Optimización Tratamiento Hepatitis C

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7º Curso-Taller de Casos Clínicos para Farmacéuticos de Hospital 2014. Actualización en la Farmacoterapia de las enfermedades víricas: VIH, VHB y VHC.

Optimización Tratamiento Hepatitis C. Manuel Romero Gómez

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Optimización Tratamiento Hepatitis C

  1. 1. Manuel Romero-Gómez. Unidad Médico-Quirúrgica de Enfermedades Digestivas y ciberehd. Hospital Universitario de Valme. Universidad de Sevilla. Optimización del tratamiento de la hepatitis C
  2. 2. El Virus de la Hepatitis C Replica a través de una ARN polimerasa, sin actividad correctora de errores.
  3. 3. SVR REDUCES MORTALITY Van der Meer AJ, et al. JAMA. 2012; 308(24):2584-2593.
  4. 4. Treatment of Hepatitis C Peginterferon + Ribavirin + Boceprevir/Telaprevir/Sofosbu vir/Simeprevir Genotype 1,4 Peginterferon + Ribavirin + Sofosbuvir Genotype 2, 3 Ribavirin + Sofosbuvir Sofosbuvir+Simeprevir Sofosbuvir+Daclatasvir Sofosbuvir+Ledipasvir ABT450/r+ABT267+ABT333
  5. 5. Evolución de la tasa de curación de la hepatitis C Gen 2&3 16% 29% 69% 76% 0 25 50 75 100 IFN 24 w IFN 48 w I+R PEG+R SVR 1990 1995 1998 2002 10/64 116/15392/15618/63
  6. 6. Nuevos tratamientos en genotipos 2&3 Tasa de RVR 65% 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 RVR MEDIA n=71 n=55 n=341 n=268 n=281 n=712 n=208
  7. 7. All (n=1469) RVR: 16 weeks: 67% 24 weeks: 64% No RVR: 16 weeks: 33% 24 weeks: 36% p=0.02 RVP 79 85 25 50 75 100 16 weeks 24 weeks 26 45 0 25 50 75 100 16 weeks 24 weeks SVR ACCELERATE STUDY: Optimization of treatment with PEG-IFN + RBV Shiffman ML, et al. N Engl J Med 2007;357:124–34. RVR: rapid virological response JLC06
  8. 8. ACCELERATE STUDY: Optimization of treatment with PEG+RIBA Shiffman ML, et al. N Engl J Med 2007;357:124–34. JLC07
  9. 9. All (n=1469) RVR: 16 weeks: 67% 24 weeks: 64% No RVR: 16 weeks: 33% 24 weeks: 36% p=0.02 RVP 79 85 25 50 75 100 16 weeks 24 weeks 26 45 0 25 50 75 100 16 weeks 24 weeks SVR ACCELERATE STUDY: Optimization of treatment with PEG-IFN + RBV Shiffman ML, et al. N Engl J Med 2007;357:124–34. RVR: rapid virological response JLC08
  10. 10. N-CORE STUDY: Optimization of treatment with PEG-IFN + RBV Cheinquer H, et al. Hepatology 2012;56:S156. NA: not available; ITT: intent to treat ITT (n=188) Study completers (n=153) Patients without an RVR at Week 4 but with HCV <15 IU/mL or >2 log drop at Week 12 P=0.02 P=ns
  11. 11. DAA in Genotype 3 JLC19
  12. 12. Sofosbuvir in Genotype 3
  13. 13. Sofosbuvir in Genotype 3
  14. 14. Sofosbuvir in Genotype 3
  15. 15. 15Zeuzem S, et al. AASLD 2013. Washington, DC. #1085 SOF + RBV for 24 Weeks for HCV GT 3 VALENCE Virologic Response and SVR12  At Week 4, 100% of patients had HCV RNA below LLOQ  High SVR observed with all oral regimen of SOF + RBV for 24 weeks in GT 3 patients  No S282T mutations were observed by population or deep sequencing Noncirrhotic 212/250 12/13 94 86/92 Naïve, Noncirrhotic 87 87/100 Experienced, Noncirrhotic 92 Naïve, Cirrhotic 60 27/45 Experienced, Cirrhotic SVR12(%) 0 20 40 60 80 100 85 Overall 212/250 Overall Cirrhotic
  16. 16. 16Zeuzem S, et al. AASLD 2013. Washington, DC. #1085 SOF + RBV for 12 Weeks for HCV GT 2 and 24 Weeks for GT 3 VALENCE Safety Summary n (%) GT 2/3* SOF + RBV 12 wk (n=84) GT 3 SOF + RBV 24 wk (n=250) Any adverse event (AE) 72 (86) 228 (91) AE Grade ≥3 3 (4) 17 (7) Serious adverse event (SAE) 0 10 (4) AE leading to discontinuation 1 (1) 1 (< 1) Death 0 0 * Eleven GT3 patients that completed 12 weeks of SOF + RBV were included in safety analysis SOF + RBV has a low rate of discontinuation due to AEs, similar to all past Phase 3 trials for 12-24 weeks
  17. 17. SOF + PegIFN + RBV in HCV GT 3 Treatment-Experienced Patients LONESTAR-2 Virologic Response Lawitz E, et al. AASLD 2013. Washington, DC. Oral #LB-4 20/24* 10/12 10/12 SOF + PegIFN + RBV achieved high SVR rates in both noncirrhotic and cirrhotic TE GT 3 patients with historically low response rates and limited treatment options *2 relapses; 2 lost to follow-up10/12†
  18. 18. All-oral SOF + daclatasvir ± RBV • Showed no need for RBV Sulkowski M, et al. N Engl J Med 2014;370:211–21. TE: treatment experienced; TN: treatment naive SVR12(%) GT 1 TN GT 1 TE GT 2 TN GT 3 TN 24 W12/24 W JLC17
  19. 19. Genotype 3 Naïve Peg+RBV 4w RVR Peg+RBV 16w-24w Non-RVR SOF+RBV 24w Treatment Experienced SOF+RBV 24w
  20. 20. Respuesta viral sostenida en genotipo 1 7% 36% 46% 79% 0 25 50 75 100 IFN 48 w I+R Peg+Riba IP+Peg+RBV SVR genotipo1 D25% +Riba McHutchinson et al. NEJM 1998; Manns et al. Lancet 2001; Fried et al. NEJM 2002; Hezode et al. NEJM 2009 D10% +Peg D30% +RGT
  21. 21. Nuevas variables implicadas en la toma de decisiones en la era de la triple terapia TIPO DE RESPUESTA PREVIA RESPUESTA VIRAL SEMANA 4 GENOTIPO IL28B GENOTIPO VIRAL: Subtipo 1a/1b CARGA VIRAL BASAL FIBROSIS FACTORES METABÓLICOS: RI, LDL y GGT.
  22. 22. QUEST-1/QUEST-2: Simeprevir (IP) + PR (G1 Naïve) PROMISE: SMV + PR (G1 recidivantes) Jacobson I, The Liver Meeting 2013 #1122. Forns X The Liver Meeting 2013 #1092 84 60 55 34 0 20 40 60 80 100 F0-F2 F4 SMV + PEG-IFN/RBV PBO + PEG-IFN/RBV RVS12(%) 82 74 41 26 0 20 40 60 80 100 F0-F2 F4 SMV + PEG-IFN/RBV PBO + PEG-IFN/RBV La respuesta depende del genotipo (70% vs 86% RVS) Genotipo 1a, hay que investigar polimorfismo Q80K (58%) En Cirrosis nullresponder 31%. SEGURIDAD: Hiperbilirrubinemia y fotosensibilidad. DC EAG 3% G1 No tratados G1 Recidivantes
  23. 23. Sofosbuvir (NI)Estudio NEUTRINO respuesta según grado de fibrosis 100 91 89 78 0 20 40 60 80 100 Grado de Fibrosis RVS12/%) F0 F1-2 F3 F4 Cirrosis SOF + PR 12 sem (n=327) EA Grado ≥ 3, % No 14 Si 17 EAG, % No 1 SI 2 D/C por EA, % No 2 Si 2 Patel K. The Liver Meeting 2013 #1093 Efectos secundarios similares en pacientes con y sin cirrosis La trombopenia no modificó los resultados 124/137 34/38 32/4116/16 N=232 327 pacientes Genotipo 1,4,5 y 6. Tratamiento Sofosbuvir + PR/12 sem
  24. 24. HCV DMT2 Descom- pensación Plaquetas IL28B CT/TT Genotype 1a Gen 3 Null Responder Barreras en el tratamiento de los pacientes con cirrosis hepática C Albúmina < 3,5 g/dl Plaquetas < 100.000
  25. 25. CUPIC: SVR12 & Safety *Missing data for 63 patients Severe complications include death, hospitalisation and hepatic decompensation Platelets ≤100,000/mm3 Platelets >100,000/mm3 Albumin <35 g/L N SAE, n (%) SVR12, n (%) 37 19 (51.4%) 10 (27.0%) 31 5 (16.1%) 9 (29.0%) Albumin ≥35 g/L N SAE, n (%) SVR12, n (%) 74 9 (12.2%) 27 (36.5%) 306 19 (6.2%) 168 (54.9%) Hézode C, et al. presented at Viral Hepatitis Meeting 26 September 2013 F0 F1 F2 F3 F4 Liver cancer Albumin < 3.5 g/dl Platelets < 100.000 Fibroscan > 7.5 kPa
  26. 26. Pacientes Naïves
  27. 27. Pacientes No Respondedores
  28. 28. Making decision Selection of patients Chance of achieving SVR Needs to treat Safety F2 F4
  29. 29. Simeprevir (IP) + Sofosbuvir (NI) + RBV Estudio COSMOS:Pacientes con Fibrosis avanzada RVS4Pacientes(%) 12 semanas tratamiento 7/7 12/12 7/7 14/1526/2714/14 100 100 100 96.3 100 93.3 0 20 40 60 80 100 Total Naives Nulls SMV/SOF SMV/SOF/RBV 14/14 26/27 7/7 12/12 7/7 14/15 • Cohorte 2: No tratados y Null Responders (METAVIR F3-F4). 47% F4 y 54% NR – G 1a 78% (Q80K en 50%) – 12 sem de tratamiento . RVS 4 en Brazos 3 y 4 (12 semanas) – Cirrosis con RVS4 (17/18: 94%)
  30. 30. Sofosbuvir (NI)+Ledipasvir(NS5A) en pacientes G1: ION-1, ION-2 97.7 99.197.2 99.1 0 20 40 60 80 100 12 sem 12 sem 24 sem SOF+LDV SOF+LDV+RBV Gilead. Press releases. Diciembre 2013 209/214 211/217 102/109 107/111 108/109 110/111 ION-1. G1 No tratados N=865 15% Cirrosis ION-2. G1 tratados N= 440 20% Cirrosis RVS12(%) 93,6 96,4
  31. 31. Estudio M13-099 (TURQUOISE II): Cirrosis G1 compensados 92 96 0 20 40 60 80 100 12 sem 24 sem ABT-450r+ABT-267+ABT-333+RBV Abbvie Press Release Enero 2014 RVS12(%) 191/208 165/172 • 380 pacientes con cirrosis compensada • Fármacos – ABT-450r (IP) (150/100 mgr) – ABT-267 (NS5A) (25 mgr) – ABT-333 (NNI) (250 mg) – RBV 15 mg/Kgr • Efectos adversos – Cefalea, nauseas – DC 2% (12 w) 2% (24 w) • Recidivas: – 6% 12 w – 2% 24 w
  32. 32. SOF+RBV en pre-TOH Prevención de recidiva VHC post TH pRVT 12SOF 400 mg + RBV 1000‒1200 mg (n=61) Curry MP. The Liver Meeting 2013 #213 • Criterios de inclusión: - Pacientes en lista de espera de TH con función hepática conservada - Child Pugh ≤ 7, MELD < 22. - CHC con criterios de Milán. • IS: Tacrolimus + Prednisona ± Micofenolato • Tratamiento con SOF + RBV hasta el TH (en principio 24 semanas, máximo 48 semanas) • Objetivo primario: Prevención de la recidiva VHC. pRVT N=61 tratados. 44 TH
  33. 33. 93 64 0 20 40 60 80 100 Respuesta virológica post TH SOF+RBV Prevención de recidiva VHC post TH BL 1 2 3 84 Study Week MeanChangein HCVRNA±SD(log10IU/mL) Trasplante pTVR Respuestaviral(%) 41/44* 25/39*† HCV RNA Change from Baseline (n=61) Curry MP The Liver Meeting 2013 #213 Respuesta Viral *3 subjects were >LLOQ at transplant †1 subject has not reached PTVR12, 1 subject LTFU at Week 8 post transplant SOF+RBV fue bien tolerado y eficaz en pacientes con cirrosis (18% de SAE no relacionados) Previno la recurrencia VHC en 64% de los pacientes Con RNA VHC < 25 UI/mL
  34. 34. 0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 Días con RNA VHC TND antes del TH SOF+RBV en pre-TOH Prevención de recidiva Días RNA VHC no detectable antes de TH Sin recurrencia (n=28) Recurrencia (n=10) Media días TND • Sin recurrencia: 95 • Recurrencia: 5.5 p <0.001 >30 días TND OR (95% CI): 1.042 (1.01-1.08) p=0,007 Curry MPThe Liver Meeting 2013 #213
  35. 35. Tratamiento antiviral recidiva VHC post TH • Peg-Riba: 30% RVS – 40% uso EPO – 30% Suspensión • Triple terapia – Interacciones con Inmunosupresión, en la absorción (P-glycoprotein) y en el metabolismo hepático (CYP3A4) CsA reducir ~ 1/4 (200 mg/d to 50 mg/d) TAC reducir ~ 1/30 (2 mg/d to 0.5 mg/sem) Telaprevir: Ajuste IS CsA reducir ~ 1/2 (200 mg/d to 100 mg/d) TAC reducir ~ 1/8 (4 mg/d to 0.5 mg/d) Boceprevir: Ajuste IS Coilly A Liver Int 2013
  36. 36. Telaprevir o Boceprevir + PegIFN/RBV en el tratamiento de la recurrencia VHC post-TH Faisal N. #63; Coilly A. #216; Brown KA. #3. Todd Strawitz R #461 . The Liver Meeting 2013 Estudio VHC G1 Triple terapia Respuesta virológica Seguridad Multicéntrico Canada N=76 TPV n=35 (LI) BOC=41 (100% LI) EOT: 77% RVS12: 58.3% DC precoz 30% EAG 25% Anemia < 8 g/dL + EPO, 43% Trasfusion 50% Multicéntrico Europa N=79 TPV n=44 (43% LI) BOC n=35 (100% LI) EOT: 50.6% RVS12: 48.6% DC precoz 56 % Anemia, 95% Transfusión, 49% Exitus 7,6% Multicéntrico USA REFRESH Study N=46 Telaprevir BID No LI RVR: 53% RVS12 60% DC precoz 13% EAG 15% Anemia 48% I. Renal 13% Multicéntrico USA CRUSH-C Cohort N=125 TPV n= 112 (90% LI) BOC N= 13 EOT: 66% RVS12: 59% I Renal 41% Trasfusiones 56%, EPO 84% Exitus 7%,
  37. 37. Charlton M The Liver Meeting 2013 #LB-2 SOF + RBV en la recidiva post-TH VHC • Criterios de inclusión: – TH ≥ 6 meses y ≤ 150 meses – Child-Pugh≤ 7 y MELD ≤ 17 – Exclusion: Prednisona > 5 mg/dia – Cualquier genotipo, no tratados o no respondedores • Objetivo: RVS12 en recidiva VHC post TH • 40 Pacientes Recidiva VHC (Ningún caso de HCF) – G1 83%. IL28B CC 33% – Cirrosis 16/40 (40%). HCF 0 – Tratamiento previo 88%. – Años desde TH: 4.3 SOF 400 mg + RBV (dosis 400 -1200 mg) SVR 12 Pacientes con Recurrencia VHC post TH N=40 0 12 36Semanas 24
  38. 38. 100 Charlton M The Liver Meeting 2013 #LB-2 RNAVHVIndetectable(%) 77 0 25 50 75 100 Sem 4 EOT RVS4 27/35*39/3940/40 100 1 patient still on treatment, *4 patients have not reached SVR4 visit. SOF + RBV en la recidiva post-THO Post-Liver Transplant Study Design • SOF 400 mg QD + RBV x 24 semanas – Recidiva en 8 pacientes (22.5%) • Seguridad – EAG: 6/40 (15%). No relacionados con SOF – Suspensión por EAs, n=2 – Anemia, n=6 (15%) – Sin episodios de rechazo – Sin Interacción con IS • 4 casos con TAC se aumento dosis
  39. 39. Forns X. The Liver Meeting 2013. #1084 SOF + RBV±PegIFN en la recidiva grave VHC post-TH Uso compasivo SOF 400 mg + RBV± PEG SVR 12 Recidiva grave VHC post TH N=44 83 6064 50 56 0 20 40 60 80 100 RV sem 24 RVS 12 RNAVHVIndetectable(%) SOF + R SOF + R +PEG Global • Pacientes – 32 SOF+RBV; 12 SOF PR – 20 Casos de HCF – MELD 6-43 • Seguridad Clínica – EAG con tto 1 (2.3)% – DC EAG 3 (6.8%) • Evolución Clínica – 64% pacientes mejoraron – 11% Estable – 25% Emperoramiento 0 48 60Semana 24

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