Sandrogreco Apresenta%E7%E3o%20rea%E7%E3o%20de%20 Mannich

Universidade Federal do Espírito Santo
Espí
Centro Universitário Norte do Espírito Santo
Universitá Espí

Reação de Mannich Estereosseletiva: Desenvolvimento e Aplicações
Reaç Aplicaç
Prof. Dr. Sandro José Greco
José

R1 H+ R2 R1
NH + R 2 CHO N + H 2O
R1 H R1
O H+ HO H
R4 R3
R4 R3
R1 R1
O N
R2 R1 HO H
N + R4 R2
H R1 R4 R3 R3

R1 O R1 R1
Ulrich Franz Carl Mannich NH + R 2 CHO + R3
O N
R4 + H 2O
R1 R4 R2
R3

Síntese de compostos β -aminocarbonilados

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I – A DESCOBERTA DA REAÇÃO
REAÇ

Em 1903 – Tollens e Von Marle 1
Rea ção de Mannich Estereosseletiva

O
O
CH2O N
CH3
NH4 Cl
3
acetofenona amina terciária

Em 1917 – Carl Mannich 2

CH3 CH3
N CH CH2O N CH
N 3
NH4 Cl N 3
Reaç

O α O C N
antipirina H2
3

------------------------------------------------------------
1 – Tollens, B.; Marle, V. - Ber. 1903, 36, 1351-1357;
2- Mannich, C. - J. Chem. Soc., Abstracts 1917, 112, 634.

1

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II – A REAÇÃO DE MANNICH INTERMOLECULAR – Condição Clássica
REAÇ Condiç Clá

O
O O R R5
α R2 H catálise ácida ou básica 4
R1 + N α β R
+ N 6

R4 R5 R6 R7 R1
R3 solvente
R2 R3 R
7
composto carbonilado aldeído ou cetona amina 1 a ou 2a Aduto ou base de
enolizável não-enolizável Mannich
Nucleófilo
Eletrófilo

-Aldeídos ou cetonas;
-Sais de imínio;
-Derivados de ácidos carboxílicos;
-Azacetais;
-Compostos β −dicarbonilados;
-Iminas;
Reaç

-Nitroalcanos;
-Aminais;
-Compostos aromáticos ricos em elétrons;
-Alquinos terminais Principais eletrófilos
eletró

Principais nucleófilos
nucleó

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II – A REAÇÃO DE MANNICH INTERMOLECULAR
REAÇ
O O O
Cl Cl Cl
NH N N
H
O TFA:CH 2Cl2 (1:1)

Et Et
81% N N
OHC Et H H
NHBoc
Anel aromático com TFA = ácido trifluoroacético
alta densidade eletrônica

OPMB O OPMB O
H O 1. KHMDS, TMSCl, THF, -78 oC H O
H H
H H
H 3C H 2. Me2N=CH 2 I, DMF, 50 oC H 3C H
CH3 3. CH 3I, Et 2O CH3
CH 3 OCH3 CH 3 OCH3
4. K 2CO 3, H2O, CH2Cl 2
Cetona enolizável 66%
Reaç

H 3C O
CO 2H
N
N H O
1. POCl3 (1,2 equiv.) DMF 31%
H H H
H3C
2. O N
O H 3C
H 3C H
TIPSO O O
O
O
H 3C
O

2

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II – MECANISMOS DA REAÇÃO DE MANNICH INTERMOLECULAR
REAÇ
H H H R5 R7
O O O H prototropismo
Meio ácido H O N
+ N
R4 R5 R4 R5 R6 R7 H R4 R6
R4 R5

H - H2O
O R R
4 5
α β R
R1 N 6 OH R5 R7 R5 R7
R2 R3 R N N
7 R2 +
O R R R1 α R4 R6 R4 R6
4 5 -H
α β R R3 íon aminocarbênio
R1 N 6 íon imínio
R2 R3 R O H
7
α R2
R1
Meio básico R3
bá
R3 R3
Reaç

O R3 NH + NH
R1 R2 + R1 R2
NH R4 R4 R3 R3
R1 R2 + R HO N R3 R3 N N R3 H2C N H2C N
4
R4 + H 2O R4 R4 + H 3O R4 R4
1 2

Intermediário reativo – metileno-bis-amina

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III – VERSATILIDADE DAS BASES DE MANNICH

O O O
R2 R1 R3
R3

(-2H) R2
R1 N R4 H2N R4

8
O
R3
H2N R4

O O

R1 N Ar -HNR2
R1 NR2 R1
7 R2 R2
N alquil-metal 4
X
Reaç

NH3 - NC5H5.HX NuH -HNR2
Ar HO R3
O
O R1 NR2
O R2
X
R1 Nu
N 5
R1 R2
R2 6
O Ar

3

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IV – APLICAÇÕES NO DESENVOLVIMENTO DE FÁRMACOS
APLICAÇ FÁ

OCH 3

O

Et O
OH OH
N N
N(CH 3) 2 H3C
N O
N
H PrO
Tramadol (analgésico) Osnervan (antiparkinsoniano) Moban (Neuroléptico) Falicain (anaestético)

OH O H3C
O OAc O H
H H CH3
H H O
N N H O
H H3C O
H
Reaç

CH3 O
CH 3 OCH3
Be-2254 (anti-hipertensivo) (-)-O-metilshicocina (antitumoral) (+)-Croomina (antibacteriano)

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V – DESVANTAGENS DA METODOLOGIA CLÁSSICA DA REAÇÃO DE MANNICH
CLÁ REAÇ

Condições reacionais drásticas e longos tempos reacionais;
Formação de subprodutos indesejáveis;

O O O O O O NR2
R1 R1 R1 N R1 N R1 R1
R2 R2 R2 R R2 R2 R2
3 R2N
9 10 11 12

Deaminação Poliaminoalquilações

Baixo controle da estereosseletividade para cetonas assimétricas;
Reprodutibilidade de resultados ruim para cetonas complexas, principalmente impedidas estericamente.
Reaç

HCHO, (CH3)2NH, HCl N(CH3)2
H
O O

HCHO, (CH3)2NH, HCl
N(CH3)2
H
O A reação não ocorre
O

4

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VI – VERSÕES MODERNAS DA REAÇÃO DE MANNICH
REAÇ
Utilização de eletrófilos pré-formados
R
N R
R R N N
N NR 2

R1
N
13 R1 R1 NR 2
R
Imina Aminal Hexaidrotriazinas
RX
HNR2 . HClO 4
CH 3COCl O N
R R - [(CH3) 3Si]2O
NR2 - CH3CONR2 N
N X = Cl, OTf
X = Cl R H N
R1 NR2 X
R1 (CH3) 3SiX, (CH 3)3SiNR2
14 -NR2 NR 2
20 - [(CH3) 3Si]2O R1
(CH 3)3SiX
X = Cl, OTf Benzotriazóis
X=I
Reaç

CH 3SiCl3
- CH3Si(OR)Cl2
X = Cl OR 2
O N R
OR2 R1 NR2 (H 3C) 3SiO NR 2

R1 NR2 N,O-Acetais

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VII – REAÇÕES DE MANNICH ESTEREOSSELETIVAS
REAÇ

VII.1 - REAÇÕES DIASTEREOSSELETIVAS – USO DE AUXILIARES QUIRAIS

A geração de um ou mais centros quirais ocorre concomitantemente à formação da ligação C-C

- Badía e colaboradores – uso da amida derivada da pseudoefedrina como auxiliar quiral
OH R1 OH
1) LDA, LiCl, THF, -78oC
N R2 N
R1 Ph 2) NPMP Ph
O , THF, 0 oC PMPHN O
21a-h R2 H 23a-j
22a-e α-alquil-β-aminoamidas
β
Entrada Amida Imina R1 R2 Produto Rendimento % r.d.
1 21a 22a Me Ph 23a 86 Maior 99:1
2 21b 22a Et Ph 23b 72 Maior 99:1
3 21c 22a n-Pr Ph 23c 56 Maior 99:1
4 21d 22a n-Bu Ph 23d 34 Maior 99:1
Reaç

5 21g 22a Bn Ph 23e 48 Maior 99:1
6 21e 22a i-Pr Ph 23f 34 Maior 99:1
7 21f 22a t-Bu Ph - Menor que 5 Maior 99:1
8 21h 22a Ph Ph - Menor que 5 Maior 99:1
9 21a 22b Me 3,4-(MeO)2C6H3 23g 77 Maior 99:1
10 21a 22c Me 2-furil 23h 80 Maior 99:1
11 21a 22d Me 2-tienil 23i 83 Maior 99:1
12 21a 22e Me t-Bu 23j 69 Maior 99:1

5

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- Badía e colaboradores – uso da amida derivada da pseudoefedrina como auxiliar quiral
Controle diastereofacial

OLi(solvente) n
H H OLi(solvente)

n Ataque preferencial na face si
H3C N
H 3C R menos impedida estericamente
H

PMPH2
N

R2 H
Formação do diastereoisômero anti

OH
N
R1 Ph R1 OH
Ln O
Reaç

OLi H R2 N
(X)nLi H Ph
+ MeN Me
PMPH 2 PMPHN O
N R2
Ln Li O 23a-j
R2 H HN
PMP R1

X = molécula de THF ou de diisopropilamina (DIPA)

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- Yamamoto e colaboradores – uso de enolatos de lítio como auxiliar quiral

X
OH
O O
NH

O 1) BuLi, THF, -78oC, 0,5h O
2) Ácido de Lewis Ph

X (R,R)
3)
N Ph
2,6-bis(2-isopropilf enil)3,5-dimetilf enol

(R,R) (R,R)
Auxiliar quiral

Entrada Aldimina Ácido de Lewis Rendimento % % e.d.
1 X=OCH3 Et2Zn 82 91
2 X=OCH3 Me2Zn 70 92
3 X=OCH3 i-Bu3Al 69 92
Reaç

4 X=OCH3 Et3Al 40 86
5 X=OCH3 BF3.OEt2 34 65
6 X=OCH3 Me3Ga 67 94
7 X=F Et2Zn 55 94
8 X=Cl Et2Zn - -

6

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- Yamamoto e colaboradores – uso de enolatos de lítio como auxiliar quiral

L
O Ln-1
M Ln-1 M

O O L O

*RO *RO
Equilíbrio entre as formas U e W do enolato

Forma U Forma W

(R,R)

Ln CH 3 OCH 3
OCH 3 M O
N Ph NH O
MLn O Li
O O
Li O N Ph
Reaç

*RO R
H

Ataque preferencial na face si
Modelo bote torcido

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- Pilli e colaboradores – uso de íons N-acilimínio como auxiliar quiral
O
OH
H
O

O OCH3 O 1. H2, Pd-C N
Ph OTBS Ph
O
O N O N
2. NaOMe, MeOH, 110oC O
TiCl4, TMSOTf
+ +
CH 2Cl2, -78 oC O OH
H
O
O N
Ph
O N O
r.d = 3:1
butenolidas
Reaç

Análise de difração de raio-X
Aná difraç raio-

7

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- Williams e colaboradores – uso de enolatos de alumínio da oxazinona como auxiliar quiral
Aproximação da imina pela face
oposta aos grupos fenilas
OH

Ph Ph
1. LHMDS
Ph H 2N
Ph 2. Me2AlCl O O
O
Cbz N 3. NBn Cbz N O NH
O
Oxazinona quiral TBSO TBSO NHBn N NH
H
THF, 1h, -780C 66% - r.d. = 3,3:1 2S,3R-Capreomicidina
Mistura inseparável dos diastereisômeros Propriedades tuberculostática

- Viallefont e colaboradores – uso da pirrolidinopiperazinediona como auxiliar quiral
O
O S R
Reaç

S R 1. 1eq. ZnCl2, Et 2O N N Bn
HN
H3C OSiCH 3 N
N N Bn H 3C S
+ CH 2Cl2, 8h, - 78 oC O
S
H 3C OCH 3 S H3C H Ph Ph
O 2. Cromatograf ia
Ph CO 2CH 3
80%, r.d. = 12:1
Ataque preferencial pela face re da imina

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O
- Li e colaboradores – uso de oxazolidinonas como auxiliar quiral Ph
OH
Reação tipo halo-Mannich TsN

O NHTs O O Preparação de pirrolidinas quirais
O Et 2AlI, CH 2Cl2
N Ph N O ou
O Ph NTs I O
Ph O
Ph Ph

82%, r.d. = maior que 95% N O
HN

Ph
Derivados da β− prolina
Et Et
Al
O O
Reaç

Ph
I N O
TsN H
H
Ph

Modelo proposto para a indução assimétrica

8

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VII.2 - REAÇÕES DIASTEREOSSELETIVAS – Uso de Substratos Quirais

A) Uso de enolatos

- Seebach e colaboradores – Diastereosseletividade anti preferencial

Li O O N
OTiCl3 O N
N N N +
Ph + - 70oC Ph Ph
- 70oC Ph OLi Ph

ant i syn
44%, anti:syn = 4:1

OTiCl3
Reaç

N
H
Ph H

Estado de transição estabilizado eletrostaticamente

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- Katritzky e Harris – Uso de enolatos e benzotriazóis

OLi N
N
N 22 oC, 16h O N O N Sofre uma deaminação

+ + Pref erencialmente
N Ph
Ph Ph

Benzotriazol
ant i syn
48%, anti:syn = 4:1

N
N O
OSiMe3 CH 3Li, THF OLi
N
+
25 oC, 1h N N
Silil enol éter da cânf ora
Reaç

Ph

endo + exo
A razão endo:exo não foi informada pelos autores

9

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- Holy e colaboradores – Uso de enolato de potássio da cânfora

H
H 2C=N(CH3) 2 I N(CH 3)2

KH, THF N(CH 3)2 + H
O 0 oC
OK O O
1R-(+)-cânf ora endo exo
70%, endo:exo = 4:1
Equilíbrio termodinâmico

H
CHOH HN(CH3) 2 N(CH 3)2
N(CH 3)2 + H
H 2, Pt, HCl
O O
Reaç

O
endo exo
3-(hidroximetileno)-d-cânf ora
90%, endo:exo = 4:1

Confirmação da diastereosseletividade
Confirmaç

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B) Uso de Boro Enol Éter

O N(CH 3)2 O N(CH 3)2
OBBu2 N(CH3) 2
+

Ph Ph + Ph Ph
Ph Ph N(CH3) 2

ant i syn

Temperatura (oC) Tempo de reação Razão anti:syn Rendimento (%)

-78 5 a 20 minutos 1:4 33
N

25 6 horas 1:1 90 Ph N

25 16 a 20 horas 17:1 90
Reaç

Boro enol éteres são mais nucleofílicos do que os enolatos;
nucleofí
Os resultados não são reproduzidos
Metodologia experimental difícil.
difí com outros aminais

10

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- Nolen e colaboradores – Uso do boro enol éter da cânfora

(H3C) 2N N(CH 3)2
Bu 2BOSO2CF 3 N(CH 3)2

H
CH 2Cl2
OSi(CH 3)3 OBBu2 O
39%, exo
C) Uso de Silil Enol Éter

São melhores nucleófilos do que os correspondentes derivados carbonilados ;
nucleó
Condições reacionais muito mais suaves;
Condiç
Níveis efetivos de estereosseletividade.

- Enders e colaboradores – Uso silil enol éter na síntese de β -aminocetonas acíclicas
Reaç

O OSiMe3 O
R LDA, HMPA, THF R H 3CO NBn2 R
NBn2
(CH3) 3SiCl, -70oC BF 3.Et2O, CH2Cl2 HextMe2Si
SiMe2tHex SiMe2tHex
100% -95oC
α-sililcetona Z:E maior 50:1 94-95%, 92-96% e.d.

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- Enders e colaboradores – Uso do silil enol éter na síntese de β -aminocetonas acíclicas

Bn 2 OCH3 H 2C=NBn 2
N R H
CH 3

O
(H3C) 3Si ou (H3C)3SiO
Si(CH3) 2tHex Si(CH3) 2tHex
R
Estado de transição cíclico Estado de transição acíclico
Reação tipo SN2 Reação tipo SN1
Face re do silil enol éter bloqueada pelo grupo Si(CH3)2tHex

- Mosher e colaboradores – Uso do silil enol éter da cânfora

H H
Reaç

Zn, (CH 3)3SiCl H 2C=N(CH3) 2 X N(CH 3)2
Br N(CH 3)2 +
H
O OSi(CH 3)3 O O
endo exo
X = Cl, 66%, endo:exo = 15:85
X = I, 86% bruto, endo:exo = 03:97

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- Agami e colaboradores – Síntese de γ-oxoaminoácido
O OSi(CH 3)3 O OSi(CH3) 3
ZnBr2 O O NHCH 3
+
Ph N SPh (H3C)3SiO 22 oC, 2h
Ph N CO 2H

CH3 37%
CH3
75%
Diastereoisômero formado exclusivamente
O OSi(CH 3)3
Ataque nucleofílico ocorrendo pela face re
Ph N
Nucleóf ilo
CH3

D) Uso de Enaminas e Iminas

- Rish e Esser – Uso de enaminas e sais de imínios
Reaç

O O
OCH 3
N H 2C=N(CH3) 2 [AlCl4]
N(CH 3)2 N(CH 3)2
+
THF, -70 oC a 20 oC
79%; 65% e.e.

Ocorre racemização da base de Mannich durante o procedimento de workup tradicional
racemizaç tradicional

Espí
Universitá Espí
- Vinkovic e Sunjic – Proposta de estado de transição para a reação de Mannich com enaminas

O
H 3CO H2C N O [AlCl4] H 3CO
N N N

H RN
Ar O
THF, -78 oC a 0 oC H H
CH3 95% e.e.
tBu
Estado de transição tipo aldol

Surpreendentemente o ataque do sal de imínio ocorre pela face mais impedida estericamente.
imí

- Martens e Kossenjans – Reação com enaminas altamente diastereosseletiva

N N O
Reaç

H
1) NaI, (CH3) 3SiCl, NEt3, CH3CN + HCl 6N *
I Ph
N 2) O N *
H
H
Ph 44-78% r.d. anti/syn 98:2
r.d. anti/ syn 98:2

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Espí
Universitá Espí

Como explicar a diastereosseletividade anti e a ausência da sua redução quando usa-se mistura E:Z de enaminas?
- Viehe e colaboradores– Proposta de mecanismo do tipo cicloadição [2+2]
R3 R3
R2N R 2N

R'N R'N
NR' NR2 O NR2
R1 R2 R2
R1 Hidrólise
R1 R3 R1 R3
R3
R2N R3 R2 R2
R 2N
R1 anti
R2 R1 Favorecido
R'N R2
R'N

R2N R 2N
R3 R3
Reaç

R'N R'N
R2 R2 NR' NR2 O NR2
R1 R1 Hidrólise
R1 R3 R1 R3
R2N R2 R2
R3 R 2N R3
R1 syn
R2 R1 Desfavorecido
R'N R2
R'N

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- Arend e Rich – Uso de iminas na reação de Mannich
N(CH 3)2
NPr O N(CH3) 2
Ph Cl
Ph

CH 2Cl2, -80 oC a -30 oC

62%, 99 r.s
NHR' R' NHR'
N
R4 R2 R4 R2 R4

R2 R3 R3
NR'' R3
X
R1
Reaç

R1 R1
R''N R''N O NR''
NR'' O
R4 R'HN R'HN R4 R2
R1 R1
R3 R2 R2 R3 R3 R4
R2 R3
R4
Produto majoritário Estericamente favorecido Estericamente desfavorecido Produto minoritário

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Sandrogreco Apresenta%E7%E3o%20rea%E7%E3o%20de%20 Mannich

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