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EPILEPSIA Y GESTACION

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CONFERENCIA PRESENTADA EN LAS JORNADAS MEDICAS SURCOLOMBIANAS.
EL VIERNES 13 DE JUNIO DE 2008. EN EL AUDITORIO FACULTAD DE SALUD.
EPILEPSIA Y GESTACION
DRA. MALENA C. DEL PILAR GRILLO ARDILA -
NEUROLOGA CLINICA-HOSPITAL UNIVERSITARIO DE NEIVA-
MEDICA GENERAL UNIVERSIDAD SURCOLOMBIANA

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  • 1. Epilepsia y Gestación Malena C. del Pilar Grillo Ardila - Neuróloga Clínica Universidad Surcolombiana - Universidad Nacional de Colombia Hospital Universitario Hernando Moncaleano Perdomo
  • 2.
    • Mito: infertilidad y efectos teratogénicos de los medicamentos anticonvulsivantes (MACs); prohibición e incluso suspensión del tratamiento.
    • En EEUU 20.000 gestaciones por año y aproximadamente el 90% se desarrollan de manera normal. No tenemos estadísticas amplias y definidas en nuestro medio.
    Epilepsia y Gestación Nariño. D. Epilepsia y Embarazo. Asociación Colombiana de Neurología. 2004. Hauser WA,Annegers JF,Kurland LT. Prevalence of epilepsy in Rochester,Minesota,1940-1980.Epilepsia 1991;31:429.
  • 3.
    • Sopesar el riesgo de no tratar las crisis versus el tratamiento adecuado y los posibles efectos teratogénicos o complicaciones asociadas a los MACs.
      • Pudiendo estas causar efectos deletéreos sobre el embrión o feto, mayor posibilidad de complicaciones durante el parto y el puerperio
    • Situaciones:
      • Mujer con diagnóstico reconocido de epilepsia que entra en estado de gravidez (Epilepsia y Gestación propiamente dichas).
      • Aparición de crisis durante la gestación en una paciente previamente asintomática (crisis asociadas a evento, desarrollo de una epilepsia, eclampsia).
    Epilepsia y Gestación
  • 4. Conceptos Fisiológicos
  • 5.
    • Estrógenos implicados en la disminución del umbral convulsivógeno.
    • En modelos animales, los progestágenos, han mostrado disminución de la aparición del fenómeno “kindling“, aumento del umbral convulsivógeno en el electroshock, disminución de las anomalías interictales en el EEG e incremento de los niveles de GABA.
    • La testosterona no ha demostrado efectos importantes en modelos animales .
    Epilepsia y Gestación Cramer JA,Mattson RH. Hormones and Epilepsy. In: Wyllie E, ed.The Treatment of Epilepsy. Principles and Practice, Philadelphia,London: Lea &Febiger; 1993:686-691. Bauer J. Interactions between hormones and epilesy in female patients. Epilepsia 2001; 42: 20-22.
  • 6.
    • Aumento de crisis focales en la fase folicular y ausencias durante la fase lútea.
    • No se ha atribuido un efecto directo respecto a su cantidad elevada en la sangre de acuerdo a la fase del ciclo sino más bien a la relación estrógeno/progestágeno, que debe ser menor de uno.
    Epilepsia y Gestación Cramer JA,Mattson RH. Hormones and Epilepsy. In: Wyllie E, ed.The Treatment of Epilepsy. Principles and Practice, Philadelphia,London: Lea &Febiger; 1993:686-691.
  • 7.
    • Durante la gestación 25-33% de las mujeres experimentan un incremento de la frecuencia de sus crisis; un 5-25% reportan reducción de los eventos, pero la mayoría (60-83%) no informan cambios significativos.
    • No se puede definir ni pronosticar modificación de las crisis sobre la base de edad, raza, paridad, tipo de y frecuencia crisis, incluso en gestaciones previas y MACs.
    Epilepsia y Gestación Cramer JA,Mattson RH. Hormones and Epilepsy. In: Wyllie E, ed.The Treatment of Epilepsy. Principles and Practice, Philadelphia,London: Lea &Febiger; 1993:686-691. Nariño D., Grillo M. Epilepsia Catamenial. Acta Neurológica Colombiana. Vol 21 No.1. 2005
  • 8. Causas de Incremento de la Frecuencia de Crisis
  • 9. Causas de incremento de la frecuencia de crisis
    • 1. Efectos hormonales : aumento de estrógenos séricos; de la gonadotrofina coriónica (en estudios animales) .
    • 2. Metabólicas : incremento del volumen de agua, retención de sodio, aumento de peso, alcalosis metabólica compensada, hipomagnesemia.
    • 3. Psicológicas : incremento del estrés y la ansiedad, toma irregular de MACs o suspensión de las mismas por creencias sobre teratogénicidad de los MACs.
    Epilepsia y Gestación Gutierrez A. Epilepsia y embarazo. Acta Neurológica Colombiana. Vol 21 No.1. 2005
  • 10.
    • 4. Farmacológicas : disminución de los niveles séricos de los MACs, (mala absorción, disminución de la unión a las proteínas de los mismos, disminución de la albúmina disponible y aumento del aclaramiento renal de las éstos fármacos).
      • Cambios notorios tercer trimestre; sin embargo se ha observado que las crisis aparecen más frecuentemente durante el primer trimestre.
    • 5. Fisiológicas: privación de sueño producida por la náusea y emesis, lumbago, neuropatías por atrapamiento, presión y movimientos del feto y nicturia que llevan a la toma inadecuada de la medicación.
    Epilepsia y Gestación Gutierrez A. Epilepsia y embarazo. Acta Neurológica Colombiana. Vol 21 No.1. 2005
  • 11.
    • Estos factores explican que 40-90% de las mujeres grávidas con epilepsia experimenten incremento de la frecuencia de las crisis.
    • La presentación de crisis, produce mayor riesgo de complicaciones para la madre y el feto. Se ha encontrado un incremento en la aparición de malformaciones congénitas del 12.3% en neonatos de madres que padecieron crisis durante el primer trimestre vs. 4% en otros periodos.
    Epilepsia y Gestación Lindhout D, Omtzigt JGC .Teratogenic effects of antiepileptic a drugs: Implications for the Management of Epilepsy in Women of Childbearing Age. Epilepsia 1994;35:S19S28.
  • 12.
    • Crisis tónico-clónicas generalizadas riesgo de hipoxia y acidosis e incluso muerte fetal.
    • La aparición de estado de mal epiléptico tiene una alta mortalidad para la madre y el feto (30%); el estudio de Teramo e Hiilesma en 1982, informa 29 casos en los que ocurrió la muerte en nueve madres y en 14 fetos durante un episodio de estado de mal epiléptico en el embarazo .
    • Además las crisis que aparecen durante el trabajo de parto producen cambios importantes en la frecuencia cardiaca fetal, hipoxia y aumento de las complicaciones durante el parto.
    Epilepsia y Gestación Lindhout D, Omtzigt JGC .Teratogenic effects of antiepileptic a drugs: Implications for the Management of Epilepsy in Women of Childbearing Age. Epilepsia 1994;35:S19-S28.
  • 13. Complicaciones Obstétricas
  • 14.
    • En comparación con las complicaciones producidas en las mujeres embarazadas sin epilepsia, se ha encontrado incremento de:
      • Hemorragia vaginal
      • Hiperemesis gravídica
      • Abruptio placentae y parto prematuro
      • Contracciones débiles durante el trabajo de parto (incremento de partos inducidos, ruptura de membranas mecánica, mayor utilización de instrumentación obstétrica y de cesáreas el uso de medicamentos analgésicos como la meperidina en el post-parto inmediato disminuye el umbral convulsivo aumentando el riesgo de crisis).
      • Los niveles séricos de MACS suelen aumentar en el puerperio.
    Epilepsia y Gestación Adab N. y cols. Common antiepileptic drugs in pregnancy in women with epilepsy (Cochrane Review).In:The Cochrane Library Issue 4. 2004 Oxford: Update software.
  • 15.
    • Anomalías del desarrollo
    • Se define como " malformaciones congénitas "a los defectos físicos que requieren intervención quirúrgica y/o médica y causan alteraciones funcionales importantes, pudiendo llegar a poner en peligro la vida si no son tratadas y denominadas también como malformaciones mayores.
    • Se define como anomalías congénitas a las alteraciones de la morfología normal que no requieren intervenciones denominadas también como anomalías menores.
    Epilepsia y Gestación Yerby MS, Collins SD. Teratogenicity of antiepileptic drugs. Engel J, Jr,Pedley TA, eds. Epilepsy. A Comprehensive textbook. Philadelphia, New York: Lippincott -Raven Publishers; 1997:1195-1203
  • 16. Complicaciones Fetales
  • 17. Complicaciones fetales
    • Malformaciones congénitas y MACs: el primer estudio publicado sobre el tema fue el efectuado por Janz y Fuch en 1.964 , en donde se evaluaron 262 fetos expuestos a MACs en útero , los cuales mostraron un riesgo estimado de malformación del 4 al 8%.
      • (Meadow-1968, Meyer- 1973, Nakane y cols-1980, Philbert y Dam-1982, Koch y cols-1992, Dravet y cols-1992, Lindhout y cols-1992,etc.)
      • M etodologías variables, algunos sin grupos control, otros usan registros poblacionales, no siendo por lo tanto comparables .
    • Malformaciones congénitas pueden llegar a ser el doble de comunes en los fetos de madres con epilepsia expuestas a los MACs; no se define malformación específica de un MAC; riesgo mayor a altas dosis o politerapia .
    Epilepsia y Gestación Malone FD,D ’Álton ME.Drugs in Pregnancy: anticonvulsants. Semin Perinatol 1997;21:114-123.
  • 18. Complicaciones fetales
    • Condiciones asociadas: severidad de la epilepsia, pudiendo ser asociación y no causa directa del incremento del riesgo de las malformaciones.
    • Cada tipo de malformación ha sido informado para la gran mayoría de los MACs tradicionales o de primera generación; reportes con medicamentos de segunda y tercera línea, por lo tanto no debe considerarse absolutamente seguro ninguno de los MACs y ninguno de ellos tiene un patrón especifico definido de malformación mayor .
    Epilepsia y Gestación
  • 19. Complicaciones fetales
    • Mortalidad infantil
    • Complicación más frecuente que las malformaciones, (1,3 - 14% en mujeres con epilepsia vs. 1,2 - 7,8%).
    • Los abortos muestran una frecuencia similar tanto en las mujeres expuestas o nó a MACs.
    • Incremento de la muerte fetal en el periodo perinatal y neonatal (1,3 - 7,8% en mujeres con epilepsia vs. 1,0 - 3,9).
    Epilepsia y Gestación Adab N. y cols. Common antiepileptic drugs in pregnancy in women with epilepsy (Cochrane Review).In:The Cochrane Library Issue 4. 2004 Oxford: Update software.
  • 20. Complicaciones fetales
    • Mortalidad infantil
    • Aumento del riesgo de enfermedad hemorrágica perinatal, asociado a la exposición con fenobarbital o primidona, posteriormente al uso de carbamazepina, fenitoina, diazepam, etc.
    • Parece asociada a una disminución de la vitamina K, alterándose los factores de coagulación dependientes de ésta (II-VII-IX-X) con aumento en los tiempos de protrombina y tromboplastina.
    Epilepsia y Gestación
  • 21. Complicaciones fetales
    • En el suero de madres que han estado expuestas a los MACs, se ha encontrado un proteína precursora inducida por la ausencia de vitamina K, denominada PIVKA (de su sigla en inglés, Protein Induced by Vitamin K Absence) la cual puede ser cuantificada y utilizada como un marcador prenatal de alto riesgo de hemorragia fetal.
    • Los MACs podrían actuar de manera similar a la warfarina, inhibiendo el transporte de vitamina K a través de la placenta.
    • Si se presenta la enfermedad hemorrágica con disminución de factores de coagulación, la recomendación no es aplicar vitamina K en ese momento sino plasma fresco.
    Epilepsia y Gestación
  • 22. Complicaciones fetales
    • Otras complicaciones
    • Bajo peso para la edad gestacional y prematurez.
    • Microcefalia, retardo mental se ha sido informado en algunos estudios con diferentes metodologías y no concluyentes.
    • Disminución de la adquisición verbal (baja puntuación en el test de índice de desarrollo mental por la escala de Bailey y otros tests (Leavitt y cols,1.992), evaluados a la edad de dos a tres años.
    • Letargia, irritabilidad y dificultades de succión, han sido atribuidas también con la exposición intrauterina a los MACs en especial a fenitoína y fenobarbital.
    Epilepsia y Gestación
  • 23.  
  • 24. Teratogenicidad de los anticonvulsivantes
    • Las malformaciones congénitas representan el riesgo más indeseado durante la gestación.
    • Controversia: malformación persistente atribuible a algún tipo de MAC, otras variables son las crisis maternas, el tipo de epilepsia y la susceptibilidad genética tanto para el desarrollo de malformaciones como el de epilepsia.
    Adab N. y cols. Common antiepileptic drugs in pregnancy in women with epilepsy (Cochrane Review).In:The Cochrane Library Issue 4. 2004 Oxford: Update software.
  • 25.
      • En relación a la madre
      • Crisis durante la gestación, TCG
      • Antecedente de malformación en gestaciones previas o en familiares cercanos
      • Traumas y caídas durante las crisis
      • Condiciones socioeconómicas y fallas cuidado prenatal.
      • Con relación a los MACs
      • Estudios de riesgo exponencial
      • Niveles séricos elevados
      • Niveles pico prominentes
      • Politerapia.
  • 26. Mecanismos de teratogenesis de los MACs
  • 27.
    • Teratogénesis:
      • Estados de mayor susceptibilidad (organogénesis, “todo o nada” dos primeras semanas).
      • Ventana de acción.
      • Susceptibilidad sistemas y órganos.
      • Diferencias genéticas.
      • Dosis - respuesta.
    Epilepsia y Gestación Gutierrez A. Epilepsia y embarazo. Acta Neurológica Colombiana. Vol 21 No.1. 2005
  • 28.
    • Susceptibilidad genética en el metabolismo y eliminación de los MACs
    • La mayoría de los MACs son metabolizados a través de intermediarios oxidoarena, los cuales han mostrado ser altamente teratógenos. Detoxificación (dihidrodioles, conjugados gutation) de los arenóxidos es a través de la enzima epoxidohidrolasa.
    • La inhibición de la epoxidohidrolasa, aumenta la muerte celular de linfocitos, citotoxicidad, unión a microsomas hepáticos.
    Epilepsia y Gestación Adab N. y cols. Common antiepileptic drugs in pregnancy in women with epilepsy (Cochrane Review).In:The Cochrane Library Issue 4. 2004 Oxford: Update software.
  • 29.
    • MACs podrían ser metabolizados o bioactivados por cooxidación durante la síntesis de prostaglandinas.
    • Donadores de electrones a peroxidasas dando una molécula derivada del medicamento, pobre de electrones o radical libre. Para compensar la deficiencia de electrones, estas moléculas se unen covalentemente a macromoléculas, ácidos nucleicos, proteínas, membranas celulares y lipoproteínas, produciendo efectos citotóxicos.
    • La deficiencia de “enzimas barredoras de radicales libres”, como la glutation-peroxidasa, (FRSEAS), ha sido asociada con la aparición de malformaciones.
    Epilepsia y Gestación
  • 30. Síndromes fetales por medicamentos anticonvulsivantes
    • Signos de estos síndromes son comunes entre sí, afectan en su mayoría la parte central de la cara y microcefalia, por lo que en la actualidad se habla de un síndrome anticonvulsivante fetal común a todos los MACs.
    • Con relación a los nuevos medicamentos anticonvulsivantes o de segunda generación, existen trabajos sobre su uso y posibilidad de teratogénesis en el embarazo de la mujer con epilepsia (gabapentin, vigabatrim), en general se cree que tengan los mismos riesgos y complicaciones vistos con los MACs tradicionales.
    • Todos los MACs están en categoría C o D. (Felbamato, Gabapentín, Lamotrigina, Oxcarbazepina y Topiramato están en la categoría C, Defectos de nacimiento en animales, pero no se han realizado estudios en humanos).
    Epilepsia y Gestación Adab N. y cols. Common antiepileptic drugs in pregnancy in women with epilepsy (Cochrane Review).In:The Cochrane Library Issue 4. 2004 Oxford: Update software.
  • 31. Malformaciones asociadas MACs
  • 32.
    • Defectos Mayores y Menores
    • Criterios Diagnosticos de SD Anticonvulsivante Fetal
  • 33.
    • Síndrome fetal por hidantoina
    • Uñas y falanges hipoplasicas (ulnar), palillo y osificación irregular de las falanges dístales, múltiples anomalías de cráneo y cara, retardo del crecimiento intrauterino, estrabismo, e hipertelorismo.
  • 34.
    • Síndrome fetal por fenobarbital
    • Nariz corta, hipertelorismo, epicanto, ptosis y implantación auricular baja.
    • Síndrome fetal por carbamazepina
    • Hendidura palpebral rasgada, epicanto, uñas hipoplásicas y microcefalia.
  • 35. Embriopatía por primidona Anomalías craneofaciales, frente hirsuta, raíz nasal gruesa, labio superior recto y delgado e hipoplasia ungueal.
  • 36.
    • Síndrome fetal por trimetadiona
    • Talla baja , microcefalia, hendiduras parpebrales rasgadas, epicanto, implantación baja de las orejas, plegamiento anterior de los helix, dientes irregulares, tetralogía Fallop, hemicara hipoplásica, estrabismo, cejas pobladas y retardo mental.
  • 37.
    • Síndrome fetal por valproato
    • Epicanto inferior, puente nasal chato, labio inferior grande, boca pequeña, dedos caídos y superpuestos y uñas hiperconvexas, microcefalia y deficiencias del crecimiento postnatal.
  • 38. Embryo and Fetal Pathology COLOR ATLAS WITH ULTRASOUND CORRELATION Enid Gilbert-Barness and Diane Debich-Spicer 2004
  • 39. Gestantes con Epilepsia
  • 40. Epilepsia en la Mujer Gestante
    • Toda mujer con epilepsia en edad fértil, antes de entrar en estado de gravidez, debe tener información detallada de los riesgos de las convulsiones, tipo de epilepsia, riesgo de usar o continuar usando los MACs durante el mismo y la posibilidad de malformaciones en especial del tubo neural (estando más implicados en esta complicación el ácido valproico y la carbamazepina).
    Epilepsia y Gestación Adab N. y cols. Common antiepileptic drugs in pregnancy in women with epilepsy (Cochrane Review).In:The Cochrane Library Issue 4. 2004 Oxford: Update software.
  • 41. Epilepsia en la Mujer Gestante
    • MACs aumentan la actividad enzimática microsomal hepática usando citocromo P-450 para su inducción.
    • Una vez que se ha planificado la concepción, la mujer deberá estar tomando su MAC de manera regular, con buena tolerabilidad, estar controlada de sus crisis con el diagnóstico claro de su epilepsia, etiología y consejería genética.
    Epilepsia y Gestación
  • 42. Epilepsia en la Mujer Gestante
    • Tener en cuenta el estado nutricional de la paciente, peso, presencia y control de otras enfermedades asociadas (DM, HTA…); evitar medicaciones teratógenas.
    • En general no hay contraindicación absoluta para el uso de los MACs durante el embarazo.
    • El MAC deberá continuarse a la misma dosis (a la mínima dosis posible que logre el control de las convulsiones),en monoterapia en general y con dosis fraccionadas, evitando niveles pico elevados.
    Epilepsia y Gestación
  • 43.
    • Iniciar ácido fólico a 4-5 mg/d 3meses antes de la concepción, durante el embarazo, continuar dosis de 5 mg/día para disminuir riesgos de malformación en el tubo neural.
    • Antes de la concepción, con el inicio, comienzo de cada trimestre y del último mes realizar niveles séricos, en especial en el ultimo trimestre cuando disminuyen los niveles séricos y en el periodo puerperal en el cual se incrementan .
    • Hacia la semana 18 de gestación, debe solicitarse ecografía, en lo posible de nivel III (perfil biofísico).
    Epilepsia y Gestación Gutierrez A. Epilepsia y embarazo. Acta Neurológica Colombiana. Vol 21 No.1. 2005 La embarazada con epilepsia: recomendaciones para evaluación y manejo. Gutierrez A, Ruiz A. Acta Neurológica Colombiana. Vol 21 No.1. 2005
  • 44.
    • Sospecha de malformación, realizar amniocentesis y medición de alfa feto proteína y acetil colinesterasa en el liquido amniótico.
    • Si se presentan crisis durante el trabajo de parto, estas deberán ser tratadas con lorazepam, diazepam o midazolam IV.
    • Si es necesario puede administrarse difenilhidantoina IV en bolo a las dosis convencionales (10-20 mg/kg. a una velocidad no mayor de 50 mg/minuto) y evaluar la posibilidad de cesárea ante la persistencia de las crisis.
    • El uso de opiáceos como la meperidina, puede disminuir el umbral convulsivo y en especial el de las mioclonías.
    Epilepsia y Gestación
  • 45.
    • Se recomienda vitamina K oral durante el ultimo trimestre, (fitonadione 20 mg/día, las últimas tres o cuatro semanas) pero disponemos de la presentación por vía intramuscular - durante la ultima semana de gestación y durante el parto,10 mg IM/d.
    • Hemorragia neonatal inducida por MACs el tratamiento de elección será aplicar plasma fresco. En el momento del parto, deberá medirse el tiempo de protrombina y el tiempo parcial de tromboplastina y aplicar vitamina K IM al neonato.
    • No suprimir lactancia, atentos a la sedación y la abstinencia que pudieran causar en el lactante los MACs ingeridos a través de la leche materna en especial fenobarbital y primidona
    Epilepsia y Gestación
  • 46.
    • En los consejos de puericultura se debe instruir a la madre sobre los peligros potenciales de tener una crisis y producirle daño al neonato, recomendar uso de arnés, llevar el niño en coche, cambiar de pañales sobre el piso, no bañar al neonato sola, etc.
    • Aproximadamente 90% de las mujeres gestantes con epilepsia cursan con un embarazo y un neonato normales.
    Epilepsia y Gestación Adab N. y cols. Common antiepileptic drugs in pregnancy in women with epilepsy (Cochrane Review).In:The Cochrane Library Issue 4. 2004 Oxford: Update software.
  • 47. Aparición de Crisis Durante la Gestación
  • 48. Aparición de crisis durante la Gestación
    • A pesar del posible efecto convulsivógeno dado por la perdida de la relación estrógeno/progestágeno, no se ha demostrado que sea un factor predisponente.
    • Ante una primera crisis, deberá clasificarse el tipo y en lo posible clarificar si se trata de crisis ocasionales asociadas a un evento en especial o si se trata del inicio de una epilepsia, caso en el cual deberá ser definida y clasificada.
    • Crisis única debe evaluarse y tratar si es el caso, de manera habitual como se hace en la población general, evaluando los factores de riesgo para recidiva de crisis, como son tipo de crisis, antecedentes familiares, socioeconómicos, presencia de anomalías en el examen neurológico, exámenes, EEG e imágenes.
    Epilepsia y Gestación
  • 49. Posibilidades diagnósticas de crisis iniciadas durante la Gestación Alteraciones cerebrovasculares Trombosis venosa central, oclusión arterial, hemorragia intracerebral y hemorragia subaracnoidea. Enfermedad hipertensiva Encefalopatia hipertensiva, eclampsia y feocromocitoma. Lesiones con efecto de masa Neoplasias, absceso, malformaciones vasculares. Enfermedades infecciosas Vírales, bacterianas, parasitarias (neurocisticercosis), HIV. Trastornos tóxicos y metabólicos Hipoglicemia, hipocalcemia, hiponatremia, hipomagnesemia, hiperglicemia, efectos medicamentosos. Epilepsia Gutierrez A. Epilepsia y embarazo. Acta Neurológica Colombiana. Vol 21 No.1. 2005 La embarazada con epilepsia: recomendaciones para evaluación y manejo. Gutierrez A, Ruiz A. Acta Neurológica Colombiana. Vol 21 No.1. 2005
  • 50. Paraclínicos Específicos
    • El EEG indicado en la evaluación de crisis, por primera vez como ayuda diagnostica en la clasificación del tipo de crisis y de epilepsia.
    • En la gestante con epilepsia diagnóstico, tratamiento y seguimiento de un status, en caso de crisis refractarias a MACs, en los casos de duda.
    • La actividad electroencefalográfica en gestantes sin epilepsia muestra un ligero desvío hacia las frecuencias más lentas en la mayoría de los casos.
    Epilepsia y Gestación
  • 51. Paraclínicos Específicos
    • La resonancia magnética indicada en sospecha de lesiones estructurales, este estudio deberá preferirse sobre el de escanografía cerebral por los efectos teratogénicos.
    Epilepsia y Gestación
  • 52.  
  • 53.
    • higher malformation rate with valproate, at 5.9% (95% CI 4.3-8.2), than with carbamazepine, at 2.3% (1.4-3.7), and lamotrigine, at 2.1% (1.0-4.0). Most of the more recent cohort studies, reviewed by Tomson (2004), have also identified a non-significant trend toward a higher teratogenicity with valproate.