Résultats de la seconde vague du baromètre de la santé connectée 2024
Techniques avancées en méta-analyse
1. Techniques avancées en méta-analyseméta-analyse en réseau, méta-regression Michel Cucherat Faculté de médecine Laennec, Lyon TrialResults-center, Mably
2. Définition Nombreux synonymes Méta-analyse en réseau Méta-analyse multitraitement « Comparaisons indirectes » Approche visant à faire simultanément la synthèse concernant plusieurs traitements de la même « condition clinique » Synthèse des comparaisons effectuées dans les essais Extrapolation des comparaisons non disponibles par un processus de « comparaison indirecte » Plusieurs méthodes statistiques En particulier Bayesiennes
3.
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5. Utilisation en évaluation des technologies de santé Récente Exemple : prévention de la thrombose NICE janvier 2010 5
11. Formalisation des comparaisons indirectes Comparaisons indirectes extrapolées Adjusted indirect comparisons reconstruction par extrapolation de l’effet de B vs Aà partir des effets obtenus avec A vs PBO et B vs PBO Comparaison directe A vs B A Placebo B A vs PBO B vs PBO Comparaison indirecte de A vs B
12. Principe de l’extrapolation Pour gagner en précision Utilisation de tous les essais méta-analyse (MA) RRa/pbo et RRb/pbo résultats de la MA
13. Essai 2 Essai 4 Total Total A vs B CIA A vs B Essai 6 Total MTC A vs B A versus placebo Essai 1 Essai 3 A versus B Essai 9 Essai 10 1 B versus placebo Essai 5 Comparaison indirecte ajustée (CIA) 2 Essai 7 Mixed treatment comparison Essai 8
14. En pratique Utilisation d’une méthode Bayesienne introduction d’une information initiale (apriori) l’apriori doit être non informatif normal (mean=0, variance=100) pour les paramètres gamma (0·0001, 0·0001) pour les précisions le résultat ne soit pas dépendre de l’apriori Utilisation d’une méthode itérative test de la convergence pour obtenir la convergence il faut souvent mettre un apriori pas trop non-informatif Effet « boite noire » Estimation global La précision de A vs C dépend de toutes les autres comparaisons du réseaux
15. Notion d’incohérence du réseau A A -0.6 0.5 0.4 0.6 C D C D -0.4 0.6 0.6 0.5 B B A vs B /C = 0.4+0.6=1 A vs B /D = 0.6+0.5=1.1 A vs B /C=-0.6-0.4=-1 A vs B /D = 0.6+0.5=1.1
16. Evaluation de l’incohérence Meta-analyse A vs placebo Meta-analyse B vs placebo Meta-analyse A vs C Meta-analyse B vs C RRA/pbo RRB/pbo RRA/C RRB/C Chemin A placebo B Comparaison indirecte ajustée A vs B RRA/B Hétérogénéité entre les 2 comparaisons indirectes ajustées permettant de tester l’incohérence Chemin A C B Comparaison indirecte ajustée A vs B RR’A/B regroupement des 2 estimations RRA/B et RR’A/B Résultat final (s’il n’y a pas d’incohérence)
18. Méthode Pour une même question thérapeutique A vs B: Résultats des comparaisons directes Différence ? Résultats des comparaisons indirectes extrapolées
23. Les comparaisons directes sont-elles un étalon-or ? Limites des essais de comparaison directe Très souvent sans double insu Difficulté de faire un placebo d’un traitement commercialisé NSN Pas de validation interne (de l’efficacité du comparateur actif) Études de phase IV (sans réelle finalité réglementaire) Souvent réalisés en non infériorité Variabilités des résultats entre essais pour la même comparaison …
24. 2 essais de comparaisons directes donépézil vs galatamine
27. Acceptabilité des CI Validité interne maximale (en particulier pour les comparaisons directes) Pas d’hétérogénéité clinique importante entre les essais Pas d’hétérogénéité des résultats dans les méta-analyses A vs PBO B vs PBO A vs B Pas d’inconsistance (si multichemin)
28. Intérêts Positionner l’efficacité d’un traitement par rapport aux autres Même en l’absence d’essais le faisant de manière directe Pour toutes les discussions de valeur ajoutée propre à un traitement Accès au marché, etc.. Recommandations, HTA, etc.. Limites Difficultés techniques Reconnaissance de la validité de l’approche non unanime
30. L’idéal pour remplacer un grand essai par une méta-analyse Méta-analyse prospective Prévue avant la réalisation des essais Noyau commun dans les protocoles Traitement, dose, etc Qualité recueil information Intérêts Plus facile à mettre en place que de grands essais collaboratifs Financements nationaux pour les études Permet d’envisager des populations différentes pour chaque essai Plus grande généralisabilité Inverse d’une démarche en sous groupes Contrôle du biais de publication
31. Exemple de CHARM Programme d’évaluation du candesartan 3 essais versus placebo Insuffisance cardiaque stade NYHA 2-4 Critère principal : décès CV + hospitalisation 3 populations CHARM added : 2548 patients avec FE<40% et IEC CHARM alternative : 2028 patients FE<40% intolérants aux IEC CHARM preserved : 3025 patients FE>40% Chaque essai : puissance de 80% pour une réduction de 15% du critère jugement principal CHARM overall MA prospective Critère : mortalité totale Lancet 2003
33. Difficultés d’interprétation Si CHARM overall avait été un grand essai incluant les 3 types de patients ce résultat aurait été celui d’une analyse en sous groupe sans interaction Problème spécifique d’interprétation Discordances entre les conclusions des essais individuels et de la MA prospective Provient Les essais ont une valeur confirmatoire Le critère de la MA est plus cliniquement important que ceux des essais Nécessité de travailler sur l’hétérogénéité
34. Intérêts potentiels Obtenir le même niveau de preuve sur un regroupement de petit essais que celui d’un essais de grande taille Difficultés/limites Caractère prospectif Cout Résister à la tentation d’interpréter chaque étude séparément Acceptabilité de l’hétérogénéité clinique des patients du regroupement
39. Exemple : réduction du LDL et bénéfice des statines CholesterolTreatmentTrialists’ (CTT) CollaboratorsLancet 2005
40. Méta-régression Techniques très délicates a mettre en œuvre Exposée Pêche à la ligne (choix du X, choix du Y) Biais écologique Faible détermination des modèles
41. Recommendations Protocole A PRIORI Hypothèse précise Absence de sélection a posteriori des essais Choix a priori de X et Y Choix a priori du temps de mesure de X Variable à expliquer Log OR Log pour homoscédasticité OR pour la symétrie Variable explicative Changement absolu et relatif
42. Modèle de méta-regression modèle linéaire estimation par un modèle aléatoire tau2 permet de prendre en compte l’hétérogénéité liée à traitements différentes patients différents Etc. estimation par REML (ou MCMC)
45. Mécanisme du biais écologique 1er essais Woscops, 4S Population à haut risque réduction de risque potentiellement importante Hypercholestérolémiques +++ baisse de C possible importante Essais suivants CARE, LIPID Population à plus faible risque réduction de risque moins importante Moins hypercholestérolémiques baisse de C possible plus limitée Métaregression Biais possible dans la relation RRR=Changement absolue
50. Hypothèse - Modèle Les résultats des essais varient d'un essai à l'autre du fait du hasard Ces résultats fluctuent de manière aléatoire autours d'une valeur commune But de la MA : estimer cette valeur commune Valeur commune
55. I² % de la variabilité totale non explicable par le hasard, du à une vraie variabilité de l'effet traitement dans les essais varie de 0% à 100% Problème d'extrapolabilité du résultat si I²>70% Il existe un autre indice important tau 2 Lié au modèle aléatoire
56. Deux types d’hétérogénéité Hétérogénéité des caractéristiques des essais patients traitements etc. Hétérogénéité statistique des résultats taille de l’effet obtenu différente d’un essai à l’autre
57. Statut de l'hétérogénéité Nuisance utilisation d'un modèle aléatoire hypothèse forte sur l'hétérogénéité (gaussienne) Informative recherche des sources de l'hétérogénéité "explication" de l'hétérogénéité en fonction des caractéristiques des études témoin de l'existence d'interactions Sous groupe, méta-régression
58. Modèle aléatoire var. intra essai var. inter essai Modèle essai Modèle général Résultats Essai 1 vrai ET 1 ET observé 1 Essai 2 vrai ET 2 ET observé 2 vrai ET Essai 3 vrai ET 3 ET observé 3 MA estimation MA vrai ET var = t2
59.
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61. Modèle fixe - aléatoire Modèle fixe modèle simple Modèle aléatoire variabilité structurelle de l'effet traitement variabilité aléatoire ? forme de la distribution ? prise en compte d'une certaine hétérogénéité (mais ne l'explique pas) diminution de puissance
