Dra. Maritza Placencia Medina
Profesora Principal UNMSM
Representante de la RED IBEROAMERICANA DE FARMACOGENÉTICA
Y FARMACOGENÓMICA

La Red Iberoamericana de Farmacogenética y
Farmacogenómica surge con el objetivo de
determinar la relevancia clínica de las
innovaciones en estos campos para la
optimización de los tratamientos de las
enfermedades de mayor importancia en la Salud
Pública Iberoamericana, así como su relevancia
epidemiológica, social y laboral.

MIEMBROS DE LA RED

Definición: Farmacogenética
y farmacogenómica
 Farmacogenética: “ Es el estudio de las
variaciones en la secuencia del ADN en relación
con respuesta de drogas ",
 Farmacogenómica: “Es el estudio de
las variaciones del ADN y ARN características en
relación con la respuesta de drogas”.
 FDA. http://www.fda.gov/Cder/Guidance/8083fnl.pdf
 Agencia Europea de Medicamentos.
http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/ich/43798606en.pdf

Respuesta terapéutica y
factores exógenos y
endógenos

Respuesta terapéutica
Calidad
Farmacocinética
Farmacodinamia

Farmacocinética Varia
bilida
de l a d
respu
esta
terap
éutica
Receptores
Canales
Enzimas
transportadores
Farmacodinamia

Respuesta
Terapéutica
Relación farmacocinética,
farmacodinamia y Farmacogenética

VARIABILITY IN DRUG RESPONSE: GENE-ENVIRONMENTAL INTERACTION
Genotype Phenotype
Gen (SNPs) ( Enzyme activity )
CYP2D6 phenotype
Test sbstrate: DBQ
CYP2D6
4-OH-debrisoquine
Metabolic ratio
% debrisoquine
% 4-OH-debrisoquine
RIBEF - Adrián LLerena 2008

Principales isoenzimas del sistema CYP 450

Poor (0) Extensives (1-2) Ultrarapids (>3)
5-7% ?%
RIBEF - Adrián LLerena 2008

VARIABILITY IN DRUG RESPONSE: GENE-ENVIRONMENTAL INTERACTION
1. RELEVANCE OF GENETIC FACTORS
EM PM
100
Número de individuos 75
50
25
0
-2 -1 0 1 2
debrisoquina/4-OH debrisoquina )
10 (log
RIBEF - Adrián LLerena 2008

Debrisoquine hydroxylation phenotype (CYP2D6) in the Spanish Population (n=633)
(LLerena et al 1988)
CYP2D6 phenotype EM PM
100 Extensive Metabolizers Poor Metabolizers
Test sbstrate: DBQ
75
Número de individuos
CYP2D6
4-OH-debrisoquine
50
Metabolic ratio
25
Ultrarapids
% debrisoquine
% 4-OH-debrisoquine
0
-2 -1 0 1 2
debrisoquina/4-OH debrisoquina (log10)
RIBEF - Adrián LLerena 2008

EM PM
100
Número de individuos
75
VARIABILITY IN DRUG RESPONSE: GENE-ENVIRONMENTAL INTERACTION
50
25
0
-2 -1 0 1
debrisoquina/4-OH debrisoquina (log10)
2
GENETICS: NUMBER OF CYP2D6 GENE ACTIVE ALLELES
Ultrarrapids: DBQ Phenotypes (LLerena et al, 1993)
Genetic
CYP2D6 Genotypes (Dorado et al, 2005)
3
debrisoquine/4-hydroxy-
2
Environmental
debrisoquine (log)
Factors 1
0
-1
-2
-3
>2 2 1 0
Number of active genes CYP2D6
RIBEF - Adrián LLerena 2008

Poor (0) Extensives (1-2) Ultrarapids (>3)
5-7% ?%
RIBEF - Adrián LLerena 2008

Metabolismo de fluoxetina vs Genotipo CYP 2D6

Tabla 1: Enzimas humanas CYP clasificadas de acuerdo al sustrato .
(Guengerich 2008)
Xenobioticos esteroles Ácidos eicosanoides vitaminas desconocido
grasos
1A1 1B1 2J2 4F2 2R1 2A7
1A2 7A1 4A11 4F3 24A1 2A8
2A6 7B1 4B1 4F8 26A1 2U1
2A13 8B1 4F12 5A1 26B1 2W1
2B6 11A1 8A1 26C1 3A43
2C8 11B1 27B1 4A22
2C9 11B2 4F11
2C18 19A1 4F22
2C19 21A2 4V2
2E1 39 A1 4X1
3A4 46A1 4Z1
3A5 51A1 20A1

Clasificación de los fenotipos
basados en los genotipos

Principales enzimas del sistema
CYP

Biomarcadores para el metabolismo
de drogas:

Aplicación de la Farmacogenética
 La farmacogenética puede permitir adaptar las
recomendaciones terapéuticas a cada país,
desarrollando estrategias individuales y
regionales de prevención de efectos adversos
(algunos muy graves) o de fracasos
terapéuticos.
 En resumen permitiría evitar sufrimiento
personal y familiar, además del coste social y
laboral que supone los fracasos terapéuticos
de enfermedades graves y de alta prevalencia
en Iberoamérica (cáncer, enfermedades
infecciosas, SIDA, esquizofrenia, depresión,
etc.).

Tasa de notificación de TBC
por país 2006
Fuente: Adaptado de WHO REPORT 2008. Global Tuberculosis Control SURVEILLANCE,
PLANNING, FINANCING “WHO/HTM/TB/2008.393”

TBC, SINÓNIMO DE POBREZA EXTREMA

Número de casos de TBC en LA y
Perú 2006

FARMACOGENETICA EN LA
TBC

ESTRATEGIA PARA ESTUDIAR GENES DE RESISTENCIA
EN Mycobacterium

Goodman & Gilman's The Pharmacologic Basis of Therapeutics - 11th Ed. (2006)
Figure 1-1. The interrelationship of the absorption, distribution, binding,
metabolism, and excretion of a drug and its concentration at its sites of action.

Goodman & Gilman's The
Pharmacologic Basis of
Therapeutics - 11th Ed. (2006)
Figure 3-3. The fraction of clinically used drugs metabolized by the major phase 1
and phase 2 enzymes.

Tratamiento con antirretrovirales

Tratamiento Farmacológico actual

Utilidad de la
Farmacogenetica
 Abacavir: Hipersensibilidad en el 5 a 8%
 Asociada a alelo HLA B 5701, en población
blanca e hispana,
 El screenig de este es recomendado en
poblaciones a riesgo para evitar reacción
alérgica

Increased frequency of markers of the 57.1 AH among abacavirhypersensitive individuals
Martin A. M. et.al. PNAS 2004;101:4180-4185
Copyright © 2004, The National Academy of Sciences

Recombinant mapping identifies the Hsp70 subgenomic region in combination with HLA-
B*5701 as the most parsimonious susceptibility region to abacavir hypersensitivity
Martin A. M. et.al. PNAS 2004;101:4180-4185
Copyright © 2004, The National Academy of Sciences

Conclusión
 La farmacogenética en el tratamiento de
enfermedades es una herramienta ayuda
mejorar la terapéutica y contribuir a la
disminución de los efectos secundarios.
 En los países en desarrollo la iniciativa de
FARMACOVIGILANCIA permite la detección
temprana de los riesgos, mientras se
desarrollan las acciones de la
Farmacogenética.

Dra. Maritza Placencia Medina

Integración de la
farmacogenética en el diseño de
Ensayos Clínicos Aleatorizados.
http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov

Desarrollo de nuevos
Fármacos

Objetivo del estudio:
 Búsqueda de información sobre las Bases
Farmacogenéticas de la variabilidad en la
respuesta terapéutica en el paciente, en la relación
de eficacia y seguridad. El estudio de un
polimorfismo genético con un soporte de pruebas
científicas validadas y de confiabilidad sobre la
información genética de las personas que recibirán
este medicamento.
Unión Europea Agencia de Evaluación de Medicamentos (EMEA) y la Food and Drug Administration (FDA)
(2003‐2005.
Ensayo Farmacogenética

Rx +  = 
Rx +  = 
Rx +  = 
????

Partes de Protocolo para
ensayos en Farmacogenética:
 Titulo.
 Índice: Tabla de contenidos.
 Soporte científico del estudio.
 Objetivo Primario y secundario.
 Resumen de los hallazgos reportados.
 Diseño de Estudio y colección de muestras.

 Diseño y descripción de ensayos de laboratorio. Prueba de Lab.
 Preparación y procesamiento de la muestra.
 Demonstración de la calidad del RNA o DNA
 Validación y Procesamiento de Hibridización.
 Controles de calidad y rendimiento de la hibridización y sus
controles estandarizados.
 Medición y cuantificación
 Sistema de Normalización.
 Número de repeticiones de hibridización, número de ensayos
realizados.
Continua…

Análisis de Datos
Análisis Estadístico
Soporte Bioinformatico: herramientas y software usado.
Fuentes de nomenclatura del gen.
Resultados y conclusiones, incluyendo (fotos, evidencias
de los hallazgos). Principales componentes de los análisis
(PCA), mapeo de los genes, correlación entre los perfiles
de expresión normal conservado y la inexpresión o el
polimorfismo hallado.
Referencias.
Continua…

Informacion adicional en los ensayos
de laboratorio que incluyen:
 Confirmacion del analisis SNP: secuencia u otros
ensayos.
 Confirmación de la expresión del gen: métodos
convencionales (e.g., Northern blot, RT‐PCR
(tiempo real)).
 Establecer la importancia de la selección de
subpoblacion afectada geneticamente.
 Soporte de explicación de los hallazgos, al
examinar la expresión de genes (e.g.,
immunohistoquímica or Western blot.

Ensayo
Clínico de
Farmacogenétic
a

Ejemplo del Flujo de una Muestra en un ensayo

¿Estamos obligados a
institucionalizar los
estudios en farmacogenética?
Es necesaria una regulación legal
que aborde esta situación

Puntos claves a considerar
en el estudio
Estudios en Farmacogenética:
TITULO :.
 Objetivo, justificación y diseño
 Consentimiento Informado
 Muestras biológicas : metodología. Soporte técnico
(laboratorio y tecnología) y estadístico.
 Información genética ,
 Referencias bibliográficas.

Brasil: Resolución Nº 196/96 del
Consejo Nacional de Salud del
 Estados Unidos: Guidance for Ministerio de Salud.
Industry ‐ Pharmacogenomic
Data Submissions (FDA) Chile:
Ley Nº 20.120 “Sobre la Investigación
Científica en el Ser Humano, su
 España: Ley 14/2007, de 3 de Genoma y Prohíbe la Clonación
julio, de Investigación Humana”
biomédica. Norma General Técnica Nº 57,
aprobada mediante resolución
externa Nº 952 de 4-06-2001
 México:
Ley General de Salud
Ley de los Institutos Nacionales
de Salud
Reglamento en Materia de
Investigación para la Salud.
Documentos oficiales:

 Argentina:
Ley Nº25.326‐ Habeas data
 Perú:
Reglamento de Ensayos Clínicos en el Perú
2006 Aprobado: Decreto Supremo Nº 017–2006‐SA
2007 Modificado Decreto Supremo Nº 006‐2007‐SA.
Manual de Procedimientos para la Realización de Ensayos Clínicos en el Perú y el
Código de Ética y Deontología del Colegio Médico del Perú.
Documentos oficiales:

 Las legislaciones revisadas sobre investigaciones
con seres humanos de los países de Perú, Chile,
Argentina, Brasil, México, España y Estados
Unidos, se encontró que los tres últimos países
poseían consideraciones o normas especiales
sobre estudios en farmacogenética, en los
demás países aun no hay una Reglamentación
Oficial.
Finalmente:

 El Guidance for Industry ‐
Pharmacogenomic Data
Submissions
•“A fin de facilitar el progreso
científico en el ámbito de la
farmacogenética, así como
facilitar la utilización de los
datos farmacogenéticos en el
desarrollo de medicamentos”.
DISCUSIÓN

Reglamento a Estudios en Consentimiento Información
País Nº Articulo (Ética) Muestra
revisar Farmacogenética Informado Genética
Guidance for Industry
Pharmacogenomic
EEUU Data ---- PRESENTE COMPLETO COMPLETO COMPLETO
Submissions
FDA
Art. 4. Art. 5.
Art. 15. Art. 18.
España Ley 14/2007 PRESENTE COMPLETO COMPLETO COMPLETO
Art. 64 LM y Art. 15
RD 223/2004
Art. 1
Resolución CNS –MS Principios básicos
Nº 196/96 Art. 3
- Resolución CNS – Protección de la
Brasil MS Nº 251/97 intimidad del INCOMPLETO INCOMPLETO AUSENTE
AUSENTE
- Resolución CNS – individuo y
MS Nº 340/04 consideraciones
- Resolución CNS – especiales para sujetos
MS Nº 347/ vulnerables
Ley General de Salud
Ley de los Institutos
Nacionales de Salud Art. 100
México PRESENTE AUSENTE INCOMPLETO AUSENTE
Reglamento en Art. 44
Materia de Art. 21
Investigación para la
Salud
Tabla 1. Comparación entre los documentos legales de países LatinoamericanosEspaña y EEUU

Reglamento a Estudios en Consentimiento Información
País Nº Articulo (Ética) Muestra
revisar Farmacogenética Informado Genética
(Tipo clínico) Ley Nº Art. 2, Art. 5, Art.7,
25.326- habeas Data Art. 8, Art. 10, Art. 11
Ley Nacional
Argentina Art. 1, Art. 2, Art. 3 AUSENTE AUSENTE INCOMPLETO AUSENTE
24742/96
Resolución N°
Art. 3, Art. 4
1154/03
Resolución N°
1914/03
Ley Nº 16.746 –Art. 6
Ley Nº 20.120- Art. 10
Y 11
Sobre en el Ser Decreto Supremo nº
Humano, su Genoma 494 Art. 91 y 107
Chile y Prohíbe Art.92 bis del AUSENTE AUSENTE INCOMPLETO INCOMPLETO
Norma General Reglamento Orgánico
Técnica Nº 57 de los Servicios de
Salud.
Art.16 del Decreto
Supremo Nº 1876
Reglamento de
ensayos clínicos en el
Perú
Perú Manual de Art. del 57 al 60 AUSENTE AUSENTE INCOMPLETO AUSENTE
procedimientos para
la realización de
Ensayos Clínicos en
el Perú

Alianza estratégica en
investigación
 RED Iberoamericana de Farmacogenética y
Farmacogenómica
 INS. OGIT
 Facultad de Medicina San Marcos
 Desarrollo colaborativo en investigación y
gestión de medicamentos.

 “La respuesta de los estados, los servicios de salud y la
sociedad civil debe ser masiva, bien planeada y rápida. Es,
quizá, la mejor manera de evitar que los historiadores de la
salud pública no tengan que escribir, dentro de cien años, la
tragedia de millones de seres humanos que murieron por la
incompetencia de sus líderes de salud pública”.
Ernesto Jaramillo funcionario de la Organización Mundial de la Salud (OMS) en la
revista Biomédica del Instituto Nacional de Salud de Colombia

MIEMBROS DE LA RED