Techniques avancées en méta-analyse
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    Techniques avancées en méta-analyse Techniques avancées en méta-analyse Presentation Transcript

    • Techniques avancées en méta-analyseméta-analyse en réseau, méta-regression
      Michel Cucherat
      Faculté de médecine Laennec, Lyon
      TrialResults-center, Mably
    • Définition
      Nombreux synonymes
      Méta-analyse en réseau
      Méta-analyse multitraitement
      « Comparaisons indirectes »
      Approche visant à faire simultanément la synthèse concernant plusieurs traitements de la même « condition clinique »
      Synthèse des comparaisons effectuées dans les essais
      Extrapolation des comparaisons non disponibles par un processus de « comparaison indirecte »
      Plusieurs méthodes statistiques
      En particulier Bayesiennes
    • Utilisation en évaluation des technologies de santé
      Récente
      Exemple : prévention de la thrombose NICE janvier 2010
      5
    • 6
    • Lancet 2009
    • Formalisation des comparaisons indirectes
      Comparaisons indirectes extrapolées
      Adjusted indirect comparisons
      reconstruction par extrapolation de l’effet de B vs Aà partir des effets obtenus avec A vs PBO et B vs PBO
      Comparaison directe A vs B
      A
      Placebo
      B
      A vs PBO
      B vs PBO
      Comparaison indirecte de A vs B
    • Principe de l’extrapolation
      Pour gagner en précision
      Utilisation de tous les essais  méta-analyse (MA)
      RRa/pbo et RRb/pbo  résultats de la MA
    • Essai 2
      Essai 4
      Total
      Total A vs B
      CIA A vs B
      Essai 6
      Total
      MTC A vs B
      A versus placebo
      Essai 1
      Essai 3
      A versus B
      Essai 9
      Essai 10
      1
      B versus placebo
      Essai 5
      Comparaison indirecte ajustée (CIA)
      2
      Essai 7
      Mixed treatment comparison
      Essai 8
    • En pratique
      Utilisation d’une méthode Bayesienne
      introduction d’une information initiale (apriori)
      l’apriori doit être non informatif
      normal (mean=0, variance=100) pour les paramètres
      gamma (0·0001, 0·0001) pour les précisions
      le résultat ne soit pas dépendre de l’apriori
      Utilisation d’une méthode itérative
      test de la convergence
      pour obtenir la convergence il faut souvent mettre un apriori pas trop non-informatif
      Effet « boite noire »
      Estimation global
      La précision de A vs C dépend de toutes les autres comparaisons du réseaux
    • Notion d’incohérence du réseau
      A
      A
      -0.6
      0.5
      0.4
      0.6
      C
      D
      C
      D
      -0.4
      0.6
      0.6
      0.5
      B
      B
      A vs B /C = 0.4+0.6=1
      A vs B /D = 0.6+0.5=1.1
      A vs B /C=-0.6-0.4=-1
      A vs B /D = 0.6+0.5=1.1
    • Evaluation de l’incohérence
      Meta-analyse
      A vs placebo
      Meta-analyse
      B vs placebo
      Meta-analyse
      A vs C
      Meta-analyse
      B vs C
      RRA/pbo
      RRB/pbo
      RRA/C
      RRB/C
      Chemin
      A  placebo  B
      Comparaison indirecte
      ajustée A vs B
      RRA/B
      Hétérogénéité entre les
      2 comparaisons indirectes ajustées
      permettant de tester l’incohérence
      Chemin
      A  C  B
      Comparaison indirecte
      ajustée A vs B
      RR’A/B
      regroupement des 2 estimations RRA/B et RR’A/B
      Résultat final
      (s’il n’y a pas d’incohérence)
    • Etude empirique
    • Méthode
      Pour une même question thérapeutique A vs B:
      Résultats des comparaisons directes
      Différence ?
      Résultats des comparaisons indirectes extrapolées
    • Etudes empiriques
    • Combinaison des estimations directs et indirectes (MTC)
    • Les comparaisons directes sont-elles un étalon-or ?
      Limites des essais de comparaison directe
      Très souvent sans double insu
      Difficulté de faire un placebo d’un traitement commercialisé
      NSN
      Pas de validation interne (de l’efficacité du comparateur actif)
      Études de phase IV (sans réelle finalité réglementaire)
      Souvent réalisés en non infériorité
      Variabilités des résultats entre essais pour la même comparaison

    • 2 essais de comparaisons directes donépézil vs galatamine
    • suite …
    • Acceptabilité des CI
      Validité interne maximale (en particulier pour les comparaisons directes)
      Pas d’hétérogénéité clinique importante entre les essais
      Pas d’hétérogénéité des résultats dans les méta-analyses
      A vs PBO
      B vs PBO
      A vs B
      Pas d’inconsistance (si multichemin)
    • Intérêts
      Positionner l’efficacité d’un traitement par rapport aux autres
      Même en l’absence d’essais le faisant de manière directe
      Pour toutes les discussions de valeur ajoutée propre à un traitement
      Accès au marché, etc..
      Recommandations, HTA, etc..
      Limites
      Difficultés techniques
      Reconnaissance de la validité de l’approche non unanime
    • Méta-analyse prospective
    • L’idéal pour remplacer un grand essai par une méta-analyse
      Méta-analyse prospective
      Prévue avant la réalisation des essais
      Noyau commun dans les protocoles
      Traitement, dose, etc
      Qualité recueil information
      Intérêts
      Plus facile à mettre en place que de grands essais collaboratifs
      Financements nationaux pour les études
      Permet d’envisager des populations différentes pour chaque essai
      Plus grande généralisabilité
      Inverse d’une démarche en sous groupes
      Contrôle du biais de publication
    • Exemple de CHARM
      Programme d’évaluation du candesartan
      3 essais versus placebo
      Insuffisance cardiaque stade NYHA 2-4
      Critère principal : décès CV + hospitalisation
      3 populations
      CHARM added : 2548 patients avec FE<40% et IEC
      CHARM alternative : 2028 patients FE<40% intolérants aux IEC
      CHARM preserved : 3025 patients FE>40%
      Chaque essai : puissance de 80% pour une réduction de 15% du critère jugement principal
      CHARM overall
      MA prospective
      Critère : mortalité totale
      Lancet 2003
    • CHARM overall - résultat
      CJ principal
    • Difficultés d’interprétation
      Si CHARM overall avait été un grand essai incluant les 3 types de patients
      ce résultat aurait été celui d’une analyse en sous groupe sans interaction
      Problème spécifique d’interprétation
      Discordances entre les conclusions
      des essais individuels
      et de la MA prospective
      Provient
      Les essais ont une valeur confirmatoire
      Le critère de la MA est plus cliniquement important que ceux des essais
      Nécessité de travailler sur l’hétérogénéité
    • Intérêts potentiels
      Obtenir le même niveau de preuve sur un regroupement de petit essais que celui d’un essais de grande taille
      Difficultés/limites
      Caractère prospectif
      Cout
      Résister à la tentation d’interpréter chaque étude séparément
      Acceptabilité de l’hétérogénéité clinique des patients du regroupement
    • Méta-regression
    • Explication de l’hétérogénéité
      À l’aide d’une covariable
    • Cucherat EHJ 2007
    • Résultat de la méta-regression
    • Exemple : réduction du LDL et bénéfice des statines
      CholesterolTreatmentTrialists’ (CTT) CollaboratorsLancet 2005
    • Méta-régression
      Techniques très délicates a mettre en œuvre
      Exposée
      Pêche à la ligne (choix du X, choix du Y)
      Biais écologique
      Faible détermination des modèles
    • Recommendations
      Protocole A PRIORI
      Hypothèse précise
      Absence de sélection a posteriori des essais
      Choix a priori de X et Y
      Choix a priori du temps de mesure de X
      Variable à expliquer
      Log OR
      Log pour homoscédasticité
      OR pour la symétrie
      Variable explicative
      Changement absolu et relatif
    • Modèle de méta-regression
      modèle linéaire
      estimation par un modèle aléatoire
      tau2 permet de prendre en compte l’hétérogénéité liée à
      traitements différentes
      patients différents
      Etc.
      estimation par REML (ou MCMC)
    • Biais écologique - 1
      Effet
      Delta X
    • Biais écologique - 2
      effet
      Delta X
    • Mécanisme du biais écologique
      1er essais
      Woscops, 4S
      Population à haut risque  réduction de risque potentiellement importante
      Hypercholestérolémiques +++  baisse de C possible importante
      Essais suivants
      CARE, LIPID
      Population à plus faible risque  réduction de risque moins importante
      Moins hypercholestérolémiques  baisse de C possible plus limitée
      Métaregression
      Biais possible dans la relation RRR=Changement absolue
    • CholesterolTreatmentTrialists’ (CTT) CollaboratorsLancet 2005
    • HPS
      HPS Lancet 2002
    • Hypothèse - Modèle
      Les résultats des essais varient d'un essai à l'autre du fait du hasard
      Ces résultats fluctuent de manière aléatoire autours d'une valeur commune
      But de la MA : estimer cette valeur commune
      Valeur commune
    • Hétérogénéité - graphique
      Essai 1
      Essai 2
      Essai 3
      Essai 4
      Global
      0
      0.5
      1
      1.5
      2
    • Absence d'hétérogénéité
      Essai 1
      Essai 2
      Essai 3
      Essai 4
      Essai 5
      Global
      OR
      0
      0.5
      1
      1.5
      2

    • % de la variabilité totale non explicable par le hasard, du à une vraie variabilité de l'effet traitement dans les essais
      varie de 0% à 100%
      Problème d'extrapolabilité du résultat si I²>70%
      Il existe un autre indice important tau 2
      Lié au modèle aléatoire
    • Deux types d’hétérogénéité
      Hétérogénéité des caractéristiques des essais
      patients
      traitements
      etc.
      Hétérogénéité statistique des résultats
      taille de l’effet obtenu différente d’un essai à l’autre
    • Statut de l'hétérogénéité
      Nuisance
      utilisation d'un modèle aléatoire
      hypothèse forte sur l'hétérogénéité (gaussienne)
      Informative
      recherche des sources de l'hétérogénéité
      "explication" de l'hétérogénéité en fonction des caractéristiques des études
      témoin de l'existence d'interactions
      Sous groupe, méta-régression
    • Modèle aléatoire
      var. intra essai
      var. inter essai
      Modèle
      essai
      Modèle
      général
      Résultats
      Essai 1
      vrai ET 1
      ET observé 1
      Essai 2
      vrai ET 2
      ET observé 2
      vrai ET
      Essai 3
      vrai ET 3
      ET observé 3
      MA
      estimation MA
      vrai ET
      var = t2
    • Modèle fixe - aléatoire
      Modèle fixe
      modèle simple
      Modèle aléatoire
      variabilité structurelle de l'effet traitement
      variabilité aléatoire ?
      forme de la distribution ?
      prise en compte d'une certaine hétérogénéité (mais ne l'explique pas)
      diminution de puissance