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El enigma de la reconstitución inmune

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El enigma de la reconstitución inmune Presentation Transcript

  • 1. El Enigma de la Reconstitución Inmune Dr Jorge O. Galíndez Servicio de Clínica Médica Hospital Escuela Eva Perón La visión del Clínico
  • 2. Darunavir TPV 2007 DRV RGV Integrase Inhibitors Raltegravir AZT ddI ddC d4T 3TC SQV RTV IDV NVP NFV DLV EFV ABC APV LPV/r TDF ENF ATV FTC FPV 0 5 10 15 20 25 1987 1989 1991 1993 1995 1997 1999 2001 2003 Número de ARV aprobados ZDV ddI ddC d4T 3TC ABC Tenofovir Emtricitabina Nucleoside/Nucleotide RTI Nevirapine Delavirdine Efavirenz Non-nucleoside RTI Saquinavir Ritonavir Indinavir Nelfinavir Amprenavir Lopinavir/rit. Atazanavir Fosamprenavir Tipranavir Protease inhibitors Enfuvirtide Fusion inhibitors
  • 3. HAART INTR Zidovudina Stavudina Didanosina Lamivudina Abacavir Tenofovir Emtricitabina INNTR Nevirapina Efavirenz Delaverdina Etravirina IP Indinavir Ritonavir Saquinavir Nelfinavir Amprenavir Lopinavir Fosamprenavir Atazanavir Darunavir Tipranavir Inh. Fusión Enfuvirtide Antag. CCR5 Maraviroc Inh. Integrasa Raltegravir Inh. Maduración Bevirimac
  • 4. Beneficios de la Terapia Antirretroviral Menor mortalidad Menor morbilidad Menor hospitalización Mejor calidad de vida
  • 5. Progresión al SIDA/MUERTE Meses % de pacientes en progresión JAMA 1998 & CMAJ 1999 Sin terapia Monoterapia Doble terapia Triple terapia
  • 6. Percentage of Patient-days on HAART Deaths per 100 Person-Years Palella F. et al, HOPS Study Variación de la mortalidad por SIDA después de la introducción del HAART MUERTES USO DE HAART 1 2 3
  • 7. Relación entre la progresión clínica y los marcadores de laboratorio El desarrollo del SIDA es como la inminente caída de un tren hacia un abismo Carga viral = Velocidad del tren Recuento de CD4 = Distancia hacia el abismo
  • 8. Evidencias de la Reconstitución Inmune inducida por HAART
    • Laboratorio:
    • Aumento actividad linfoproliferativa (4-6 sem).
    • Descenso de Carga Viral (2 sem).
    • Clínica:
    • Mejor resolución de eventos oportunistas.
    • Epidemiológica:
    • Descenso de morbimortalidad.
  • 9. Datos a tener en cuenta
    • CD4+ en pacientes sin VIH:
    • VN: 700-1200 cell/UI
    • CD4+ en pacientes VIH sin HAART: disminución promedio: 4% anual.
    • CD4+ en pacientes VIH con HAART:
    • aumento promedio 50 cell/UI durante las primeras dos semanas y posteriormente 50-100 cell/UI anuales.
  • 10.  
  • 11.  
  • 12.
    • La recuperación inmune inducida por la supresión sostenida de la replicación viral va disminuyendo progresivamente el riesgo de muerte y de complicaciones oportunistas.
    • El requisito básico para obtener una satisfactoria recuperación inmune es la supresión de la replicación viral, pero una vez obtenida ésta, no existe garantía que ello lleve invariablemente a una recuperación inmunológica.
    10% a 20% de los pacientes con niveles de CargaViral persistentemente indetectables (<50 copias /mL) no evolucionan con aumento de su inmunidad celular (linfocitos T CD4+)
  • 13.
    • Esta DISCORDANCIA INMUNOVIROLÓGICA puede depender de:
    • Factores asociados al Virus.
    • Factores asociados al Huésped (coinfecciones, neolinfopoyesis, bajos CD4+).
    • Factores asociados al Tratamiento (precocidad, IP, Maraviroc, baja adherencia).
  • 14.
    • 1. “ Limited immune restoration after 3 years' suppression of VIH-1 replication in patients with moderately advanced disease”. Valdez H, Connick E, Smith KY, Lederman MM, Bosch RJ, Klm RS et al for the AIDS Clinical Trials Group Protocol 375 Team. AIDS 2002; 16: 1859-66.  
    • 2. “ CD4+ responses in the setting or suboptimal virological responses to antiretroviral therapy: features, outcomes, and associated factors”. Collazos J , Asensi V , Cartón JA ; Grupo Español para el Estudio Multifactorial de la Adherencia ( Geema ) Infectious Disease Unit, Hospital de Galdácano-Usánsolo, Vizcaya, Spain. 2009 Jul;25(7):647-55.
    • 3. “ Mechanisms involved in the low-level regeneration of CD4++ cells in VIH-1-infected patients receiving highly active antiretroviral therapy who have prolonged undetectable plasma viral loads”. Benveniste O , Flahault A , Rollot F , Elbim C , Estaquier J , Pédron B , Duval X , Dereuddre-Bosquet N , Clayette P , Sterkers G , Simon A , Ameisen JC , Leport C .. Service de Médecine Interne, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France. 2005 May 15;191(10):1670-9. Epub 2005 Apr 5.
    • 4. “Discordant immunological and virological responses to antiretroviral therapy”. Schechter M , Tuboi SH . Hospital Universitário Clementino Fraga Filho, Universidade Federal do Rio de Janeiro Av. Brigadeiro Trompowski s/n, Ilha do Fundão, Rio de Janeiro 21941-590, 2006 Sep;58(3):506-10. Epub 2006 Jul 19.
  • 15.
    • 5. “ Valoración del efecto inmunomodulador de los Polipéptidos Linforeticulares en un grupo de pacientes con SIDA ”. Jiménez, M. Carlos Alberto. M. D . Hospital de la Misericordia de Calarcá, Quindío, Colombia, se llevó a cabo durante el año de 2007-2008.
    • 6. “ Estudio clínico multicéntrico de pacientes con HIV/SIDA sometidos a tratamiento con el inmunomodulador CANOVA asociado con antirretrovirales”. Alair A. Berbert(1), Paulo T. Castanheira(2), Daniel G. G. Feliú(3), Amaury C. Jorge(4) e Melissa I. Junta(5). Universidad Estatal de Londrina.
  • 16.
    • Qué hace el Clínico ante ésta circunstancia?
  • 17.
    • El manejo clínico de pacientes con respuesta inmunológica discordante en tratamiento HAART, sólo está basado en conductas observacionales y datos basados en estudios no controlados.
  • 18.
    • Continuar o instituir profilaxis primaria.
    • Dejar que el sistema inmune se repare asimismo.
    • Intensificar los controles clínicos, inmunológicos y virológicos.
  • 19.
    • Para pacientes que se encuentren en tratamiento con un nuevo esquema, que hayan logrado la indetectabilidad de sus niveles de HIV-1 RNA, y su nivel de CD4+ no mejore, se recomienda mantenerlo.
    • Cambiar o intensificarlo no ha demostrado tener efectos en el recuento de células CD4+, excepto en aquellos casos en que dentro de los fármacos se encuentren algunos cuyos efectos tóxicos están relacionados con leucopenia (AZT, ddI).
  • 20.
    • Sólo en la asociación de ddI + TNFdf ha sido debidamente confirmado el brusco descenso de los CD4.
    • Hay estudios que comprueban que el Maraviroc presenta una acción inmunomoduladora protectora independientemente de su eficacia ante la replicación del VIH.
  • 21.
    • Un estudio controlado ha mostrado que la administración de hormona recombinante de crecimiento puede beneficiar la respuesta inmune en pacientes VIH+.
  • 22.
    • En pacientes que reciben paralelamente medicación asociada a toxicidad de médula ósea debe considerarse su interrupción o sustitución.
  • 23.
    • El uso de inmunomoduladores tales como:
      • Interleukina 2.
      • Transferencia celular.
      • Expansión celular.
      • Terapia genética.
      • no han demostrado hasta ahora efectos
      • beneficiosos y su potencial de toxicidad no los hace recomendables, excepto en estudios de investigación controlados.
  • 24. Conclusiones
    • Hay una limitada información en la patogénesis, factores de riesgo, pronóstico y manejo clínico de la respuesta inmunológica discordante a pesar que es frecuente su observación.
    • Es preciso desarrollar definiciones más exactas, universales y estandarizadas de este tipo de situaciones para permitir comparar y desarrollar nuevos estudios, así como nuevas estrategias terapéuticas.
  • 25. CD4 T Cells From &quot;Elite Controllers&quot; Resist Infection by HIV
    • Mathias Lichterfeld, MD, PhD ,
    • Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School .
    • Joel Gallant, MD ,
    • Johns Hopkins University School of Medicine
    • Vancouver, Octubre 22, 2010
  • 26. Objetivos
    • OBSERVACION DE LA REPLICACION DE LOS LINFOCITOS T CD4 EN PACIENTES :
      • Controladores de élite (n = 15).
      • VIH-1 negativos (n = 14).
      • SIDA (n = 16).
      • Bajo HAART (n = 10).
  • 27. CONTROLADORES DE ELITE
    • Constituyen el 0,3% al 1,0% de todas las personas infectadas por el VIH .
    • Su recuento de células CD4 son comparables a las personas no infectadas.
    • Alrededor del 5% con el tiempo disminuyen el número de LinfocitosTCD4 y requieren un tratamiento anti-VIH.
  • 28. Material y Métodos
    • Análisis de Linfocitos T CD4, tanto activos como en reposo, luego de haber sido infectados ex vivo con el VIH-1.
    • Cuantificación del:
      • ADN extra e intracromosomal.
      • ARNm.
      • gen p21.
  • 29. RESULTADOS
    • Las células de los controladores de élite fueron:
      • Significativamente menos susceptibles a la infección con el VIH-1 que las células de las poblaciones de referencia (P <.01).
      • La transcripción reversa fue menos fue eficaz de ARN viral a ADN.
      • La replicación viral fue menos eficiente.
      • La expresión de p21 fue 10 - 20 veces más que en las células de las poblaciones de referencia. (P <0.001 ).
  • 30. RESULTADOS
      • La concentración del p21 es de 10 a 100 veces más alta que en otros pacientes.
  • 31. CONCLUSIONES
    • La regulación al alza de p21 probablemente explica la relativa resistencia de las células CD4 de los controladores de élite para el VIH-1.
    • Esta resistencia no es completa aunque su sensibilidad esta muy reducida.
    • Potencialmente se podrá ofrecer una manera alternativa de mejorar la resistencia al VIH en la población general.
  • 32.
    • Muchas Gracias por su atención!!!