื้ออกแข็ง ปจจุบัน จึงมีการเปลี่ยนรูปแบบยาเตรียมของ Fentanyl จากยาน้ําใชฉีด เปน transdermal system เพื่อใหมีฤทธิ์ แกปวดเฉพาะที่ จากตัวยาที่ดูดซึมชาๆ และกระจายแคบริเวณนั้นไมมีผลตอระบบประสาทสวนกลาง 3) Catalepsy Opioids บางชนิ ด เช น Etorphine มี ผลต อ ประสาทส ว นกลาง ทํ า ให เ กิ ด การผิ ด ปกติ ข องการเคลื่ อ นไหว (โดยเฉพาะในสัตว) แบบที่เรียกวา catalepsy คือ สูญเสียการเคลื่อนไหวแขน และขา การไมสามารถควบคุมกลามเนื้อ ลายได (ดั งนั้นจึงมีลั กษณะคลายกับ rigidity) และมีอาการคลายพารกิ นสัน (Parkinsonism) (ยานาจะไปมี ผลตอเซลล ประสาทใน nigrostriatal dopaminergic tract ทําใหหลั่งสารสื่อประสาท Dopamine ไดนอยลง) มีการนํามาใชประโยชนโดยฉีดใหแกสัตวใหญ เชน ชาง ใหสูญเสียการเคลื่อนไหว และอยูนิ่งเนื่องจากระยางค แข็งทื่อ จึงเคลื่อนยายไดงาย และเมื่อหมดฤทธิ์สัตวก็กลับมาเคลื่อนไหวไดเหมือนเดิม 4) Convulsion Opioids บางชนิด เชน Morphine, Codeine, Meperidine, Propoxypine หากใหในปริมาณมากมีผลตอระบบ ประสาทสว นกลาง โดยไปกระตุน hippocampal pyramidal cell ใหล ดการหลั่ง GABA ซึ่ง มีผลให เกิ ด IPSP ที่เ ซลล epileptic neuron นอยลง เซลลประสาทนี้จึงถูกกระตุนงาย และกอสัญญาณการชัก ทําใหเกิดการชักของรางกายตอไป สําหรับขนาดของ Codeine ที่ใชระงับอาการไอจะต่ํากวาขนาดที่ใชระงับปวดมาก ซึ่งในการระงับปวด (ใชระงับอาการปวดอันเนื่องมาจากมะเร็ง เนื่องจาก Codeine ถูก metabolized โดยเอนไซม CYP 2D6 เกิดเปน Morphine) ตองใชขนาดสูงจนใกลกับ ขนาดที่ทําใหเกิดการชัก ดังนั้นจึงไมนิยมนํามาใชระงับปวด แตใชกดอาการไอแทน 16 | ห น า by Mark Rx68 # 96 ©
  17. 17. 5) Endocrine gland Opioids มีผลตอระบบตอมไรทอ ดังนี้ ¤ ทําให hypothalamus สราง ADH มากขึ้น และนําไปเก็บที่ posterior pituitary gland มากขึ้น จึงมีการ หลั่งฮอรโมนนี้ออกมามากขึ้น และเกิดผลใหปสสาวะนอยลง (oliguria) จากการที่ ADH มากไปทําใหเกิด การดูดกลับน้ําที่ nephron มากขึ้น ¤ ทําให anterior pituitary gland สราง ACTH (Corticotropin) และ Gonadotropin นอยลง มีผลให sexual activity นอยลง จากการที่ ACTH นอยไปกระตุนตอมหมวกไตสวนนอกใหสราง sex hormone ไดนอย และ Gonadotropin นอยลง ไปกระตุนรังไขหรืออัณฑะไดนอย Peripheral agonist action 1) Smooth muscle contration i. Gastrointestinal tract (GIT) : Constipation Opioids บางชนิดมีผลตอสรีรวิทยาของระบบทางเดินอาหารโดยสงผลใหเกิดอาการทองผูก โดยมีสาเหตุ ดังนี้ - ทําใหเกิด smooth muscle contraction ของ pyrolic spinctor (หูรูดกระเพาะอาหาร-ลําไส) และ anal sphinctor (หูรูดทวารหนัก) การบีบตัวของหูรูดเหลานี้ ทําใหการเคลื่อนของอาหาร หรือกากอาหารในทอ ทางเดินอาหารเปนไปในอัตราที่ชาลง จึงลดการขับถาย - ทําให propulsive contraction ของ smooth muscle ใน GIT ลดลง จากการที่ไปมีผลทางเภสัชวิทยาทําให เซลลป ระสาท (intramural nerve plexus) ใน GIT หลั่ง ACh นอยลง จึ งมีผลใหการบี บตัว ของ smooth muscle ลดลงดวย จากการที่การจับของ ACh กับ M3 receptor ที่เซลล smooth muscle นอยลง เมื่อบีบตัว ไดนอยลง ทําใหการเคลื่อนของอาหารหรือกากอาหารเปนไปชา และเกิดทองผูกได - การกักกากอาหารไวนาน จึงไมมีกากอาหารเคลื่อนไปที่ rectum เทาไรนัก จึงเกิด defecation reflex ไดยาก (ไมเกิดอาการอยากเขาหองน้ํา) ทั้งนี้ reflex นี้เกิดจากอุจจาระมากระทบ receptor ที่ rectum แลวเกิดความ อยากถายอุจจาระขึ้น ยาที่มีผลใหเกิดอาการทองผูก มีในลักษณะดังนี้ - เปนผลขางเคียงจากการใชยา เชน การใช morphine แกปวด แตผลขางเคียงใหเกิดอาการทองผูกขึ้น ดังนั้น ในทางปฏิบัติจึงใหยาระบาย เชน Lactulose, Milk of magnesia ฯลฯ ควบคูกันไปดวย - เปนผลในการรักษา (therapeutic) เชน Diphenoxylate (Lomotyl), Loperamide, Camphorate tincture of opium ซึ่งใชในการแกทองเสียแบบไมติดเชื้อ จากการลดการเคลื่อนตัวของอาหาร และกากอาหารใน GIT ii. Biliary tract : Colic Opioids บางชนิดมีผลใหเกิดการบีบตัวของ Sphincter of Oddi ซึ่งเปนหูรูดที่อยูชองเปดใหน้ําดีจากทอ น้ําดี (bile duct) (ที่มาจาก gall bladder ที่ตับ) เขาสูลําไสเล็ก การบีบตัวนั้นสงผลใหการระบายน้ําดียากขึ้น น้ําดี จึงสะสมใน ทอน้ําดีมากขึ้น และทําใหความดันในทอน้ําดีและถุงน้ําดีสูงขึ้น อาจทําใหเกิดนิ่วในถุงน้ําดี และเกิด อาการปวดถุงน้ําดี หรือ Colic ยาที่มีผลใหเกิดอาการ Colic เชน Morphine, Meperidine, Pentazocine, Butorphanol 2) Histamine releaser ใน mast cell จะมี granule ที่ภายในบรรจุสารหลายอยาง สารชนิดหนึ่งในนั้น คือ Histamine หากให Opioids บางชนิด จะมีผลตอ mast cell ใหเกิดการไลที่ และปลดปลอย Histamine ออกมา จึงเกิดผลจากฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาของ Histamine เชน q ยาระงับปวดชนิดเสพติด (Narcotic Analgesics) 17 | ห น า
  18. 18. i. Peripheral vasodilation เมื่อ Histamine จับกับ H1 receptor ที่ผนังหลอดเลือด หากให morphine ในขนาดต่ําจะมีผลใหเกิดผล เฉพาะที่เทานัน เชน erythema, ลมพิษ (urticaria), คัน (itching) แตหากใชในขนาดสูงจากฤทธิ์ของ morphine เอง ้ ที่ไปกด vasomotor center ที่ medulla จะไปเสริมฤทธิ์กับ peripheral vasodilation จาก histamine และนําไปสู ความดันโลหิตต่ําได เพราะไมสามารถปรับสมดุลความดันเลือดได เกิดอาการ เชน ความดันต่ําเมื่อเปลี่ยนอิริยาบถ (orthostatic hypotension), hypotension, bradycardia ii. Bronchospasm เมื่อ Histamine จับกับ H1 receptor ที่หลอดลมจะทําใหเกิดการหดตัว จึงพึงระวังการใช opioids บางชนิด โดยเฉพาะในผูปวยหอบหืด Chronic effect : Tolerance & Dependence เมื่อใหยาในขนาดหนึ่งๆ ไปหลายๆ ครั้งจะทําใหเกิด “Tolerance” หรือ “การทนยา” ซึ่งจะมีฤทธิ์ทางเภสัชวิทยา ลดลง (ลดการตอบสนองตอยา) เชน ฤทธิ์ analgesic และ respiratory depression ดังนั้นถาตองการใหมีฤทธิ์เทาเดิม จะต องเพิ่ม ขนาดยาใหสู งขึ้ น อยา งไรก็ต าม มีฤ ทธิ์ ของ opioids บางอยางที่ไ มกอ ให เกิ ดการทนยา ไดแ ก convulsion, constipation, miosis และ inhibit gonadotrophins secretion นอกจากนี้ยั งสง ผลใหเกิ ด “การเสพติด” หรื อ “Drug dependent” เปนสิ่งที่ตามมาหลังจากการเกิด tolerance จากการไดรับ opioid agonist โดยสามารถแบงประเภทออกเปน 2 ประเภทคือ - Physical dependent (การเสพติดทางกาย) คือ เมื่อหยุดเสพมีการแสดงออกทางกาย เชน ทุรนทุราย - Psychological dependent (การเสพติดทางใจ) คือ พยายามหายา และหาทางเสพยา ถาไมไดรับยาจะทําใหเกิดอาการถอนยา (Withdrawal syndrome) โดยเฉพาะเมื่อให morphine antagonists หรือ ติดยาแต ไมมี ยาเสพ (Abstinence syndrome) ซึ่งอาการนี้จ ะแตกตา งกัน ไปในยาแตล ะชนิ ด เนื่องจากสามารถในการจับกับตัวรับหลายชนิด โดย Morphine, Heroin, Propanol จะมีความรุนแรง คลายกัน แตตางกับ Cyclazocine, Nalorphine, Pentazocine และตางกับ Nalbuphine ดวย ในผูปวยที่เสพ morphine จะมีอาการ abstinence syndrome คือ หาว น้ํามูกน้ําตา ไหล เหงื่อไหล หายใจเร็วและลึก อาเจียน ปสสาวะราด มานตาขยาย ปวดตามกลามเนื้อ ทองรวง โดยอาการเหลานี้จะคอยเปนคอยไป และจะหนักขึ้นเรื่อยๆ (รุนแรงที่สุดในชวงวันที่ 2-3 หลังจากขาดยา) และจะหายไปภายใน 7 วัน หลังจากนั้น 1-2 เดือน จะเกิด “Secondary syndrome” อีกประมาณ 4-6 เดือน โดยจะแสดงอาการตรงขามกับในครั้งแรก คือ ความดันโลหิตต่ํา ชีพจรต่ํา อุณหภูมิ รางกายต่ําลง การหายใจถูกกด และมานตาหรี่ แตไมรุนแรง และมีระยะเวลานาน ซึ่งในชวงนี้เองที่จะมีโอกาสกลับไปติด ยาซ้ําไดอีก จึงอาจตองทําจิตบําบัด (Psychotherapy) รวมดวย ยาที่ใชในการบําบัดผูติดยาเสพติด 1. Methadone maintenance therapy VS Levo-alpha-acetylmethadol (LAAM) LAAM เปนอนุพันธหนึ่งของ Methadone มีอีกหลายชื่อที่ใชเรียก เชน Levomethadyl acetate, MK 790, â Orlaam ซึ่งมี duration of action ยาวนาน 2-3 วัน ตอการใหยา 1 ครั้ง (ขณะที่ Methadone จะมี duration of action สั้นกวา) เนื่องจาก LAAM เปน opioid สังเคราะห (ดังนั้นจึงมีฤทธิ์เปน opioid agonist) เมื่อใหกับผูปวยที่ติดยา แทน morphine ผูปวยจะหันมาติดยานี้แทน แตไมเกิด abstinence syndrome รุนแรงเทา morphine จากนั้นจึง คอยๆ หยุด LAAM 2. Narcotic antagonists เชน Cyclazocine, Naloxone, Naltresone ซึ่ง การใชเหลา นี้เ ปน วิธี หัก ดิบ ผู ปวยจะเกิ ดอาการถอนยา (withdrawal syndrome) ทันที โดยวิธีนี้จะไดผลเร็ว แตตองประคับประคองตามอาการ 18 | ห น า by Mark Rx68 # 96 ©
  19. 19. 3. Barbiturate, Chlorpromazine เปนยาชวยคุมอาการ มีผลโดยออมคือคลายกังวล (ที่เกิดจากการหยุดยา) กลาวคือ จะเปน atropine-like side effect โดยควบคุม adverse effect ที่เกี่ยวของกับระบบ parasympathetic symptoms ภายหลังการถอนยา 4. Clonidine (a1– adrenoceptor agonist) จากผลการทดลองในหนูที่ติด morphine ถาหยุดใหยาแลวจะเกิด abstinence syndrome อยางไรก็ตาม ถา ให morphine หรือ enkephalin จะลด abstinence syndrome ได ซึ่งในขณะที่เกิดอาการนี้ ที่ locus ceruleus จะมี การหลั่ง Norepinephine (NE) ออกมามากขึ้น ดังนั้นถาใหยาที่ยับยั้งการหลั่งของ NE ได ก็จะทําให abstinence syndrome ลดลงได จึงใช clonidine ที่สามารถจับกับ a1 receptor ที่ presynaptic neuron เปน autoreceptor ยับยั้ง การหลั่ง NE ยาระงับปวดที่เกี่ยวของ Structures of Opioids and Opioid Antagonists Chemically Related to Morphine 3 6 17 q ยาระงับปวดชนิดเสพติด (Narcotic Analgesics) 19 | ห น า
  20. 20. Agonist Opioids Morphine ¤ There is NO maximum dose of narcotics ¤ Clinical uses: Analgesic, Moderate to severe pain และอาการปวดแบบเฉียบพลัน หรือเรื้อรัง ¤ สามารถรักษาอาการปวดหัวใจจากภาวะหัวใจขาดเลือด (myocardial infarction) อาศัย 2 กลไก คือ 1) Direct analgesic action และ 2) กด vasomotor center ใน brainstem ใหเกิดการขยายหลอดเลือด เลือดจึงไปเลี้ยงหัวใจไดมากขึ้น (ไดรับออกซิเจนมากขึ้น) ทําใหลดการทํางานหนักของหัวใจ (cardiac workload) ลงได ¤ สําหรับการรักษาอาการปวดแบบเฉียบพลัน โดยเฉพาะอาการปวดหลังการผาตัด (post-operative pain) จะให morphine โดยฉีด IV ใหหมดในครั้งเดียว (bolus) ประมาณ 0.05 – 0.1 mg/kg แลวรอดูผล 5-10 นาที ถายังไม เห็นผลการระงับปวด ใหเพิ่มไดคราวละ 0.1 mg/kg จนสามารถระงับปวดได จากนั้นจะใหแบบตอเนื่อง (infusion) 0.01 – 0.3 mg/kg ภายใน 12-24 ชั่วโมง เพื่อรักษาระดับ morphine ในเลือดไว ¤ สําหรับการรักษาอาการปวดแบบเรื้อรัง ซึ่งสวนใหญมักมีสาเหตุจากมะเร็ง (cancer pain) มี 2 วิธีในการบริหารยา · ใหในรูปแบบการรับประทาน (PO) โดยตัวยาจะเปนแบบ sustained release tablets/capsules · ใหในรูปแบบการฉีด IV ซึ่งขนาดที่ใ ชคือ 10 mg เที ยบเท ากับขนาดที่ ใชรับ ประทานคือ 30 mg เรียกว า equianalgesic dose กลาวคือ หากเภสัชกรตองเปลี่ยนวิธีการบริหารยาจากเดิมที่ใหฉีด IV 10 mg เปนการ รับประทานแทน จะตองใหยาแบบรับประทานขนาด 30 mg จึงจะมีฤทธิ์ระงับปวดเทากัน ทั้งนี้มีสาเหตุจาก Morphine metabolized Morphine-3-glucuronide (M3G) + Morphine-6-glucuronide (M6G) เมื่อ morphine เขาสูรางกาย จะเกิด biotransformation เปลี่ยนเปน metabolites โดยที่ถาใหทางรับประทาน จะถูก metabolized ไดมากกวาเมื่อใหโดยการฉีด 3-6 เทา [PO : IV = 3-6 : 1] ซึ่งฤทธิ์ของ metabolites มีดังนี้ - M3G จะไมมี ฤทธิ์ร ะงับปวด แต ทําให เกิดอาการไมพึงประสงค 3 อยาง คือ confusion, agitation และ dysphoria - M6G จะมีฤทธิ์ระงับปวดพอๆ กับ morphine แตขอเสียคือ มีความสามารถในการกดการหายใจได เปน 4 เทาของ morphine และยังเปนพิษ ตอทางเดินอาหาร ทําใหเกิดการคลื่นไส อาเจีย น หรือทองผูกได ¤ ในผูปวยที่มีภาวะไตวาย (renal failure) จะสามารถกําจัด M3G และ M6G ไดนอยลง ดังนั้นจึงเพิ่มความเสี่ยงจาก การเกิดอาการไมพึงประสงคมากขึ้น โดยเฉพาะการกดการหายใจ Codeine ¤ โดยปกติใชเปนยาสําหรับกดอาการไอ โดยขนาดที่ใชคือ 30–60 mg และยังสามารถใชเปนยาระงับปวดได แต ขนาดที่ใชสูงกวา คือ 130 mg เทียบเทากับการใช morphine 10 mg เนื่องจาก codeine จะถูกเอนไซม CYP 2D6 เปลี่ยนรูปใหกลายเปน morphine ¤ ดังนั้นถาให codeine รวมกับ CYP 2D6-inhibitor เชน cimetidine, quinine จะทําใหฤทธิ์ระงับปวดของ codeine ลดลง Meperidine (Pethidine) ¤ เปนอนุพันธของ phenylpiperidine ซึ่งโครงสรางแบบนี้จะพบใน morphine และ alkaloid บางชนิด เชน atropine จึงมีฤทธิ์คลายๆ กัน และทําใหมีอาการไมพึงประสงคบางอยางที่คลายๆ กัน ¤ มีฤทธิ์ระงับปวดไดนอยกวาหรือเทากับ 10 เทาของ morphine และที่สําคัญคือ ไมมฤทธิ์กดอาการไอ ี ¤ ใชระงับปวดในการคลอดบุตร เนื่องจากผานรกไปกดการหายใจของทารกในชวงเวลาที่สั้นกวา morphine ทําให ปลอดภัยกวา 20 | ห น า by Mark Rx68 # 96 ©
  21. 21. ¤ อาการไมพึงประสงคที่เกิดขึ้นคลายกับเมื่อใช morphine คือ กดการหายใจ อาเจียน และฤทธิ์สงบระงับ อาการไมพึงประสงคที่เกิดขึ้นคลายกับเมื่อใช atropine คือ spasmolytic (จึงไมพบอาการทองผูกและนิ่วในถุงน้ําดี), มานตาขยาย มองภาพไมชัด ปากแหง คอแหง กระหายน้ํา ¤ อาการทองรวงซึ่งเปนผลขางเคียงนั้น อาจใชยารักษาตามอาการได เชน Diphenoxylate (Lomotilâ), Loperamide (Imodiumâ) เนื่องจากยาเหลานี้มี constipation effect ¤ ผลพิษจากการใชยาเกินขนาด · Meperidine จะทําใหเกิดอาการสงบระงับ ซึม งวง และงงๆ จากผลของการกด CNS · Normeperidine (metabolite) จะทําใหเกิดอาการชัก จากผลของการกระตุน CNS ¤ ไมใชในอาการปวดเรื้อรัง เพราะยาตัวนี้อาจทําใหเกิด metabolite ที่ทําใหเกิดอาการชักดังกลาว ถาหากใชเป น ระยะเวลานาน อันจะทําใหเกิดการสะสมได ¤ Meperidine มีอันตรกิริยาระหวางยากับยาในกลุม monoamine oxidase inhibitor (MAOI) Fentanyl / Alfentanil / Sufentanil / Remifentanil ¤ เปน piperidine derivatives จึงทําใหเปนยากลุมที่มีฤทธิ์แรง (potent opioid agonists) ¤ Fentanyl มี onset และ duration of action เร็ว มีฤทธิ์แรงกวา morphine 80 เทา และแรงกวา meperidine 650 เทา Alfentanil มีความแรงนอยกวา fentanyl 5-10 เทา มีชวงเวลาการออกฤทธิ์ที่สั้น (shorter acting) Sufentanil มีความแรงมากกวา fentanyl 8-10 เทา มีชวงเวลาการออกฤทธิ์ยาว (longer acting) Remifentanil มีชวงเวลาการออกฤทธิสั้นมาก (ultra-short acting) ์ ¤ Clinical uses: analgesic supplement, surgical analgesic, cancer pain therapy โดยปกติผูปวยมะเร็งจะมีอาการปวดตลอดเวลา เพราะฉะนั้นจําเปนจะตองทําใหยาอยูในรูปแบบที่ออกฤทธิ์ไดคงที่ (controlled releases) จึงใช fentanyl transdermal system (Durogesicâ) ใหยาคอยๆ ซึมผานผิวหนังเขาสูกระแส- เลือดตลอดเวลา มี onset ชา ดังนั้นจึงไมใชกับอาการปวดภายหลังการผาตัด (post-operative pain) และอาการ ปวดแบบเฉียบพลัน (acute pain) ซึ่งลวนแลวแตมีชวงเวลาในการปวดไมนาน ในการใชแผนแปะถาหากไมมอาการ ี แลว ควรเอาแผนแปะออก อยางไรก็ตาม ยังมียาบางสวนที่ยังคงตกคางอยูในกระแสเลือด เพราะไมมีอาการปวด เปน physiology antagonism ยาที่เหลือเหลานี้ จึงออกฤทธิ์กดการหายใจไดชัดเจนขึ้น ซึ่งสัญญาณแสดงเมื่อมีการ กดการหายใจคือ สงบ (sedation) ปลุกใหตื่นไดยากมาก (extreme difficulty in arousing) และถาอัตราการหายใจ ลดลงต่ํากวา 8 ครั้งตอนาที แกไขโดยให Naloxone (1:10 dilution) IV infusion (เนื่องจากมีคาครึ่งชีวิตสั้นมาก) ¤ อาการไมพึงประสงค · กลามเนื้อแข็งเกร็ง (muscle rigidity) โดยเฉพาะกลามเนื้อซี่โครงที่ตองขยายเวลาหายใจ เกิดเปน “wooden chest” ซึ่งพบไดประมาณ 50-80% ของผูใชยาทั้งหมด และเกิดกับคนที่ใชในรูปแบบยาฉีดมากกวารูปแบบ แผนแปะ ดั งนั้นเมื่อเกิดอาการนี้ จะใชยาพวกที่ เปน muscle relaxant เชน Lorazepam, Pancuronium, Succinylcholine เปนตน · การเคลื่อนไหวโดยไมตั้งใจ (Spontaneous movement) ขณะผาตัด ทําใหกลามเนื้อเคลื่อนไป ซึ่งอาจสงผลให ลงมีดผาตัดผิดตําแหนงได หากใช fentanyl เปน surgical analgesic · ในสมัยกอนจะใหยาระงับปวดรวมกับยาคลายกังวล (tranquillizers) เชน Fentanyl + Droperidol = Innovarâ หรือ Alfentanil + Diazepam ซึ่งจะเกิดผลขางเคียงคือ ความดันโลหิตต่ํา (hypotension) ¤ Fentanyl มีอันตรกิริยาระหวางยากับยาในกลุม MAOI และ CYP 3A4 inhibitors Mixed Agonist – Antagonist Opioids มีฤทธิ์ทั้ง 2 อยาง คือ ฤทธิ์เปน m–receptor agonist หรือ antagonist และเปน k,d–receptor (partial) agonist สามารถ แบงออกเปน 2 กลุมใหญ คือ พวกที่นํามาใชเปนยาระงับปวดที่มีฤทธิ์แบบ agonist เชน Pentazocine, Butorphanol, q ยาระงับปวดชนิดเสพติด (Narcotic Analgesics) 21 | ห น า

×