LOS PRIMEROS 25 AÑOS DEL SISTEMA ESPAÑOL DE FARMACOVIGILANCIA DE MEDICAMENTOS            DE USO HUMANO
LOS PRIMEROS 25 AÑOS DEL SISTEMA ESPAÑOL DE FARMACOVIGILANCIA DE MEDICAMENTOS            DE USO HUMANO                 Coo...
© 2010 Ediciones de la Universidad de Oviedo© Los autoresEdiciones de la Universidad de OviedoServicio de Publicaciones de...
Índice                               Sección I.              EL SISTEMA ESPAÑOL DE FARMACOVIGILANCIA                   DE ...
8                                                       ÍNDICECapítulo 4Bases epidemiológicas de la farmacovigilancia    d...
ÍNDICE                                                9Capítulo 11El Comité de Seguridad de Medicamentos de Uso Humano y s...
Coordinadores              MANSO RODRÍGUEZ, GLORIA Centro de Farmacovigilancia del Principado de Asturias                F...
Autores                                           (por orden de los capítulos)MANSO RODRÍGUEZ, GLORIA   Centro de Farmacov...
14                                 AUTORESDE ABAJO IGLESIAS,  FRANCISCO JOSÉ     División de Farmacoepidemiología y Farmac...
AUTORES                        15ESTEBAN CALVO, CARMEN    Centro de Farmacovigilancia de la Comunidad de Madrid    Servici...
16                                  AUTORESPEDRÓS CHOLVI, CONSUELO   Servei de Farmacología Clínica   Hospital Universitar...
SECCIÓN I.EL SISTEMA ESPAÑOL DE FARMACOVIGILANCIA    DE MEDICAMENTOS DE USO HUMANO:        ORÍGENES Y DESARROLLO
1               La situación actual del Sistema Español               de Farmacovigilancia de Medicamentos                ...
20                                    Manso Gmigran periódicamente a Eudravigilance, la base de datos de la Agencia Euro-p...
LA SITUACIÓN ACTUAL DEL SISTEMA ESPAÑOL DE FARMACOVIGILANCIA DE MEDICAMENTOS DE USO HUMANO   21estas tareas en profesional...
22                                     Manso G     Por lo tanto, deberíamos pensar: ¿es conveniente que los Centros de Far...
LA SITUACIÓN ACTUAL DEL SISTEMA ESPAÑOL DE FARMACOVIGILANCIA DE MEDICAMENTOS DE USO HUMANO   23Bibliografía1.   Ministerio...
2       El Programa de Tarjeta Amarilla en España:                                      sus orígenes                      ...
26                                    Capellà Ddos facultades de medicina catalanas existentes en aquel momento patrocina-...
EL PROGRAMA DE TARJETA AMARILLA EN ESPAÑA: SUS ORÍGENES       27mente paralelamente a la incorporación de nuevos centros r...
28                                           Capellà D                                        Tabla 1.       Algunos probl...
EL PROGRAMA DE TARJETA AMARILLA EN ESPAÑA: SUS ORÍGENES   292.   Palop R, Adín J. El Sistema Español de Farmacovigilancia:...
3             El Sistema Español de Farmacovigilancia                    de Medicamentos de Uso Humano:                   ...
32                     Madurga M, Lázaro E, Martín-Serrano G, Quiroga MCFigura 1. Evolución de las notificaciones recibida...
EL SISTEMA ESPAÑOL DE FARMACOVIGILANCIA DE MEDICAMENTOS DE USO HUMANO: SU HISTORIA EN CIFRAS   33Sanitarios (AEMPS) y las ...
34                     Madurga M, Lázaro E, Martín-Serrano G, Quiroga MCFigura 2. Distribución del total de notificaciones...
EL SISTEMA ESPAÑOL DE FARMACOVIGILANCIA DE MEDICAMENTOS DE USO HUMANO: SU HISTORIA EN CIFRAS   35salvando dificultades. No...
36                     Madurga M, Lázaro E, Martín-Serrano G, Quiroga MCFigura 3. Evolución de las notificaciones de RA ca...
EL SISTEMA ESPAÑOL DE FARMACOVIGILANCIA DE MEDICAMENTOS DE USO HUMANO: SU HISTORIA EN CIFRAS     37                       ...
38                      Madurga M, Lázaro E, Martín-Serrano G, Quiroga MC                                         Tabla 3....
EL SISTEMA ESPAÑOL DE FARMACOVIGILANCIA DE MEDICAMENTOS DE USO HUMANO: SU HISTORIA EN CIFRAS   39los laboratorios farmacéu...
40                      Madurga M, Lázaro E, Martín-Serrano G, Quiroga MCFigura 5. Evolución de las notificaciones de RA c...
EL SISTEMA ESPAÑOL DE FARMACOVIGILANCIA DE MEDICAMENTOS DE USO HUMANO: SU HISTORIA EN CIFRAS   41Figura 6. Evolución de la...
42                      Madurga M, Lázaro E, Martín-Serrano G, Quiroga MCFigura 7. Evolución de las notificaciones de RA c...
EL SISTEMA ESPAÑOL DE FARMACOVIGILANCIA DE MEDICAMENTOS DE USO HUMANO: SU HISTORIA EN CIFRAS   43Figura 8. Distribución de...
44                     Madurga M, Lázaro E, Martín-Serrano G, Quiroga MCFigura 9. Distribución de RA graves y no graves en...
EL SISTEMA ESPAÑOL DE FARMACOVIGILANCIA DE MEDICAMENTOS DE USO HUMANO: SU HISTORIA EN CIFRAS   45                         ...
46                   Madurga M, Lázaro E, Martín-Serrano G, Quiroga MCdas pueden ser cambios en el texto de la ficha técni...
4                                          Bases epidemiológicas                                         de la farmacovigi...
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BASES EPIDEMIOLÓGICAS DE LA FARMACOVIGILANCIA             49sito” de enfermedad en una población determinada en un momento...
50                                     de Abajo FJ2.3. Precisión     Habitualmente no es posible trabajar con la población...
BASES EPIDEMIOLÓGICAS DE LA FARMACOVIGILANCIA            51tro estimado (el RR, por ejemplo) en la población de la que der...
52                                    de Abajo FJ     Se dice que un factor es de confusión cuando, no formando parte de l...
BASES EPIDEMIOLÓGICAS DE LA FARMACOVIGILANCIA               53miento en cuestión, en función de que tenga o no aquellas va...
54                                   de Abajo FJ     •   Relación dosis-respuesta: El riesgo aumenta con una exposición má...
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56                                   de Abajo FJ3.1. Estudios de cohorte     Los pacientes se seleccionan en función de qu...
BASES EPIDEMIOLÓGICAS DE LA FARMACOVIGILANCIA                    57Figura 1. Estudios de cohorte. Obsérvese que un estudio...
58                                    de Abajo FJcisan es costoso y son poco eficientes para investigar acontecimientos in...
BASES EPIDEMIOLÓGICAS DE LA FARMACOVIGILANCIA               59del caso puede servir como día índice de sus controles). La ...
60                                       de Abajo FJx = CasosP = Población fuentef = Fracción de muestreoy = Muestra aleat...
BASES EPIDEMIOLÓGICAS DE LA FARMACOVIGILANCIA                     61Figura 2. Estudio de casos y controles. La población f...
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  1. 1. LOS PRIMEROS 25 AÑOS DEL SISTEMA ESPAÑOL DE FARMACOVIGILANCIA DE MEDICAMENTOS DE USO HUMANO
  2. 2. LOS PRIMEROS 25 AÑOS DEL SISTEMA ESPAÑOL DE FARMACOVIGILANCIA DE MEDICAMENTOS DE USO HUMANO Coordinadores: GLORIA MANSO AGUSTÍN HIDALGO ALFONSO CARVAJAL FRANCISCO JOSÉ DE ABAJO 2010
  3. 3. © 2010 Ediciones de la Universidad de Oviedo© Los autoresEdiciones de la Universidad de OviedoServicio de Publicaciones de la Universidad de OviedoCampus de Humanidades. Edificio de Servicios. 33011 Oviedo (Asturias)Tel. 985 10 95 03 Fax 985 10 95 07http: www.uniovi.es/publicacionesservipub@uniovi.esI.S.B.N.: 978-84-8317-830-0D. Legal: AS-3.557-2010Imprime: Gráficas Covadonga. GijónTodos los derechos reservados. De conformidad con lo dispuesto en la legislación vigente, podránser castigados con penas de multa y privación de libertad quienes reproduzcan o plagien, en todo oen parte, una obra literaria, artística o científica, fijada en cualquier tipo de soporte, sin la preceptivaautorización.
  4. 4. Índice Sección I. EL SISTEMA ESPAÑOL DE FARMACOVIGILANCIA DE MEDICAMENTOS DE USO HUMANO: ORÍGENES Y DESARROLLOCapítulo 1La situación actual del Sistema Español de Farmacovigilancia deMedicamentos de Uso Humano Manso G...................................................................................... 19Capítulo 2El programa de la Tarjeta Amarilla en España: sus orígenes Capellà D .................................................................................... 25Capítulo 3El Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de UsoHumano: su historia en cifras Madurga M, Lázaro E, Martín-Serrano G, Quiroga MC ........... 31
  5. 5. 8 ÍNDICECapítulo 4Bases epidemiológicas de la farmacovigilancia de Abajo FJ ................................................................................. 47Capítulo 5Farmacovigilancia orientada a los pacientes: reflexiones de treintaaños de experiencia Laporte JR................................................................................... 67Capítulo 6Los nuevos desafíos de la farmacovigilancia en España Carvajal A ................................................................................... 81Capítulo 7La farmacovigilancia y los profesionales sanitarios Salgueiro ME, Gil MA, Jimeno FJ, Perez B, Sainz M, Esteban C....................................................... 93Capítulo 8Los Centros Autonómicos de Farmacovigilancia y el Comité Técni-co del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos deUso Humano Aguirre C, Tres JC, García M, Navarro C, Gomar MJ .............. 121Capítulo 9FEDRA. La base de datos del Sistema Español de Farmacovigilan-cia de Medicamentos de Uso Humano Madurga M, Lázaro E, Granados R, Martín-Serrano G ............ 131Capítulo 10Procedimientos de trabajo para la generación de señales en el Sis-tema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de UsoHumano Ibáñez C, Pedrós C, Maciá MA, Torelló J, Madurga M ............. 145
  6. 6. ÍNDICE 9Capítulo 11El Comité de Seguridad de Medicamentos de Uso Humano y sucontribución a la salud pública Fuente C, Rodríguez A, de Abajo FJ, Vargas E, Moreno A ........ 157Capítulo 12La dimensión europea de la farmacovigilancia Maciá MA.................................................................................... 171Capítulo 13La actividad científica del Sistema Español de Farmacovigilanciade Medicamentos de Uso Humano Hidalgo A .................................................................................... 181 Sección II. CONTRIBUCIONES CIENTÍFICAS Y ESTRUCTURALES DEL SISTEMA ESPAÑOL DE FARMACOVIGILANCIA DE MEDICAMENTOS DE USO HUMANOCapítulo 14La farmacovigilancia en España:organización, metodología y generación de señales .......................... 193Capítulo 15Documentos fundacionales y legislación ........................................... 215ANEXOS............................................................................................ 221
  7. 7. Coordinadores MANSO RODRÍGUEZ, GLORIA Centro de Farmacovigilancia del Principado de Asturias Facultad de Medicina Universidad de Oviedo HIDALGO BALSERA, AGUSTÍN Centro de Farmacovigilancia del Principado de Asturias Facultad de Medicina Universidad de Oviedo CARVAJAL GARCÍA-PANDO, ALFONSO Centro de Farmacovigilancia de Castilla y León Instituto de Farmacoepidemiología Facultad de Medicina Universidad de Valladolid DE ABAJO IGLESIAS, FRANCISCO JOSÉ* División de Farmacoepidemiología y Farmacovigilancia Subdirección General de Medicamentos de Uso HumanoAgencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (*) Actualmente en: Unidad de Farmacología Clínica Hospital Universitario Príncipe de Asturias Facultad de Medicina Universidad de Alcalá de Henares
  8. 8. Autores (por orden de los capítulos)MANSO RODRÍGUEZ, GLORIA Centro de Farmacovigilancia del Principado de Asturias Facultad de Medicina Universidad de OviedoCAPELLÁ HEREU, DOLORS Department de Farmacología, de Terapèutica i de Toxicología Facultat de Medicina Universitat Autónoma de BarcelonaMADURGA SANZ, MARIANO División de Farmacoepidemiología y Farmacovigilancia Subdirección General de Medicamentos de Uso Humano Agencia Española de Medicamentos y Productos SanitariosLÁZARO BENGOA, EDURNE División de Farmacoepidemiología y Farmacovigilancia Subdirección General de Medicamentos de Uso Humano Agencia Española de Medicamentos y Productos SanitariosMARTÍN-SERRANO GARCÍA, GLORIA División de Farmacoepidemiología y Farmacovigilancia Subdirección General de Medicamentos de Uso Humano Agencia Española de Medicamentos y Productos SanitariosQUIROGA ARRANZ, CARMEN División de Farmacoepidemiología y Farmacovigilancia Subdirección General de Medicamentos de Uso Humano Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios
  9. 9. 14 AUTORESDE ABAJO IGLESIAS, FRANCISCO JOSÉ División de Farmacoepidemiología y Farmacovigilancia Subdirección General de Medicamentos de Uso Humano Agencia Española de Medicamentos y Productos SanitariosLAPORTE ROSELLÓ, JOAN-RAMON Fundació Institut Català de Farmacologia Servei de Farmacología Clínica Hospital Universitari Vall d’Hebron Universitat Autónoma de BarcelonaCARVAJAL GARCÍA-PANDO, ALFONSO Centro de Farmacovigilancia de Castilla y León Instituto de Farmacoepidemiología Facultad de Medicina Universidad de ValladolidSALGUEIRO VÁZQUEZ, ESTHER Centro de Farmacovigilancia del Principado de Asturias Facultad de Medicina Universidad de OviedoGIL LÓPEZ-OLIVA, AMPARO Centro de Farmacovigilancia de la Comunidad de Madrid Servicio de Control Farmacéutico y Prod Sanitarios Subdirección General de Evaluación y Control Dirección General de Ordenación e Inspección Consejería de Sanidad de la Comunidad de MadridJIMENO DEMUTH, FRANCISCO JOSÉ Centro de Farmacovigilancia del Principado de Asturias Facultad de Medicina Universidad de OviedoPÉREZ MARCOS, BELÉN Centro de Farmacovixilancia de Galicia Subdirección Xeral de Farmacia e Productos Sanitarios Servizo Galego de SaúdeSAINZ GIL, MARÍA Centro de Farmacovigilancia de Castilla y León Instituto de Farmacoepidemiología Facultad de Medicina Universidad de Valladolid
  10. 10. AUTORES 15ESTEBAN CALVO, CARMEN Centro de Farmacovigilancia de la Comunidad de Madrid Servicio de Control Farmacéutico y Prod Sanitarios Subdirección General de Evaluación y Control Dirección General de Ordenación e Inspección Consejería de Sanidad de la Comunidad de MadridAGUIRRE GÓMEZ, CARMELO Unidad de Farmacovigilancia del País Vasco Dirección de Farmacia Hospital de Galdakao-Usansolo Osakidetza (Servicio Vasco de Salud)TRES BELZUNEGUI, JUAN CARLOS Centro de Farmacovigilancia de Navarra Servicio de Ordenación e Inspección Farmacéutica Dirección General de SaludGARCÍA GARCÍA, MONTSERRAT Unidad de Farmacovigilancia del País Vasco Dirección de Farmacia Hospital de Galdakao-Usansolo Osakidetza (Servicio Vasco de Salud)NAVARRO PEMÁN, CRISTINA Centro de Farmacovigilancia de Aragón Dirección General de Salud PúblicaGOMAR FAYOS, MARÍA JOSÉ Centro de Farmacovigilancia de la Comunidad Valenciana Servicio de Ordenación y Control del Medicamento Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios Consellería de Sanitat de la Comunidad ValencianaGRANADOS MARTÍN, RAQUEL División de Farmacoepidemiología y Farmacovigilancia Subdirección General de Medicamentos de Uso Humano Agencia Española de Medicamentos y Productos SanitariosIBÁÑEZ RUIZ, CARMEN Centro de Farmacovigilancia de la Comunidad de Madrid Servicio de Control Farmacéutico y Prod Sanitarios Subdirección General de Evaluación y Control Dirección General de Ordenación e Inspección Consejería de Sanidad de la Comunidad de Madrid
  11. 11. 16 AUTORESPEDRÓS CHOLVI, CONSUELO Servei de Farmacología Clínica Hospital Universitari de BellvitgeMACIÁ MARTÍNEZ, MIGUEL ÁNGEL División de Farmacoepidemiología y Farmacovigilancia Subdirección General de Medicamentos de Uso Humano Agencia Española de Medicamentos y Productos SanitariosTORELLÓ ISERTE, JAUME Centro Andaluz de Farmacovigilancia Hospitales Universitario “Virgen del Rocío” Secretaría General de Salud Pública y Participación Consejería de Salud de la Junta de AndalucíaDE LA FUENTE HONRRUBIA, CÉSAR División de Farmacoepidemiología y Farmacovigilancia Subdirección General de Medicamentos de Uso Humano Agencia Española de Medicamentos y Productos SanitariosRODRÍGUEZ PASCUAL, ALFONSO División de Farmacoepidemiología y Farmacovigilancia Subdirección General de Medicamentos de Uso Humano Agencia Española de Medicamentos y Productos SanitariosVARGAS CASTRILLÓN, EMILIO Subdirección General de Medicamentos de Uso Humano Agencia Española de Medicamentos y Productos SanitariosMORENO GONZÁLEZ, ALFONSO Servicio de Farmacología Clínica Hospital Clínico San Carlos Universidad ComplutenseHIDALGO BALSERA, AGUSTÍN Centro de Farmacovigilancia del Principado de Asturias Facultad de Medicina Universidad de Oviedo
  12. 12. SECCIÓN I.EL SISTEMA ESPAÑOL DE FARMACOVIGILANCIA DE MEDICAMENTOS DE USO HUMANO: ORÍGENES Y DESARROLLO
  13. 13. 1 La situación actual del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano Manso G El día 4 de junio de 2009 se celebró en Oviedo el 25 Aniversario de lacreación del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de UsoHumano (SEFV-H) organizado por el Centro de Farmacovigilancia de Astu-rias, en colaboración con la Agencia Española de Medicamentos y ProductosSanitarios (AEMPS). Con este motivo, y a iniciativa del Centro de Farmaco-vigilancia de Asturias, se planteó la edición de un libro conmemorativo, ini-cialmente ideado como la reimpresión de los principales artículos publicadossobre farmacovigilancia en los últimos 25 años, por autores españoles. Poste-riormente se consideró la conveniencia de añadir algunos artículos originalesfirmados por personas relevantes en la farmacovigilancia española. Los artículos reimpresos y los originales que se incluyen en este librodemuestran el nivel alcanzado por la farmacovigilancia en España. Partiendode una iniciativa del Instituto Catalán de Farmacologia1 se ha desarrolladouna red de 17 centros ubicados en cada una de las 17 Comunidades Autóno-mas (CC.AA.), con una Centro Coordinador en la División de Farmacoepi-demiología y Farmacovigilancia de la AEMPS, que trabajan coordinadamen-te integrando las notificaciones de sospechas de reacciones adversas a medi-camentos en una base de datos común (FEDRA: Farmacovigilancia Españo-la Datos de Reacciones Adversas). Las notificaciones de esta base de datos se
  14. 14. 20 Manso Gmigran periódicamente a Eudravigilance, la base de datos de la Agencia Euro-pea de Medicamentos (EMA), y Vigibase, la base de datos del Centro deMonitorización de Uppsala, dependiente de la Organización Mundial de laSalud (OMS). Uno de los mayores logros del SEFV-H en estos años ha sido ubicar uncentro de farmacovigilancia en cada una de las CC.AA., lo que aumenta la pro-ximidad a los profesionales sanitarios. Esta proximidad facilita las relacioneslaborales, en el marco de las cuales se produce en muchas ocasiones la notifi-cación de reacciones adversas, y el intercambio de información sobre la seguri-dad de los medicamentos y otros aspectos de la terapéutica farmacológica. En España el SEFV-H se inició en un hospital universitario, y los prime-ros Centros Autónómicos de Farmacovigilancia (Cataluña, Cantabria, Nava-rra y Castilla y León) surgieron vinculados a hospitales y universidades. Conla creación de nuevos centros y el paso del tiempo, la ubicación de los cen-tros de farmacovigilancia se ha hecho muy heterogénea. De acuerdo con elDirectorio de Centros Autonómicos de Farmacovigilancia,2 a fecha 29 de sep-tiembre de 2009, 10 Centros estaban ubicados en Consejerías de Salud: Ara-gón, Baleares, Castilla-la Mancha, Comunidad Valenciana, Extremadura,Galicia, Madrid, Murcia, Navarra y Rioja; 4 en Hospitales: Andalucía, Cana-rias, Cataluña y País Vasco; 2 en Facultades de Medicina: Asturias y Castillay León; y 1 en la Gerencia de Atención Primaria: Cantabria. Las causas de esta heterogénea ubicación de los Centros de Farmacovi-gilancia son muy diversas. Su base normativa estaba ya recogida en el primerReal Decreto de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano, de20023, que establece que: “el SEFV-H está integrado por: a) La Agencia Espa-ñola del Medicamento, b) Los órganos competentes en materia de Farmaco-vigilancia de las CC.AA., y c) los profesionales sanitarios”; aunque, el poste-rior Real Decreto, de 20074 amplía el apartado b) a: “los órganos competen-tes en materia de Farmacovigilancia de las CC.AA. y las unidades y centrosautonómicos de Farmacovigilancia a ellos adscritos”. Por lo tanto, de acuer-do con la normativa actual, cada Gobierno Autonómico tiene capacidad paradecidir la ubicación y el modo de gestión del centro de farmacovigilancia desu C.A. Esto explica que en algunos casos las tareas de farmacovigilancia sedesarrollen en las propias Consejerías de Salud, y en otros se hayan delegado
  15. 15. LA SITUACIÓN ACTUAL DEL SISTEMA ESPAÑOL DE FARMACOVIGILANCIA DE MEDICAMENTOS DE USO HUMANO 21estas tareas en profesionales sanitarios y/o científicos adscritos a hospitales,hospitales universitarios o universidades. La diversidad actual en la ubicación de los centros de farmacovigilanciatiene algunas ventajas evidentes. Dado que el trabajo del SEFV-H debe ser,por definición, coordinado, la integración de los puntos de vista y los modosde hacer de centros de farmacovigilancia con profesionales sanitarios que tra-bajan en entornos administrativos, asistenciales, docentes e investigadores,permite obtener una visión de la Farmacovigilancia que, sin duda, resulta muyenriquecedora. Sin embargo, la parte negativa de esta pluralidad en las carac-terísticas de los centros de farmacovigilancia radica en la dificultad paraponer en marcha mejoras coordinadas en sus actividades. En el seno del Comité Técnico del SEFV-H es objeto de debate casi per-manente, lo que últimamente se ha venido en llamar “los problemas y debili-dades del SEFV-H”, y uno de los temas que más se destaca es la inestabilidadlaboral de los técnicos que trabajan en los centros de farmacovigilancia, y lafalta de un programa de formación especifico y obligado. Actualmente lostécnicos del SEFV-H son médicos y farmacéuticos, contratados por Conseje-rías de Salud o centros de farmacovigilancia, sin requerir necesariamente unaformación previa en materia de Farmacovigilancia. Algunos son profesiona-les muy jóvenes, para los que la estancia en un centro de farmacovigilanciaconstituye una experiencia laboral transitoria, y en los que quizás la inestabi-lidad laboral es más tolerable. Otros son técnicos, con larga experiencia enfarmacovigilancia, no siempre reconocida. Pero la inestabilidad en el SEFV-H no afecta solo a los técnicos, afecta yde manera muy importante a la ubicación de los centros de farmacovigilan-cia. Ya se ha comentado la diferente ubicación de los centros de farmacovigi-lancia en el inicio de la creación del SEFV-H y en la actualidad. Es obvio queevolucionamos hacia una progresiva disminución de los centros de farmaco-vigilancia ubicados en hospitales y universidades. La desaparición de los cen-tros de farmacovigilancia en estas ubicaciones tendría algunas ventajas, porejemplo, sería más fácil diseñar un “modelo de centro de farmacovigilancia”,en términos de dotación de personal e infraestructura y aplicarlo, a través delas CC.AA. a todos los centros de farmacovigilancia localizados en las Con-sejerías de Salud.
  16. 16. 22 Manso G Por lo tanto, deberíamos pensar: ¿es conveniente que los Centros de Far-macovigilancia ubicados en hospitales y universidades desaparezcan?. Paracontestar a esta pregunta lo mejor es analizar lo que han aportado y aportanal SEFV-H, y a la farmacovigilancia, en general, estos centros. En la secciónII de este libro se reproducen los resúmenes de algunos de los artículos publi-cados por miembros del SEFV-H en estos 25 años. En su mayoría están escri-tos por personas que han trabajado o trabajan en centros de farmacovigilan-cia ubicados en hospitales o universidades. En estos artículos recogidos en lasección II está reunida la información científica que ha sustentado la nuevainformación sobre seguridad de los medicamentos comercializados detectadaen el SEFV-H. Esto es solo un ejemplo de lo que han aportado, y aportan,estos centros a la farmacovigilancia en España. La progresiva informatización y las mejoras y facilidades en las comuni-caciones han cambiado radicalmente nuestra forma de trabajar. Hoy dispone-mos de bases de datos conectadas, a las que se pueden aplicar sistemas auto-matizadas para la generación de señales, que detectan nueva informaciónsobre la seguridad de los medicamentos comercializados. Alguien en esteentorno podría tener la tentación de creer que la actividad científica y la expe-riencia clínica son cualidades obsoletas o innecesarias para la farmacovigi-lancia del futuro. Por eso, quizás no esté de más recordar que los sistemasinformáticos y de automatización son solo herramientas, que la actividad fun-damental, de momento, sigue estando en la mente humana, y que la expe-riencia clínica, y la formación científica continuada aportan una visión insus-tituible a una buena farmacovigilancia. En actos como un 25 aniversario es habitual recordar y mostrar nuestragratitud a los pioneros y a las personas mas destacadas por sus aportacionesdurante los años transcurridos. Los que nos hemos incorporado más tardía-mente al SEFV-H hemos encontrado una estructura establecida, sobre la quees fácil poner en marchas actividades coordinadas. Eso no quiere decir queesté ya todo hecho. No solo hay que mantener el SEFV-H, también hay quemejorarlo. Y para eso quizás lo primero es decidir hacia dónde queremos ir.
  17. 17. LA SITUACIÓN ACTUAL DEL SISTEMA ESPAÑOL DE FARMACOVIGILANCIA DE MEDICAMENTOS DE USO HUMANO 23Bibliografía1. Ministerio de la Gobernación. Orden de 12 de Noviembre sobre Farma- covigilancia. BOE 1973; 287: 23190-1.2. Directorio de Centros Autonómicos de Farmacovigilancia. Disponible en: http://www.aemps.es/actividad/alertas/docs/dir-serfv.pdf.3. Real Decreto 711/2002, de 19 de julio, por el que se regula la Farmaco- vigilancia de Medicamentos de Uso Humano.4. Real Decreto 1344/2007, de 11 de octubre, por el que se regula la Far- macovigilancia de Medicamentos de Uso Humano.
  18. 18. 2 El Programa de Tarjeta Amarilla en España: sus orígenes Capellà D En 1982 se cumplían 14 años de la puesta en marcha del Programa Inter-nacional de Farmacovigilancia de la Organización Mundial de la Salud(OMS). En aquellos momentos 19 países se habían unido oficialmente a estaactividad. España no estaba entre ellos. Sin embargo, una Orden Ministerialpublicada en 1973 establecía la obligatoriedad para médicos y laboratoriosfarmacéuticos de notificar reacciones adversas al Centro Nacional de Farma-cobiología, el centro nacional de control técnico de los medicamentos.1 EstaOrden Ministerial fue promulgada en un momento en que la sensibilizaciónprofesional y social ante las reacciones adversas a medicamentos era muyescasa y, junto con un procedimiento de notificación complejo y poco ágil yla ausencia de una estructura técnica, dio como resultado la reunión de unas200 notificaciones en 12 años.2 A solicitud de la División de Farmacología Clínica de la UniversidadAutónoma de Barcelona, ubicada en el Hospital Universitario Valle deHebrón, en mayo de 1982 el Fondo de Investigaciones Sanitarias de la Segu-ridad Social decidió financiar un proyecto de investigación para poner enmarcha un sistema de notificación voluntaria de reacciones adversas a medi-camentos en Cataluña.3 El Departamento de Sanidad de la Generalitat deCatalunya, la Acadèmia de Ciències Mèdiques de Catalunya i Balears y las
  19. 19. 26 Capellà Ddos facultades de medicina catalanas existentes en aquel momento patrocina-ron el proyecto que se inició oficialmente en octubre de 1982 con el envío atodos los médicos catalanes de un tríptico informativo sobre el programa jun-to con documentos de notificación (la tarjeta amarilla), aunque ya se habíanrealizado actividades de promoción del programa en varios centros sanitarios.Así, la primera notificación se recibió a finales de septiembre de 1982. Duran-te los dos primeros años de funcionamiento en Cataluña se siguieron reali-zando actividades de difusión y promoción del programa (envío de tarjetasamarillas a los médicos colegiados; presentación del programa y de sus pri-meros resultados en centros de asistencia primaria, en hospitales, en reunio-nes de sociedades científicas; edición del Butlletí Groc, el boletín informati-vo del programa distribuido gratuitamente a todos los médicos colegiados enCatalunya) y se recibieron 1.055 notificaciones, con una incidencia de notifi-cación parecida a países con una larga tradición de actividades de farmacovi-gilancia.4 Esta experiencia constituyó el núcleo inicial del Sistema Español deFarmacovigilancia. En 1983 el Ministerio de Sanidad y Consumo asumió el programa ydesignó a la División de Farmacología Clínica de la Universidad Autónomade Barcelona centro representante español en el Programa Internacional deFarmacovigilancia de la OMS. A su vez solicitó a la OMS asesoramientosobre la necesidad y la organización de un sistema estatal de Farmacovigi-lancia. A petición del Dr. Félix Lobo, Director General de Farmacia y Medi-camentos del Ministerio de Sanidad y Consumo, la Dra. Inga Lunde, expertaen medicamentos de la Oficina Regional Europea de la OMS, visitó Españaen marzo de 1984. Tras un análisis de la situación, sugirió el establecimientode la Farmacovigilancia en dos fases: un periodo piloto de 3 años en centrosde Farmacología Clínica (el ya activo de Cataluña junto con Navarra y Can-tabria), que se inició en 1985, y una fase posterior de generalización del pro-grama en función de los resultados de la fase piloto. Se optó por un modelodescentralizado acorde con el estado de las autonomías, e inspirado en el sis-tema francés de farmacovigilancia, en el que colaboran desde su inicio lasAdministraciones Central y Autonómicas del Estado. En 1985, con la incorporación de los centros regionales antes menciona-dos, el número de notificaciones fue de 1.057 y fue aumentando progresiva-
  20. 20. EL PROGRAMA DE TARJETA AMARILLA EN ESPAÑA: SUS ORÍGENES 27mente paralelamente a la incorporación de nuevos centros regionales.5 Enjulio de 1985 se celebró en Barcelona la primera reunión de coordinación delprograma, el embrión de lo que sería posteriormente el Comité Técnico delSistema Español de Farmacovigilancia. En dicha reunión participaron losdoctores Cabeza, Capellà, Laporte y Vidal del centro de Cataluña, Cos delcentro de Cantabria y Cuena del de Navarra y se acordaron las característicasbásicas del programa y de su coordinación (distribución de revistas médicasespañolas a revisar; aspectos relativos a la codificación, evaluación de la cau-salidad, procesamiento de los datos, información de retorno a notificadores eindustria farmacéutica, etc.). Y en 1987 se constituyó la Comisión Nacionalde Farmacovigilancia como órgano consultivo de la Dirección General deFarmacia y Productos Sanitarios en materia de seguridad de medicamentos. El desarrollo de la farmacovigilancia fue simultáneo con el cambio en elpanorama del medicamento y con el desarrollo de la farmacología clínica enEspaña. Por lo que se refiere a la situación del medicamento en España en losinicios de los 80, cabe destacar que partíamos de un mercado con un grannúmero de principios activos comercializados (unos 2.500), contenidos enuna elevada cantidad de especialidades farmacéuticas (más de 7.000) y conun 56% de combinaciones a dosis fijas. Este panorama se traducía en un con-sumo de medicamentos con importantes limitaciones en cuanto a su calidadintrínseca: sólo un 41% de los medicamentos más vendidos en 1980 habíamostrado una eficacia aceptable mientras que un 26% tenían un valor intrín-seco inaceptable en el sentido de que el riesgo de efectos indeseados supera-ba sus potenciales beneficios.6 Ante esta situación no es de extrañar que losprimeros resultados del programa en cuanto a efectos indeseados detectadosque condujeron a la retirada del mercado o a la modificación de sus condi-ciones de uso afectaron a medicamentos con un valor intrínseco potencialdudoso, nulo e incluso inaceptable tal como estaban formulados (tabla 1).Durante la década de los 80 se produjeron cambios relevantes en este pano-rama que, sin ánimo de exhaustividad y sólo para citar algunos ejemplos,afectaron a la oferta de medicamentos a través de las distintas fases del pro-grama selectivo de revisión farmacoterapéutica de los medicamentos españo-les (PROSEREME) de la Dirección General de Farmacia y Productos Sanita-rios del Ministerio de Sanidad y Consumo iniciado en 1983, a la selección de
  21. 21. 28 Capellà D Tabla 1. Algunos problemas de seguridad de medicamentos detectados o confirmados con la tarjeta amarilla en España.3 bendazac hepatotoxicidad bismuto encefalopatía cefazolina + cefazolina-dibencilamina lesiones en el punto de aplicación cincofeno hepatotoxicidad cinepacida agranulocitosis cinaricina parkinsonismo, temblor citiolona disgeusia cleboprida riesgo elevado de distonía aguda droxicam hepatotoxicidad flunaricina parkinsonismo, temblor, depresión gangliósidos síndrome de Guillain-Barré glafenina hipersensibilidad, hepatotoxicidadmedicamentos mediante la publicación en 1980 del primer formulario demedicamentos para la asistencia primaria, a la información independientemediante la publicación de diversos boletines informativos, y a las activida-des tanto docentes como de servicio de la farmacología clínica. Es indudable que todas estas actividades contribuyeron al cambio de para-digma de la farmacovigilancia respecto a sus inicios en 1973 y al éxito inicialdel programa. Este rápido paseo por los orígenes del programa de la tarjetaamarilla en España pone de manifiesto, una vez más, que las actividades de far-macovigilancia deben entenderse en el conjunto de las dirigidas a promover yfacilitar un uso lo más óptimo posible de los tratamientos farmacológicos y, eneste sentido, y tal como concluíamos en 1985, “lejos de ser un instrumento decontrol de la Administración, los programas de farmacovigilancia como el de latarjeta amarilla, en los que participan profesionales sanitarios de todos los nive-les asistenciales deberían ser una propuesta de formación permanente y unainvitación a la reflexión crítica en el momento de prescribir medicamentos”.7Bibliografía1. Ministerio de la Gobernación. Orden de 12 de Noviembre sobre Farma- covigilancia. BOE 1973; 287: 23190-1.
  22. 22. EL PROGRAMA DE TARJETA AMARILLA EN ESPAÑA: SUS ORÍGENES 292. Palop R, Adín J. El Sistema Español de Farmacovigilancia: organización y funciones. En: de Abajo FJ, Madurga M, Olalla JF, Palop R (editores), La Farmacovigilancia en España. Madrid, Instituto de Salud Carlos III; 1992: 19-34.3. Capellà D, Laporte JR. La notificación espontánea de reacciones adver- sas a medicamentos. En: Laporte JR. Tognoni G (editores). Principios de epidemiología del medicamento, 2ª edición. Barcelona. Masson-Salvat; 1993: 147-70.4. Divisió de Farmacologia Clínica. Institut Català de Farmacologia. Noti- ficación voluntaria de reacciones adversas a medicamentos. La tarjeta amarilla. Informe anual número 2. Universitat Autònoma de Barcelona. 1985.5. Madurga M, de Abajo FJ, Martín-Serrano G, Montero D. El Sistema Español de Farmacovigilancia. En: Grupo IFAS (editores). Nuevas pers- pectivas de la farmacovigilancia en España y en la Unión Europea. Madrid, Jarpio editores; 1998: 37-61.6. Laporte JR, Porta M, Capellà D, Arnau JM. Drugs in the Spanish Health System. Int J Health Serv 1984; 14: 635-48.7. Laporte JR, Capellà D. El desarrollo de la farmacovigilancia en España. Inf Ter Seg Soc 1985; 9: 47-53.
  23. 23. 3 El Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: su historia en cifras Madurga M, Lázaro F, Martín-Serrano G, Quiroga MC1. Creación del SEFV-H: 1984-1999 El primer paso dado en materia de farmacovigilancia en España data de1973: se publica una Orden1 del Ministerio de la Gobernación, por el que sediseñaba un sistema de farmacovigilancia. Deben transcurrir 10 años para quese inicien los pasos de un sistema descentralizado, en línea con la estructuraadministrativa que adquiere España desde la Constitución de 1978. Se toma-ron como base los buenos resultados de la experiencia catalana2 en el periodo1982-1983. La decisión de crear un sistema colaborativo entre las adminis-traciones sanitarias se toma a la vista del informe técnico elaborado por laDra. Inga Lunde, de la Oficina Regional para Europa de la OMS, una vezvalorados los antecedentes y los diversos agentes que existían en ese momen-to2 en España. En la figura 1 se destaca la evolución de los casos de sospechas de reac-ciones adversas (RA) recibidas en el Sistema Español de FarmacovigilanciaHumana (SEFV-H): en cada barra del histograma se indica el número de cen-tros existentes en cada año. Desde 1984, se incorporaron sucesivamente loscentros autonómicos de farmacovigilancia (CAFV). En 1990 se incorpora elcentro coordinador (CC), entonces en el Instituto de Salud Carlos III; toma la
  24. 24. 32 Madurga M, Lázaro E, Martín-Serrano G, Quiroga MCFigura 1. Evolución de las notificaciones recibidas, evaluadas y cargadas en la base dedatos FEDRA®, del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de usoHumano (SEFV-H), hasta la fecha (14-02-09). En 1990 se incorporó el Centro Coordi-nador del SEFV-H.responsabilidad de la coordinación de los trabajos con los centros y de laadministración de la nueva base de datos, FEDRA®. Ésta se puso en marchaa finales de 1991, reuniendo toda la información acumulada desde 1982: untotal de 12.187 notificaciones de sospechas de RA. Así mismo, el CC iniciólos trabajos de evaluación, codificación y carga en FEDRA® de los casos desospechas de RA que la industria farmacéutica empezó a enviar al SEFV-H.No es hasta enero de 1995 cuando se hace obligatoria esta actividad, que sehabía iniciado en 1991, con las recomendaciones2 de la Dirección General deFarmacia y Productos Sanitarios, que se plasmaron en la Circular nº 39/91. Como se puede ver en la figura 1, la implantación de los últimos 2 CAFVno concluye hasta 1999: en las Islas Baleares y en el Principado de Asturias.Y diez años después, es en Oviedo donde se celebra el 25 aniversario del Sis-tema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano(SEFV-H). En las dos ciudades autónomas, Ceuta y Melilla se han planifica-do las actividades de farmacovigilancia de forma conjunta entre el CC delSEFV-H, actualmente en la Agencia Española de Medicamentos y Productos
  25. 25. EL SISTEMA ESPAÑOL DE FARMACOVIGILANCIA DE MEDICAMENTOS DE USO HUMANO: SU HISTORIA EN CIFRAS 33Sanitarios (AEMPS) y las Unidades de Farmacia de las dos ciudades autóno-mas: las tarjetas amarillas se distribuyen a nivel local, así como el formularioelectrónico en la página web de la Consejería de Sanidad correspondiente. ElCC de la AEMPS recibe, evalúa, codifica y carga en FEDRA® las notifica-ciones que comunican los profesionales sanitarios de Ceuta y Melilla.2. Crecimiento del SEFV-H: desde el año 2000 Desde el año 2000 se han incrementado las actividades del SEFV-H, enparticular las relativas al programa de notificación de sospechas de RA, segúnreflejan los datos de la figura 1: se incrementa el número de notificacionesrecibidas, evaluadas y cargadas en FEDRA®, tanto como reflejo de la mayoractividad de los CAFV, como de la mayor participación de los laboratoriosfarmacéuticos, regida por las nuevas normas europeas. En los años 2004 y2007, se detectan puntos de inflexión, que coinciden con las tareas de puestaen funcionamiento de FEDRA®, con los trabajos de transformación de losdatos y de las etapas de formación y entrenamiento del personal de los CAFV. La tendencia de incremento continuo alcanza el segundo máximo en elaño 2008: el total de notificaciones cargadas en FEDRA® superó la cifra de10.000. Teniendo en cuenta la población española de 46 millones (enero2008), se puede cifrar la tasa de notificación en 213 notificaciones por millónde habitantes. Una tasa de notificación de entre los 13 primeros países delPrograma Internacional de Farmacovigilancia de la OMS, detrás de NuevaZelanda, Holanda, Australia, Canadá, EE.UU., Suiza, Suecia, Noruega, Irlan-da, Francia, Reino Unido y Dinamarca, en este orden decreciente, según datosde los años 2002-2006 publicados en la página web del Centro de Uppsala(www.who-umc.org >> WHO Programme), de entre los más de 100 paísesque integran el programa en la actualidad. En la figura 2 se puede apreciar la participación de cada uno de los cen-tros o unidades de farmacovigilancia en el SEFV-H, que en estos momentosreúne datos de 143.010 notificaciones (14-02-09). La diferente participaciónde cada CAFV en estas cifras está condicionada por dos aspectos principales:la población de cada Comunidad Autónoma y el año de inicio de actividades
  26. 26. 34 Madurga M, Lázaro E, Martín-Serrano G, Quiroga MCFigura 2. Distribución del total de notificaciones en FEDRA® (143.010) entre las Comu-nidades y Ciudades Autónomas, y el Centro Coordinador de la AEMPS. Entre paréntesisse indica el año de inicio de actividades en el SEFV-H.del correspondiente CAFV. Así, la participación de Cataluña con casi 30.000notificaciones, la mayor en todo este tiempo, representa un 21%, y se explicaporque acumula datos desde 1982; y además tiene una población alta (desdelos 6 millones, en los años 90, hasta los 7,2 millones en 2007). El Centro deAndalucía participa en el SEFV-H con un 11% de las notificaciones, algo másde 15.000, desde que inició el programa de notificación espontánea en 1990,con una población de 7 millones en 1992, y que ha alcanzado los 8 millonesen 2007. A continuación, la Comunidad Valenciana con una población actual de 4,8millones de habitantes, participa con el 10% del total (alrededor de 15.000 noti-ficaciones) desde 1986, cuando el programa se inauguró en esta Comunidad. No es el objetivo de esta revisión identificar las diferencias entre los dis-tintos CAFV. Como anteriormente se describió, la participación de cada cen-tro a lo largo de los años de actividad ha acumulado unas cifras (ver figura 2),que resultan de una multiplicidad de factores: además del tiempo en funcio-namiento y de la población correspondiente –y, por lo tanto, del mayor omenor número de profesionales de la salud, potenciales notificadores-, hasido crucial la actividad de su personal técnico. Gracias a su tesón, se han ido
  27. 27. EL SISTEMA ESPAÑOL DE FARMACOVIGILANCIA DE MEDICAMENTOS DE USO HUMANO: SU HISTORIA EN CIFRAS 35salvando dificultades. No olvidemos que la tarea de vigilancia de los efectosadversos de los medicamentos es difícil de cuantificar. Principalmente por ladificultad de encontrar una batería adecuada de indicadores específicos, sal-vo el convencimiento de haber colaborado en la prevención de RA, enmuchos casos mortales, y en la difusión del conocimiento sobre las RA, elSEFV-H, la seguridad del medicamento y, por ende, del paciente. Pasaremosa describir algunos de esos estimadores.3. Datos de las notificaciones Teniendo en cuenta el tipo de notificación, en la tabla 1 se resumen losdatos del conjunto de más de 143.000 notificaciones, según las categoríasestablecidas en la norma E2B de las International Conferences on Harmoni-zation (ICH). En la tabla 1 se muestra que el 87% de las notificaciones reunidas enFEDRA® han sido “espontáneas”; y el resto procedentes de “estudios”, biende “ensayos clínicos” (RA asociadas al fármaco control o concomitante), o de“uso compasivo”, o procedentes de “otros tipos de estudios”, entre los que sepueden citar los estudios observacionales (de posautorización o EPA), el Tabla 1. Total de notificaciones en FEDRA®, según el tipo de notificación (estándar E2B de ICH).Espontáneas 124.890 (87%)De estudios 18.120 (13%) Ensayo Clínico 2.039 Uso compasivo 55 Otros estudios 16.026 Otros estudios: observacionales 2.648 Otros estudios: programas especiales de seguimiento (i.e clozapina) 1.058 Otros estudios: registros morbi-mortalidad 726 Otros estudios: no especificado 11.594Total 143.010
  28. 28. 36 Madurga M, Lázaro E, Martín-Serrano G, Quiroga MCFigura 3. Evolución de las notificaciones de RA cargadas en FEDRA® en los últimos diezaños, en relación al “tipo de notificación”.“programa especial de seguimiento” de clozapina, y los “registros de morbi-mortalidad”, entre otros. En la figura 3, se muestra la serie de los diez últimos años con los datosde 2008, en donde se distingue un crecimiento mantenido en las cifras de noti-ficaciones espontáneas, excepto en los ejercicios de 2004 y 2007, por lasrazones aludidas anteriormente. En relación a la vía por la cual se han comunicado las sospechas de RAal SEFV-H, podemos ver en la tabla 2 como el 77% han sido por “tarjeta ama-rilla” (TA), el 12% ha sido a través de “laboratorios farmacéuticos”, el 10%ha correspondido a “estudios” y el 1% ha correspondido a “revisión biblio-gráfica” que realizan los CAFV. Es de destacar el número de casos que secomunican de forma repetida, dos o tres veces, incluso más, sobre el mismocaso: una sospecha de RA se puede notificar mediante tarjeta amarilla direc-tamente por el profesional, también a través del laboratorio farmacéutico, y aldetectarse su publicación, como se pueden identificar en la revisión biblio-gráfica, que los CAFV llevan a cabo de unas 30 revistas biomédicas. Esteaspecto debe resaltarse por su trascendencia: los CAFV reciben, evalúan ycargan en FEDRA® las sospechas de RA, sea cual sea el formato de la notifi-
  29. 29. EL SISTEMA ESPAÑOL DE FARMACOVIGILANCIA DE MEDICAMENTOS DE USO HUMANO: SU HISTORIA EN CIFRAS 37 Tabla 2. Total de notificaciones en FEDRA®, según la vía por la cual han sido notificados al SEFV-H.Tarjeta amarilla 110.333 (77%) Espontánea 110.233 Estudio 100Industria farmacéutica 17.814 (12%) Espontánea 13.579 Estudio 4.235Revisión bibliográfica 2.113 (1%) Espontánea 2.082 Estudio 31Estudios de profesional sanitario 13.841 (10%)Varias vías:Tarjeta amarilla + Industria 991Tarjeta amarilla + Estudio profesional sanitario 68Tarjeta amarilla + Revisión bibliográfica 5Industria + Revisión bibliográfica 25Industria + Estudio profesional sanitario 4Tarjeta amarilla + Industria + Revisión bibliográfica 2cación, y esta actividad permite la detección de notificaciones duplicadas aldisponer de los documentos fuente (TA y otros), poder cotejarlos y contrastar,en su caso, con el notificador inicial. En cualquier base de datos es importan-te la calidad de la información, por lo que es trascendental la depuración delos posibles duplicados en origen, antes de darles entrada. La detección de losposibles duplicados ya en la base de datos requiere de sistemas informatiza-dos con algoritmos complejos y sofisticados, que no siempre dan un resulta-do óptimo. Tal como se expone en la tabla 2, un total de 1.095 notificaciones(menos del 1% en FEDRA®) contienen datos de más de un formato diferente(por TA + industria + revisión bibliográfica, o TA + industria, una o variasindustrias, que es lo más frecuente). A esta cifra tenemos que sumar como duplicados los casos que se reci-ben con el mismo formato de comunicación, pero de notificadores distintos,bien de diferentes sanitarios mediante las respectivas TA (ver tabla 3), o biendiferentes laboratorios farmacéuticos notificando el mismo caso publicado en
  30. 30. 38 Madurga M, Lázaro E, Martín-Serrano G, Quiroga MC Tabla 3. Total de notificaciones en FEDRA® según el tipo de notificador, según las categorías actuales (estándar E2B de ICH).Notificadores: Casos totales (%) “Graves” (%)Médico 100.982 (70%) 28.926 (69%)Farmacéutico 28.287 (20%) 8.302 (20%)Otro profesional sanitario 4.047 (3%) 907 (2%)Abogado 4 (0%) 3 (0%)Paciente 37 (0%) 14 (0%)Desconocido tipo de profesional sanitario 9.426 (7%) 3.865 (9%)Varios notificadores:Médico +Farmacéutico 19Médico + Otro profesional sanitario 1Médico + Usuario 1Médico + Desconocido 3Farmacéutico + Desconocido 1Farmacéutico + Otro profesional sanitario 1una revista, con nombre genérico o denominación común internacional(DCI/INN) del medicamento sospechoso. La evolución de los últimos 10 años se puede apreciar en la siguientefigura 4, en la que se distingue el incremento paulatino en la participación deFigura 4. Evolución de las notificaciones de RA cargadas en FEDRA® en los últimos diezaños, en relación a la vía por la cual han sido notificados al SEFV-H.
  31. 31. EL SISTEMA ESPAÑOL DE FARMACOVIGILANCIA DE MEDICAMENTOS DE USO HUMANO: SU HISTORIA EN CIFRAS 39los laboratorios farmacéuticos en la notificación de sospechas de RA. Estaparticipación se inicia al principio de los años 90, y se identifica una marca-da progresión desde el año 2000, con las nuevas directivas y reglamentoseuropeos, que se reunieron en el Real Decreto 711/2002 de Farmacovigilan-cia3. A partir de 2007 se nota un incremento en esta participación, alcanzandoel 23% respecto del total anual recibido en 2008: esta cifra supone la propor-ción de notificaciones recibidas de la industria farmacéutica, y cargadas enFEDRA®, más alta en la historia de la Farmacovigilancia en España. En la figura 4, los valores de 2004 y 2007 muestran la caída en la cargade notificaciones de “TA”, quizá explicadas por las tareas de puesta en fun-cionamiento de la nueva base de datos FEDRA®. Esta disminución no sedetecta en las cifras relativas a “Industria Farmacéutica”, quizá, por no sufrirretraso en la evaluación y carga, ya que siendo RA “graves”, se les aplica lamáxima prioridad en su evaluación y carga por parte del SEFV-H.4. Datos del notificador ¿Podemos definir el perfil del notificador? De los datos totales acumula-dos en FEDRA® podemos constatar que en un 70% de los casos ha sido unmédico el notificador, y el 20% ha sido un farmacéutico. Es de reseñar algoanecdótico, pero complicado: la multiplicidad de notificadores distintoscomunicando el mismo caso. A veces, es desconocida la cualificación del pro-fesional sanitario (7% del total), pues es frecuente en las notificaciones de laindustria que no se especifique el tipo de profesional sanitario, y no se comu-nique al SEFV-H si es un médico, u odontólogo, o un farmacéutico, o enfer-mero, u otro sanitario en particular. La cualificación del notificador es un datoque se solicita en las directrices europeas (Volumen 9A4), si bien no se consi-dera como “información mínima” para notificar los casos expeditivos. Para ver con detalle la evolución en la participación de los notificadores,en la figura 5 se muestra la tendencia decreciente en la notificación por partede médicos (del 75% en 1998, al 68% en 2008), frente a la de farmacéuticos(del 21% en 1998, al 26% en 2008), a costa de elevarse la proporción de “pro-fesionales sanitarios” sin especificar la cualificación o especialización.
  32. 32. 40 Madurga M, Lázaro E, Martín-Serrano G, Quiroga MCFigura 5. Evolución de las notificaciones de RA cargadas en FEDRA® en los últimos diezaños, en relación al “notificador”. En cuanto al origen asistencial en el que se encuentra el notificador,podemos apreciar en el conjunto de FEDRA® (ver tabla 4), cómo destacan lasnotificaciones desde la atención primaria de salud (“extrahospitalario”), sibien más del 70% de las notificaciones “graves” proceden de hospitales, loque resulta lógico. Una vez más se puede comprobar como un número decasos se notifican desde ámbitos asistenciales diferentes: 46 notificaciones enFEDRA® se han notificado por profesionales de los dos ámbitos asistenciales, Tabla 4. Total de notificaciones en FEDRA® según el origen asistencial del notificador. Total (%) “Graves” (%)Extrahospitalario 87.505 (61%) 9.253 (22%)Intrahospitalario 53.080 (37%) 31.293 (75%)Desconocido 2.471 (2%) 1.462 (3%)Varios orígenes: 46Extra y intrahospitalario 32Extra y desconocido 6Intra y desconocido 8
  33. 33. EL SISTEMA ESPAÑOL DE FARMACOVIGILANCIA DE MEDICAMENTOS DE USO HUMANO: SU HISTORIA EN CIFRAS 41Figura 6. Evolución de las notificaciones de RA cargadas en FEDRA® en los últimos diezaños, en relación al “origen asistencial del notificador”.posiblemente por profesionales de diferente especialidad: el médico especia-lista desde el hospital y/o el farmacéutico hospitalario, simultáneamente conla notificación del médico de familia en atención primaria, o posiblemente delfarmacéutico comunitario. Para mostrar la evolución de la serie temporal reciente en cuanto al ori-gen asistencial del notificador, en la figura 6 se puede observar cómo se unenlas líneas respectivas en el año 2008, repartiéndose el 50% a cada ámbito(unas 5.000 notificaciones), desde el hospital y desde la atención primaria.Hace diez años, se repartían entre el 70% desde atención primaria y el 30%desde hospitales.5. Datos de las reacciones adversas Si nos fijamos en la gravedad de los casos, la figura 7 muestra la evolu-ción de los últimos años. En 2008 se ha dado el momento de cruce: 55% deRA “graves” versus 45% de “no graves”, cuando en 2007 la proporción fueinversa: 46% de RA “graves” frente al 54% de RA “no graves”. En este año
  34. 34. 42 Madurga M, Lázaro E, Martín-Serrano G, Quiroga MCFigura 7. Evolución de las notificaciones de RA cargadas en FEDRA® en los últimos diezaños, en relación a la gravedad de las RA.2008 se ha manifestado un cambio drástico respecto a 1998, que fue de 21%de RA “graves” frente a 79% de RA “no graves”. En la tabla 5 se pueden identificar las diferentes categorías de criterios degravedad (según el estándar E2B de ICH) en las que se han clasificado las RA“graves” recibidas. Como se puede apreciar, hay casos de RA “graves” en lasque se ha descrito más de un criterio, por ejemplo, “precisa ingreso hospita- Tabla 5. Total de notificaciones en FEDRA® según los criterios de gravedadRA “graves” Criterios de gravedad: 41.970 Mortal 3.091 (6%) Pone en peligro la vida del paciente 12.573 (24%) Precisa ingreso hospitalario 21.829 (41%) Prolonga hospitalización 3.659 (7%) Discapacidad/incapacidad persistente 1.296 (2%) Anomalías congénitas 264 (0%) Médicamente significativa 10.402 (20%) Total RA “graves” 53.114RA “no graves” 101.040
  35. 35. EL SISTEMA ESPAÑOL DE FARMACOVIGILANCIA DE MEDICAMENTOS DE USO HUMANO: SU HISTORIA EN CIFRAS 43Figura 8. Distribución de RA graves y no graves, según el sexo del paciente.lario”, y además “pone en peligro la vida del paciente”. Por esta razón, el totalde casos con RA “graves” es una cifra mayor (53.114 casos), según el cóm-puto de los distintos criterios que se describen en la tabla 5, que el total decasos diferentes con RA “graves”, que son 41.970.6. Datos de los pacientes Es un dato conocido que las mujeres presentan frecuentemente más RAque los hombres. Según los datos acumulados en FEDRA® el número abso-luto de casos notificados es mayor para las mujeres que para los hombres(57% vs 41%), pero la proporción de RA “graves” es sensiblemente menor enmujeres (un 25% del total en mujeres) que en los hombres (un 30% del totalen hombres). Así se muestra en la figura 8. En la figura 9 se describe la proporción de las RA “graves” según el “gru-po de edad” del paciente. El grupo de “adultos” (18 a 65 años) representa el57% del total de FEDRA®, siendo RA “graves” un 20% de su total. Por el contrario, el grupo de “ancianos” (65 años y más) solo representael 31% del conjunto de FEDRA®, pero en un 34% de estos casos, se evalua-ron las RA como “graves”.
  36. 36. 44 Madurga M, Lázaro E, Martín-Serrano G, Quiroga MCFigura 9. Distribución de RA graves y no graves en FEDRA®, según grupos de edad delos pacientes. En la tabla 6 se describen las categorías de “desenlace” de la RA, que secodifica según la información comunicada por los notificadores (p.ej. en laTA). Si bien, en la gran mayoría de las RA notificadas se ha comunicado(78%) informando de la recuperación del paciente, toda esta información haservido para perfilar el balance beneficio-riesgo de los medicamentos. En el 2% del total, el notificador informó que el paciente había fallecido,bien directamente relacionado con la RA del medicamento (p.ej., hemorragiasdigestivas por AINE, insuficiencia renal aguda por necrosis musculares porcerivastatina, o alteraciones hematológicas por antineoplásicos) o bien indi- Tabla 6. Total de notificaciones en FEDRA® según las categorías de “desenlace” global (según el estándar E2B de ICH). Evolución n % Recuperado 110.927 78 En recuperación 623 0 No recuperado 11.522 8 Recuperado con secuelas 1.632 1 Mortal 3.082 2 Desconocido 15.224 11
  37. 37. EL SISTEMA ESPAÑOL DE FARMACOVIGILANCIA DE MEDICAMENTOS DE USO HUMANO: SU HISTORIA EN CIFRAS 45 Tabla 7. Medicamentos retirados del arsenal terapéutico por motivos de seguridad, en los que participó el SEFV-H, bien generando la señal, bien amplificándola.Medicamentos (grupo terapéutico) Motivo de la retiradacincofeno (AINE y uricosúrico) Hepatotoxicidadbendazaco (AINE; profilaxis de cataratas) Hepatotoxicidaddroxicam (AINE) Hepatotoxicidadnaftidrofuril inyectable (vasodilatador periférico) RA cardíacas y del SNCzipeprol (antitusígeno) Abuso/dependenciagangliósidos (antineuropático) Síndrome de Guillain-Barré, y polirradiculoneuropatíasfenfluramina y dexfenfluramina (anorexígenos) Valvulopatías cardíacasminaprina (antidepresivo) Abusoglafenina (AINE) Hepatotoxicidad e hipersensibilidadpiritildiona (sedante SNC) Agranulocitosisebrotidina (antihistamínico H2) Hepatotoxicidadamineptina (antidepresivo) Abusogrepafloxacino (quinolona-antinfecciosa) Arritmias y prolongación QTtrovafloxacino (quinolona-antinfecciosa) HepatotoxicidadRumalón®, ext cartílago-médula ósea (antiartrósico) Alergiaastemizol (antihistamínico H1) Prolongación del QT y arritmiasterfenadina (antihistamínico H1) Prolongación del QT y arritmiastriazolam (solo dosis altas; hipnótico) RA psiquiátricasanfepramona, clobenzorex y fenproporex (anorexígenos) Relación beneficio/riesgo desfavorablelevacetilmetadol (deshabituante de opiáceos) Prolongación del QTcerivastatina (hipocolesterolemiante) Necrosis muscularnimesulida (AINE) Hepatotoxicidadtetrabamato (deshabituante de alcohol) Hepatotoxicidadnefazodona (antidepresivo) HepatoxicidadExolise®, ext. etanólico de te verde (adelgazante) Hepatotoxicidadveraliprida (síntomas vasomotores) Síndrome de retirada y RA neuro-psiquiátricascarisoprodol (relajante muscular) Tolerancia, dependencia y abusorectamente; las RA, a veces, son motivo de fallecimiento por complicacionescon enfermedades subyacentes en algunos pacientes.7. De la notificación a las medidas reguladoras En unos casos, las RA se asumen como riesgos del propio tratamiento, peroen otros casos han servido para conformar nuevas señales sobre seguridad demedicamentos, que finalmente han motivado medidas reguladoras. Estas medi-
  38. 38. 46 Madurga M, Lázaro E, Martín-Serrano G, Quiroga MCdas pueden ser cambios en el texto de la ficha técnica, cambios en el ámbito deprescripción, o en caso extremo, a la retirada de la autorización de comerciali-zación. Los cambios importantes se informan desde la AEMPS a través de lasNotas informativas (ver www.aemps.es). Y en la tabla 7 se relacionan los medi-camentos que han sido retirados del uso en terapéutica en España, durante losúltimos años, debido al balance beneficio-riesgo desfavorable, en cuya decisiónha sido trascendente, la actividad del SEFV-H. Un sistema que integra a todoslos profesionales sanitarios5. Agradecemos su participación durante estos años,y les animamos a mantenerla en el futuro, en bien de la Salud Pública.Bibliografía1. Orden del Ministerio de la Gobernación, de 12 de noviembre de 1973, sobre farmacovigilancia. BOE, num 287, de 30 noviembre 1973. Dispo- nible en la URL (consultado el 12 de febrero de 2009): http://www.boe.es/boe/dias/1973/11/30/pdfs/A23190-23191.pdf2. Madurga M, De Abajo FJ, Martín-Serrano G, Montero D. El Sistema Español de Farmacovigilancia. En: Grupo IFAS (ed): Nuevas perspecti- vas de la farmacovigilancia en España y en la Unión Europea. Madrid: Jarpyo Editores, 1998: pag 37-613. Real Decreto 711/2002, de 19 de julio, por el que se regula la farmaco- vigilancia de medicamentos de usos humano. BOE num173, de 20 julio 2002. Disponible en la URL (consultado el 26 de julio de 2010): http://www.aemps.es/actividad/legislacion/espana/docs/rcl_2002_1851- 2008-1.pdf4. Volumen 9 A. Farmacovigilancia de Medicamentos de uso Humano. Regulación de medicamentos en la Unión Europea. Disponible en la URL (consultado 26 de julio de 2010): http://ec.europa.eu/health/files/ eudralex/vol-9/pdf/vol9a_09-2008_en.pdf5. De Abajo Iglesias FJ, Madurga Sanz M, Montero Corominas D, Martín- Serrano García G. La farmacovigilancia en una agencia de regulación de medicamentos: fines y estrategias. Rev Pediatr Aten Primaria 2003; 5: 683-706. Disponible en la URL (consultado el 26 de julio de 2010): http://www.pap.es/files/1116-335-pdf/348.pdf
  39. 39. 4 Bases epidemiológicas de la farmacovigilancia de Abajo FJ1. Introducción La Farmacovigilancia es una actividad de salud pública cuyo objetivo esanalizar y gestionar los riesgos de los medicamentos una vez comercializados.El análisis de riesgos tiene que ver con la obtención y manejo de los datos eincluye la identificación de riesgos, su cuantificación y la evaluación de suaceptabilidad social. La gestión de riesgos tiene que ver con las acciones quese llevan a cabo para acomodar el uso del medicamento a las condiciones enlas que la evidencia científica indica que el balance beneficio-riesgo se man-tiene favorable, lo que incluiría la retirada del medicamento si esto no fueraposible, e incluye, además, las medidas de prevención destinadas a la reduc-ción de la carga de enfermedad que suponen las reacciones adversas a medi-camentos y la comunicación de dichos riesgos1. La Farmacovigilancia ha estado unida en su origen al método clínico,por medio del cual se trata de establecer en cada paciente la etiología de laenfermedad que padece, lo que trasladado a nuestro caso sería establecer laposible relación de causalidad existente entre un medicamento y una sospe-cha de reacción adversa. Aunque este método sigue siendo muy importante,con el tiempo ha ido ganando peso el uso del método epidemiológico, no
  40. 40. 48 de Abajo FJsólo para resolver los problemas de causalidad, sino también para conocerel impacto para la salud pública de la seguridad de los medicamentos y laevaluación de la efectividad de las medidas de prevención o de minimiza-ción de riesgos. En el presente capítulo se revisan los conceptos fundamentales de la epi-demiología aplicados a la evaluación de la seguridad de los medicamentos. Enprimer lugar se repasarán las bases del razonamiento epidemiológico, a con-tinuación se describirán los diferentes tipos de estudios, y finalmente se tra-tará de forma sucinta la cuestión de las fuentes de información disponiblespara llevar a cabo tales estudios.2. El razonamiento epidemiológico Los fenómenos en la naturaleza son normalmente complejos y no suelenobedecer a modelos deterministas monocausales. Esto quiere decir que lasrespuestas de todo o nada no son esperables y el estudio de dichos fenómenosy sus relaciones con los factores que puedan influir en su aparición no es posi-ble hacerlo más que con aproximaciones probabilísticas. Para ello es necesa-rio primero contar, estimando la probabilidad empírica de los fenómenos enlas diversas circunstancias, y después comparar dicha probabilidad en pre-sencia y en ausencia de los factores de interés. En Farmacovigilancia lo quese pretende, básicamente, es conocer si en presencia del medicamento de inte-rés aumenta la frecuencia de la enfermedad (o acontecimiento) con respectoa una situación comparable en la que no esté presente dicho medicamento.Esto permitirá saber si el medicamento actúa como un factor de riesgo y, enconsecuencia, si el acontecimiento puede considerarse propiamente como unareacción adversa al mismo.2.1. Medidas de frecuencia Las medidas básicas de frecuencia son la incidencia, que mide la “velo-cidad” de aparición de una enfermedad y la prevalencia que indica el “depó-
  41. 41. BASES EPIDEMIOLÓGICAS DE LA FARMACOVIGILANCIA 49sito” de enfermedad en una población determinada en un momento dado. Sepuede hablar de dos tipos de incidencia, según que el tiempo se considere ono parte de la propia medida: la tasa de incidencia o densidad de incidenciay la incidencia acumulada o incidencia proporcional. La primera utiliza undenominador de tiempo-persona, en tanto que la segunda utiliza un deno-minador de persona siendo el tiempo un elemento externo a la medida. Unamedida de frecuencia de escaso uso en nuestro medio, pero de gran valorinstrumental para derivar una de las medidas de asociación, es el “odds”, dedifícil traducción al castellano, y que de alguna manera refleja la ventaja dela presencia de un rasgo o característica (lo que incluye la enfermedad o laexposición a un medicamento) en una población respecto a su ausencia(véase apéndice 1). La prevalencia es una medida de escaso valor para lainvestigación de las causas de las enfermedades (salvo en algunos camposdonde la incidencia no es posible obtenerla, como en el estudio de malfor-maciones congénitas), en cambio tiene una gran importancia para la plani-ficación sanitaria.2.2. Medidas de asociación Las medidas de frecuencia constituyen el paso necesario para estableceruna posible asociación entre la exposición a un factor y la enfermedad. Paraello es necesario manejar dos medidas de frecuencia: la de los expuestos (quese suele identificar con el subíndice 1) y la de los no-expuestos (que se sue-le identificar con el subíndice 0). Se puede operar matemáticamente conestas dos medidas de frecuencia para obtener una medida de asociación quenos permita interpretar la asociación en un solo paso. Dicha operación pue-de hacerse en dos escalas: 1) la aditiva, en cuyo caso la medida de asocia-ción que se deriva es el efecto absoluto o riesgo atribuible (RA); y 2) la esca-la multiplicativa, que produciría tres tipos de medidas de asociación, el ries-go relativo (RR) si las medidas de frecuencia son incidencias acumuladas, larazón de tasas, si las medidas de frecuencia son tasas de incidencia, y el oddsratio (OR) o razón de ventaja, si las medidas de frecuencia son odds (véaseapéndice 2).
  42. 42. 50 de Abajo FJ2.3. Precisión Habitualmente no es posible trabajar con la población entera de individuosa la que nos interesaría aplicar los resultados de una investigación. Lo normal estrabajar con una pequeña fracción de dicha población, lo que se conoce como“muestra”. De acuerdo con la forma en que se dispongan los individuos que inte-gran las muestras se obtienen los diferentes tipos de estudios o diseños, comomás adelante veremos. Trabajar con muestras no tiene porqué ser un grave pro-blema, pero hay que pagar un precio: el error de muestreo, un error que depen-de de la influencia del azar (por eso también se llama error aleatorio) y que entérminos prácticos se traduce en la imprecisión de las estimaciones. Cuanto máspequeña es la muestra, mayor es la posibilidad de que el azar explique el resul-tado (mayor es el posible error de muestreo) y, en consecuencia, mayor es laimprecisión. El otro factor que influye en la precisión es la variabilidad del pará-metro que estamos midiendo: mayor variabilidad, mayor posibilidad de que elazar influya, mayor imprecisión. La precisión de las estimaciones, por tanto, esla manera que tenemos de cuantificar el posible error debido al azar. La probabilidad del error aleatorio viene medida, en las pruebas de sig-nificación estadística, por el valor de la “p”. Si una estimación tiene una p <0,05 indica que, en ausencia de sesgos y factores de confusión, dicho resulta-do sería explicado por el azar en menos de 5 estudios de 100 que se hicieran.El problema de la “p” es que no refleja la influencia del tamaño de la mues-tra: un RR puede ser clínicamente irrelevante, pero estadísticamente signifi-cativo si la muestra es muy grande; y al contrario, un RR importante puedeno alcanzar la significación estadística debido a que la muestra es pequeña.Para tener una idea de cómo el tamaño de la muestra está afectando a losresultados, en definitiva de cuán precisa es la medida, hay que calcular elintervalo de confianza (IC) de la estimación puntual para un nivel de seguri-dad dado (habitualmente 95%). Cuanto más estrecho sea dicho intervalo, másprecisa será la medida, lo que refleja que la muestra es suficientemente gran-de. Por otra parte, también se deduce que cuanto menor sea la asociación quese busca, más precisión se necesitará para detectarla, lo cual es equivalente adecir que se requerirá un mayor tamaño muestral. El intervalo de confianzanos indica el intervalo de valores en el que se encontrará el valor del paráme-
  43. 43. BASES EPIDEMIOLÓGICAS DE LA FARMACOVIGILANCIA 51tro estimado (el RR, por ejemplo) en la población de la que deriva la muestraen la que se ha hecho el estudio, con un grado razonable de confianza.Siguiendo con el razonamiento: si el IC95% del RR o del OR no incluye elvalor nulo, el resultado se interpreta como estadísticamente significativo. El investigador solo posee un arma para luchar contra la imprecisión: eltamaño muestral, de ahí que su predeterminación sea un paso necesario entodo estudio, aunque este aspecto esté también condicionado por los recursosde los que se puedan disponer y por las propias limitaciones de la fuente deinformación. Las estimaciones estadísticas de precisión o de significaciónasumen que el estudio carece de errores sistemáticos y que el único error posi-ble es el aleatorio. La precisión, por tanto, está supeditada a la validez.2.4. Validez La validez de la estimación se relaciona inversamente con la presencia deerrores sistemáticos: sesgos y factores de confusión. De forma muy general,los sesgos se clasifican en sesgos de selección y de información. Los sesgosde selección ocurren cuando el procedimiento empleado para obtener los gru-pos de comparación introduce diferencias entre ambos que distorsionan lamedida de asociación. Los sesgos de información aparecen cuando las dife-rencias entre los grupos de comparación son debidas a los procedimientos deobservación o de obtención de la información. Debido a que un defecto deinformación lleva a clasificar erróneamente a los sujetos, es frecuente hablarde errores de clasificación, de los cuales hay dos tipos: a) los no diferencia-les cuando la exposición no influye en la clasificación de la enfermedad en elcaso de un estudio de cohorte, o cuando la enfermedad no influye en la clasi-ficación de la exposición, en un estudio de casos y controles; y b) diferencia-les, cuanto lo anterior sí ocurre (por ejemplo cuando en los estudios de casosy controles se hace más énfasis en la obtención de los datos sobre exposicio-nes previas en los casos que en los controles). Los errores de clasificación nodiferenciales distorsionan la medida de asociación siempre hacia la hipótesisnula, en tanto que la distorsión que introducen los errores de clasificacióndiferenciales pueden tomar cualquier dirección.
  44. 44. 52 de Abajo FJ Se dice que un factor es de confusión cuando, no formando parte de lacadena causal, se asocia simultáneamente con la exposición y con la enfer-medad, de tal manera que podemos atribuir a la exposición una asociacióncon la enfermedad que es en realidad explicada por el factor de confusión. Elsentido de la distorsión que introduce un factor de confusión dependerá deltipo de asociación (positiva o negativa) que tenga dicho factor con la exposi-ción y con la enfermedad. A su vez, el grado de la distorsión va a depender dela fuerza de la asociación con la exposición y con la enfermedad y, sobre todo,de la prevalencia del factor de confusión en la población del estudio. Si espoco prevalente tendrá escaso impacto, por más que su asociación con laexposición y con la enfermedad sean muy fuertes. En farmacoepidemiología la llamada confusión por indicación es una delas más difíciles de controlar. Resulta de la prescripción selectiva de los medi-camentos en función de factores de riesgo de la enfermedad de interés. Porejemplo, cuando se quiere estudiar si el uso de dosis altas de bloqueantes decanales de calcio como agentes antihipertensivos se asocia a infarto agudo demiocardio, habrá que valorar en qué medida el uso de dosis elevadas se debea una mayor gravedad del cuadro hipertensivo y, por tanto, en qué grado laposible asociación positiva entre las dosis altas y el infarto pueda, en realidad,deberse en todo o en parte a que dichos pacientes tienen una hipertensión másgrave y por ello más riesgo de padecer un infarto agudo de miocardio. Los sesgos de selección e información no suelen poderse corregir en elanálisis de los datos, por lo que un cuidadoso diseño del estudio será la mejormanera de prevenirlos. La distorsión que introducen los factores de confusión,en cambio, pueden prevenirse en el diseño (restricción, emparejamiento, asig-nación aleatoria de las intervenciones) y suelen poderse corregir, o mejor, ajus-tar en el análisis mediante diversas técnicas como la estandarización, el análisisestratificado o los diversos análisis multivariantes (modelos de regresión múlti-ple). Para ello, claro está, es condición sine qua non haber recogido la informa-ción necesaria. Para abordar el problema de la confusión por indicación se hapropuesto más recientemente la introducción en el análisis de un empareja-miento o estratificación por “grados o puntuaciones de propensión” (propensityscores). El concepto es sencillo: se trata de asignar a cada individuo del estudiouna puntuación en una escala de 0 a 1, sobre la propensión a recibir el trata-
  45. 45. BASES EPIDEMIOLÓGICAS DE LA FARMACOVIGILANCIA 53miento en cuestión, en función de que tenga o no aquellas variables que pre-viamente se han demostrado en un análisis de regresión logística como asocia-das al tratamiento. Después se trata de hacer parejas de pacientes o formar estra-tos basados en la puntuación de propensión. De este modo se hacen homogé-neos los grupos de comparación en dichas variables, tratando de emular (sal-vando las distancias obvias) los efectos que consigue la aleatorización. Es importante, finalmente, hacer una breve consideración sobre los modi-ficadores de efecto, que son aquellos factores que aumentan o reducen la sus-ceptibililidad de los individuos a presentar una reacción adversa. Los modifi-cadores de efecto, por tanto, alteran las medidas de asociación pero, a diferen-cia de los factores de confusión, no constituyen una distorsión de la medidasino un reflejo de la realidad que la investigación debe poner de manifiesto.2.5. De la asociación a la causalidad Una vez que las medidas de asociación (vgr. RR, OR o riesgo atribuible)se consideran suficientemente válidas y precisas el siguiente paso es conside-rar si dicha asociación es de tipo causal. Para ello, deberá tenerse en cuentatoda la información disponible y valorar los resultados del estudio en su con-texto. Los criterios que apoyan la relación causal son los siguientes: • Fuerza de la asociación: Cuanto mayor sea la magnitud de la aso- ciación (es decir, más se alejen del valor nulo) mayor será la posibi- lidad de que la asociación sea causal. • Plausibilidad o coherencia biológica: Existencia de algún mecanis- mo biológico que explique la relación causal. • Consistencia (con los resultados de otros estudios): Existencia de resultados similares en otros estudios realizados en diferentes pobla- ciones. • Secuencia temporal: La causa tiene que preceder al efecto. Aunque parece obvio, en ocasiones esto no es tan fácil de establecer, espe- cialmente en los estudios de casos y controles (de aquí la importan- cia de determinar apropiadamente el día índice).
  46. 46. 54 de Abajo FJ • Relación dosis-respuesta: El riesgo aumenta con una exposición más intensa (sólo válido, naturalmente, para efectos dosis-dependientes).3. Tipos de estudios epidemiológicos Existen dos tipos generales de estudios epidemiológicos: los experimen-tales y los observacionales. La característica fundamental que los diferenciaes la intervención del investigador en la asignación de la exposición de inte-rés. En los primeros el investigador interviene activamente, forzando situa-ciones artificiales que no ocurrirían espontáneamente, de ahí el calificativo deexperimental. En los segundos, el investigador no interviene y su actuación selimita a observar y medir las variables de interés en una situación espontáneao natural que él no ha condicionado o alterado. El prototipo de estudio experimental es el ensayo clínico aleatorizado, enel que las intervenciones se asignan a los individuos que participan en lainvestigación de forma aleatoria. La asignación aleatoria es la técnica más efi-caz conocida para luchar contra los factores de confusión y los sesgos deselección: siempre que el número de sujetos de investigación sea suficiente-mente grande, la asignación aleatoria de las intervenciones tiende a producirgrupos de comparación homogéneos, asegurando una gran validez interna. Laposibilidad de intervenir permite, a su vez, introducir otro tipo de técnicascomo las de enmascaramiento que redundan en una mayor validez. Es la granfortaleza de los ensayos clínicos aleatorizados y la razón por la cual se hanimpuesto como herramienta fundamental para evaluar la eficacia de los medi-camentos durante el desarrollo clínico. Los estudios de Farmacovigilanciapueden adoptar este diseño, pero presentan dos inconvenientes: 1) si la mues-tra que se requiere es muy grande puede ser poco eficiente hacer un ensayoclínico aleatorizado, y 2) la validez externa de los ensayos clínicos aleatori-zados, es decir, la posibilidad de extrapolar los resultados del ensayo a lapráctica clínica habitual, puede ser baja. Por estas razones, y salvo que exis-tan factores de confusión de difícil ajuste, en especial, la confusión por indi-cación, los estudios observacionales se suelen preferir para evaluar la seguri-dad y la efectividad de los medicamentos. Una vía intermedia sería la de los
  47. 47. BASES EPIDEMIOLÓGICAS DE LA FARMACOVIGILANCIA 55 Tabla 1. Tipos de estudios epidemiológicosEstudios experimentales • Ensayo clínico aleatorizado • Estudio de intervención comunitaria*Estudios observacionales Controlados (o analíticos) • Estudio de cohorte (o de cohortes) • Estudio de casos y controles (o caso-control) • Estudio caso-cohorteφ • Estudios de casos autocontrolados (incluye estudios caso-cruzado)¶ No controlados (o descriptivos) • Series de casos (registro de enfermedades) • Series de expuestos (estudios de seguimiento de expuestos sin grupo control) • Estudio de corte transversal (transversales o de prevalencia)# Estudios ecológicos** En estos estudios la unidad de análisis no son los individuos sino grupos poblacionales.φ Estos estudios se suelen considerar una variedad de los estudios de casos y controles¶ Estudios que utilizan sólamente los casos. Se puede hacer una aproximación de tipo cohorte o de tipo caso-control (ésta última recibe el nombre de caso-cruzado). Su mejor utilización es cuando las exposiciones son intermitentes y los riesgos agudos y transitorios (ej. un infarto agu- do de miocardio no mortal).# Los estudios de corte transversal también podrían ser considerados como controlados cuando la exposición cuyo efecto se desea medir es un rasgo invariable en el tiempo (el grupo sanguíneo, por ejemplo).llamados ensayos clínicos pragmáticos, en los que la asignación de los trata-mientos es aleatoria, pero a partir de ahí se actúa como si fuera un estudioobservacional. Los estudios observacionales pueden clasificarse en controlados o nocontrolados, en función de que presenten o no un grupo de referencia. A losprimeros se les llama también analíticos y a los segundos descriptivos. En latabla 1 se relacionan los diferentes tipos. Desde un punto de vista científico,los estudios observacionales de más interés son los controlados o analíticos.Hay dos grandes tipos atendiendo al criterio de selección de los pacientes: losestudios de cohorte y los de casos y controles. A continuación se describen lascaracterísticas principales de cada uno de ellos.
  48. 48. 56 de Abajo FJ3.1. Estudios de cohorte Los pacientes se seleccionan en función de que reciban (expuestos) o no(no expuestos, grupo control, o grupo de referencia) el medicamento objetode estudio. El tiempo de seguimiento y el número de pacientes tendrá que jus-tificarse en función de los objetivos que se deseen alcanzar. Cuando el obje-tivo sea detectar reacciones adversas no conocidas se deberá tener en cuentaque en general habrá que multiplicar varias veces la exposición tiempo-per-sona de todo el desarrollo clínico para tener posibilidades reales de alcanzardicho objetivo. Los estudios de cohorte pueden ser prospectivos o retrospectivos en fun-ción del momento en el que intervenga el investigador en relación con la apa-rición del acontecimiento de interés. Si su entrada en escena precede al acon-tecimiento será prospectivo, si es posterior será retrospectivo. En estos últi-mos se suelen utilizar registros en papel o informáticos, mientras que en losprimeros lo habitual es utilizar la entrevista personal como fuente principal deinformación. Si se elige un diseño prospectivo habrá de tenerse muy presen-te que el estudio no debe influir en la práctica médica habitual, de lo contra-rio no sería observacional. Los estudios de cohorte se pueden clasificar también en función de que uti-licen poblaciones fijas o poblaciones dinámicas. En el primer caso se habla deestudio de cohorte cerrado y consiste en dos grupos de individuos paralelos,uno de expuestos y otro de no-expuestos, que son seguidos desde un punto defi-nido de comienzo hasta un punto definido final; la composición de las doscohortes no varía y el tiempo de seguimiento es el mismo para toda la pobla-ción observada, salvo muerte, abandono, o desarrollo del acontecimiento deinterés. Su medida de frecuencia característica es la incidencia acumulada. Enun estudio de cohorte abierto, en cambio, la composición del grupo puedevariar con el tiempo, cada persona contribuye con un periodo de observaciónpropio, el cual puede ser muy diferente de unas personas a otras; se permite quelos pacientes puedan entrar o salir de la cohorte, de hecho se permite que unamisma persona puede estar ora en la cohorte de expuestos, ora en la cohorte deno expuestos, de tal modo que puede contribuir tiempo-persona a los denomi-nadores de las medidas de incidencia de los dos grupos (lo cual es perfecta-
  49. 49. BASES EPIDEMIOLÓGICAS DE LA FARMACOVIGILANCIA 57Figura 1. Estudios de cohorte. Obsérvese que un estudio de cohorte cerrado tambiénpodría analizarse como si fuera un estudio abierto utilizando como denominadores P0 yP1, aunque si el tiempo de seguimiento es exactamente el mismo, el RR no variaría.N: Número de sujetos de la población de estudio (N0: no expuestos; N1: expuestos)P: Unidades tiempo-persona de la población de estudio (P0: no expuesta; P1: expuesta)IA: Incidencia acumulada; TI: Tasa de incidencia; RR: Riesgo relativo/Razón de tasasmente válido siempre que la exposición previa no condicione el resultado en laexposición subsiguiente). Su medida de frecuencia es la tasa de incidencia. Los estudios de cohorte permiten estudiar más de un acontecimiento clí-nico, lo cual puede ser una ventaja. Sin embargo, el trabajo de campo que pre-
  50. 50. 58 de Abajo FJcisan es costoso y son poco eficientes para investigar acontecimientos infre-cuentes, salvo que se utilicen bases de datos automatizadas como fuente deinformación. Tampoco suelen ser apropiados para investigar aquellos aconte-cimientos que aparecen tras períodos de exposición o de inducción muy pro-longados. Un problema metodológico importante, especialmente en los estu-dios de cohorte cerrados, son las pérdidas de los pacientes a lo largo del segui-miento. Naturalmente, cuanto más largo sea el período de observación másfrecuentes serán las pérdidas. Este diseño será el recomendable para el estu-dio de acontecimientos relativamente frecuentes que aparezcan tras una expo-sición corta al medicamento o también en el caso de que la prevalencia de usodel medicamento sea baja (porque, en este caso, la alternativa que es el estu-dio de casos y controles, sería muy poco eficiente). No obstante, el uso debases de datos como fuente de información ha ampliado notablemente susposibilidades. Los estudios de cohorte permiten estimar de forma directa tanto medidasde asociación (riesgo relativo, RR) como de frecuencia (incidencia). Tambiénes posible estimar el riesgo atribuible, medida que tiene un gran interés des-de el punto de vista de la salud pública. En el análisis estadístico se debenadoptar técnicas que tengan en cuenta la variable tiempo y el ajuste por fac-tores de confusión, como la regresión de Poisson (para estudios de cohorteabiertos) o la regresión de Cox (estudios de cohorte cerrados). En ocasionespuede resultar más eficiente realizar un análisis de casos y controles anidadoen la cohorte.3.2. Estudios de casos y controles En este estudio los casos son pacientes con la enfermedad y los contro-les pacientes seleccionados aleatoriamente de la misma población fuente dela que surgen los casos y que no presentan la enfermedad en el momento desu selección. En ambos grupos se estudia la exposición a los medicamentosde interés en un intervalo de tiempo (ventana de exposición) previo al ini-cio de la enfermedad (día índice) para los casos o un día aleatorio para loscontroles (cuando los controles están apareados con los casos el día índice
  51. 51. BASES EPIDEMIOLÓGICAS DE LA FARMACOVIGILANCIA 59del caso puede servir como día índice de sus controles). La determinacióndel día índice y de la ventana de exposición es crucial, y debe obedecer acriterios clínicos y epidemiológicos. El método de obtención de la informa-ción sobre la exposición, posibles factores de confusión y modificadores deefecto deberá ser en todo igual en los casos que en los controles, para evi-tar sesgos de información. Este diseño es especialmente útil cuando se quiere estudiar aconteci-mientos clínicos poco frecuentes o que requieren periodos largos de expo-sición o inducción para producirse, ya que se garantiza la inclusión de unnúmero de casos suficientes sin que la muestra tenga que ser muy grande,como ocurriría si se eligiera un diseño de tipo cohorte. Otra ventaja teóricade los estudios de casos y controles es que permiten analizar la asociaciónde la enfermedad con diversos factores simultáneamente, pero la validez deesto dependerá del modo de selección de los controles. Es lo que tratamosa continuación. Como se ha dicho los controles deben ser una muestra de la poblaciónfuente que da origen a los casos, pero lo difícil, a veces, es trasladar esta ideaa un procedimiento operativo de selección. Los estudios de casos y controlesse pueden conceptualizar como estudios de cohorte en los que se han mues-treado los denominadores de incidencia, es decir, se ha tomado una fracciónf de la población en vez de haberla contabilizado en su totalidad. Si la frac-ción f es independiente de la exposición, es decir f es la misma para P1 quepara P0, la distribución de la exposición entre los controles es representativade la distribución de la exposición en la población fuente de la que derivanlos casos (P1f / P0f = P1/P0) y se puede hacer una estimación no sesgada delriesgo relativo en la población fuente sin conocer la incidencia en dichapoblación. En los estudios de casos y controles sólo se puede medir el OR,pero si los controles se han seleccionado de forma independiente de la expo-sición, lo cual es obvio cuando se hace un muestreo aleatorio de la poblaciónfuente, se demuestra fácilmente que el OR obtenido en el estudio de casos ycontroles es una estimación no sesgada del riesgo relativo de la cohorte, si elmuestreo se hace de las personas que integran la población al inicio (a esteestudio a veces se le denomina como caso-cohorte), o de la razón de tasas siel muestreo se hace de la experiencia tiempo-persona de la población.
  52. 52. 60 de Abajo FJx = CasosP = Población fuentef = Fracción de muestreoy = Muestra aleatoria de controles derivada de P Si los miembros de la población fuente están identificados individual-mente, los controles se seleccionan de forma aleatoria de dicha población pormuestreo simple o bien por muestreo estratificado por variables de aparea-miento (fecha índice, sexo, edad, etc.). Es habitual designar a estos estudioscomo estudios de casos y controles de base poblacional o base primaria.Cuando la población fuente no está identificada individualmente, y por tanto,no se pueden extraer los controles de forma aleatoria de la misma, es necesa-rio ejercer el criterio médico y epidemiológico para seleccionar una o variasseries de controles que cumplan el criterio de que el estado por el que resultanser seleccionados se asuma como independiente de la exposición a los medi-camentos objeto de estudio (es decir, que la fracción f sea la misma para losexpuestos y los no-expuestos). A estos estudios se les reconoce como estudiosde casos y controles de base secundaria. Los estudios de casos y controles hos-pitalarios son el ejemplo más común de esta estrategia: los controles sonpacientes que ingresan en el mismo hospital que los casos pero por enferme-dades que se supone no tienen relación con la exposición objeto de estudio.Obsérvese, no obstante, que el concepto subyacente es el mismo que en los debase primaria: el investigador asume que la serie de controles seleccionadarepresenta la distribución de la exposición de la población fuente. De cuáncorrecta sea esta asunción dependerá la validez del estudio. Con frecuencia seutiliza el término estudio de casos y controles anidado para referirse a los debase primaria haciendo explícita la existencia de una cohorte primaria en laque anidan los casos y los controles. Pero en realidad todos los estudios decasos y controles deben considerarse conceptualmente anidados en una cohor-te. Lo que ocurre es que unas veces la cohorte está perfectamente identificaday es accesible al investigador (el primer caso) y otras no (el segundo caso).
  53. 53. BASES EPIDEMIOLÓGICAS DE LA FARMACOVIGILANCIA 61Figura 2. Estudio de casos y controles. La población fuente de la que derivan los casos(P) estaría constituida por la suma de P1 y P0. La fracción f sería una muestra de la expe-riencia tiempo-persona de P. El muestreo de P es independiente de la exposición; ésta sedetermina una vez que se ha extraído la muestra. El investigador también selecciona loscasos sin conocer la exposición. El número de controles por cada caso se selecciona en función sobre todode lo que cueste recoger la información de los controles y los recursos de quese dispone. Normalmente se considera que a partir de 4 controles por cadacaso la ganancia en precisión no compensa el esfuerzo de recogerlos, perocuando el coste es pequeño, puede merecer la pena ampliar este número. Los estudios de casos y controles pueden ser prospectivos o retrospecti-vos en función de que la investigación preceda o no a la aparición de loscasos. La vigilancia caso-control es un tipo de estrategia prospectiva en quese registran de forma sistemática casos de enfermedades graves que se sabetienden a asociarse con medicamentos (agranulocitosis, anemia aplásica, sín-drome de Steven-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, malformaciones con-génitas …) y sus correspondientes controles. Como se deduce de la discusión precedente, los estudios de casos y con-troles, no permiten estimar medidas de frecuencia (incidencias) de forma direc-ta, salvo que se conozca la fracción de muestreo y por tanto el denominador (locual sólo es posible en estudios con una cohorte primaria identificada).

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