Doc15 los primero 25 a del sist español de medicamentos de uso humano
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  • LOS PRIMEROS 25 AÑOS DEL SISTEMA ESPAÑOL DE FARMACOVIGILANCIA DE MEDICAMENTOS DE USO HUMANO
  • LOS PRIMEROS 25 AÑOS DEL SISTEMA ESPAÑOL DE FARMACOVIGILANCIA DE MEDICAMENTOS DE USO HUMANO Coordinadores: GLORIA MANSO AGUSTÍN HIDALGO ALFONSO CARVAJAL FRANCISCO JOSÉ DE ABAJO 2010
  • © 2010 Ediciones de la Universidad de Oviedo© Los autoresEdiciones de la Universidad de OviedoServicio de Publicaciones de la Universidad de OviedoCampus de Humanidades. Edificio de Servicios. 33011 Oviedo (Asturias)Tel. 985 10 95 03 Fax 985 10 95 07http: www.uniovi.es/publicacionesservipub@uniovi.esI.S.B.N.: 978-84-8317-830-0D. Legal: AS-3.557-2010Imprime: Gráficas Covadonga. GijónTodos los derechos reservados. De conformidad con lo dispuesto en la legislación vigente, podránser castigados con penas de multa y privación de libertad quienes reproduzcan o plagien, en todo oen parte, una obra literaria, artística o científica, fijada en cualquier tipo de soporte, sin la preceptivaautorización.
  • Índice Sección I. EL SISTEMA ESPAÑOL DE FARMACOVIGILANCIA DE MEDICAMENTOS DE USO HUMANO: ORÍGENES Y DESARROLLOCapítulo 1La situación actual del Sistema Español de Farmacovigilancia deMedicamentos de Uso Humano Manso G...................................................................................... 19Capítulo 2El programa de la Tarjeta Amarilla en España: sus orígenes Capellà D .................................................................................... 25Capítulo 3El Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de UsoHumano: su historia en cifras Madurga M, Lázaro E, Martín-Serrano G, Quiroga MC ........... 31
  • 8 ÍNDICECapítulo 4Bases epidemiológicas de la farmacovigilancia de Abajo FJ ................................................................................. 47Capítulo 5Farmacovigilancia orientada a los pacientes: reflexiones de treintaaños de experiencia Laporte JR................................................................................... 67Capítulo 6Los nuevos desafíos de la farmacovigilancia en España Carvajal A ................................................................................... 81Capítulo 7La farmacovigilancia y los profesionales sanitarios Salgueiro ME, Gil MA, Jimeno FJ, Perez B, Sainz M, Esteban C....................................................... 93Capítulo 8Los Centros Autonómicos de Farmacovigilancia y el Comité Técni-co del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos deUso Humano Aguirre C, Tres JC, García M, Navarro C, Gomar MJ .............. 121Capítulo 9FEDRA. La base de datos del Sistema Español de Farmacovigilan-cia de Medicamentos de Uso Humano Madurga M, Lázaro E, Granados R, Martín-Serrano G ............ 131Capítulo 10Procedimientos de trabajo para la generación de señales en el Sis-tema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de UsoHumano Ibáñez C, Pedrós C, Maciá MA, Torelló J, Madurga M ............. 145
  • ÍNDICE 9Capítulo 11El Comité de Seguridad de Medicamentos de Uso Humano y sucontribución a la salud pública Fuente C, Rodríguez A, de Abajo FJ, Vargas E, Moreno A ........ 157Capítulo 12La dimensión europea de la farmacovigilancia Maciá MA.................................................................................... 171Capítulo 13La actividad científica del Sistema Español de Farmacovigilanciade Medicamentos de Uso Humano Hidalgo A .................................................................................... 181 Sección II. CONTRIBUCIONES CIENTÍFICAS Y ESTRUCTURALES DEL SISTEMA ESPAÑOL DE FARMACOVIGILANCIA DE MEDICAMENTOS DE USO HUMANOCapítulo 14La farmacovigilancia en España:organización, metodología y generación de señales .......................... 193Capítulo 15Documentos fundacionales y legislación ........................................... 215ANEXOS............................................................................................ 221
  • Coordinadores MANSO RODRÍGUEZ, GLORIA Centro de Farmacovigilancia del Principado de Asturias Facultad de Medicina Universidad de Oviedo HIDALGO BALSERA, AGUSTÍN Centro de Farmacovigilancia del Principado de Asturias Facultad de Medicina Universidad de Oviedo CARVAJAL GARCÍA-PANDO, ALFONSO Centro de Farmacovigilancia de Castilla y León Instituto de Farmacoepidemiología Facultad de Medicina Universidad de Valladolid DE ABAJO IGLESIAS, FRANCISCO JOSÉ* División de Farmacoepidemiología y Farmacovigilancia Subdirección General de Medicamentos de Uso HumanoAgencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (*) Actualmente en: Unidad de Farmacología Clínica Hospital Universitario Príncipe de Asturias Facultad de Medicina Universidad de Alcalá de Henares
  • Autores (por orden de los capítulos)MANSO RODRÍGUEZ, GLORIA Centro de Farmacovigilancia del Principado de Asturias Facultad de Medicina Universidad de OviedoCAPELLÁ HEREU, DOLORS Department de Farmacología, de Terapèutica i de Toxicología Facultat de Medicina Universitat Autónoma de BarcelonaMADURGA SANZ, MARIANO División de Farmacoepidemiología y Farmacovigilancia Subdirección General de Medicamentos de Uso Humano Agencia Española de Medicamentos y Productos SanitariosLÁZARO BENGOA, EDURNE División de Farmacoepidemiología y Farmacovigilancia Subdirección General de Medicamentos de Uso Humano Agencia Española de Medicamentos y Productos SanitariosMARTÍN-SERRANO GARCÍA, GLORIA División de Farmacoepidemiología y Farmacovigilancia Subdirección General de Medicamentos de Uso Humano Agencia Española de Medicamentos y Productos SanitariosQUIROGA ARRANZ, CARMEN División de Farmacoepidemiología y Farmacovigilancia Subdirección General de Medicamentos de Uso Humano Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios
  • 14 AUTORESDE ABAJO IGLESIAS, FRANCISCO JOSÉ División de Farmacoepidemiología y Farmacovigilancia Subdirección General de Medicamentos de Uso Humano Agencia Española de Medicamentos y Productos SanitariosLAPORTE ROSELLÓ, JOAN-RAMON Fundació Institut Català de Farmacologia Servei de Farmacología Clínica Hospital Universitari Vall d’Hebron Universitat Autónoma de BarcelonaCARVAJAL GARCÍA-PANDO, ALFONSO Centro de Farmacovigilancia de Castilla y León Instituto de Farmacoepidemiología Facultad de Medicina Universidad de ValladolidSALGUEIRO VÁZQUEZ, ESTHER Centro de Farmacovigilancia del Principado de Asturias Facultad de Medicina Universidad de OviedoGIL LÓPEZ-OLIVA, AMPARO Centro de Farmacovigilancia de la Comunidad de Madrid Servicio de Control Farmacéutico y Prod Sanitarios Subdirección General de Evaluación y Control Dirección General de Ordenación e Inspección Consejería de Sanidad de la Comunidad de MadridJIMENO DEMUTH, FRANCISCO JOSÉ Centro de Farmacovigilancia del Principado de Asturias Facultad de Medicina Universidad de OviedoPÉREZ MARCOS, BELÉN Centro de Farmacovixilancia de Galicia Subdirección Xeral de Farmacia e Productos Sanitarios Servizo Galego de SaúdeSAINZ GIL, MARÍA Centro de Farmacovigilancia de Castilla y León Instituto de Farmacoepidemiología Facultad de Medicina Universidad de Valladolid
  • AUTORES 15ESTEBAN CALVO, CARMEN Centro de Farmacovigilancia de la Comunidad de Madrid Servicio de Control Farmacéutico y Prod Sanitarios Subdirección General de Evaluación y Control Dirección General de Ordenación e Inspección Consejería de Sanidad de la Comunidad de MadridAGUIRRE GÓMEZ, CARMELO Unidad de Farmacovigilancia del País Vasco Dirección de Farmacia Hospital de Galdakao-Usansolo Osakidetza (Servicio Vasco de Salud)TRES BELZUNEGUI, JUAN CARLOS Centro de Farmacovigilancia de Navarra Servicio de Ordenación e Inspección Farmacéutica Dirección General de SaludGARCÍA GARCÍA, MONTSERRAT Unidad de Farmacovigilancia del País Vasco Dirección de Farmacia Hospital de Galdakao-Usansolo Osakidetza (Servicio Vasco de Salud)NAVARRO PEMÁN, CRISTINA Centro de Farmacovigilancia de Aragón Dirección General de Salud PúblicaGOMAR FAYOS, MARÍA JOSÉ Centro de Farmacovigilancia de la Comunidad Valenciana Servicio de Ordenación y Control del Medicamento Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios Consellería de Sanitat de la Comunidad ValencianaGRANADOS MARTÍN, RAQUEL División de Farmacoepidemiología y Farmacovigilancia Subdirección General de Medicamentos de Uso Humano Agencia Española de Medicamentos y Productos SanitariosIBÁÑEZ RUIZ, CARMEN Centro de Farmacovigilancia de la Comunidad de Madrid Servicio de Control Farmacéutico y Prod Sanitarios Subdirección General de Evaluación y Control Dirección General de Ordenación e Inspección Consejería de Sanidad de la Comunidad de Madrid
  • 16 AUTORESPEDRÓS CHOLVI, CONSUELO Servei de Farmacología Clínica Hospital Universitari de BellvitgeMACIÁ MARTÍNEZ, MIGUEL ÁNGEL División de Farmacoepidemiología y Farmacovigilancia Subdirección General de Medicamentos de Uso Humano Agencia Española de Medicamentos y Productos SanitariosTORELLÓ ISERTE, JAUME Centro Andaluz de Farmacovigilancia Hospitales Universitario “Virgen del Rocío” Secretaría General de Salud Pública y Participación Consejería de Salud de la Junta de AndalucíaDE LA FUENTE HONRRUBIA, CÉSAR División de Farmacoepidemiología y Farmacovigilancia Subdirección General de Medicamentos de Uso Humano Agencia Española de Medicamentos y Productos SanitariosRODRÍGUEZ PASCUAL, ALFONSO División de Farmacoepidemiología y Farmacovigilancia Subdirección General de Medicamentos de Uso Humano Agencia Española de Medicamentos y Productos SanitariosVARGAS CASTRILLÓN, EMILIO Subdirección General de Medicamentos de Uso Humano Agencia Española de Medicamentos y Productos SanitariosMORENO GONZÁLEZ, ALFONSO Servicio de Farmacología Clínica Hospital Clínico San Carlos Universidad ComplutenseHIDALGO BALSERA, AGUSTÍN Centro de Farmacovigilancia del Principado de Asturias Facultad de Medicina Universidad de Oviedo
  • SECCIÓN I.EL SISTEMA ESPAÑOL DE FARMACOVIGILANCIA DE MEDICAMENTOS DE USO HUMANO: ORÍGENES Y DESARROLLO
  • 1 La situación actual del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano Manso G El día 4 de junio de 2009 se celebró en Oviedo el 25 Aniversario de lacreación del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de UsoHumano (SEFV-H) organizado por el Centro de Farmacovigilancia de Astu-rias, en colaboración con la Agencia Española de Medicamentos y ProductosSanitarios (AEMPS). Con este motivo, y a iniciativa del Centro de Farmaco-vigilancia de Asturias, se planteó la edición de un libro conmemorativo, ini-cialmente ideado como la reimpresión de los principales artículos publicadossobre farmacovigilancia en los últimos 25 años, por autores españoles. Poste-riormente se consideró la conveniencia de añadir algunos artículos originalesfirmados por personas relevantes en la farmacovigilancia española. Los artículos reimpresos y los originales que se incluyen en este librodemuestran el nivel alcanzado por la farmacovigilancia en España. Partiendode una iniciativa del Instituto Catalán de Farmacologia1 se ha desarrolladouna red de 17 centros ubicados en cada una de las 17 Comunidades Autóno-mas (CC.AA.), con una Centro Coordinador en la División de Farmacoepi-demiología y Farmacovigilancia de la AEMPS, que trabajan coordinadamen-te integrando las notificaciones de sospechas de reacciones adversas a medi-camentos en una base de datos común (FEDRA: Farmacovigilancia Españo-la Datos de Reacciones Adversas). Las notificaciones de esta base de datos se
  • 20 Manso Gmigran periódicamente a Eudravigilance, la base de datos de la Agencia Euro-pea de Medicamentos (EMA), y Vigibase, la base de datos del Centro deMonitorización de Uppsala, dependiente de la Organización Mundial de laSalud (OMS). Uno de los mayores logros del SEFV-H en estos años ha sido ubicar uncentro de farmacovigilancia en cada una de las CC.AA., lo que aumenta la pro-ximidad a los profesionales sanitarios. Esta proximidad facilita las relacioneslaborales, en el marco de las cuales se produce en muchas ocasiones la notifi-cación de reacciones adversas, y el intercambio de información sobre la seguri-dad de los medicamentos y otros aspectos de la terapéutica farmacológica. En España el SEFV-H se inició en un hospital universitario, y los prime-ros Centros Autónómicos de Farmacovigilancia (Cataluña, Cantabria, Nava-rra y Castilla y León) surgieron vinculados a hospitales y universidades. Conla creación de nuevos centros y el paso del tiempo, la ubicación de los cen-tros de farmacovigilancia se ha hecho muy heterogénea. De acuerdo con elDirectorio de Centros Autonómicos de Farmacovigilancia,2 a fecha 29 de sep-tiembre de 2009, 10 Centros estaban ubicados en Consejerías de Salud: Ara-gón, Baleares, Castilla-la Mancha, Comunidad Valenciana, Extremadura,Galicia, Madrid, Murcia, Navarra y Rioja; 4 en Hospitales: Andalucía, Cana-rias, Cataluña y País Vasco; 2 en Facultades de Medicina: Asturias y Castillay León; y 1 en la Gerencia de Atención Primaria: Cantabria. Las causas de esta heterogénea ubicación de los Centros de Farmacovi-gilancia son muy diversas. Su base normativa estaba ya recogida en el primerReal Decreto de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano, de20023, que establece que: “el SEFV-H está integrado por: a) La Agencia Espa-ñola del Medicamento, b) Los órganos competentes en materia de Farmaco-vigilancia de las CC.AA., y c) los profesionales sanitarios”; aunque, el poste-rior Real Decreto, de 20074 amplía el apartado b) a: “los órganos competen-tes en materia de Farmacovigilancia de las CC.AA. y las unidades y centrosautonómicos de Farmacovigilancia a ellos adscritos”. Por lo tanto, de acuer-do con la normativa actual, cada Gobierno Autonómico tiene capacidad paradecidir la ubicación y el modo de gestión del centro de farmacovigilancia desu C.A. Esto explica que en algunos casos las tareas de farmacovigilancia sedesarrollen en las propias Consejerías de Salud, y en otros se hayan delegado
  • LA SITUACIÓN ACTUAL DEL SISTEMA ESPAÑOL DE FARMACOVIGILANCIA DE MEDICAMENTOS DE USO HUMANO 21estas tareas en profesionales sanitarios y/o científicos adscritos a hospitales,hospitales universitarios o universidades. La diversidad actual en la ubicación de los centros de farmacovigilanciatiene algunas ventajas evidentes. Dado que el trabajo del SEFV-H debe ser,por definición, coordinado, la integración de los puntos de vista y los modosde hacer de centros de farmacovigilancia con profesionales sanitarios que tra-bajan en entornos administrativos, asistenciales, docentes e investigadores,permite obtener una visión de la Farmacovigilancia que, sin duda, resulta muyenriquecedora. Sin embargo, la parte negativa de esta pluralidad en las carac-terísticas de los centros de farmacovigilancia radica en la dificultad paraponer en marcha mejoras coordinadas en sus actividades. En el seno del Comité Técnico del SEFV-H es objeto de debate casi per-manente, lo que últimamente se ha venido en llamar “los problemas y debili-dades del SEFV-H”, y uno de los temas que más se destaca es la inestabilidadlaboral de los técnicos que trabajan en los centros de farmacovigilancia, y lafalta de un programa de formación especifico y obligado. Actualmente lostécnicos del SEFV-H son médicos y farmacéuticos, contratados por Conseje-rías de Salud o centros de farmacovigilancia, sin requerir necesariamente unaformación previa en materia de Farmacovigilancia. Algunos son profesiona-les muy jóvenes, para los que la estancia en un centro de farmacovigilanciaconstituye una experiencia laboral transitoria, y en los que quizás la inestabi-lidad laboral es más tolerable. Otros son técnicos, con larga experiencia enfarmacovigilancia, no siempre reconocida. Pero la inestabilidad en el SEFV-H no afecta solo a los técnicos, afecta yde manera muy importante a la ubicación de los centros de farmacovigilan-cia. Ya se ha comentado la diferente ubicación de los centros de farmacovigi-lancia en el inicio de la creación del SEFV-H y en la actualidad. Es obvio queevolucionamos hacia una progresiva disminución de los centros de farmaco-vigilancia ubicados en hospitales y universidades. La desaparición de los cen-tros de farmacovigilancia en estas ubicaciones tendría algunas ventajas, porejemplo, sería más fácil diseñar un “modelo de centro de farmacovigilancia”,en términos de dotación de personal e infraestructura y aplicarlo, a través delas CC.AA. a todos los centros de farmacovigilancia localizados en las Con-sejerías de Salud.
  • 22 Manso G Por lo tanto, deberíamos pensar: ¿es conveniente que los Centros de Far-macovigilancia ubicados en hospitales y universidades desaparezcan?. Paracontestar a esta pregunta lo mejor es analizar lo que han aportado y aportanal SEFV-H, y a la farmacovigilancia, en general, estos centros. En la secciónII de este libro se reproducen los resúmenes de algunos de los artículos publi-cados por miembros del SEFV-H en estos 25 años. En su mayoría están escri-tos por personas que han trabajado o trabajan en centros de farmacovigilan-cia ubicados en hospitales o universidades. En estos artículos recogidos en lasección II está reunida la información científica que ha sustentado la nuevainformación sobre seguridad de los medicamentos comercializados detectadaen el SEFV-H. Esto es solo un ejemplo de lo que han aportado, y aportan,estos centros a la farmacovigilancia en España. La progresiva informatización y las mejoras y facilidades en las comuni-caciones han cambiado radicalmente nuestra forma de trabajar. Hoy dispone-mos de bases de datos conectadas, a las que se pueden aplicar sistemas auto-matizadas para la generación de señales, que detectan nueva informaciónsobre la seguridad de los medicamentos comercializados. Alguien en esteentorno podría tener la tentación de creer que la actividad científica y la expe-riencia clínica son cualidades obsoletas o innecesarias para la farmacovigi-lancia del futuro. Por eso, quizás no esté de más recordar que los sistemasinformáticos y de automatización son solo herramientas, que la actividad fun-damental, de momento, sigue estando en la mente humana, y que la expe-riencia clínica, y la formación científica continuada aportan una visión insus-tituible a una buena farmacovigilancia. En actos como un 25 aniversario es habitual recordar y mostrar nuestragratitud a los pioneros y a las personas mas destacadas por sus aportacionesdurante los años transcurridos. Los que nos hemos incorporado más tardía-mente al SEFV-H hemos encontrado una estructura establecida, sobre la quees fácil poner en marchas actividades coordinadas. Eso no quiere decir queesté ya todo hecho. No solo hay que mantener el SEFV-H, también hay quemejorarlo. Y para eso quizás lo primero es decidir hacia dónde queremos ir.
  • LA SITUACIÓN ACTUAL DEL SISTEMA ESPAÑOL DE FARMACOVIGILANCIA DE MEDICAMENTOS DE USO HUMANO 23Bibliografía1. Ministerio de la Gobernación. Orden de 12 de Noviembre sobre Farma- covigilancia. BOE 1973; 287: 23190-1.2. Directorio de Centros Autonómicos de Farmacovigilancia. Disponible en: http://www.aemps.es/actividad/alertas/docs/dir-serfv.pdf.3. Real Decreto 711/2002, de 19 de julio, por el que se regula la Farmaco- vigilancia de Medicamentos de Uso Humano.4. Real Decreto 1344/2007, de 11 de octubre, por el que se regula la Far- macovigilancia de Medicamentos de Uso Humano.
  • 2 El Programa de Tarjeta Amarilla en España: sus orígenes Capellà D En 1982 se cumplían 14 años de la puesta en marcha del Programa Inter-nacional de Farmacovigilancia de la Organización Mundial de la Salud(OMS). En aquellos momentos 19 países se habían unido oficialmente a estaactividad. España no estaba entre ellos. Sin embargo, una Orden Ministerialpublicada en 1973 establecía la obligatoriedad para médicos y laboratoriosfarmacéuticos de notificar reacciones adversas al Centro Nacional de Farma-cobiología, el centro nacional de control técnico de los medicamentos.1 EstaOrden Ministerial fue promulgada en un momento en que la sensibilizaciónprofesional y social ante las reacciones adversas a medicamentos era muyescasa y, junto con un procedimiento de notificación complejo y poco ágil yla ausencia de una estructura técnica, dio como resultado la reunión de unas200 notificaciones en 12 años.2 A solicitud de la División de Farmacología Clínica de la UniversidadAutónoma de Barcelona, ubicada en el Hospital Universitario Valle deHebrón, en mayo de 1982 el Fondo de Investigaciones Sanitarias de la Segu-ridad Social decidió financiar un proyecto de investigación para poner enmarcha un sistema de notificación voluntaria de reacciones adversas a medi-camentos en Cataluña.3 El Departamento de Sanidad de la Generalitat deCatalunya, la Acadèmia de Ciències Mèdiques de Catalunya i Balears y las
  • 26 Capellà Ddos facultades de medicina catalanas existentes en aquel momento patrocina-ron el proyecto que se inició oficialmente en octubre de 1982 con el envío atodos los médicos catalanes de un tríptico informativo sobre el programa jun-to con documentos de notificación (la tarjeta amarilla), aunque ya se habíanrealizado actividades de promoción del programa en varios centros sanitarios.Así, la primera notificación se recibió a finales de septiembre de 1982. Duran-te los dos primeros años de funcionamiento en Cataluña se siguieron reali-zando actividades de difusión y promoción del programa (envío de tarjetasamarillas a los médicos colegiados; presentación del programa y de sus pri-meros resultados en centros de asistencia primaria, en hospitales, en reunio-nes de sociedades científicas; edición del Butlletí Groc, el boletín informati-vo del programa distribuido gratuitamente a todos los médicos colegiados enCatalunya) y se recibieron 1.055 notificaciones, con una incidencia de notifi-cación parecida a países con una larga tradición de actividades de farmacovi-gilancia.4 Esta experiencia constituyó el núcleo inicial del Sistema Español deFarmacovigilancia. En 1983 el Ministerio de Sanidad y Consumo asumió el programa ydesignó a la División de Farmacología Clínica de la Universidad Autónomade Barcelona centro representante español en el Programa Internacional deFarmacovigilancia de la OMS. A su vez solicitó a la OMS asesoramientosobre la necesidad y la organización de un sistema estatal de Farmacovigi-lancia. A petición del Dr. Félix Lobo, Director General de Farmacia y Medi-camentos del Ministerio de Sanidad y Consumo, la Dra. Inga Lunde, expertaen medicamentos de la Oficina Regional Europea de la OMS, visitó Españaen marzo de 1984. Tras un análisis de la situación, sugirió el establecimientode la Farmacovigilancia en dos fases: un periodo piloto de 3 años en centrosde Farmacología Clínica (el ya activo de Cataluña junto con Navarra y Can-tabria), que se inició en 1985, y una fase posterior de generalización del pro-grama en función de los resultados de la fase piloto. Se optó por un modelodescentralizado acorde con el estado de las autonomías, e inspirado en el sis-tema francés de farmacovigilancia, en el que colaboran desde su inicio lasAdministraciones Central y Autonómicas del Estado. En 1985, con la incorporación de los centros regionales antes menciona-dos, el número de notificaciones fue de 1.057 y fue aumentando progresiva-
  • EL PROGRAMA DE TARJETA AMARILLA EN ESPAÑA: SUS ORÍGENES 27mente paralelamente a la incorporación de nuevos centros regionales.5 Enjulio de 1985 se celebró en Barcelona la primera reunión de coordinación delprograma, el embrión de lo que sería posteriormente el Comité Técnico delSistema Español de Farmacovigilancia. En dicha reunión participaron losdoctores Cabeza, Capellà, Laporte y Vidal del centro de Cataluña, Cos delcentro de Cantabria y Cuena del de Navarra y se acordaron las característicasbásicas del programa y de su coordinación (distribución de revistas médicasespañolas a revisar; aspectos relativos a la codificación, evaluación de la cau-salidad, procesamiento de los datos, información de retorno a notificadores eindustria farmacéutica, etc.). Y en 1987 se constituyó la Comisión Nacionalde Farmacovigilancia como órgano consultivo de la Dirección General deFarmacia y Productos Sanitarios en materia de seguridad de medicamentos. El desarrollo de la farmacovigilancia fue simultáneo con el cambio en elpanorama del medicamento y con el desarrollo de la farmacología clínica enEspaña. Por lo que se refiere a la situación del medicamento en España en losinicios de los 80, cabe destacar que partíamos de un mercado con un grannúmero de principios activos comercializados (unos 2.500), contenidos enuna elevada cantidad de especialidades farmacéuticas (más de 7.000) y conun 56% de combinaciones a dosis fijas. Este panorama se traducía en un con-sumo de medicamentos con importantes limitaciones en cuanto a su calidadintrínseca: sólo un 41% de los medicamentos más vendidos en 1980 habíamostrado una eficacia aceptable mientras que un 26% tenían un valor intrín-seco inaceptable en el sentido de que el riesgo de efectos indeseados supera-ba sus potenciales beneficios.6 Ante esta situación no es de extrañar que losprimeros resultados del programa en cuanto a efectos indeseados detectadosque condujeron a la retirada del mercado o a la modificación de sus condi-ciones de uso afectaron a medicamentos con un valor intrínseco potencialdudoso, nulo e incluso inaceptable tal como estaban formulados (tabla 1).Durante la década de los 80 se produjeron cambios relevantes en este pano-rama que, sin ánimo de exhaustividad y sólo para citar algunos ejemplos,afectaron a la oferta de medicamentos a través de las distintas fases del pro-grama selectivo de revisión farmacoterapéutica de los medicamentos españo-les (PROSEREME) de la Dirección General de Farmacia y Productos Sanita-rios del Ministerio de Sanidad y Consumo iniciado en 1983, a la selección de
  • 28 Capellà D Tabla 1. Algunos problemas de seguridad de medicamentos detectados o confirmados con la tarjeta amarilla en España.3 bendazac hepatotoxicidad bismuto encefalopatía cefazolina + cefazolina-dibencilamina lesiones en el punto de aplicación cincofeno hepatotoxicidad cinepacida agranulocitosis cinaricina parkinsonismo, temblor citiolona disgeusia cleboprida riesgo elevado de distonía aguda droxicam hepatotoxicidad flunaricina parkinsonismo, temblor, depresión gangliósidos síndrome de Guillain-Barré glafenina hipersensibilidad, hepatotoxicidadmedicamentos mediante la publicación en 1980 del primer formulario demedicamentos para la asistencia primaria, a la información independientemediante la publicación de diversos boletines informativos, y a las activida-des tanto docentes como de servicio de la farmacología clínica. Es indudable que todas estas actividades contribuyeron al cambio de para-digma de la farmacovigilancia respecto a sus inicios en 1973 y al éxito inicialdel programa. Este rápido paseo por los orígenes del programa de la tarjetaamarilla en España pone de manifiesto, una vez más, que las actividades de far-macovigilancia deben entenderse en el conjunto de las dirigidas a promover yfacilitar un uso lo más óptimo posible de los tratamientos farmacológicos y, eneste sentido, y tal como concluíamos en 1985, “lejos de ser un instrumento decontrol de la Administración, los programas de farmacovigilancia como el de latarjeta amarilla, en los que participan profesionales sanitarios de todos los nive-les asistenciales deberían ser una propuesta de formación permanente y unainvitación a la reflexión crítica en el momento de prescribir medicamentos”.7Bibliografía1. Ministerio de la Gobernación. Orden de 12 de Noviembre sobre Farma- covigilancia. BOE 1973; 287: 23190-1.
  • EL PROGRAMA DE TARJETA AMARILLA EN ESPAÑA: SUS ORÍGENES 292. Palop R, Adín J. El Sistema Español de Farmacovigilancia: organización y funciones. En: de Abajo FJ, Madurga M, Olalla JF, Palop R (editores), La Farmacovigilancia en España. Madrid, Instituto de Salud Carlos III; 1992: 19-34.3. Capellà D, Laporte JR. La notificación espontánea de reacciones adver- sas a medicamentos. En: Laporte JR. Tognoni G (editores). Principios de epidemiología del medicamento, 2ª edición. Barcelona. Masson-Salvat; 1993: 147-70.4. Divisió de Farmacologia Clínica. Institut Català de Farmacologia. Noti- ficación voluntaria de reacciones adversas a medicamentos. La tarjeta amarilla. Informe anual número 2. Universitat Autònoma de Barcelona. 1985.5. Madurga M, de Abajo FJ, Martín-Serrano G, Montero D. El Sistema Español de Farmacovigilancia. En: Grupo IFAS (editores). Nuevas pers- pectivas de la farmacovigilancia en España y en la Unión Europea. Madrid, Jarpio editores; 1998: 37-61.6. Laporte JR, Porta M, Capellà D, Arnau JM. Drugs in the Spanish Health System. Int J Health Serv 1984; 14: 635-48.7. Laporte JR, Capellà D. El desarrollo de la farmacovigilancia en España. Inf Ter Seg Soc 1985; 9: 47-53.
  • 3 El Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: su historia en cifras Madurga M, Lázaro F, Martín-Serrano G, Quiroga MC1. Creación del SEFV-H: 1984-1999 El primer paso dado en materia de farmacovigilancia en España data de1973: se publica una Orden1 del Ministerio de la Gobernación, por el que sediseñaba un sistema de farmacovigilancia. Deben transcurrir 10 años para quese inicien los pasos de un sistema descentralizado, en línea con la estructuraadministrativa que adquiere España desde la Constitución de 1978. Se toma-ron como base los buenos resultados de la experiencia catalana2 en el periodo1982-1983. La decisión de crear un sistema colaborativo entre las adminis-traciones sanitarias se toma a la vista del informe técnico elaborado por laDra. Inga Lunde, de la Oficina Regional para Europa de la OMS, una vezvalorados los antecedentes y los diversos agentes que existían en ese momen-to2 en España. En la figura 1 se destaca la evolución de los casos de sospechas de reac-ciones adversas (RA) recibidas en el Sistema Español de FarmacovigilanciaHumana (SEFV-H): en cada barra del histograma se indica el número de cen-tros existentes en cada año. Desde 1984, se incorporaron sucesivamente loscentros autonómicos de farmacovigilancia (CAFV). En 1990 se incorpora elcentro coordinador (CC), entonces en el Instituto de Salud Carlos III; toma la
  • 32 Madurga M, Lázaro E, Martín-Serrano G, Quiroga MCFigura 1. Evolución de las notificaciones recibidas, evaluadas y cargadas en la base dedatos FEDRA®, del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de usoHumano (SEFV-H), hasta la fecha (14-02-09). En 1990 se incorporó el Centro Coordi-nador del SEFV-H.responsabilidad de la coordinación de los trabajos con los centros y de laadministración de la nueva base de datos, FEDRA®. Ésta se puso en marchaa finales de 1991, reuniendo toda la información acumulada desde 1982: untotal de 12.187 notificaciones de sospechas de RA. Así mismo, el CC iniciólos trabajos de evaluación, codificación y carga en FEDRA® de los casos desospechas de RA que la industria farmacéutica empezó a enviar al SEFV-H.No es hasta enero de 1995 cuando se hace obligatoria esta actividad, que sehabía iniciado en 1991, con las recomendaciones2 de la Dirección General deFarmacia y Productos Sanitarios, que se plasmaron en la Circular nº 39/91. Como se puede ver en la figura 1, la implantación de los últimos 2 CAFVno concluye hasta 1999: en las Islas Baleares y en el Principado de Asturias.Y diez años después, es en Oviedo donde se celebra el 25 aniversario del Sis-tema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano(SEFV-H). En las dos ciudades autónomas, Ceuta y Melilla se han planifica-do las actividades de farmacovigilancia de forma conjunta entre el CC delSEFV-H, actualmente en la Agencia Española de Medicamentos y Productos
  • EL SISTEMA ESPAÑOL DE FARMACOVIGILANCIA DE MEDICAMENTOS DE USO HUMANO: SU HISTORIA EN CIFRAS 33Sanitarios (AEMPS) y las Unidades de Farmacia de las dos ciudades autóno-mas: las tarjetas amarillas se distribuyen a nivel local, así como el formularioelectrónico en la página web de la Consejería de Sanidad correspondiente. ElCC de la AEMPS recibe, evalúa, codifica y carga en FEDRA® las notifica-ciones que comunican los profesionales sanitarios de Ceuta y Melilla.2. Crecimiento del SEFV-H: desde el año 2000 Desde el año 2000 se han incrementado las actividades del SEFV-H, enparticular las relativas al programa de notificación de sospechas de RA, segúnreflejan los datos de la figura 1: se incrementa el número de notificacionesrecibidas, evaluadas y cargadas en FEDRA®, tanto como reflejo de la mayoractividad de los CAFV, como de la mayor participación de los laboratoriosfarmacéuticos, regida por las nuevas normas europeas. En los años 2004 y2007, se detectan puntos de inflexión, que coinciden con las tareas de puestaen funcionamiento de FEDRA®, con los trabajos de transformación de losdatos y de las etapas de formación y entrenamiento del personal de los CAFV. La tendencia de incremento continuo alcanza el segundo máximo en elaño 2008: el total de notificaciones cargadas en FEDRA® superó la cifra de10.000. Teniendo en cuenta la población española de 46 millones (enero2008), se puede cifrar la tasa de notificación en 213 notificaciones por millónde habitantes. Una tasa de notificación de entre los 13 primeros países delPrograma Internacional de Farmacovigilancia de la OMS, detrás de NuevaZelanda, Holanda, Australia, Canadá, EE.UU., Suiza, Suecia, Noruega, Irlan-da, Francia, Reino Unido y Dinamarca, en este orden decreciente, según datosde los años 2002-2006 publicados en la página web del Centro de Uppsala(www.who-umc.org >> WHO Programme), de entre los más de 100 paísesque integran el programa en la actualidad. En la figura 2 se puede apreciar la participación de cada uno de los cen-tros o unidades de farmacovigilancia en el SEFV-H, que en estos momentosreúne datos de 143.010 notificaciones (14-02-09). La diferente participaciónde cada CAFV en estas cifras está condicionada por dos aspectos principales:la población de cada Comunidad Autónoma y el año de inicio de actividades
  • 34 Madurga M, Lázaro E, Martín-Serrano G, Quiroga MCFigura 2. Distribución del total de notificaciones en FEDRA® (143.010) entre las Comu-nidades y Ciudades Autónomas, y el Centro Coordinador de la AEMPS. Entre paréntesisse indica el año de inicio de actividades en el SEFV-H.del correspondiente CAFV. Así, la participación de Cataluña con casi 30.000notificaciones, la mayor en todo este tiempo, representa un 21%, y se explicaporque acumula datos desde 1982; y además tiene una población alta (desdelos 6 millones, en los años 90, hasta los 7,2 millones en 2007). El Centro deAndalucía participa en el SEFV-H con un 11% de las notificaciones, algo másde 15.000, desde que inició el programa de notificación espontánea en 1990,con una población de 7 millones en 1992, y que ha alcanzado los 8 millonesen 2007. A continuación, la Comunidad Valenciana con una población actual de 4,8millones de habitantes, participa con el 10% del total (alrededor de 15.000 noti-ficaciones) desde 1986, cuando el programa se inauguró en esta Comunidad. No es el objetivo de esta revisión identificar las diferencias entre los dis-tintos CAFV. Como anteriormente se describió, la participación de cada cen-tro a lo largo de los años de actividad ha acumulado unas cifras (ver figura 2),que resultan de una multiplicidad de factores: además del tiempo en funcio-namiento y de la población correspondiente –y, por lo tanto, del mayor omenor número de profesionales de la salud, potenciales notificadores-, hasido crucial la actividad de su personal técnico. Gracias a su tesón, se han ido
  • EL SISTEMA ESPAÑOL DE FARMACOVIGILANCIA DE MEDICAMENTOS DE USO HUMANO: SU HISTORIA EN CIFRAS 35salvando dificultades. No olvidemos que la tarea de vigilancia de los efectosadversos de los medicamentos es difícil de cuantificar. Principalmente por ladificultad de encontrar una batería adecuada de indicadores específicos, sal-vo el convencimiento de haber colaborado en la prevención de RA, enmuchos casos mortales, y en la difusión del conocimiento sobre las RA, elSEFV-H, la seguridad del medicamento y, por ende, del paciente. Pasaremosa describir algunos de esos estimadores.3. Datos de las notificaciones Teniendo en cuenta el tipo de notificación, en la tabla 1 se resumen losdatos del conjunto de más de 143.000 notificaciones, según las categoríasestablecidas en la norma E2B de las International Conferences on Harmoni-zation (ICH). En la tabla 1 se muestra que el 87% de las notificaciones reunidas enFEDRA® han sido “espontáneas”; y el resto procedentes de “estudios”, biende “ensayos clínicos” (RA asociadas al fármaco control o concomitante), o de“uso compasivo”, o procedentes de “otros tipos de estudios”, entre los que sepueden citar los estudios observacionales (de posautorización o EPA), el Tabla 1. Total de notificaciones en FEDRA®, según el tipo de notificación (estándar E2B de ICH).Espontáneas 124.890 (87%)De estudios 18.120 (13%) Ensayo Clínico 2.039 Uso compasivo 55 Otros estudios 16.026 Otros estudios: observacionales 2.648 Otros estudios: programas especiales de seguimiento (i.e clozapina) 1.058 Otros estudios: registros morbi-mortalidad 726 Otros estudios: no especificado 11.594Total 143.010
  • 36 Madurga M, Lázaro E, Martín-Serrano G, Quiroga MCFigura 3. Evolución de las notificaciones de RA cargadas en FEDRA® en los últimos diezaños, en relación al “tipo de notificación”.“programa especial de seguimiento” de clozapina, y los “registros de morbi-mortalidad”, entre otros. En la figura 3, se muestra la serie de los diez últimos años con los datosde 2008, en donde se distingue un crecimiento mantenido en las cifras de noti-ficaciones espontáneas, excepto en los ejercicios de 2004 y 2007, por lasrazones aludidas anteriormente. En relación a la vía por la cual se han comunicado las sospechas de RAal SEFV-H, podemos ver en la tabla 2 como el 77% han sido por “tarjeta ama-rilla” (TA), el 12% ha sido a través de “laboratorios farmacéuticos”, el 10%ha correspondido a “estudios” y el 1% ha correspondido a “revisión biblio-gráfica” que realizan los CAFV. Es de destacar el número de casos que secomunican de forma repetida, dos o tres veces, incluso más, sobre el mismocaso: una sospecha de RA se puede notificar mediante tarjeta amarilla direc-tamente por el profesional, también a través del laboratorio farmacéutico, y aldetectarse su publicación, como se pueden identificar en la revisión biblio-gráfica, que los CAFV llevan a cabo de unas 30 revistas biomédicas. Esteaspecto debe resaltarse por su trascendencia: los CAFV reciben, evalúan ycargan en FEDRA® las sospechas de RA, sea cual sea el formato de la notifi-
  • EL SISTEMA ESPAÑOL DE FARMACOVIGILANCIA DE MEDICAMENTOS DE USO HUMANO: SU HISTORIA EN CIFRAS 37 Tabla 2. Total de notificaciones en FEDRA®, según la vía por la cual han sido notificados al SEFV-H.Tarjeta amarilla 110.333 (77%) Espontánea 110.233 Estudio 100Industria farmacéutica 17.814 (12%) Espontánea 13.579 Estudio 4.235Revisión bibliográfica 2.113 (1%) Espontánea 2.082 Estudio 31Estudios de profesional sanitario 13.841 (10%)Varias vías:Tarjeta amarilla + Industria 991Tarjeta amarilla + Estudio profesional sanitario 68Tarjeta amarilla + Revisión bibliográfica 5Industria + Revisión bibliográfica 25Industria + Estudio profesional sanitario 4Tarjeta amarilla + Industria + Revisión bibliográfica 2cación, y esta actividad permite la detección de notificaciones duplicadas aldisponer de los documentos fuente (TA y otros), poder cotejarlos y contrastar,en su caso, con el notificador inicial. En cualquier base de datos es importan-te la calidad de la información, por lo que es trascendental la depuración delos posibles duplicados en origen, antes de darles entrada. La detección de losposibles duplicados ya en la base de datos requiere de sistemas informatiza-dos con algoritmos complejos y sofisticados, que no siempre dan un resulta-do óptimo. Tal como se expone en la tabla 2, un total de 1.095 notificaciones(menos del 1% en FEDRA®) contienen datos de más de un formato diferente(por TA + industria + revisión bibliográfica, o TA + industria, una o variasindustrias, que es lo más frecuente). A esta cifra tenemos que sumar como duplicados los casos que se reci-ben con el mismo formato de comunicación, pero de notificadores distintos,bien de diferentes sanitarios mediante las respectivas TA (ver tabla 3), o biendiferentes laboratorios farmacéuticos notificando el mismo caso publicado en
  • 38 Madurga M, Lázaro E, Martín-Serrano G, Quiroga MC Tabla 3. Total de notificaciones en FEDRA® según el tipo de notificador, según las categorías actuales (estándar E2B de ICH).Notificadores: Casos totales (%) “Graves” (%)Médico 100.982 (70%) 28.926 (69%)Farmacéutico 28.287 (20%) 8.302 (20%)Otro profesional sanitario 4.047 (3%) 907 (2%)Abogado 4 (0%) 3 (0%)Paciente 37 (0%) 14 (0%)Desconocido tipo de profesional sanitario 9.426 (7%) 3.865 (9%)Varios notificadores:Médico +Farmacéutico 19Médico + Otro profesional sanitario 1Médico + Usuario 1Médico + Desconocido 3Farmacéutico + Desconocido 1Farmacéutico + Otro profesional sanitario 1una revista, con nombre genérico o denominación común internacional(DCI/INN) del medicamento sospechoso. La evolución de los últimos 10 años se puede apreciar en la siguientefigura 4, en la que se distingue el incremento paulatino en la participación deFigura 4. Evolución de las notificaciones de RA cargadas en FEDRA® en los últimos diezaños, en relación a la vía por la cual han sido notificados al SEFV-H.
  • EL SISTEMA ESPAÑOL DE FARMACOVIGILANCIA DE MEDICAMENTOS DE USO HUMANO: SU HISTORIA EN CIFRAS 39los laboratorios farmacéuticos en la notificación de sospechas de RA. Estaparticipación se inicia al principio de los años 90, y se identifica una marca-da progresión desde el año 2000, con las nuevas directivas y reglamentoseuropeos, que se reunieron en el Real Decreto 711/2002 de Farmacovigilan-cia3. A partir de 2007 se nota un incremento en esta participación, alcanzandoel 23% respecto del total anual recibido en 2008: esta cifra supone la propor-ción de notificaciones recibidas de la industria farmacéutica, y cargadas enFEDRA®, más alta en la historia de la Farmacovigilancia en España. En la figura 4, los valores de 2004 y 2007 muestran la caída en la cargade notificaciones de “TA”, quizá explicadas por las tareas de puesta en fun-cionamiento de la nueva base de datos FEDRA®. Esta disminución no sedetecta en las cifras relativas a “Industria Farmacéutica”, quizá, por no sufrirretraso en la evaluación y carga, ya que siendo RA “graves”, se les aplica lamáxima prioridad en su evaluación y carga por parte del SEFV-H.4. Datos del notificador ¿Podemos definir el perfil del notificador? De los datos totales acumula-dos en FEDRA® podemos constatar que en un 70% de los casos ha sido unmédico el notificador, y el 20% ha sido un farmacéutico. Es de reseñar algoanecdótico, pero complicado: la multiplicidad de notificadores distintoscomunicando el mismo caso. A veces, es desconocida la cualificación del pro-fesional sanitario (7% del total), pues es frecuente en las notificaciones de laindustria que no se especifique el tipo de profesional sanitario, y no se comu-nique al SEFV-H si es un médico, u odontólogo, o un farmacéutico, o enfer-mero, u otro sanitario en particular. La cualificación del notificador es un datoque se solicita en las directrices europeas (Volumen 9A4), si bien no se consi-dera como “información mínima” para notificar los casos expeditivos. Para ver con detalle la evolución en la participación de los notificadores,en la figura 5 se muestra la tendencia decreciente en la notificación por partede médicos (del 75% en 1998, al 68% en 2008), frente a la de farmacéuticos(del 21% en 1998, al 26% en 2008), a costa de elevarse la proporción de “pro-fesionales sanitarios” sin especificar la cualificación o especialización.
  • 40 Madurga M, Lázaro E, Martín-Serrano G, Quiroga MCFigura 5. Evolución de las notificaciones de RA cargadas en FEDRA® en los últimos diezaños, en relación al “notificador”. En cuanto al origen asistencial en el que se encuentra el notificador,podemos apreciar en el conjunto de FEDRA® (ver tabla 4), cómo destacan lasnotificaciones desde la atención primaria de salud (“extrahospitalario”), sibien más del 70% de las notificaciones “graves” proceden de hospitales, loque resulta lógico. Una vez más se puede comprobar como un número decasos se notifican desde ámbitos asistenciales diferentes: 46 notificaciones enFEDRA® se han notificado por profesionales de los dos ámbitos asistenciales, Tabla 4. Total de notificaciones en FEDRA® según el origen asistencial del notificador. Total (%) “Graves” (%)Extrahospitalario 87.505 (61%) 9.253 (22%)Intrahospitalario 53.080 (37%) 31.293 (75%)Desconocido 2.471 (2%) 1.462 (3%)Varios orígenes: 46Extra y intrahospitalario 32Extra y desconocido 6Intra y desconocido 8
  • EL SISTEMA ESPAÑOL DE FARMACOVIGILANCIA DE MEDICAMENTOS DE USO HUMANO: SU HISTORIA EN CIFRAS 41Figura 6. Evolución de las notificaciones de RA cargadas en FEDRA® en los últimos diezaños, en relación al “origen asistencial del notificador”.posiblemente por profesionales de diferente especialidad: el médico especia-lista desde el hospital y/o el farmacéutico hospitalario, simultáneamente conla notificación del médico de familia en atención primaria, o posiblemente delfarmacéutico comunitario. Para mostrar la evolución de la serie temporal reciente en cuanto al ori-gen asistencial del notificador, en la figura 6 se puede observar cómo se unenlas líneas respectivas en el año 2008, repartiéndose el 50% a cada ámbito(unas 5.000 notificaciones), desde el hospital y desde la atención primaria.Hace diez años, se repartían entre el 70% desde atención primaria y el 30%desde hospitales.5. Datos de las reacciones adversas Si nos fijamos en la gravedad de los casos, la figura 7 muestra la evolu-ción de los últimos años. En 2008 se ha dado el momento de cruce: 55% deRA “graves” versus 45% de “no graves”, cuando en 2007 la proporción fueinversa: 46% de RA “graves” frente al 54% de RA “no graves”. En este año
  • 42 Madurga M, Lázaro E, Martín-Serrano G, Quiroga MCFigura 7. Evolución de las notificaciones de RA cargadas en FEDRA® en los últimos diezaños, en relación a la gravedad de las RA.2008 se ha manifestado un cambio drástico respecto a 1998, que fue de 21%de RA “graves” frente a 79% de RA “no graves”. En la tabla 5 se pueden identificar las diferentes categorías de criterios degravedad (según el estándar E2B de ICH) en las que se han clasificado las RA“graves” recibidas. Como se puede apreciar, hay casos de RA “graves” en lasque se ha descrito más de un criterio, por ejemplo, “precisa ingreso hospita- Tabla 5. Total de notificaciones en FEDRA® según los criterios de gravedadRA “graves” Criterios de gravedad: 41.970 Mortal 3.091 (6%) Pone en peligro la vida del paciente 12.573 (24%) Precisa ingreso hospitalario 21.829 (41%) Prolonga hospitalización 3.659 (7%) Discapacidad/incapacidad persistente 1.296 (2%) Anomalías congénitas 264 (0%) Médicamente significativa 10.402 (20%) Total RA “graves” 53.114RA “no graves” 101.040
  • EL SISTEMA ESPAÑOL DE FARMACOVIGILANCIA DE MEDICAMENTOS DE USO HUMANO: SU HISTORIA EN CIFRAS 43Figura 8. Distribución de RA graves y no graves, según el sexo del paciente.lario”, y además “pone en peligro la vida del paciente”. Por esta razón, el totalde casos con RA “graves” es una cifra mayor (53.114 casos), según el cóm-puto de los distintos criterios que se describen en la tabla 5, que el total decasos diferentes con RA “graves”, que son 41.970.6. Datos de los pacientes Es un dato conocido que las mujeres presentan frecuentemente más RAque los hombres. Según los datos acumulados en FEDRA® el número abso-luto de casos notificados es mayor para las mujeres que para los hombres(57% vs 41%), pero la proporción de RA “graves” es sensiblemente menor enmujeres (un 25% del total en mujeres) que en los hombres (un 30% del totalen hombres). Así se muestra en la figura 8. En la figura 9 se describe la proporción de las RA “graves” según el “gru-po de edad” del paciente. El grupo de “adultos” (18 a 65 años) representa el57% del total de FEDRA®, siendo RA “graves” un 20% de su total. Por el contrario, el grupo de “ancianos” (65 años y más) solo representael 31% del conjunto de FEDRA®, pero en un 34% de estos casos, se evalua-ron las RA como “graves”.
  • 44 Madurga M, Lázaro E, Martín-Serrano G, Quiroga MCFigura 9. Distribución de RA graves y no graves en FEDRA®, según grupos de edad delos pacientes. En la tabla 6 se describen las categorías de “desenlace” de la RA, que secodifica según la información comunicada por los notificadores (p.ej. en laTA). Si bien, en la gran mayoría de las RA notificadas se ha comunicado(78%) informando de la recuperación del paciente, toda esta información haservido para perfilar el balance beneficio-riesgo de los medicamentos. En el 2% del total, el notificador informó que el paciente había fallecido,bien directamente relacionado con la RA del medicamento (p.ej., hemorragiasdigestivas por AINE, insuficiencia renal aguda por necrosis musculares porcerivastatina, o alteraciones hematológicas por antineoplásicos) o bien indi- Tabla 6. Total de notificaciones en FEDRA® según las categorías de “desenlace” global (según el estándar E2B de ICH). Evolución n % Recuperado 110.927 78 En recuperación 623 0 No recuperado 11.522 8 Recuperado con secuelas 1.632 1 Mortal 3.082 2 Desconocido 15.224 11
  • EL SISTEMA ESPAÑOL DE FARMACOVIGILANCIA DE MEDICAMENTOS DE USO HUMANO: SU HISTORIA EN CIFRAS 45 Tabla 7. Medicamentos retirados del arsenal terapéutico por motivos de seguridad, en los que participó el SEFV-H, bien generando la señal, bien amplificándola.Medicamentos (grupo terapéutico) Motivo de la retiradacincofeno (AINE y uricosúrico) Hepatotoxicidadbendazaco (AINE; profilaxis de cataratas) Hepatotoxicidaddroxicam (AINE) Hepatotoxicidadnaftidrofuril inyectable (vasodilatador periférico) RA cardíacas y del SNCzipeprol (antitusígeno) Abuso/dependenciagangliósidos (antineuropático) Síndrome de Guillain-Barré, y polirradiculoneuropatíasfenfluramina y dexfenfluramina (anorexígenos) Valvulopatías cardíacasminaprina (antidepresivo) Abusoglafenina (AINE) Hepatotoxicidad e hipersensibilidadpiritildiona (sedante SNC) Agranulocitosisebrotidina (antihistamínico H2) Hepatotoxicidadamineptina (antidepresivo) Abusogrepafloxacino (quinolona-antinfecciosa) Arritmias y prolongación QTtrovafloxacino (quinolona-antinfecciosa) HepatotoxicidadRumalón®, ext cartílago-médula ósea (antiartrósico) Alergiaastemizol (antihistamínico H1) Prolongación del QT y arritmiasterfenadina (antihistamínico H1) Prolongación del QT y arritmiastriazolam (solo dosis altas; hipnótico) RA psiquiátricasanfepramona, clobenzorex y fenproporex (anorexígenos) Relación beneficio/riesgo desfavorablelevacetilmetadol (deshabituante de opiáceos) Prolongación del QTcerivastatina (hipocolesterolemiante) Necrosis muscularnimesulida (AINE) Hepatotoxicidadtetrabamato (deshabituante de alcohol) Hepatotoxicidadnefazodona (antidepresivo) HepatoxicidadExolise®, ext. etanólico de te verde (adelgazante) Hepatotoxicidadveraliprida (síntomas vasomotores) Síndrome de retirada y RA neuro-psiquiátricascarisoprodol (relajante muscular) Tolerancia, dependencia y abusorectamente; las RA, a veces, son motivo de fallecimiento por complicacionescon enfermedades subyacentes en algunos pacientes.7. De la notificación a las medidas reguladoras En unos casos, las RA se asumen como riesgos del propio tratamiento, peroen otros casos han servido para conformar nuevas señales sobre seguridad demedicamentos, que finalmente han motivado medidas reguladoras. Estas medi-
  • 46 Madurga M, Lázaro E, Martín-Serrano G, Quiroga MCdas pueden ser cambios en el texto de la ficha técnica, cambios en el ámbito deprescripción, o en caso extremo, a la retirada de la autorización de comerciali-zación. Los cambios importantes se informan desde la AEMPS a través de lasNotas informativas (ver www.aemps.es). Y en la tabla 7 se relacionan los medi-camentos que han sido retirados del uso en terapéutica en España, durante losúltimos años, debido al balance beneficio-riesgo desfavorable, en cuya decisiónha sido trascendente, la actividad del SEFV-H. Un sistema que integra a todoslos profesionales sanitarios5. Agradecemos su participación durante estos años,y les animamos a mantenerla en el futuro, en bien de la Salud Pública.Bibliografía1. Orden del Ministerio de la Gobernación, de 12 de noviembre de 1973, sobre farmacovigilancia. BOE, num 287, de 30 noviembre 1973. Dispo- nible en la URL (consultado el 12 de febrero de 2009): http://www.boe.es/boe/dias/1973/11/30/pdfs/A23190-23191.pdf2. Madurga M, De Abajo FJ, Martín-Serrano G, Montero D. El Sistema Español de Farmacovigilancia. En: Grupo IFAS (ed): Nuevas perspecti- vas de la farmacovigilancia en España y en la Unión Europea. Madrid: Jarpyo Editores, 1998: pag 37-613. Real Decreto 711/2002, de 19 de julio, por el que se regula la farmaco- vigilancia de medicamentos de usos humano. BOE num173, de 20 julio 2002. Disponible en la URL (consultado el 26 de julio de 2010): http://www.aemps.es/actividad/legislacion/espana/docs/rcl_2002_1851- 2008-1.pdf4. Volumen 9 A. Farmacovigilancia de Medicamentos de uso Humano. Regulación de medicamentos en la Unión Europea. Disponible en la URL (consultado 26 de julio de 2010): http://ec.europa.eu/health/files/ eudralex/vol-9/pdf/vol9a_09-2008_en.pdf5. De Abajo Iglesias FJ, Madurga Sanz M, Montero Corominas D, Martín- Serrano García G. La farmacovigilancia en una agencia de regulación de medicamentos: fines y estrategias. Rev Pediatr Aten Primaria 2003; 5: 683-706. Disponible en la URL (consultado el 26 de julio de 2010): http://www.pap.es/files/1116-335-pdf/348.pdf
  • 4 Bases epidemiológicas de la farmacovigilancia de Abajo FJ1. Introducción La Farmacovigilancia es una actividad de salud pública cuyo objetivo esanalizar y gestionar los riesgos de los medicamentos una vez comercializados.El análisis de riesgos tiene que ver con la obtención y manejo de los datos eincluye la identificación de riesgos, su cuantificación y la evaluación de suaceptabilidad social. La gestión de riesgos tiene que ver con las acciones quese llevan a cabo para acomodar el uso del medicamento a las condiciones enlas que la evidencia científica indica que el balance beneficio-riesgo se man-tiene favorable, lo que incluiría la retirada del medicamento si esto no fueraposible, e incluye, además, las medidas de prevención destinadas a la reduc-ción de la carga de enfermedad que suponen las reacciones adversas a medi-camentos y la comunicación de dichos riesgos1. La Farmacovigilancia ha estado unida en su origen al método clínico,por medio del cual se trata de establecer en cada paciente la etiología de laenfermedad que padece, lo que trasladado a nuestro caso sería establecer laposible relación de causalidad existente entre un medicamento y una sospe-cha de reacción adversa. Aunque este método sigue siendo muy importante,con el tiempo ha ido ganando peso el uso del método epidemiológico, no
  • 48 de Abajo FJsólo para resolver los problemas de causalidad, sino también para conocerel impacto para la salud pública de la seguridad de los medicamentos y laevaluación de la efectividad de las medidas de prevención o de minimiza-ción de riesgos. En el presente capítulo se revisan los conceptos fundamentales de la epi-demiología aplicados a la evaluación de la seguridad de los medicamentos. Enprimer lugar se repasarán las bases del razonamiento epidemiológico, a con-tinuación se describirán los diferentes tipos de estudios, y finalmente se tra-tará de forma sucinta la cuestión de las fuentes de información disponiblespara llevar a cabo tales estudios.2. El razonamiento epidemiológico Los fenómenos en la naturaleza son normalmente complejos y no suelenobedecer a modelos deterministas monocausales. Esto quiere decir que lasrespuestas de todo o nada no son esperables y el estudio de dichos fenómenosy sus relaciones con los factores que puedan influir en su aparición no es posi-ble hacerlo más que con aproximaciones probabilísticas. Para ello es necesa-rio primero contar, estimando la probabilidad empírica de los fenómenos enlas diversas circunstancias, y después comparar dicha probabilidad en pre-sencia y en ausencia de los factores de interés. En Farmacovigilancia lo quese pretende, básicamente, es conocer si en presencia del medicamento de inte-rés aumenta la frecuencia de la enfermedad (o acontecimiento) con respectoa una situación comparable en la que no esté presente dicho medicamento.Esto permitirá saber si el medicamento actúa como un factor de riesgo y, enconsecuencia, si el acontecimiento puede considerarse propiamente como unareacción adversa al mismo.2.1. Medidas de frecuencia Las medidas básicas de frecuencia son la incidencia, que mide la “velo-cidad” de aparición de una enfermedad y la prevalencia que indica el “depó-
  • BASES EPIDEMIOLÓGICAS DE LA FARMACOVIGILANCIA 49sito” de enfermedad en una población determinada en un momento dado. Sepuede hablar de dos tipos de incidencia, según que el tiempo se considere ono parte de la propia medida: la tasa de incidencia o densidad de incidenciay la incidencia acumulada o incidencia proporcional. La primera utiliza undenominador de tiempo-persona, en tanto que la segunda utiliza un deno-minador de persona siendo el tiempo un elemento externo a la medida. Unamedida de frecuencia de escaso uso en nuestro medio, pero de gran valorinstrumental para derivar una de las medidas de asociación, es el “odds”, dedifícil traducción al castellano, y que de alguna manera refleja la ventaja dela presencia de un rasgo o característica (lo que incluye la enfermedad o laexposición a un medicamento) en una población respecto a su ausencia(véase apéndice 1). La prevalencia es una medida de escaso valor para lainvestigación de las causas de las enfermedades (salvo en algunos camposdonde la incidencia no es posible obtenerla, como en el estudio de malfor-maciones congénitas), en cambio tiene una gran importancia para la plani-ficación sanitaria.2.2. Medidas de asociación Las medidas de frecuencia constituyen el paso necesario para estableceruna posible asociación entre la exposición a un factor y la enfermedad. Paraello es necesario manejar dos medidas de frecuencia: la de los expuestos (quese suele identificar con el subíndice 1) y la de los no-expuestos (que se sue-le identificar con el subíndice 0). Se puede operar matemáticamente conestas dos medidas de frecuencia para obtener una medida de asociación quenos permita interpretar la asociación en un solo paso. Dicha operación pue-de hacerse en dos escalas: 1) la aditiva, en cuyo caso la medida de asocia-ción que se deriva es el efecto absoluto o riesgo atribuible (RA); y 2) la esca-la multiplicativa, que produciría tres tipos de medidas de asociación, el ries-go relativo (RR) si las medidas de frecuencia son incidencias acumuladas, larazón de tasas, si las medidas de frecuencia son tasas de incidencia, y el oddsratio (OR) o razón de ventaja, si las medidas de frecuencia son odds (véaseapéndice 2).
  • 50 de Abajo FJ2.3. Precisión Habitualmente no es posible trabajar con la población entera de individuosa la que nos interesaría aplicar los resultados de una investigación. Lo normal estrabajar con una pequeña fracción de dicha población, lo que se conoce como“muestra”. De acuerdo con la forma en que se dispongan los individuos que inte-gran las muestras se obtienen los diferentes tipos de estudios o diseños, comomás adelante veremos. Trabajar con muestras no tiene porqué ser un grave pro-blema, pero hay que pagar un precio: el error de muestreo, un error que depen-de de la influencia del azar (por eso también se llama error aleatorio) y que entérminos prácticos se traduce en la imprecisión de las estimaciones. Cuanto máspequeña es la muestra, mayor es la posibilidad de que el azar explique el resul-tado (mayor es el posible error de muestreo) y, en consecuencia, mayor es laimprecisión. El otro factor que influye en la precisión es la variabilidad del pará-metro que estamos midiendo: mayor variabilidad, mayor posibilidad de que elazar influya, mayor imprecisión. La precisión de las estimaciones, por tanto, esla manera que tenemos de cuantificar el posible error debido al azar. La probabilidad del error aleatorio viene medida, en las pruebas de sig-nificación estadística, por el valor de la “p”. Si una estimación tiene una p <0,05 indica que, en ausencia de sesgos y factores de confusión, dicho resulta-do sería explicado por el azar en menos de 5 estudios de 100 que se hicieran.El problema de la “p” es que no refleja la influencia del tamaño de la mues-tra: un RR puede ser clínicamente irrelevante, pero estadísticamente signifi-cativo si la muestra es muy grande; y al contrario, un RR importante puedeno alcanzar la significación estadística debido a que la muestra es pequeña.Para tener una idea de cómo el tamaño de la muestra está afectando a losresultados, en definitiva de cuán precisa es la medida, hay que calcular elintervalo de confianza (IC) de la estimación puntual para un nivel de seguri-dad dado (habitualmente 95%). Cuanto más estrecho sea dicho intervalo, másprecisa será la medida, lo que refleja que la muestra es suficientemente gran-de. Por otra parte, también se deduce que cuanto menor sea la asociación quese busca, más precisión se necesitará para detectarla, lo cual es equivalente adecir que se requerirá un mayor tamaño muestral. El intervalo de confianzanos indica el intervalo de valores en el que se encontrará el valor del paráme-
  • BASES EPIDEMIOLÓGICAS DE LA FARMACOVIGILANCIA 51tro estimado (el RR, por ejemplo) en la población de la que deriva la muestraen la que se ha hecho el estudio, con un grado razonable de confianza.Siguiendo con el razonamiento: si el IC95% del RR o del OR no incluye elvalor nulo, el resultado se interpreta como estadísticamente significativo. El investigador solo posee un arma para luchar contra la imprecisión: eltamaño muestral, de ahí que su predeterminación sea un paso necesario entodo estudio, aunque este aspecto esté también condicionado por los recursosde los que se puedan disponer y por las propias limitaciones de la fuente deinformación. Las estimaciones estadísticas de precisión o de significaciónasumen que el estudio carece de errores sistemáticos y que el único error posi-ble es el aleatorio. La precisión, por tanto, está supeditada a la validez.2.4. Validez La validez de la estimación se relaciona inversamente con la presencia deerrores sistemáticos: sesgos y factores de confusión. De forma muy general,los sesgos se clasifican en sesgos de selección y de información. Los sesgosde selección ocurren cuando el procedimiento empleado para obtener los gru-pos de comparación introduce diferencias entre ambos que distorsionan lamedida de asociación. Los sesgos de información aparecen cuando las dife-rencias entre los grupos de comparación son debidas a los procedimientos deobservación o de obtención de la información. Debido a que un defecto deinformación lleva a clasificar erróneamente a los sujetos, es frecuente hablarde errores de clasificación, de los cuales hay dos tipos: a) los no diferencia-les cuando la exposición no influye en la clasificación de la enfermedad en elcaso de un estudio de cohorte, o cuando la enfermedad no influye en la clasi-ficación de la exposición, en un estudio de casos y controles; y b) diferencia-les, cuanto lo anterior sí ocurre (por ejemplo cuando en los estudios de casosy controles se hace más énfasis en la obtención de los datos sobre exposicio-nes previas en los casos que en los controles). Los errores de clasificación nodiferenciales distorsionan la medida de asociación siempre hacia la hipótesisnula, en tanto que la distorsión que introducen los errores de clasificacióndiferenciales pueden tomar cualquier dirección.
  • 52 de Abajo FJ Se dice que un factor es de confusión cuando, no formando parte de lacadena causal, se asocia simultáneamente con la exposición y con la enfer-medad, de tal manera que podemos atribuir a la exposición una asociacióncon la enfermedad que es en realidad explicada por el factor de confusión. Elsentido de la distorsión que introduce un factor de confusión dependerá deltipo de asociación (positiva o negativa) que tenga dicho factor con la exposi-ción y con la enfermedad. A su vez, el grado de la distorsión va a depender dela fuerza de la asociación con la exposición y con la enfermedad y, sobre todo,de la prevalencia del factor de confusión en la población del estudio. Si espoco prevalente tendrá escaso impacto, por más que su asociación con laexposición y con la enfermedad sean muy fuertes. En farmacoepidemiología la llamada confusión por indicación es una delas más difíciles de controlar. Resulta de la prescripción selectiva de los medi-camentos en función de factores de riesgo de la enfermedad de interés. Porejemplo, cuando se quiere estudiar si el uso de dosis altas de bloqueantes decanales de calcio como agentes antihipertensivos se asocia a infarto agudo demiocardio, habrá que valorar en qué medida el uso de dosis elevadas se debea una mayor gravedad del cuadro hipertensivo y, por tanto, en qué grado laposible asociación positiva entre las dosis altas y el infarto pueda, en realidad,deberse en todo o en parte a que dichos pacientes tienen una hipertensión másgrave y por ello más riesgo de padecer un infarto agudo de miocardio. Los sesgos de selección e información no suelen poderse corregir en elanálisis de los datos, por lo que un cuidadoso diseño del estudio será la mejormanera de prevenirlos. La distorsión que introducen los factores de confusión,en cambio, pueden prevenirse en el diseño (restricción, emparejamiento, asig-nación aleatoria de las intervenciones) y suelen poderse corregir, o mejor, ajus-tar en el análisis mediante diversas técnicas como la estandarización, el análisisestratificado o los diversos análisis multivariantes (modelos de regresión múlti-ple). Para ello, claro está, es condición sine qua non haber recogido la informa-ción necesaria. Para abordar el problema de la confusión por indicación se hapropuesto más recientemente la introducción en el análisis de un empareja-miento o estratificación por “grados o puntuaciones de propensión” (propensityscores). El concepto es sencillo: se trata de asignar a cada individuo del estudiouna puntuación en una escala de 0 a 1, sobre la propensión a recibir el trata-
  • BASES EPIDEMIOLÓGICAS DE LA FARMACOVIGILANCIA 53miento en cuestión, en función de que tenga o no aquellas variables que pre-viamente se han demostrado en un análisis de regresión logística como asocia-das al tratamiento. Después se trata de hacer parejas de pacientes o formar estra-tos basados en la puntuación de propensión. De este modo se hacen homogé-neos los grupos de comparación en dichas variables, tratando de emular (sal-vando las distancias obvias) los efectos que consigue la aleatorización. Es importante, finalmente, hacer una breve consideración sobre los modi-ficadores de efecto, que son aquellos factores que aumentan o reducen la sus-ceptibililidad de los individuos a presentar una reacción adversa. Los modifi-cadores de efecto, por tanto, alteran las medidas de asociación pero, a diferen-cia de los factores de confusión, no constituyen una distorsión de la medidasino un reflejo de la realidad que la investigación debe poner de manifiesto.2.5. De la asociación a la causalidad Una vez que las medidas de asociación (vgr. RR, OR o riesgo atribuible)se consideran suficientemente válidas y precisas el siguiente paso es conside-rar si dicha asociación es de tipo causal. Para ello, deberá tenerse en cuentatoda la información disponible y valorar los resultados del estudio en su con-texto. Los criterios que apoyan la relación causal son los siguientes: • Fuerza de la asociación: Cuanto mayor sea la magnitud de la aso- ciación (es decir, más se alejen del valor nulo) mayor será la posibi- lidad de que la asociación sea causal. • Plausibilidad o coherencia biológica: Existencia de algún mecanis- mo biológico que explique la relación causal. • Consistencia (con los resultados de otros estudios): Existencia de resultados similares en otros estudios realizados en diferentes pobla- ciones. • Secuencia temporal: La causa tiene que preceder al efecto. Aunque parece obvio, en ocasiones esto no es tan fácil de establecer, espe- cialmente en los estudios de casos y controles (de aquí la importan- cia de determinar apropiadamente el día índice).
  • 54 de Abajo FJ • Relación dosis-respuesta: El riesgo aumenta con una exposición más intensa (sólo válido, naturalmente, para efectos dosis-dependientes).3. Tipos de estudios epidemiológicos Existen dos tipos generales de estudios epidemiológicos: los experimen-tales y los observacionales. La característica fundamental que los diferenciaes la intervención del investigador en la asignación de la exposición de inte-rés. En los primeros el investigador interviene activamente, forzando situa-ciones artificiales que no ocurrirían espontáneamente, de ahí el calificativo deexperimental. En los segundos, el investigador no interviene y su actuación selimita a observar y medir las variables de interés en una situación espontáneao natural que él no ha condicionado o alterado. El prototipo de estudio experimental es el ensayo clínico aleatorizado, enel que las intervenciones se asignan a los individuos que participan en lainvestigación de forma aleatoria. La asignación aleatoria es la técnica más efi-caz conocida para luchar contra los factores de confusión y los sesgos deselección: siempre que el número de sujetos de investigación sea suficiente-mente grande, la asignación aleatoria de las intervenciones tiende a producirgrupos de comparación homogéneos, asegurando una gran validez interna. Laposibilidad de intervenir permite, a su vez, introducir otro tipo de técnicascomo las de enmascaramiento que redundan en una mayor validez. Es la granfortaleza de los ensayos clínicos aleatorizados y la razón por la cual se hanimpuesto como herramienta fundamental para evaluar la eficacia de los medi-camentos durante el desarrollo clínico. Los estudios de Farmacovigilanciapueden adoptar este diseño, pero presentan dos inconvenientes: 1) si la mues-tra que se requiere es muy grande puede ser poco eficiente hacer un ensayoclínico aleatorizado, y 2) la validez externa de los ensayos clínicos aleatori-zados, es decir, la posibilidad de extrapolar los resultados del ensayo a lapráctica clínica habitual, puede ser baja. Por estas razones, y salvo que exis-tan factores de confusión de difícil ajuste, en especial, la confusión por indi-cación, los estudios observacionales se suelen preferir para evaluar la seguri-dad y la efectividad de los medicamentos. Una vía intermedia sería la de los
  • BASES EPIDEMIOLÓGICAS DE LA FARMACOVIGILANCIA 55 Tabla 1. Tipos de estudios epidemiológicosEstudios experimentales • Ensayo clínico aleatorizado • Estudio de intervención comunitaria*Estudios observacionales Controlados (o analíticos) • Estudio de cohorte (o de cohortes) • Estudio de casos y controles (o caso-control) • Estudio caso-cohorteφ • Estudios de casos autocontrolados (incluye estudios caso-cruzado)¶ No controlados (o descriptivos) • Series de casos (registro de enfermedades) • Series de expuestos (estudios de seguimiento de expuestos sin grupo control) • Estudio de corte transversal (transversales o de prevalencia)# Estudios ecológicos** En estos estudios la unidad de análisis no son los individuos sino grupos poblacionales.φ Estos estudios se suelen considerar una variedad de los estudios de casos y controles¶ Estudios que utilizan sólamente los casos. Se puede hacer una aproximación de tipo cohorte o de tipo caso-control (ésta última recibe el nombre de caso-cruzado). Su mejor utilización es cuando las exposiciones son intermitentes y los riesgos agudos y transitorios (ej. un infarto agu- do de miocardio no mortal).# Los estudios de corte transversal también podrían ser considerados como controlados cuando la exposición cuyo efecto se desea medir es un rasgo invariable en el tiempo (el grupo sanguíneo, por ejemplo).llamados ensayos clínicos pragmáticos, en los que la asignación de los trata-mientos es aleatoria, pero a partir de ahí se actúa como si fuera un estudioobservacional. Los estudios observacionales pueden clasificarse en controlados o nocontrolados, en función de que presenten o no un grupo de referencia. A losprimeros se les llama también analíticos y a los segundos descriptivos. En latabla 1 se relacionan los diferentes tipos. Desde un punto de vista científico,los estudios observacionales de más interés son los controlados o analíticos.Hay dos grandes tipos atendiendo al criterio de selección de los pacientes: losestudios de cohorte y los de casos y controles. A continuación se describen lascaracterísticas principales de cada uno de ellos.
  • 56 de Abajo FJ3.1. Estudios de cohorte Los pacientes se seleccionan en función de que reciban (expuestos) o no(no expuestos, grupo control, o grupo de referencia) el medicamento objetode estudio. El tiempo de seguimiento y el número de pacientes tendrá que jus-tificarse en función de los objetivos que se deseen alcanzar. Cuando el obje-tivo sea detectar reacciones adversas no conocidas se deberá tener en cuentaque en general habrá que multiplicar varias veces la exposición tiempo-per-sona de todo el desarrollo clínico para tener posibilidades reales de alcanzardicho objetivo. Los estudios de cohorte pueden ser prospectivos o retrospectivos en fun-ción del momento en el que intervenga el investigador en relación con la apa-rición del acontecimiento de interés. Si su entrada en escena precede al acon-tecimiento será prospectivo, si es posterior será retrospectivo. En estos últi-mos se suelen utilizar registros en papel o informáticos, mientras que en losprimeros lo habitual es utilizar la entrevista personal como fuente principal deinformación. Si se elige un diseño prospectivo habrá de tenerse muy presen-te que el estudio no debe influir en la práctica médica habitual, de lo contra-rio no sería observacional. Los estudios de cohorte se pueden clasificar también en función de que uti-licen poblaciones fijas o poblaciones dinámicas. En el primer caso se habla deestudio de cohorte cerrado y consiste en dos grupos de individuos paralelos,uno de expuestos y otro de no-expuestos, que son seguidos desde un punto defi-nido de comienzo hasta un punto definido final; la composición de las doscohortes no varía y el tiempo de seguimiento es el mismo para toda la pobla-ción observada, salvo muerte, abandono, o desarrollo del acontecimiento deinterés. Su medida de frecuencia característica es la incidencia acumulada. Enun estudio de cohorte abierto, en cambio, la composición del grupo puedevariar con el tiempo, cada persona contribuye con un periodo de observaciónpropio, el cual puede ser muy diferente de unas personas a otras; se permite quelos pacientes puedan entrar o salir de la cohorte, de hecho se permite que unamisma persona puede estar ora en la cohorte de expuestos, ora en la cohorte deno expuestos, de tal modo que puede contribuir tiempo-persona a los denomi-nadores de las medidas de incidencia de los dos grupos (lo cual es perfecta-
  • BASES EPIDEMIOLÓGICAS DE LA FARMACOVIGILANCIA 57Figura 1. Estudios de cohorte. Obsérvese que un estudio de cohorte cerrado tambiénpodría analizarse como si fuera un estudio abierto utilizando como denominadores P0 yP1, aunque si el tiempo de seguimiento es exactamente el mismo, el RR no variaría.N: Número de sujetos de la población de estudio (N0: no expuestos; N1: expuestos)P: Unidades tiempo-persona de la población de estudio (P0: no expuesta; P1: expuesta)IA: Incidencia acumulada; TI: Tasa de incidencia; RR: Riesgo relativo/Razón de tasasmente válido siempre que la exposición previa no condicione el resultado en laexposición subsiguiente). Su medida de frecuencia es la tasa de incidencia. Los estudios de cohorte permiten estudiar más de un acontecimiento clí-nico, lo cual puede ser una ventaja. Sin embargo, el trabajo de campo que pre-
  • 58 de Abajo FJcisan es costoso y son poco eficientes para investigar acontecimientos infre-cuentes, salvo que se utilicen bases de datos automatizadas como fuente deinformación. Tampoco suelen ser apropiados para investigar aquellos aconte-cimientos que aparecen tras períodos de exposición o de inducción muy pro-longados. Un problema metodológico importante, especialmente en los estu-dios de cohorte cerrados, son las pérdidas de los pacientes a lo largo del segui-miento. Naturalmente, cuanto más largo sea el período de observación másfrecuentes serán las pérdidas. Este diseño será el recomendable para el estu-dio de acontecimientos relativamente frecuentes que aparezcan tras una expo-sición corta al medicamento o también en el caso de que la prevalencia de usodel medicamento sea baja (porque, en este caso, la alternativa que es el estu-dio de casos y controles, sería muy poco eficiente). No obstante, el uso debases de datos como fuente de información ha ampliado notablemente susposibilidades. Los estudios de cohorte permiten estimar de forma directa tanto medidasde asociación (riesgo relativo, RR) como de frecuencia (incidencia). Tambiénes posible estimar el riesgo atribuible, medida que tiene un gran interés des-de el punto de vista de la salud pública. En el análisis estadístico se debenadoptar técnicas que tengan en cuenta la variable tiempo y el ajuste por fac-tores de confusión, como la regresión de Poisson (para estudios de cohorteabiertos) o la regresión de Cox (estudios de cohorte cerrados). En ocasionespuede resultar más eficiente realizar un análisis de casos y controles anidadoen la cohorte.3.2. Estudios de casos y controles En este estudio los casos son pacientes con la enfermedad y los contro-les pacientes seleccionados aleatoriamente de la misma población fuente dela que surgen los casos y que no presentan la enfermedad en el momento desu selección. En ambos grupos se estudia la exposición a los medicamentosde interés en un intervalo de tiempo (ventana de exposición) previo al ini-cio de la enfermedad (día índice) para los casos o un día aleatorio para loscontroles (cuando los controles están apareados con los casos el día índice
  • BASES EPIDEMIOLÓGICAS DE LA FARMACOVIGILANCIA 59del caso puede servir como día índice de sus controles). La determinacióndel día índice y de la ventana de exposición es crucial, y debe obedecer acriterios clínicos y epidemiológicos. El método de obtención de la informa-ción sobre la exposición, posibles factores de confusión y modificadores deefecto deberá ser en todo igual en los casos que en los controles, para evi-tar sesgos de información. Este diseño es especialmente útil cuando se quiere estudiar aconteci-mientos clínicos poco frecuentes o que requieren periodos largos de expo-sición o inducción para producirse, ya que se garantiza la inclusión de unnúmero de casos suficientes sin que la muestra tenga que ser muy grande,como ocurriría si se eligiera un diseño de tipo cohorte. Otra ventaja teóricade los estudios de casos y controles es que permiten analizar la asociaciónde la enfermedad con diversos factores simultáneamente, pero la validez deesto dependerá del modo de selección de los controles. Es lo que tratamosa continuación. Como se ha dicho los controles deben ser una muestra de la poblaciónfuente que da origen a los casos, pero lo difícil, a veces, es trasladar esta ideaa un procedimiento operativo de selección. Los estudios de casos y controlesse pueden conceptualizar como estudios de cohorte en los que se han mues-treado los denominadores de incidencia, es decir, se ha tomado una fracciónf de la población en vez de haberla contabilizado en su totalidad. Si la frac-ción f es independiente de la exposición, es decir f es la misma para P1 quepara P0, la distribución de la exposición entre los controles es representativade la distribución de la exposición en la población fuente de la que derivanlos casos (P1f / P0f = P1/P0) y se puede hacer una estimación no sesgada delriesgo relativo en la población fuente sin conocer la incidencia en dichapoblación. En los estudios de casos y controles sólo se puede medir el OR,pero si los controles se han seleccionado de forma independiente de la expo-sición, lo cual es obvio cuando se hace un muestreo aleatorio de la poblaciónfuente, se demuestra fácilmente que el OR obtenido en el estudio de casos ycontroles es una estimación no sesgada del riesgo relativo de la cohorte, si elmuestreo se hace de las personas que integran la población al inicio (a esteestudio a veces se le denomina como caso-cohorte), o de la razón de tasas siel muestreo se hace de la experiencia tiempo-persona de la población.
  • 60 de Abajo FJx = CasosP = Población fuentef = Fracción de muestreoy = Muestra aleatoria de controles derivada de P Si los miembros de la población fuente están identificados individual-mente, los controles se seleccionan de forma aleatoria de dicha población pormuestreo simple o bien por muestreo estratificado por variables de aparea-miento (fecha índice, sexo, edad, etc.). Es habitual designar a estos estudioscomo estudios de casos y controles de base poblacional o base primaria.Cuando la población fuente no está identificada individualmente, y por tanto,no se pueden extraer los controles de forma aleatoria de la misma, es necesa-rio ejercer el criterio médico y epidemiológico para seleccionar una o variasseries de controles que cumplan el criterio de que el estado por el que resultanser seleccionados se asuma como independiente de la exposición a los medi-camentos objeto de estudio (es decir, que la fracción f sea la misma para losexpuestos y los no-expuestos). A estos estudios se les reconoce como estudiosde casos y controles de base secundaria. Los estudios de casos y controles hos-pitalarios son el ejemplo más común de esta estrategia: los controles sonpacientes que ingresan en el mismo hospital que los casos pero por enferme-dades que se supone no tienen relación con la exposición objeto de estudio.Obsérvese, no obstante, que el concepto subyacente es el mismo que en los debase primaria: el investigador asume que la serie de controles seleccionadarepresenta la distribución de la exposición de la población fuente. De cuáncorrecta sea esta asunción dependerá la validez del estudio. Con frecuencia seutiliza el término estudio de casos y controles anidado para referirse a los debase primaria haciendo explícita la existencia de una cohorte primaria en laque anidan los casos y los controles. Pero en realidad todos los estudios decasos y controles deben considerarse conceptualmente anidados en una cohor-te. Lo que ocurre es que unas veces la cohorte está perfectamente identificaday es accesible al investigador (el primer caso) y otras no (el segundo caso).
  • BASES EPIDEMIOLÓGICAS DE LA FARMACOVIGILANCIA 61Figura 2. Estudio de casos y controles. La población fuente de la que derivan los casos(P) estaría constituida por la suma de P1 y P0. La fracción f sería una muestra de la expe-riencia tiempo-persona de P. El muestreo de P es independiente de la exposición; ésta sedetermina una vez que se ha extraído la muestra. El investigador también selecciona loscasos sin conocer la exposición. El número de controles por cada caso se selecciona en función sobre todode lo que cueste recoger la información de los controles y los recursos de quese dispone. Normalmente se considera que a partir de 4 controles por cadacaso la ganancia en precisión no compensa el esfuerzo de recogerlos, perocuando el coste es pequeño, puede merecer la pena ampliar este número. Los estudios de casos y controles pueden ser prospectivos o retrospecti-vos en función de que la investigación preceda o no a la aparición de loscasos. La vigilancia caso-control es un tipo de estrategia prospectiva en quese registran de forma sistemática casos de enfermedades graves que se sabetienden a asociarse con medicamentos (agranulocitosis, anemia aplásica, sín-drome de Steven-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, malformaciones con-génitas …) y sus correspondientes controles. Como se deduce de la discusión precedente, los estudios de casos y con-troles, no permiten estimar medidas de frecuencia (incidencias) de forma direc-ta, salvo que se conozca la fracción de muestreo y por tanto el denominador (locual sólo es posible en estudios con una cohorte primaria identificada).
  • 62 de Abajo FJ4. Fuentes de información Se pueden distinguir tres tipos básicos de fuentes de información: a) las quese basan en entrevistas personales a los pacientes; b) los registros en papel y c)los registros informáticos. Las dos primeras se pueden considerar las formastradicionales y requieren un trabajo de campo que las hace poco eficientes cuan-do el número de sujetos del estudio es muy grande. Es por eso que el tipo dediseño preferido en Farmacovigilancia haya sido el estudio de casos y contro-les. Y aún en estos casos, no era infrecuente que muchos estudios tardaran añosen poder completarse. La informatización progresiva de los datos clínicos hafacilitado que se creen bases de datos sanitarias computerizadas que constitu-yen hoy día la principal fuente de información para estudios farmacoepidemio-lógicos, en especial para evaluar la seguridad de los medicamentos, lo que haabaratado el coste y reducido el tiempo necesario para obtener resultados. Las bases de datos sanitarias informatizadas recogen de forma sistemáti-ca información individualizada sobre el uso de recursos sanitarios de grandesgrupos de población (prescripción de medicamentos, visitas ambulatorias,ingresos médicos con sus diagnósticos de alta). Los responsables de su ges-tión suelen ser compañías de seguros médicos, sistemas nacionales de salud ocolectivos médicos. Esta información permite la identificación de cohortes deexpuestos y no expuestos o bien de casos y controles. Al investigador se leproporciona siempre la información de forma anónima preservando de estemodo la confidencialidad de los datos del paciente. Existen dos tipos de sistemas: las bases de datos múltiples enlazadas por unidentificador personal único, y las bases de datos integrales que registran todoslos datos de un mismo paciente, y que generalmente son gestionadas por elmédico de cabecera (vrg. GPRD8, BIFAP11). Aunque, como cualquier herra-mienta, no carece de problemas, también permite superar otros, siendo el balan-ce francamente favorable. Por ejemplo, la información sobre la exposición a losmedicamentos con receta suele ser más completa y fiable que en los estudiostradicionales ya que lo que se registra en la base de datos es su prescripción osu dispensación en vez de confiar en la memoria del paciente. Por el contrario,no contienen información de los medicamentos que se consumen sin receta y ladefinición de la exposición es poco precisa cuando los medicamentos se con-
  • BASES EPIDEMIOLÓGICAS DE LA FARMACOVIGILANCIA 63sumen a demanda. Las bases de datos han permitido realizar estudios de cohor-te con cientos de miles de individuos, algo realmente difícil, cuando no impo-sible, con trabajos de campo. Por otra parte, simplifican de forma muy notableel procedimiento de selección de controles en los estudios de casos y controles.Como los estudios son siempre retrospectivos la única información que cabeutilizar es la que ya está recogida en ellas y en ocasiones puede faltar informa-ción importante para la definición de los casos o para la identificación y valo-ración de posibles factores de confusión o interacciones.Bibliografía1. De Abajo FJ. Improving pharmacovigilance practice beyond spontaneous reporting. International Journal of Pharmaceutical Medicine 2005; 19: 209-18.2. Carvajal A (ed.). Farmacoepidemiología. Universidad de Valladolid, Valladolid, 1993.3. Hartzema AG, Porta MS, Tilson HH (ed.). Pharmacoepidemiology.- an Introduction. Harvey Whitney Books, Cincinnaty, 1998.4. Laporte JR, Tognoni G (ed.). Principios de epidemiología del medica- mento. Editorial Masson-Salvat, Barcelona, 1993.5. Rothman KJ, Greenland S (ed.). Modern epidemiology, 2nd ed, Lippin- cott-Raven, Philadelphia, 1998.6. Jick H, García Rodríguez LA, Pérez Gutthann S. Principles of epidemio- logical research on adverse and beneficial drug effects. Lancet 1998; 352: 1767-70.7. Kaufman DW, Shapiro S. Epidemiological assessment of drug-induced disease. Lancet 2000; 356:1339-43.8. Strom BL (ed.). Pharmacoepidemiology, 4th edition, John Wiley and Sons, Chichester, 2005.9. Szklo M, Nieto FJ. Epidemiology – beyond the basics, 2nd ed, Jones and Bartlett Publishers, Boston, 2007.10. Walker AM. Observation and inference – an introduction to the methods of epidemiology. Epidemiology Resources Inc., Newton Lower Falls. 1991.11. Agencia Española de Medicamentos y Productos sanitarios. BIFAP – Base de datos para la Investigación Farmacoepidemiológica en Atención Primaria. Disponible en: http://www.bifap.org/
  • 64 de Abajo FJ Apéndice 1. Medidas de frecuencia. Incidencia acumulada (IA) (incidencia proporcional): Se define como la proporción de personas que desarrolla la enfermedad a lo largo de un perio- do determinado de tiempo. Más explícitamente sería el número de casos nue- vos detectados a lo largo de un periodo de observación determinado dividi- do por la población al inicio del estudio. El tiempo no está incorporado a la medida y es necesario añadirlo para poderla interpretar. Su valor mínimo es 0 y su valor máximo es 1. Es la medida de frecuencia propia de los estudios de cohorte cerrados, que trabajan con poblaciones fijas. Ejemplo: 100 pacientes son observados durante 1 año y durante este tiempo 10 desarro- llan la enfermedad de interés, la IA es, por tanto, del 10 por ciento en 1 año. Tasa de incidencia (TI)(Densidad de incidencia): Número de casos nuevos detectados a lo largo del periodo de observación partido por el sumatorio de los tiempos de observación de cada uno de los sujetos que conforman el estudio. El denominador no es simplemente el número personas, como en la IA, sino la suma de los tiempos de observación de cada una de las per- sonas expresado en días, meses, años, etc. No es una proporción como la IA y por tanto es más difícil de interpretar (su valor máximo no es 1 sino + ∞). Es la medida de frecuencia propia de los estudios de cohorte abier- tos que trabajan con poblaciones dinámicas. Ejemplo: en una población de 100 personas, en donde 50 se han observado durante 6 meses (25 años- persona), 15 durante 1 año (15 años-persona), 20 durante 2 años (40 años-persona) y 15 durante 3 años (45 años-persona), se ha detectado que 10 personas han desarrollado la enfermedad, luego su TI sería de 10/125 años-persona, o si se quiere expresar de otro modo fijando el denomina- dor en cifras redondas, 8 por 100 años-persona. Prevalencia (Pr): Proporción de una población que tiene una enfermedad en un momento dado. En el numerador incluimos todos los casos, tanto los de nuevo diagnóstico como los ya conocidos y en el denominador el núme- ro de personas observadas en ese instante. Es una medida puntual, estática, fotográfica. La prevalencia depende, por tanto, de la incidencia y de la duración de la enfermedad. Odds: Indica cuán frecuente es la presencia de un determinado rasgo o acontecimiento frente a su ausencia en una población dada. Matemática- mente se expresa como la razón entre la probabilidad de un acontecimien- to (p) dividido por su complementario (1-p). Cuando el acontecimiento es infrecuente (es decir, p ≤ 0,1), se puede apreciar como el odds se aproxima a la incidencia acumulada o a la prevalencia (según estemos tomando casos incidentes o casos prevalentes), pero no es una proporción dado que el numerador no está incluido en el denominador y su valor máximo puede superar el 1, de hecho es + ∞. Ejemplo: si en una población de 100 perso- nas, 10 desarrollan la enfermedad de interés, el odds de dicha enfermedad sería de 10/90 o de 1 /9 (la IA sería de 1/10).
  • BASES EPIDEMIOLÓGICAS DE LA FARMACOVIGILANCIA 65 Apéndice 2. Medidas de asociación.Efecto absoluto (EA) o riesgo atribuible (RA): Es la diferencia entre dosmedidas de incidencia (RA = I1- I0). Por ejemplo, si la IA1 (léase: inci-dencia acumulada entre los expuestos) es de 0,10 (ò 10%) en 1 año deobservación y la IA0 (incidencia acumulada entre los no-expuestos) es de0,05 en 1 año de observación, el riesgo atribuible al factor sería de +0,05en 1 año de observación. Es decir, sería la parte de incidencia entre losexpuestos atribuible a la exposición dado que se ha restado la parte deincidencia que ocurriría igualmente en ausencia del factor (incidenciabasal). Algunos autores consideran inapropiado utilizar las palabras efec-to o riesgo para describir esta medida porque implícitamente ambas asu-men que existe una relación de causalidad siendo precisamente eso lo quese está evaluando. Como alternativa proponen utilizar el término “dife-rencia de incidencias”, pero el uso ha consagrado los dos primeros tér-minos.Riesgo relativo (RR): Es la razón entre dos medidas de incidencia (RR=I1/I0) y señala el número de veces que se incrementa o disminuye la inci-dencia de la enfermedad entre los expuestos respecto a los no expuestos.Cuando el RR es de 1 indica que la frecuencia de la enfermedad es indife-rente a la presencia de la exposición y, por tanto, que no hay asociación.Cuando es superior a 1 indica que la frecuencia de la enfermedad aumentacon la exposición. El recorrido del RR es asimétrico, como se puede apre-ciar, ya que oscila entre 0 y + ∞ y su valor nulo es 1. Su escala es multi-plicativa. El logaritmo del RR, en cambio, se mueve en una escala aditivay su recorrido oscila entre - ∞ y + ∞, con un valor nulo de 0. Esta conver-sión logarítmica se utiliza para calcular los extremos del intervalo de con-fianza del RR estimado.Odds ratio (o razón de ventaja) (OR): Es la razón entre dos odds(OR=Odds1/Odds0). Como el RR, el OR indica el número de veces queaumenta o disminuye la frecuencia (medida como odds) del rasgo o acon-tecimiento de interés en presencia de un factor respecto a su ausencia. ElOR se interpreta de forma similar al RR: su valor nulo es 1 y su recorridode 0 a + ∞. Cuando el acontecimiento o la enfermedad es infrecuente (<0,1) el OR obtenido en un estudio de cohorte se aproxima al RR del mis-mo estudio, dado que el odds se aproxima a la IA. Obsérvese que tambiénse podrían calcular los odds de la exposición entre los casos (x1/x0) y entrelos no-casos (y1/y0). El OR, no obstante, sería el mismo: la razón de losproductos cruzados (x1 y0/ x0 y1). El OR se puede estimar para estudiosde cohorte y estudios de corte transversal, pero donde más utilidad tiene esen los estudios de casos y controles ya que es la única medida de asocia-ción que se puede medir directamente en ellos. Cuando la selección de con-troles se hace de forma aleatoria de la población, se demuestra que el ORdel estudio de casos y controles es una estimación no sesgada del RR de lacohorte de la que surgen, sin necesidad de hacer la asunción de infrecuen-
  • 66 de Abajo FJ cia de la enfermedad. El OR es la medida que proporciona uno de los tipos de análisis multivariante más utilizado en epidemiología: la regresión logística.
  • 5 Farmacovigilancia orientada a los pacientes: reflexiones de treinta años de experiencia Laporte J-R A finales de 2008 y principios de 2009 he tomado notas sobre reflexio-nes algo deslavazadas tras treinta años de trabajo en farmacovigilancia. Espe-ro que sean útiles a quienes tienen ahora la responsabilidad de la renovación,la adaptación a las nuevas circunstancias de nuestro sistema nacional desalud, la sociedad de la información, las nuevas tecnologías y la protección dela salud de los ciudadanos. Las he numerado con el fin de saltar más fácil-mente de una a otra.1. Prescripción de medicamentos y salud pública Cuando a finales de 1979 se inició el programa piloto de notificaciónespontánea en Cataluña, el mismo concepto de la farmacovigilancia era casicompletamente desconocido para las autoridades sanitarias y para los profe-sionales de salud. En el Ministerio de Sanidad había un Servicio de Farma-covigilancia, que se ocupaba de la vigilancia de las oficinas de farmacia. El establecimiento del sistema de notificación voluntaria en Cataluña y lainvestigación en esta materia (en un programa de vigilancia intensiva hospi-talaria en niños) fue el resultado del desarrollo de una Unidad de Farmacolo-
  • 68 Laporte J-Rgía Clínica en la Universitat Autònoma y en un hospital universitario. Ennuestro centro la notificación espontánea fue iniciada y sigue siendo desarro-llada como parte de una estrategia más amplia de comunicación y colabora-ción entre la unidad de farmacología clínica (hoy servicio hospitalario, insti-tuto, fundación y centro colaborador de la Organización Mundial de la Salud)y los prescriptores, con atención especial a los de atención primaria. Esta estrategia incluye también la investigación en utilización de medica-mentos, la información sobre medicamentos y la formación continuada. Lapráctica nos ha enseñado que la formación continuada, originalmente destinadaa médicos, alcanzó no sólo a otros profesionales de salud, sino también a lasautoridades y al conjunto del sistema sanitario. El contexto político y social erael de la construcción de la democracia. El de la farmacología clínica estaba mar-cado por la publicación de la primera edición del Informe Técnico sobre Medi-camentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud (OMS).1 En los casi 30 años transcurridos, el consumo de medicamentos ha cam-biado radicalmente. Hemos pasado del dominio de los antibióticos y los pro-ductos de eficacia no demostrada o irracionales, al de “medicamentos basa-dos en pruebas” (lo que no necesariamente equivale a prescripción de medi-camentos basada en pruebas). La experiencia de notificación espontánea iniciada en Cataluña recibió unfuerte apoyo del Ministerio de Sanidad. En 1983, la Dirección General de Far-macia, entonces dirigida por Félix Lobo, comprendió la necesidad de la cola-boración entre autoridades reguladoras y profesionales independientes de laadministración sanitaria que desempeñaban su labor en la universidad y en hos-pitales, y que aportaban la experiencia de su proximidad a los prescriptores. Sin duda, la integración de España en la UE contribuyó al desarrollo deun marco legislativo y cultural que favoreció no sólo las actividades de far-macovigilancia, sino también el seguimiento del consumo (por ejemplo, des-arrollo del CINIME, Centro Nacional de Información del Medicamento), lainformación independiente sobre medicamentos y terapéutica (la Internatio-nal Society of Drug Bulletins fue fundada en el Ministerio de Sanidad) y eldesarrollo profesional de la farmacología clínica y de la farmacia en el senodel sistema de salud. El impulso de Félix Lobo en estas actividades tambiénfue decisivo.
  • FARMACOVIGILANCIA ORIENTADA A LOS PACIENTES: REFLEXIONES DE TREINTA AÑOS DE EXPERIENCIA 69 El apoyo institucional del Ministerio de Sanidad permitió extender rápi-damente la notificación espontánea a otras comunidades autónomas. Una delas herencias todavía vivas de aquellos primeros años es que casi todos loscentros autonómicos del Sistema Español de Farmacovigilancia (SEFV)publican boletines informativos de farmacovigilancia. En mi opinión, estorefleja la voluntad de contacto, servicio y apoyo a los prescriptores con la quenació la tarjeta amarilla. Mientras los boletines regionales van desaparecien-do en otros países, en España siguen vivos y son leídos por los profesionalesde salud.2. Aportación específica de la notificación espontánea en España En los casi 30 años transcurridos desde los inicios, la tarjeta amarilla haoriginado numerosas señales de problemas de seguridad. No sólo se han repli-cado los hallazgos de otros países que nos llevaban la delantera en regulación,información independiente y prescripción razonada. Llaman poderosamentela atención las señales generadas de problemas de seguridad relacionados confármacos que no tenían una eficacia demostrada, a menudo fármacos en bus-ca de una indicación. Ninguno de los fármacos citados en la tabla 1 había sidocomercializado en los países nórdicos, el Reino Unido o Estados Unidos, paí- Tabla 1. Efectos indeseados de fármacos sin eficacia demostrada identificados con la tarjeta amarilla: Los fármacos inútiles no son placebosAgranulocitosis por cinepacida, un “vasodilatador cerebral”Parkinsonismo y depresión por cinaricina, un “vasodilatador cerebral” promovido sobre todo para la “arteriosclerosis cerebral”Hepatitis por bendazaco, un AINE aprobado y promovido para retrasar la evolución de las cataratasSíndrome de Guillain Barré por gangliósidos, promovidos para diversas indicaciones (por ej., dolor neuropático)Agranulocitosis por piritildiona, un supuesto hipnótico tan suave que solía dispensarse sin recetaAgranulocitosis por dobesilatoReacciones extrapiramidales y psiquiátricas por veraliprida, una ortopramida promovida para el tratamiento de síntomas de la menopausia
  • 70 Laporte J-Rses que eran prácticamente la única fuente de publicaciones innovadoras enfarmacología clínica y terapéutica. La evaluación de la relación beneficio-riesgo de estos fármacos era fácil,por lo menos sobre el papel: la ausencia de pruebas de eficacia unida a la detoxicidad debía conducir, por lo menos en teoría, a una decisión casi automá-tica. No todos fueron retirados del mercado, a pesar de la gravedad de lasreacciones adversas a que dieron lugar y a pesar, en algunos casos, de laamplitud de su consumo. La tarjeta amarilla contribuyó a la limpieza del mer-cado, y a la vez demostró que los intereses del mercado pesan a menudo másque los de la salud.3. Efectos indeseados de tipo B: farmacovigilancia de primera generación La focomelia por talidomida fue el detonante de la farmacovigilancia enel mundo. Tras su descubrimiento, a principios de los sesenta, farmacólogosclínicos, salubristas, farmacéuticos y otros profesionales de varios paísesreflexionaron para poner en marcha métodos de vigilancia epidemiológicaque evitaran una nueva tragedia. La notificación espontánea se basaba en unaidea muy simple: si se estimulara la creación de registros de acontecimientosclínicos adversos e inesperados que ocurren en pacientes tratados con cual-quier fármaco, se podrían detectar de manera temprana los efectos adversosproducidos por cada medicamento, incluso a pesar de que estos registros fue-ran incompletos. Si la focomelia fue descubierta con relativa rapidez, fue por-que se trataba de una enfermedad rara, que llamaba la atención. Probable-mente, si la talidomida hubiera sido causa de comunicación interauricular ode sindactilia, malformaciones más frecuentes, habría pasado desapercibida.La focomelia era extremadamente rara, y por eso llamó la atención. Si sepodían crear los citados registros, se podrían identificar efectos adversos másfrecuentes y más inespecíficos, como los que también causó la talidomida,aunque inicialmente pasaron desapercibidos.2 La notificación espontánea nació como reacción a la focomelia por tali-domida, un efecto adverso de tipo B, totalmente inesperado, no relacionadocon el efecto farmacológico ni con la enfermedad o problema tratado. Fue la
  • FARMACOVIGILANCIA ORIENTADA A LOS PACIENTES: REFLEXIONES DE TREINTA AÑOS DE EXPERIENCIA 71farmacovigilancia de primera generación. No ha perdido su vigencia: permi-te descubrir nuevas señales, a veces de efectos causados por los propios medi-camentos o por su mal uso.4. Los servicios hospitalarios de urgencias Los servicios hospitalarios de urgencias concentran la patología agudamoderada o grave que ocurre en la comunidad. Son por lo tanto excelentesobservatorios de la patología común en general, y de la causada por medica-mentos en particular. A partir de los años setenta se comenzaron a publicarobservaciones sobre efectos indeseados identificados en servicios hospitala-rios de urgencias. Los primeros estudios de este tipo comenzaron a mostrarque los efectos adversos causantes de ingreso hospitalario no eran necesaria-mente patologías raras e inesperadas de tipo B, sino patologías tan frecuentesen Urgencias como hemorragia gastrointestinal, bloqueo aurículo-ventriculary otras arritmias, crisis hipertensivas, infarto de miocardio, crisis de bronco-espasmo agudo, confusión aguda, descompensación de insuficiencia cardia-ca, insuficiencia renal aguda, etc. También pusieron de manifiesto que lapatología por fármacos es clínicamente inespecífica, y en consecuencia laimportancia de una anamnesis farmacológica detallada para su diagnóstico. Apesar de su falta de finura metodológica, el metanálisis de Lazarou y colabo-radores3 de 1998 mostró que en los países desarrollados los efectos indesea-dos de los medicamentos son una de las primeras causas de muerte y enfer-medad. Los primeros estudios en servicios de urgencias abrieron la puerta ala farmacovigilancia de segunda generación.5. Atención a la incidencia: farmacovigilancia de segunda generación A finales de los sesenta y principios de los setenta se publicaron las pri-meras “series” de efectos indeseados reunidos por notificación espontánea:los que encabezaban las listas eran invariablemente de tipo B:4-9 discrasiashemáticas, reacciones de hipersensibilidad, hepatitis fulminante, toxicoder-
  • 72 Laporte J-Rmias, acidosis lácticas,10 con alguna referencia a los ataques de asma gravepor estimulantes ß-adrenérgicos11 y a la enfermedad tromboembólica porcontraceptivos orales.12 Casi nada sobre hemorragia gastrointestinal, infar-to de miocardio o cáncer. En los años setenta se publicaron los primerosgrandes estudios epidemiológicos sobre efectos indeseados de los medica-mentos: primeros estudios de casos y controles sobre hemorragia gastroin-testinal en relación al uso de ácido acetilsalicílico, enfermedad tromboem-bólica y contraceptivos hormonales y adenocarcinoma vaginal y dietilestil-bestrol.13 Estos últimos eran efectos de tipo A, relacionados con la acción yel efecto farmacológico de los fármacos causantes. Poco a poco se fue com-probando que eran precisamente estos efectos, no tan llamativos como losinesperados de tipo B, los principales causantes de morbimortalidad de ori-gen farmacológico. Los primeros grandes estudios observacionales exami-naron riesgos de enfermedades más comunes, como cáncer,14,15 hemorragiagastrointestinal,16 etc. Los estudios epidemiológicos observacionales constituyen la farmacovi-gilancia de segunda generación. Han contribuido a dar una perspectiva epi-demiológica y sanitaria de los efectos adversos más frecuentes de los fárma-cos (tabla 2). Tabla 2. Orden de magnitud de la incidencia anual de algunas patologías potencialmente causadas por fármacos (incidencia por todas las causas)De 1 a 10 por 106 De 10 a 100 por 106 >100/106Anemia aplásica Trombocitopenia Hemorragia gastrointestinalAgranulocitosis Anemia hemolítica Bloqueo auriculoventriculatSíndrome de Stevens-Johnson Síndr. de Guillain-Barré Infarto de miocardioNecrolisis epidérmica tóxica Enfermedad de Parkinson BroncospasmoHepatitis fulminante Hepatitis clínica grave Elevación transaminasFocomelia Anafilaxia Crisis hipertensiva Insuf. renal aguda Descompensación de insuficiencia cardiaca congestiva Muerte súbita cardíaca Fractura de cuello de fémur Pancreatitis aguda Cáncer de mama Muerte (todas las causas)
  • FARMACOVIGILANCIA ORIENTADA A LOS PACIENTES: REFLEXIONES DE TREINTA AÑOS DE EXPERIENCIA 736. Los paradigmas de la farmacoepidemiología Se tiende a pensar que, en lo que se refiere a métodos, por una parte losensayos clínicos evalúan los efectos beneficiosos, y por la otra las series decasos (reunidas por notificación espontánea o en puntos específicos del siste-ma de salud) y los estudios observacionales identifican y evalúan los efectosadversos. Las experiencias recientes desmienten esta simplificación.17-30 La intro-ducción generalizada de los megaensayos clínicos y del metanálisis de ensa-yos clínicos han permitido la evaluación e incluso el descubrimiento de efec-tos indeseados de medicamentos que no eran conocidos o habían sido inade-cuadamente apreciados. Esta estrategia tiene la ventaja de que se basa endatos obtenidos por aleatorización de los tratamientos, con lo que esto tienede evitación de sesgos, y la desventaja de que los ensayos no fueron general-mente diseñados para estudiar efectos adversos, y menos los inesperados; estoúltimo puede introducir sesgo de selección en los metanálisis. No obstante, enlos últimos años se han descubierto, apreciado o cuantificado varios efectosadversos mediante el análisis cuidadoso de la información producida porensayos clínicos (tabla 3). En mi opinión, estas novedades son significativas, y obligarán a las agen-cias reguladoras y a las compañías farmacéuticas a incluir el seguimiento cui-dadoso de los ensayos clínicos, y su metanálisis, entre los métodos de farma- Tabla 3. Efectos indeseados de fármacos identificados y cuyo riesgo ha sido evaluado en ensayos clínicos y metanálisis de ensayos clínicosCáncer de mama por tratamiento hormonal sustitutivo (THS)17,18Enfermedad tromboembólica por THS17Suicidio por antidepresivos ISRS en niños19Incremento de la mortalidad por excesiva corrección de la anemia con epoetinas20Suicidio por antiepilépticos21Infarto de miocardio e insuficiencia cardíaca por rofecoxib,22 celecoxib23 y diclofenaco24Fibrilación auricular por bifosfonatos25Infarto de miocardio por broncodilatadores anticolinérgicos inhalados26Insuficiencia cardíaca e incremento de la mortalidad por doxazosina27¿Ezetimiba y cáncer?28,29,30
  • 74 Laporte J-Rcovigilancia. La farmacovigilancia de tercera generación deberá prestar unaatención más sistemática a los resultados de los ensayos clínicos anteriores oposteriores a la comercialización.7. La seguridad depende sólo en parte de los fármacos En estos años hemos comprobado que a menudo los efectos indeseadoshan sido más causados por prescipciones poco meditadas y nada individuali-zadas, más que por las características de determinados fármacos. Debemosprestar atención a los patrones de consumo. En ocasiones, nos hemos conten-tado con analizar sus aspectos cuantitativos, sin examinar los más cualitati-vos. El problema recientemente difundido de la posible inhibición del efectoantiagregante del clopidogrel por el uso concomitante de inhibidores de labomba de protones (IBP) es más clínico que regulador. ¿Cuántos pacientestratados con clopidogrel podrían ser igualmente tratados con AAS? ¿Cuántostoman simultáneamente un IBP? ¿Cuántos lo necesitan realmente? Si la farmacovigilancia no examina la manera cómo se utilizan los medi-camentos en la práctica clínica, difícilmente podrá proteger a los usuarios demedicamentos.8. Los efectos indeseados de los medicamentos ocurren en los sistemas de salud, no en los organismos reguladores En estos años las autoridades reguladoras, dependientes directamente delos ministerios de salud, que eran parte integrante de los sistemas de salud, sehan convertido en agencias, cuyo objetivo primordial es más regular el mer-cado que regular el uso de medicamentos y promover su uso razonado y razo-nable. Las agencias no siempre han sabido adaptarse a su nuevo papel de árbi-tros del mercado. Pretenden difundir información sintetizada sobre los medi-camentos que aprueban y regulan, confunden la autorización de comerciali-zación con la financiación por el correspondiente sistema nacional de salud yla promoción del uso razonado. En ocasiones, pretenden incluso recomendar
  • FARMACOVIGILANCIA ORIENTADA A LOS PACIENTES: REFLEXIONES DE TREINTA AÑOS DE EXPERIENCIA 75que no se usen medicamentos que ellas mismas aprueban. Esto es difícilmen-te comprensible para los prescriptores y otros profesionales, quienes a menu-do se preguntan por qué la mano derecha de la administración pública no sabelo que hace su mano izquierda. Una gran parte de la patología yatrogénica es evitable. La prevención,identificación y cuantificación del riesgo de reacciones adversas es sobre todoresponsabilidad del sistema de salud, porque es en el sistema de salud dondese prescriben y usan los medicamentos, donde ejercen sus efectos beneficio-sos y adversos, y donde se informan y se forman los prescriptores y otros pro-fesionales responsables de su utilización. Cuando las decisiones en farmaco-vigilancia se limitan a una interacción entre regulador y prescriptor, desliga-da del sistema de salud y de sus profesionales y pacientes, se tiende más aexaminar la salud de los medicamentos que la de los que los toman. El inicio de la farmacovigilancia en España iba en esta dirección, pero elmercado, con la ayuda de los reguladores sin duda bienintencionados (o no),ha desplazado el centro de interés desde las poblaciones a los medicamentos.9. Farmacovigilancia de tercera generación: comunicar y prevenir Recientemente se ha publicado un estudio de cohortes31 en el que se exa-minó el efecto de los antiinflamatorios no esteroides (AINE) sobre el riesgo dedescompensación de insuficiencia cardiaca (IC). En una base de datos danesase identificaron 107.092 ingresos hospitalarios por primer diagnóstico de ICentre 1995 y 2004. Se identificó el uso de AINE a través de registros naciona-les de dispensación. Se observó que 36.354 de estos pacientes recibieron por lomenos una dispensación de un AINE. De los 107.092 originalmente identifica-dos, fallecieron 60.974 (56,9%), 8.970 (8,4%) reingresaron en hospital a causade infarto de miocardio (IAM) y 39.984 (37,5%) reingresaron por IC. En rela-ción con el uso de AINE se apreciaron los siguientes riesgos de mortalidad: — rofecoxib 1,70 (IC95%, 1,58-1,82), — celecoxib 1,75 (1,63-1,88), — ibuprofeno 1,31 (1,25-1,37),
  • 76 Laporte J-R — diclofenac 2,08 (1,95-2,21), — naproxeno 1,22 (1,07-1,39), — otros AINE 1,28 (1,21-1,35). En rigor, este estudio no aporta muchos nuevos datos. Se sabe desde hacedécadas que los AINE inhiben la excreción de sodio y agua y dan lugar a reten-ción de líquidos. Por lo tanto, es de esperar que descompensen una IC o inclusoque pongan de manifiesto una IC asintomática. También pueden dar lugar a unaumento de la presión arterial. Con mayor o menor fortuna, también se adviertedesde hace tiempo a los prescriptores de los riesgos de los AINE en pacientescon IC. Los estudios en servicios hospitalarios de urgencias revelan sistemática-mente casos de descompensación de IC en pacientes que toman AINE. El estu-dio aporta también estimaciones de riesgo para diferentes AINE – siempre dis-cutibles, sobre todo si se tienen en cuenta su naturaleza observacional y otraslimitaciones metodológicas – y nos recuerda que la prevalencia de la IC aumen-ta con el envejecimiento de la población y que el uso de AINE es muy frecuen-te. Además, descarta que haya un AINE en particular que sea seguro a este res-pecto. Aunque este estudio no aporte mucha información nueva, constituye unade tantas oportunidades de crear conocimiento en el sistema de salud. Imaginemos que las historias clínicas de los pacientes se encuentran ensoporte electrónico. Imaginemos que podemos conocer los medicamentos pres-critos a cada paciente. Imaginemos que podemos identificar a los que tienen IC,bien porque en su historia consta un antecedente de ingreso hospitalario por estacausa, o bien porque son identificables por la medicación que toman. Imagine-mos que se pueden enviar mensajes a los prescriptores a través de la estación clí-nica de trabajo. Pues bien, este futuro ya ha llegado. A pesar de que las historiasclínicas (en soporte electrónico) no contengan toda la información, a pesar de lasimperfecciones de cualquier sistema de información, la información “está allí”,y va a estarlo cada día más. No sólo en bases de datos de algunos pacientes selec-cionados, sino en las historias clínicas de toda la población. Esta nueva situación permite el desarrollo de una farmacovigilanciamucho más proactiva, más preventiva. En relación con el ejemplo citado ante-riormente de los AINE y la ICE, se puede imaginar que, además (o en lugar)de difundir notas informativas de manera general, se pueden enviar mensajes
  • FARMACOVIGILANCIA ORIENTADA A LOS PACIENTES: REFLEXIONES DE TREINTA AÑOS DE EXPERIENCIA 77a los médicos en los que se les advierta de que sus pacientes fulanito y men-ganito están recibiendo un AINE pero tienen IC, con una referencia al nuevoestudio y una sugerencia de revisar su tratamiento. En el futuro la farmacovigilancia debe orientarse no sólo a recoger infor-mación, ya sea en forma de series de casos o de estudios controlados. Debeprevenir, debe formar, debe invitar a la investigación, debe tomar una orien-tación más individualizada para cada paciente y para cada prescriptor. Estaserá la farmacovigilancia del futuro, de tercera o cuarta generación.Bibliografía1. Organización Mundial de la Salud, Serie de Informes Técnicos, nº 615. Selección de Medicamentos Esenciales. Informe de un Comité de Exper- tos de la OMS. Ginebra 1977.2. Taussig H B. A study of the German outbreak of phocomelia. JAMA 1962;180:1106-14.3. Lazarou J, Pomeranz B H, Corey P N. Incidence of adverse drug reac- tions in hospitalized patients. A meta-analysis of prospective studies. JAMA 1998;279:1200-05.4. Westerholm B. Oral contraceptives and jaundice. Swedish experien- ce. Proc Eur Soc Study Drug Toxicity 1969;10:158-63.5. Böttiger LE, Nordlander M, Strandberg I, Westerholm B. Deaths from drugs. An analysis of drug-induced deaths reported to the Swedish Adverse Drug Reaction Committee during a five-year period (1966- 1970). J Clin Pharmacol 1974;14:401-07.6. Böttiger LE, Westerholm B. Acquired haemolytic anaemia. II Drug-indu- ced haemolytic anaemia. Acta Med Scand 1973;193:227-31.7. Böttiger LE, Westerholm B. Drug induced blood dyscrasias in Swe- den. BMJ 1973;3:339-43.8. Böttiger LE, Westerholm B. Thrombocytopenia. II. Drug-induced throm- bocytopenia. Acta Med Scand 1972;191:541-48.9. Böttiger LE, Westerholm B. Aplastic anaemia. II. Drug-induced aplastic anaemia. Acta Med Scand 1972;192:319-21.
  • 78 Laporte J-R10. Bergman U, Boman G, Wiholm B-E. Epidemiology of adverse drug reac- tions to phenformin and metformin. BMJ 1978;2:464-66.11. Stolley P D. Asthma mortality: why the United States was spared an epi- demic of deaths due to asthma. Am Rev Respir Dis 1972;105:883-90.12. Inman W H W, Vessey M P, Westerholm B, Engelund A. Thromboembo- lic disease and the steroidal content of oral contraceptives. A report to the Committee on Safety of Drugs. BMJ 1970;2:203-09.13. Herbst A L, Ulfelder H, Poskanzer D C. Adenocarcinoma of the vagina. Association of maternal stilbestrol therapy with tumor appearance in young women. N Engl J Med 1971;284:878-81.14. Antunes CMF, Stolley P D, Rosenhein N B, Davies J L, Tonascia J A, Brown C, Burnett L, Rutledge A, Pokempner M, García R. Endometrial cancer and estrogen use. Report of a large case-control study. N Engl J Med 1979;300:9-13.15. Shapiro S, Kaufman D W, Slone D, Rosenberg L, Miettinen O S, Stolley P D, Rosenhein N B, Watring W G, Leavitt Jr T, Knapp R C. Recent and past use of conjugated estrogens in relation to adenocarcinoma of the endometrium. N Engl J Med 1980;303:485-9.16. Levy M. Aspirin use in patients with major upper gastrointestinal blee- ding and peptic-ulcer disease. A report from the Boston Collaborative Drug Surveillance Program. N Engl J Med 1974;290:1158-62.17. Beral V, Banks E, Reeves G. Evidence from randomised trials on the long-term effects of hormone replacement therapy. Lancet 2002;360:942-44.18. Ravdin PM, Cronin KA, Howlader N, Berg CD, Chlebowski RT, Feuer EJ, Edwards BK, Berry DA. The decrease in breast-cancer incidence in 2003 in the United States. N Engl J Med 2007;356:1670-74.19. Whittington C J, Kendall T, Fonagy P, Cottrell D, Cotgrove A, Bodding- ton E. Selective serotonin reuptake inhibitors in childhood depression: systematic review of published versus unpublished data. Lancet 2004;363:1341-45.20. Strippoli GFM, Tognoni G, Navaneethan SD, Nicolucci A, Craig JC. Haemoglobin targets: we were wrong, time to move on. Lancet 2007;369:346-50.
  • FARMACOVIGILANCIA ORIENTADA A LOS PACIENTES: REFLEXIONES DE TREINTA AÑOS DE EXPERIENCIA 7921. Antiepileptic drugs and suicidality. U.S. Department of Health and Human Services. Food and Drug Administration. Center for Drug Eva- luation and Research. Office of Translational Sciences. Office of Biosta- tistics. http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/08/briefing/2008-4372b1- 01-FDA.pdf22. Jüni P, Nartey L, Reichenbach S, Sterchi R, Dieppe P A, Egger M. Risk of cardiovascular events and rofecoxib: cumulative meta-analysis. Lan- cet 2004;364:2021-29.23. Solomon SD, Wittes J, Finn PV, Fowler R, Viner J, Bertagnolli MM, Arber N, Levin B, Meinert CL, Martin B, Pater JL, Goss PE, Lance P, Obara S, Chew EY, Kim J, Arndt G, Hawk E, and for the Cross Trial Safety Assessment Group. Cardiovascular risk of celecoxib in 6 rando- mized placebo-controlled trials. The Cross Trial Safety analysis. Circu- lation 2008;117:2104-13.24. Kearney PM, Baigent C, Godwin J, Halls H, Emberson JR, Patrono C. Do selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors and traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs increase the risk of atherothrombosis? Meta- analysis of randomised trials. BMJ 2006;332:1302-08.25. Cummings SR, Schwartz AV, Black DM. Alendronate and atrial fibrilla- tion. N Engl J Med 2007;356:1895-96.26. Singh S, Loke YK, Furberg CD. Inhaled anticholinergics and risk of major adverse cardiovascular events in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review and meta-analysis. JAMA 2008;300:1439-50.27. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major cardiovascular events in hypertensive patients randomized to doxazosin vs chlorthalidone. The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2000;283:1967-75.28. Peto R, Emberson J, Landray M, Baigent C, Collins R, Clare R, Califf R. Analyses of cancer data from three ezetimibe trials. N Engl J Med 2008;359:1357-66.29. Fleming TR. Identifying and addressing safety signals in clinical trials. N Engl J Med 2008; 359:1400-02.
  • 80 Laporte J-R30. Drazen JM, D’Agostino RB, Ware JH, Morrissey S, Curfman GD. Eze- timibe and cancer - An uncertain association. N Engl J Med 2008;359:1398-99.31. Gislason GH, Rasmussen JN, Abildstrom SZ, Schramm TK, Hansen ML, Fosbøl EL, Sørensen R, Folke F, Buch P, Gadsbøll N, Rasmussen S, Poulsen HE, Køber L, Madsen M, Torp-Pedersen C. Increased mortality and cardiovascular morbidity associated with use of nonsteroidal anti- inflammatory drugs in chronic heart failure. Arch Intern Med 2009;169:141-49.
  • 6 Los nuevos desafíos de la farmacovigilancia en España Carvajal A Desde el año 1984 en que dan comienzo de manera organizada y sistemáti-ca las tareas de farmacovigilancia en España, se ha conseguido articular una redque abarca todas las comunidades autónomas y se ha desarrollado además unanormativa legal en materia de farmacovigilancia y de seguridad de medicamen-tos. Esta red conforma el Sistema Español de Farmacovigilancia de Medica-mentos de Uso Humano (SEFV-H), y ha demostrado durante estos años una grancapacidad para detectar problemas de seguridad relevantes asociados al uso delos medicamentos. Sin duda ésta ha sido la base para la adopción de numerosase importantes medidas reguladoras al respecto (ver en www.aemps.es). Pero lared de farmacovigilancia no sólo ha identificado riesgos asociados a ciertosmedicamentos sino que también ha sabido entrar en contacto con los profesio-nales sanitarios, recabar su colaboración y transmitir a esos mismos profesiona-les y a toda la población, un mensaje de contención y de prudencia en relacióncon el uso de los medicamentos, muy necesario en nuestro contexto sanitario. Los desafíos son las tareas difíciles a las que debemos enfrentarnos; detal modo que su dificultad estriba, cuando se trata sobre todo de tareas quehabrán de abordarse en los próximos años, en su parcial o su total desconoci-miento. A pesar de ello, el desarrollo inicial del sistema de farmacovigilancia,su evolución posterior y su funcionamiento actual, junto con los equivalentes
  • 82 Carvajal Ade los sistemas de otros países, nos pueden poner sobre la pista de los retosque se deben plantear y superar, no sólo para mantener nuestra labor actualencaminada a procurar una mayor seguridad para los pacientes en relacióncon los medicamentos, sino para que esa tarea obtenga las cotas de excelen-cia que todos deseamos para nuestro sistema sanitario. Si reparamos en que el objetivo último de la farmacovigilancia es el deminimizar los riesgos asociados al uso de los medicamentos, una visión ampliade esta actividad nos permite comprender que los riesgos no son sólo las reac-ciones adversas asociadas a un único medicamento. A estas reacciones, habríaque añadir las consecuencias derivadas de las interacciones entre los distintosmedicamentos y de estos con los alimentos, las intoxicaciones, los errores demedicación y la falta de eficacia –esta última también debe ser consideradacomo problema–. Pero además, y con una visión amplia y actual, deberían con-siderarse los problemas ocasionados a nuestro entorno: tanto los que se ocasio-nan en el proceso de fabricación1 como en el proceso de desecho de los medi-camentos2; no resulta descabellado pensar hoy en día que los daños que se infli-gen al medioambiente pueden afectar a la población en un momento dado.Mención aparte merecerían las consecuencias de su uso inapropiado3. Aun aceptando las limitaciones propias y de la tarea en sí de anticipar losdesafíos de la farmacovigilancia, se pueden entrever cuatro áreas o espaciosen los que habremos de enfrentar esas nuevas tareas y los nuevos retos: losproblemas derivados del uso de nuevas moléculas medicamentosas con carac-terísticas distintas a las habituales –los fármacos biológicos y los biosimila-res–; el nuevo marco legislativo y social, las nuevas fuentes de datos y losnuevos análisis y, finalmente aunque no menos importante, la incorporaciónde la investigación. En la práctica, las cuatro áreas de expansión o de activi-dad que se proponen tienen sus conexiones y no pueden concebirse por sepa-rado. Dos de ellas resultan inevitables: los nuevos fármacos derivados de labiotecnología y las nuevas fuentes de datos son ya una realidad. Sin embar-go, el sentido de las nuevas normas y la forma en que se dé satisfacción a lasexpectativas de la sociedad, al igual que la incorporación a la investigación,serán decisiones que compete adoptar a todos los involucrados en la farma-covigilancia, en particular a los responsables de las políticas sanitarias en estecampo, y que marcarán el sentido futuro de esta actividad en España.
  • LOS NUEVOS DESAFÍOS DE LA FARMACOVIGILANCIA EN ESPAÑA 831. Nuevos medicamentos biotecnológicos y consecuencias no contem- pladas En la actualidad la mayor parte de los medicamentos se obtienen por sín-tesis química. A partir de 1982 en que se introduce en el mercado una nuevainsulina sintetizada mediante ingeniería genética4, un número creciente demedicamentos se obtiene por procedimientos distintos, a partir de especime-nes biológicos. Desde esa fecha, más de 250 medicamentos biológicos distin-tos han sido aprobados en Estados Unidos o en Europa, el 22% de todas lasnuevas moléculas aprobadas en el año 20065. En Estados Unidos, las ventasde estos productos muestran un crecimiento anual del 20% frente a un creci-miento del 6% al 8% del resto del mercado farmacéutico6 y se ha estimadoque, para el año 2010, la mitad de los medicamentos aprobados será de ori-gen biológico7. Los medicamentos biológicos son productos que contienenproteínas obtenidas mediante técnicas de ADN recombinante y que provienende líneas de células que han sido modificadas genéticamente: Escherichiacoli, células de ovario de hámster chino, etc. Estos productos incluyen en laactualidad citocinas, hormonas, factores de coagulación, anticuerpos mono-clonales, vacunas y tratamientos basados en tejidos o células. El origen bio-lógico de estos productos es precisamente lo que complica su síntesis y puri-ficación así como su almacenamiento. Mientras que los medicamentos tradi-cionales, obtenidos mediante síntesis química, suelen ser estables, la regla delas moléculas de origen biológico es su inestabilidad, complejidad y hetero-geneidad; así por ejemplo, las moléculas sintetizadas por las células puedenvariar su grado de glucosilación; pueden introducirse modificaciones no pre-vistas en el proceso de extracción y purificación desde las células o desde elpropio medio de cultivo y, finalmente, también en el proceso de formulacióny almacenamiento. Existe, por tanto, la posibilidad de que se produzcan impu-rezas durante cualquiera de los pasos de la fabricación de estos nuevos medi-camentos; de tal modo que, en la práctica, la inmunogenicidad es el problemade seguridad más importante de estos productos. Aunque en la mayor parte de los casos las respuestas alérgicas que apa-recen no presentan mayores problemas, en otros casos estas respuestas revis-ten una enorme gravedad y se asocian a una elevada letalidad. En general,
  • 84 Carvajal Apueden producirse dos tipos de respuesta de inmunidad; la primera, debida ala producción de anticuerpos por los linfocitos T, tendría lugar de manerarápida y neutralizaría los efectos de la medicación; la segunda respuesta, deinstauración más lenta, estaría mediada por linfocitos B, y en este caso se pro-ducirían anticuerpos frente a proteínas endógenas debido al efecto inmuno-modulador de estos medicamentos biológicos. Desde la introducción de estas nuevas moléculas se han observado distintostipos de reacciones inmunogénicas; no obstante, la aparición de aplasia pura dehematíes ha sido el episodio más notable y más difundido de este tipo de reaccio-nes y ha obligado a revisar los procedimientos de síntesis y las condiciones de usode los medicamentos biológicos. En un periodo de pocos años se identificaronnumerosos casos de esta complicación rara en pacientes en los que se utilizaba eri-tropoyetina humana de origen recombinante para tratar la anemia asociada a lainsuficiencia renal crónica8. Los periodos de latencia entre la administración de laeritopoyetina y la aparición de la anemia oscilaron entre 3 y 67 meses; en todos lospacientes se identificó la presencia de anticuerpos antieritropoyetina. Este proble-ma se dio exclusivamente con una de las formulaciones de esta sustancia en la quela albúmina sérica humana se sustituyó por polisorbato 80 y glicina. Si bien la aplasia pura de hematíes ha sido una de las reacciones mejordocumentadas y más difundidas de las que producen estos productos, estareacción no ha sido la única. Otras reacciones inmunológicas o por alteracio-nes de la inmunidad de características muy diversas, a veces sorprendentes,también han sido descritas (tabla 1); este sería el caso de la leucoencefalopa-tía focal progresiva –una enfermedad devastadora que incapacita y mata a lospacientes– que ha provocado la retirada del efalizumab (Raptiva®), un anti-cuerpo monoclonal para el tratamiento de la psoriasis9. En un estudio llevado a cabo para conocer las medidas reguladoras moti-vadas por problemas de seguridad suscitados por los medicamentos biológicosse revisaron 174 medicamentos de este tipo aprobados por los Estados Unidoso en la Unión Europea entre enero de 1995 y junio de 200710. Entre enero de1995 y junio de 2008 se adoptaron 82 medidas reguladoras relacionadas con laseguridad para 41 de estos medicamentos (24% del total). De las 82 medidas,63 fueron cartas de advertencia para los profesionales sanitarios y 19 fueronadvertencias del tipo “black box warning”; ninguno de los medicamentos se
  • Tabla 1. Reacciones asociadas al uso de medicamentos biológicos que han motivado intervenciones de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (www.aemps.es)Producto Indicaciones Reacción a considerar Medidas adoptadasVacuna frente al virus del Prevención de las lesiones genitales Convulsiones Subrayar la seguridad de la vacuna y recordar quepapiloma humano, precancerosas, cáncer cervical y verrugas la aparición de síncope puede acompañarse de esteGardasil® genitales externas provocadas por 4 tipo de convulsiones (16 y 19 de febrero de 2009) tipos del virus del papiloma humanoNatalizumab, Tysabri® Esclerosis múltiple remitente-recidivante Leucoencefalopatía multifocal Recordar a los profesionales sanitarios las medidas(anticuerpo humanizado en pacientes con elevada actividad progresiva (LMP) de precaución al respecto (14 de agosto de 2008)recombinante –anti α4 de la enfermedad a pesar delintegrina–) tratamiento con interferón betaEpoetinas Anemia en la insuficiencia renal crónica Incremento de la morbilidad Fijar como objetivo que los niveles de hemoglobina cardiovascular y mortalidad no superen los 12 g/dl (27 de junio de 2008) globalInsulina inhalada, Diabetes Cáncer de pulmón Recordar a los profesionales sanitarios las medidasExubera® de precaución al respecto; retirado en septiembre de 2008 (17 de junio de 2008)Hormona de crecimiento Déficit de la hormona Uso indebido Paso a uso hospitalario (25 de abril de 2005) LOS NUEVOS DESAFÍOS DE LA FARMACOVIGILANCIA EN ESPAÑAEpoetina alfa, Eprex® / Anemia en la insuficiencia renal crónica Aplasia pura de hematíes Contraindicar la vía subcutáneaEpopen® (2 de diciembre de 2002)Palivizumab, Synagis® Enfermedades respiratorias graves por el Anafilaxia Recordar a los profesionales sanitarios las medidas(anticuerpo monoclonal virus respiratorio sincitial en niños de precaución al respecto (2 de diciembre de 2002)IgG1 humanizado)Infliximab, Remicade® Enfermedad de Crohn y artritis reumatoide Aumento del riesgo de Realización previa al tratamiento de las pruebas para(anticuerpo monoclonal infecciones, especialmente identificar la tuberculosis; en caso de que aparezca,quimérico) tuberculosis tratamiento adecuado (4 de febrero de 2002) 85
  • 86 Carvajal Aretiró del mercado. La mayoría de las medidas se tomaron durante los cincoaños siguientes a la aprobación (71%); el tiempo promedio hasta que se tomóuna medida reguladora fue de 3,7 años. Se observó también, lo que resulta alen-tador, que los primeros medicamentos biológicos tenían más probabilidades dehaber sido sometidos a medidas reguladoras que los que se comercializaron conposterioridad. Los medicamentos biológicos aparecen asociados a un mayornúmero de medidas reguladoras cuando se comparan con los no biológicos11. En resumen, los medicamentos biológicos en general se asocian a unmayor número de problemas; estos problemas revisten un carácter distinto a loshabituales. Parece, pues, que el necesario seguimiento de estas sustancias exigenuevas estrategias y nuevos conocimientos; estos conocimientos se refieren tan-to a la propia naturaleza de los medicamentos biológicos como a la fisiopatolo-gía de las complicaciones graves que aparecen con su uso y que en ocasionesconstituyen un verdadero desafío para su correcta identificación. Cabría añadirque la caducidad de las patentes de estos productos ha dado lugar a la apariciónde los llamados biosimilares que no guardan un paralelismo con los genéricosy que exigen la comprobación de su eficacia y su seguridad12.2. Un nuevo marco legislativo y social Tanto en la Unión Europea como en Estados Unidos se debaten e imple-mentan nuevas medidas legislativas encaminadas a una mayor protección alos pacientes de los riesgos de los medicamentos. En parte, la adopción deeste tipo de medidas se produjo como consecuencia de los avatares de la reti-rada del mercado del rofecoxib (Vioxx®) debido al riesgo de efectos cardio-vasculares13,14 y también como consecuencia de un mayor compromiso con laseguridad de los pacientes15. Existe la percepción de que no se dispone desuficiente información sobre la seguridad de los medicamentos y de que, entodo caso, la información de que se dispone y se suministra, es una informa-ción interesada que adolece de parcialidad16,17. Es urgente por tanto una mayortransparencia a este respecto. Las limitaciones del sistema actual de desarrollo de los medicamentos sonbien conocidas: este sistema no es capaz de detectar las reacciones adversas de
  • LOS NUEVOS DESAFÍOS DE LA FARMACOVIGILANCIA EN ESPAÑA 87baja incidencia ni las reacciones que ocurren en pacientes distintos a los pacien-tes incluidos en los ensayos clínicos. Debido a esto, el 51% de los medicamen-tos autorizados en Estados Unidos deben introducir cambios en la ficha técni-ca18 y entre un 3% y un 4% son retirados del mercado19. Se ha propuesto comosolución, arbitrar un periodo de aprobación condicional para los medicamentosdurante el cual se incluiría en el etiquetado una advertencia sobre el limitadonúmero de pacientes en el que se habría experimentado el fármaco que sólo des-aparecería cuando el número se incrementara y pasara de 3.000 a 30.000 o300.000 pacientes, dependiendo de los fármacos20. Si se llevara a cabo, esto sig-nificaría que durante este periodo habría que poner en marcha programas “adhoc” de Farmacovigilancia; esto plantea un reto a la hora de elegir los métodosmás adecuados y, sin ninguna duda, una nueva carga de trabajo. Por otra parte, los cambios sociales experimentados en las sociedades másavanzadas que incluyen una mayor conciencia de los propios derechos exigenun esfuerzo a las administraciones para lograr una mayor transparencia; en estecontexto se enmarcan las directivas de la EMA para hacer pública la informa-ción sobre reacciones adversas recogidas por los sistemas de Farmacovigilan-cia; esta será una de las tareas que, de forma inmediata y con resolución, ha deabordar el SEFV-H. A esto, y por motivos similares, habría que añadir la orga-nización de la notificación por parte de los propios pacientes. Al margen de laposible utilidad de esta información, esto les otorgaría un mayor protagonismoen relación con su enfermedad y, en definitiva, con su destino, respetaría el prin-cipio de autonomía que debe regir sus decisiones y contribuiría a reforzar lacalidad y la cohesión del sistema sanitario. La relación con la prensa, el deberde informar con celeridad y franqueza. La aceptación, en fin, del control públi-co, serán todos ellos asuntos que habrá que abordar antes o después.3. Nuevas fuentes, acceso y análisis de los datos Además de las bases de datos sobre reacciones adversas conocidas en nues-tro medio (FEDRA, Eudravigilance, Vigibase), se dispone en la actualidad deotras bases de datos, capaces de interrelacionarse, con una amplia y detalladainformación sobre un gran número de pacientes y cuyo acceso se facilitará cada
  • 88 Carvajal Avez más21. También se están desarrollando otros sistemas telemáticos accesiblesen Internet que pueden transformar tanto la recogida como el uso de las historiasclínicas (ver experiencia de Google Health22-24). Por otra parte, las nuevas y poten-tes herramientas para llevar a cabo el análisis de los datos serán el complementonecesario a la información de esas grandes bases de datos y permitirán la identi-ficación y el estudio de nuevas señales sobre problemas de medicamentos25. Lafacilitación del acceso a innumerables fuentes de información y opinión, unido alaumento exponencial de la capacidad de cálculo y de transmisión de datos, seráuna ayuda inestimable para llevar a cabo las tareas de Farmacovigilancia.4. Incorporar la investigación La investigación en materia de seguridad de medicamentos abarca un espec-tro amplio que va desde la investigación epidemiológica (farmacoepidemiolo-gía) hasta la investigación experimental en distintos niveles, incluido el molecu-lar. Si bien algunos grupos vinculados al SEFV-H realizan una actividad inves-tigadora de manera habitual, esta no es la tónica general, ni tampoco el sistemamismo está concebido u organizado como un dispositivo investigador. La inves-tigación no debe ser considerada con recelo, como si fuera un refinamiento dedudosa utilidad que llevan a cabo unos pocos con propósitos desconocidos. Lainvestigación, por el contrario, debe ser concebida como una actividad impres-cindible y como tal debería estar integrada en nuestro trabajo habitual. Identifi-car los riesgos de los medicamentos, conocer su magnitud y desentrañar losmecanismos por los que se producen las reacciones adversas no debería diso-ciarse de la actividad reguladora: cuanto mejor y más detallada sea la calidad yel rigor de los datos que se recogen y que se generan, cuanto mejor la elabora-ción que se haga de esos datos, mejor se hará la toma de decisiones. No existe en el ámbito de la Farmacovigilancia en España una articula-ción de la investigación que aproveche los recursos existentes; las iniciativasllevadas a cabo hasta ahora no han tenido continuidad. El refuerzo de las tare-as de Farmacovigilancia con la actividad investigadora beneficiará sin duda anuestro sistema regulador, al sistema sanitario y a los pacientes individuales.Así parece haberlo entendido la Agencia Europea del Medicamento al imple-
  • LOS NUEVOS DESAFÍOS DE LA FARMACOVIGILANCIA EN ESPAÑA 89mentar la red de investigación ENCePP26 (European Network of Centres ofPharmacoVigilance & Pharmacoepidemiology). Aunque se han desarrollado numerosas experiencias e iniciativas de investi-gación conjunta en Europa en materia de Farmacovigilancia y farmacoepidemio-logía, son pocas las redes estables que se han constituido hasta ahora. La red orga-nizada para llevar a cabo el proyecto Eudragene sobre el conocimiento de lasbases genéticas de algunas reacciones adversas27,28 y la red ENCePP, previamen-te mencionada, aunque de naturalezas muy distintas, constituyen dos ejemplos deiniciativas de investigación en el campo de la Farmacovigilancia. El proyectoEudragene pretende crear un recurso de acceso libre a los investigadores, dondese disponga de la información genética de los individuos que hayan presentadociertas reacciones adversas de interés. La posibilidad de realizar estudios de aso-ciación entre distintas variantes genéticas y determinadas reacciones adversasresulta de un gran interés por cuanto nos puede ayudar a identificar a los indivi-duos susceptibles de padecer una reacción adversa mediante la realización depruebas genéticas sencillas. Los estudios recientemente publicados sobre marca-dores genéticos asociados con un mayor riesgo de presentar reacciones adversas,suponen un enorme aliento a la investigación en este campo (tabla 2). Tabla 2. Marcadores genéticos que pueden predecir la aparición de reacciones adversas relevantes29-32 Variante genética Fármaco Reacción TPMT Azatioprina y 6-mercaptopurina Mielodepresión UGT1A1*28 Irinotecan Neutropenia CYP2C9*3 Anticoagulantes orales Hemorragias VKORC1 CYP2D6 Antidepresivos tricíclicos Toxicidad inespecífica HLA-B*5701 Abacavir Reacciones graves de hipersensibilidad HLA-B*1502 Carbamazepina Syndrome de Stevens-Johnson y necrolisis epidérmica tóxicaa HLA-DRB1*07 Melagatran, ximelagatranb Hepatotoxicidad y DQA1*02 SLCO1B1 Simvastatina Miopatíasa Observado sólo en pacientes asiáticosb Exanta®, retirado en febrero de 2006 por la compañía AstraZeneca debido a su toxicidad hepáticaInformación exhaustiva sobre marcadores genéticos FDA en relación con fármacos aprobados por laFDA, ver: http://www.fda.gov/cder/genomics/genomic_biomarkers_table.htm
  • 90 Carvajal AEpílogo Con todo, aunque se produzcan cambios notables habrá continuidad en loesencial: la notificación espontánea de reacciones adversas a medicamentosseguirá siendo imprescindible para conocer los problemas asociados a su uti-lización al igual que lo serán los estudios observacionales de campo; y seráasí, a pesar de que no es previsible que se resuelva su problema tradicional,la infranotificación. Se dispondrá, no obstante, de otras fuentes de datos mássofisticadas y más accesibles. Además de los conocimientos, la dedicación, la honradez, la indepen-dencia de juicio, y una cierta valentía, seguirán siendo también imprescindi-bles para llevar a cabo con éxito las tareas de la Farmacovigilancia en el futu-ro. Una visión amplia de los riesgos de los medicamentos nos ayudará a com-prender mejor la tarea que tenemos entre manos.Bibliografía1. Larsson DGJ, Fick J. Transparency throughout the production chain – a way to reduce pollution from the manufacturing of pharmaceuticals? Reg Toxicol Pharmacol, 2009 –in press-2. Ambrojo JC. Identificadas potentes mezclas de fármacos en el Ebro. El País (ed Cataluña), 23/01/2009.3. Jano E, Aparasu RR. Healthcare outcomes associated with beers’ criteria: a systematic review. Ann Pharmacother 2007; 41: 438-47.4. Altman LK. A new insulin given approval for use in U.S. The New York Times, 20 de octubre de 1982 (acceso libre).5. Giezen TJ, Mantel-Teeuwisse AK, Straus SMJM, Schellekens H, Leuf- kens HGM, Egberts ACG. Safety-related regulatory actions for biologi- cals approved in the United States and the European Union. JAMA 2008; 300: 1887-96.6. Aggraval S. What´s fueling the Biotech Enghien? Nat Biotechnol 2007; 25: 1097-104.7. IMSHealth.com. Biogenerics: a difficult Barth? Disponible en:
  • LOS NUEVOS DESAFÍOS DE LA FARMACOVIGILANCIA EN ESPAÑA 91 http://www1.imshealth.com/web/content/0,3148,73767110_63872702_7 0261000_71026746,00.html (acceso el 15 de febrero de 2009).8. Casadevall N, Nataf J, Viron B, Kolta A, Kiladjian JJ, Martin-Dupont P, Michaud P, Papo T, Ugo V, Teyssandier I, Varet B, Mayeux P. Pure red- cell aplasia and antierythropoietin antibodies in patients treated with recombinant erythropoietin. N Engl J Med 2002; 346; 469-75.9. Nota de la EMA del 19 de febrero de 2009 sobre Rapti- va®http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/raptiva/20857 09en.pdf (acceso el 19 de febrero de 2009).10. Giezen TJ, Mantel-Teeuwisse AK, Straus SM, Schellekens H, Leufkens HG, Egberts AC. Safety-related regulatory actions for biologicals approved in the United States and the European Union. JAMA 2008; 300: 887-96.11. Lasser KE, Allen PD, Woolhandler SJ, Himmelstein DU, Wolfe SM, Bor DH. Timing of new black box warnings and withdrawals for prescription medications. JAMA 2002; 287:2215-20.12. Committee for Proprietary Medicinal Products. Guideline on comparabi- lity of medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance. Quality issues. Evaluation of medicines for human use, The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products, London; 2003.13. Bombardier C, Laine L, Reicin A, Shapiro D, Burgos-Vargas R, Davis B, Day R, Ferraz MB, Hawkey CJ, Hochberg MC, Kvien TK, Schnitzer TJ; VIGOR Study Group. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. VIGOR Study Group. N Engl J Med 2000; 343: 1520-8.14. Jüni P, Nartey L, Reichenbach S, Sterchi R, Dieppe PA, Egger M. Risk of cardiovascular events and rofecoxib: cumulative meta-analysis. Lan- cet 2004; 364:2021-9.15. http://www.who.int/patientsafety/en/16. Angell M. The truth about drug companies: How they deceive us and what to do about it (Hardcover) New York: Random House, 2004.17. Currie JA, Preston H, Weerapperuma S. EC, don’t let drug companies give information to the public. BMJ 2009; 338: b290.
  • 92 Carvajal A18. US General Accounting Office. FDA Drug Review: Postapproval risks 1976-85. Washington, DC: US General Accounting Office; April 1990: 24. Publication GAO/PEMD-90-15.19. Bakke OM, Manocchia M, de Abajo F, Kaitin KI, Lasagna L. Drug safety discontinuation in the United Kingdom, the United States, and Spain from 1974 through 1993: a regulatory perspective. Clin Pharmacol Ther 1995; 58: 108-117.20. Strom BI. How the US drug safety system should be changed. JAMA 2006; 295: 2072-75.21. Ver presentaciones en http://www.encepp.eu/publications/index.html (acceso el día 19 de febrero de 2009).22. www.google.com/health23. http://www.youtube.com/watch?v=wKYwiphgWH824. Das S. Shared electronic records. Disruptiveness of Google health. BMJ 2008; 337: a178625. Almenoff JS, Pattishall EN, Gibbs TG, DuMouchel W, Evans SJW, Yuen N. Novel statistical tools for monitoring the safety of marketed drugs. Clin Pharmacol Ther 2007; 82: 157-166.26. http://www.encepp.eu/index.html27. Giacomini KM, Krauss RM, Roden DM, Eichelbaum M, Hayden MR, Nakamura Y. When good drugs go bad. Nature 2007; 446: 975-977.28. The genetic basis of adverse reactions, www.eudragene.org29. Ingelman-Sundberg M. Pharmacogenomic biomarkers for prediction of severe adverse drug reactions. N Engl J Med 2008; 358: 637-9.30. Mallal S, Phillips E, Carosi G, Molina JM, Workman C, Tomazic J, Jägel-Guedes E, Rugina S, Kozyrev O, Cid JF, Hay P, Nolan D, Hughes S, Hughes A, Ryan S, Fitch N, Thorborn D, Benbow A; PREDICT-1 Study Team. HLA-B*5701 screening for hypersensitivity to abacavir.N Engl J Med 2008; 358: 568-79.31. SEARCH Collaborative Group, Link E, Parish S, Armitage J, Bowman L, Heath S, Matsuda F, Gut I, Lathrop M, Collins R. SLCO1B1 variants and statin-induced myopathy-a genomewide study. N Engl J Med. 2008; 359(8):789-99.32. The International Warfarin Pharmacogenetics Consortium Estimation of the Warfarin Dose with Clinical and Pharmacogenetic Data. N Engl J Med 2009; 360: 753-64.
  • 7 La farmacovigilancia y los profesionales sanitarios Salgueiro ME, Gil MA, Jimeno FJ, Pérez B, Sainz M, Esteban C1. Introducción: El profesional sanitario y el programa de notificación espontánea Desde el origen de los programas de notificación espontánea de sospe-chas de reacciones adversas a medicamentos, quedó claro que la Farmacovi-gilancia es una actividad de responsabilidad compartida entre todos los agen-tes implicados en su utilización. Con esta premisa como marco no solo de esaresponsabilidad, sino también de la importancia de la labor de todos, quere-mos subrayar que sin la colaboración de los profesionales sanitarios estos pro-gramas no existirían. El profesional sanitario no solo es el primer eslabón enla cadena de la farmacovigilancia, sino además el eslabón fundamental. En laactividad notificadora de los profesionales sanitarios se cimentan las activi-dades realizadas por todos los agentes implicados en el Sistema Español deFarmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano (SEFV-H). Cuando un profesional sanitario comunica un problema de salud que sos-pecha puede haber sido causado por un medicamento, inicia el proceso quepermitirá, en muchos casos, la identificación, la cuantificación, la evaluacióny la prevención de los riesgos asociados al uso de los medicamentos una vezque éstos han sido comercializados.
  • 94 Salgueiro ME, Gil MA, Jimeno FJ, Pérez B, Sainz M, Esteban C Los distintos tipos de profesionales sanitarios: médicos (de familia, deotras especialidades, medicina privada, o pública), farmacéuticos (de oficinade farmacia, de hospital), enfermeros (de centros de salud, de hospital), odon-tólogos, fisioterapeutas y otros, aunque quizás con distintas motivacionespara hacerlo, pueden y deben notificar las reacciones adversas a los medica-mentos. Para ello, están disponibles diversas formas de comunicar una sospe-cha de una reacción adversa; ya sea mediante la tarjeta amarilla (o formularioequivalente on-line o a través de los diferentes programas informáticos inclui-dos en los distintos sistemas de salud) o notificándolo al laboratorio farma-céutico correspondiente. Tradicionalmente se ha considerado la publicaciónen alguna revista médica como una forma de notificación. Sin embargo, mere-ce la pena recordar, no sólo la obligación, sino la importancia de informar deforma prioritaria al centro de farmacovigilancia correspondiente1. La publica-ción en revistas biomédicas no es incompatible con la comunicación median-te la tarjeta amarilla, y de hecho la notificación previa a los sistemas de far-macovigilancia debería ser un requisito para la publicación. Esto contribuiríaa fortalecer la relación e incrementar la comunicación entre el profesionalsanitario y su centro de farmacovigilancia. Se han identificado distintos factores que influyen en un profesional sani-tario a la hora de notificar. En primer lugar, el hecho de que un determinadotrastorno sea causado por un medicamento no es algo siempre evidente y, enocasiones, su detección o sospecha entraña gran dificultad; en segundo lugarexiste el problema del desconocimiento del programa de notificación espon-tánea, o de la obligación y la importancia de notificar. Por otra parte, la faltade tiempo, un cierto recelo a la hora de rellenar la tarjeta amarilla y las faci-lidades o impedimentos a la hora de acceder al programa de notificación sesuman a esta lista de elementos que favorecen o dificultan la comunicaciónde reacciones adversas a fármacos. Además, debemos destacar el papel que el profesional sanitario puedejugar como divulgador de la farmacovigilancia en sus distintos ámbitos deactuación (formación de residentes, investigación, sesiones formativas / infor-mativas, etc.).
  • LA FARMACOVIGILANCIA Y LOS PROFESIONALES SANITARIOS 952. Interacción entre el centro de farmacovigilancia y el profesional sanitario La interacción entre el centro de farmacovigilancia y el profesional sanitarioes un proceso actualmente bidireccional que inicialmente comenzó desde los cen-tros de farmacovigilancia con la divulgación del programa de notificación espon-tánea mediante boletines, sesiones informativas, participación en cursos y con-gresos, etc. Estas actividades, mantenidas en el tiempo han permitido dar a cono-cer la labor de los centros de farmacovigilancia. Este contacto es fundamental yes de esperar que contribuya a aumentar la motivación y la participación de losprofesionales sanitarios en las tareas de farmacovigilancia, sobre todo con elenvío de los casos individuales de sospechas de reacciones adversas mediante latarjeta amarilla. Éstas son recogidas y evaluadas por los centros de farmacovigi-lancia y esta evaluación conlleva, a veces, la necesidad de un nuevo contacto conel profesional sanitario y su colaboración ampliando información, por lo que surelevancia dentro del programa no termina con el envío de los casos. Resulta de gran importancia la información de retorno desde los centrosde farmacovigilancia, que actúan de este modo, como informadores en mate-ria de seguridad de medicamentos: por un lado con la atención a consultas,bien sobre el caso notificado o sobre otros temas en materia de seguridad demedicamentos; por otro lado mediante estudios o revisiones sobre seguridad,que hacen llegar al profesional sanitario en sus boletines o en las otras opcio-nes de divulgación ya comentadas. Persigue un acercamiento al profesionalsanitario. Esta interacción que se retroalimenta, da como resultado un círculode interrelaciones que beneficia a todos (figura 1).Figura 1. Círculo de intercomunicación entre el centro de farmacovigilancia y el profe-sional sanitario.
  • 96 Salgueiro ME, Gil MA, Jimeno FJ, Pérez B, Sainz M, Esteban C3. Algunos ejemplos prácticos de la colaboración entre el profesional sanitario y el centro de farmacovigilancia Recogemos a continuación algunos ejemplos, como muestra de la inter-acción o colaboración recíproca entre el centro de farmacovigilancia y el pro-fesional sanitario: dos casos aislados notificados por profesionales sanitarios(“ranelato de estroncio y alopecia”, “acarbosa y hepatotoxicidad”); una con-sulta farmacoterapéutica sobre seguridad de medicamentos formulada por unprofesional sanitario (“factores desencadenantes de una intoxicación opiácea,en una paciente anciana a tratamiento con fentanilo transdérmico”); el análi-sis de un determinado tipo de reacciones adversas a un medicamento en ungrupo determinado de pacientes, tras la recepción en un centro de farmacovi-gilancia de varias notificaciones (“reacciones psiquiátricas en niños con mon-telukast”); y un estudio del perfil de reacciones adversas de un determinadogrupo farmacológico a partir de la información contenida en la base de datosdel SEFV-H, FEDRA (Farmacovigilancia Española Datos de ReaccionesAdversas).3.1. Ranelato de estroncio y alopecia. A propósito de un caso (Reproducido y actualizado de un artículo publicado en un Boletín del Centro de Farmacovigilancia de Castilla y León2) Con motivo de la recepción de un caso de alopecia asociada al ranelatode estroncio y, al comprobar que ni en las fichas técnicas de las dos especia-lidades comercializadas con este principio activo ni en otras fuentes másespecíficas consultadas, se encontraban descritos casos de alopecia asociadasa este medicamento, se inicia el procedimiento de generación de señales delSEFV-H. Se pretende conocer la posible asociación causal entre la toma delfármaco y la aparición de esta reacción. El ranelato de estroncio es un fármaco comercializado en el año 2005para prevenir las fracturas en la osteoporosis posmenopáusica. Las reaccionesmás frecuentes asociadas a este fármaco son náuseas, diarrea y cefaleas y enla piel se han descrito dermatitis y eccema. También se han descrito, más rara-
  • LA FARMACOVIGILANCIA Y LOS PROFESIONALES SANITARIOS 97mente, casos de tromboembolia venosa y trastornos neurológicos3,4. A conti-nuación se presenta el caso notificado: Caso clínico: Mujer de 51 años que sufre una alopecia universal quecomienza 20 días después de empezar tratamiento con ranelato de estroncio,2 g diarios. La paciente no tomaba otra medicación. Previamente estuvo entratamiento con bisfosfonatos sin problemas. En octubre de 2006 se suspen-de el tratamiento con ranelato de estroncio, no habiéndose recuperado de lareacción y continuando la caída, aunque al mismo tiempo parece que empie-za a salir algo de pelo. Recibió tratamiento en un centro capilar y en un ser-vicio de dermatología, con corticoides orales y tópicos, sin resultados. En2008 la paciente sigue más o menos estable; le ha crecido algo el pelo, peropierde la pigmentación. La paciente sufre depresión a causa de la alopecia.Las pruebas de laboratorio no muestran hallazgos significativos: las hor-monas tiroideas se encontraban dentro de los valores normales; análisis sis-temático de orina y sangre normales. Coincidiendo con la toma del ranela-to de estroncio la paciente se había puesto fundas dentales compuestas poruna aleación de cromo, cobalto y, probablemente níquel. Posteriormente, ytras serle diagnosticada a su hija una alergia al níquel, la paciente se hizounas pruebas de alergia a estos metales que resultaron positivas para cro-mo, cobalto y níquel. La paciente cambió las fundas dentales por unas deporcelana. Se realizó una búsqueda en FEDRA de las notificaciones de alopecia aso-ciadas al ranelato de estroncio (tipo de notificación: espontánea). Se estimó lafuerza de la asociación mediante el cálculo de la ROR (Reporting Odds Ratio)y sus intervalos de confianza sólo para el grupo de mujeres mayores de 45años y para el periodo comprendido desde la fecha de comercialización delfármaco (mayo de 2005) hasta julio de 2008. Existen en FEDRA 94 notificaciones de ranelato de estroncio con los cri-terios especificados; en 6 notificaciones la reacción notificada era alopecia(6,4 %). La dosis de ranelato de estroncio fue de 2 g/día en 4 casos – la dosishabitual –, en el resto fue desconocida; la indicación terapéutica fue osteopo-rosis en 5 de los casos y en el último la indicación se desconocía. La reacciónno desapareció al retirar la medicación en 2 casos; en uno no se retiró y lareacción continuó. La proporción de notificaciones de alopecia en mujeres
  • 98 Salgueiro ME, Gil MA, Jimeno FJ, Pérez B, Sainz M, Esteban C Tabla 1. Comparación de los casos de alopecia y estimación del riesgo con distintos fármacosfármaco alopecias (%) ROR (IC 95 %)acitretina 3 (27,3) 64,6 (17,0 – 245, 6)ranelato de estroncio 6 (6,4) 11,0 ( 4,6 – 26,3)metotrexato 4 (1,5) 3,3 (1,2 – 8,9)doxorubicina 1 (1,2) 2,5 (0,4 – 18,3)ácido valproico 1 (0,9) 1,9 (0,3 – 13,4)litio 0 -heparinas, heparinoides 0 -vincristina 0 -vinblastina 0 -Fuente: FEDRA 2.0mayores de 45 años recogidas en FEDRA, durante el periodo de comerciali-zación del ranelato de estroncio, ha sido del 0,7 %. La ROR para esta asocia-ción fue de 11,0 (IC 95 %, 4,6 – 26,3). También se hizo una búsqueda en la base de datos de la Medicines andHealthcare Products Regulatory Agency (MHRA) del Reino Unido(www.mhra.gov.uk), el periodo considerado comprende las notificacionesrecibidas desde del 1 de julio de 1963 hasta el 13 de junio de 2008. En estabase de datos existían 6 casos notificados de alopecia por ranelato de estron-cio, de un total de 399 notificaciones para este fármaco durante el periodoconsiderado (1,5 %). Se ha calculado la ROR también para otros fármacos para los que la alo-pecia es una reacción conocida con el fin de comparar los resultados obteni-dos para ranelato de estroncio. El grupo de pacientes seleccionados es el mis-mo que para ranelato, mujeres de entre 45-99 años. En cada caso se ha hechoel análisis desde que el fármaco está comercializado. En el caso de fármacosmuy antiguos se ha tenido en cuenta toda la base de datos. Los resultados sepresentan en la tabla 1. Se observa que la ROR obtenida para el ranelato deestroncio se encuentra entre las más elevadas. El escaso o nulo número denotificaciones de alopecia para la mayoría de estos fármacos puede deberse aque la alopecia es una reacción esperable durante estos tratamientos, lo quehace que no se notifique.
  • LA FARMACOVIGILANCIA Y LOS PROFESIONALES SANITARIOS 99 Tabla 2. Casos de alopecia y estimación del riesgo con bisfosfonatosfármaco alopecias (%) ROR (IC 95 %)alendronato 7 (1,0) 1,6 (0,8 – 3,4)risedronato 6 (1,9) 2,7 (1,3 – 6,7)Fuente: FEDRA 2.0 Aunque se trata de una reacción adversa desconocida para este medica-mento, la secuencia temporal, la mejoría paulatina que está experimentandola paciente del caso que se comenta tras la retirada, y la exclusión de causasalternativas, hacen que este caso sea de particular interés para sospechar unarelación causal entre el fármaco y la reacción. Tras llevar a cabo las estima-ciones habituales con la información disponible en FEDRA, se ha encontra-do una asociación estadísticamente significativa entre la ingesta del ranelatode estroncio y la aparición de alopecia. Con el fin de comparar con fármacos utilizados en el mismo grupo depacientes, se ha estimado también el riesgo con los bisfosfonatos utilizados enla misma indicación (alendronato y risedronato). Los resultados se presentanen la tabla 2. Se ha estimado también el riesgo de sufrir alopecia con otros fár-macos utilizados en osteoporosis en mujeres posmenopáusicas, como son elalendronato y el risedronato, con el fin de valorar un posible factor de confu-sión por la indicación. El resultado no es significativo en el caso del alendro-nato, mientras que con el risedronato si que existe un incremento del riesgode sufrir alopecia (ROR 2,7 [IC 95 % 1,3 – 6,7]). Aunque el porcentaje totalde casos de mujeres mayores de 45 años con alopecia recogidos en FEDRAera bajo (0,7), no puede descartarse un factor de confusión por la indicación. En cuanto a las causas alternativas que pudieran explicar la aparición deltrastorno, aunque se han descartado causas hormonales, existe la probabilidadde que en el caso inicial, una reacción alérgica a las prótesis dentales que lle-vaba la paciente fuera la causa de la alopecia, aunque no hemos encontradoen la literatura casos similares. No se ha encontrado información en la literatura científica que puedaofrecer una explicación acerca del mecanismo de acción que pueda explicar
  • 100 Salgueiro ME, Gil MA, Jimeno FJ, Pérez B, Sainz M, Esteban Cla aparición de alopecia con este fármaco. Otros metales, como el talio y ellitio, se han asociado con alopecia, por lo que cabría pensar que el estronciotambién podría inducirla, aunque no se ha encontrado ninguna referencia queapoye esta suposición. Si bien la alopecia no pone en peligro la vida de la paciente, sí puedetener consecuencias de tipo psicológico, más aún en el grupo de pacientes alque va destinada esta medicación. El ranelato de estroncio es un fármaco delque se dispone de poca experiencia de uso, que podría llegar a ser utilizadoen un gran número de mujeres. Ante esta incipiente señal, se recomienda aten-ción a cualquier signo de alopecia tras su administración.3.2. Acarbosa y hepatotoxicidad. A propósito de un caso La acarbosa es un seudotetrasacárido de origen bacteriano (Actynopla-nes) que actúa como inhibidor reversible y competitivo de la α-glucosidasa,grupo de enzimas presente en la superficie interna del intestino delgado que,catalizan la degradación de disacáridos y de carbohidratos más complejos dela dieta a monosacáridos absorbibles. Esta inhibición condiciona que la ele-vación posprandial de la glucemia sea menor y más tardía. Se ha observadoque reduce los niveles de HbA1c absoluta por 0.5 a 1 %. También inhibe laα-amilasa pancreática y reduce la síntesis posprandial de triglicéridos en elhígado5. Está indicada en la diabetes del adulto en la que el tratamiento die-tético resulta insuficiente o como adyuvante al tratamiento con sulfonilureas,metformina o insulina6. Menos del 2 % de la dosis oral de acarbosa se absorbe como tal. Es meta-bolizada en el tracto gastrointestinal, principalmente por bacterias intestinalesy por enzimas digestivas y, una fracción de estos metabolitos (34 % de ladosis) se absorbe y se excreta en la orina7. Sus reacciones adversas más fre-cuentes son trastornos gastrointestinales: flatulencia, diarrea y dolores abdo-minales, debido a efectos osmóticos y a la fermentación de los carbohidratosno absorbidos en el intestino distal. Suelen mejorar al avanzar el tratamiento,por lo que se recomienda empezar con dosis bajas y reducir la ingesta de disa-cáridos. La acarbosa puede reducir la absorción oral de hierro y dar lugar a
  • LA FARMACOVIGILANCIA Y LOS PROFESIONALES SANITARIOS 101anemia8. Cuando se administra con insulina o sulfonilureas, puede aumentarel riesgo de hipoglucemia. El tratamiento oral de la hipoglucemia en lospacientes tratados con acarbosa debe hacerse con glucosa debido a que lasacarosa puede no hidrolizarse adecuadamente y no absorberse8. En la actualidad la ficha técnica de la acarbosa, entre las reaccionesadversas identificadas poscomercialización, incluye a la hepatitis, con unafrecuencia de aparición < 0,01 % (muy rara). Además afirma que en Japón sehan notificado casos aislados de hepatitis fulminante cuyo desenlace ha sidofatal, aunque no claramente relacionados con la acarbosa. También, en elapartado de advertencias y precauciones especiales de empleo recomiendarealizar un control periódico (al menos mensual) de las enzimas hepáticasdurante el primer año de tratamiento e interrumpir el tratamiento en los casosen que esta elevación fuese mayor a tres veces el límite superior del rangoconsiderado normal6. Además, el Physicians’ Desk Referente® (PDR) refiere 62 casos de ele-vaciones de transaminasas séricas > 500 UI/l, en aproximadamente 3 millo-nes de pacientes-año en la experiencia poscomercialización internacional conacarbosa, y que han sido comunicados algunos casos de hepatitis fulminantecon desenlace fatal7. A propósito de un caso9 de sospecha de hepatotoxicidadpor acarbosa, notificado por un profesional sanitario, se hizo un análisis deeste posible riesgo. Caso clínico: Mujer de 60 años obesa, con diabetes mellitus tipo II a tra-tamiento con acarbosa (100 mg, 3 veces al día) desde mayo/98 hasta el01/06/98, fecha en la que fue diagnosticada de hepatitis aguda (ALT:2778 UI/l; AST: 1150 UI/l; FA: 624 UI/l; GGT: 174 UI/l). Se recuperó en sep-tiembre/98. Esta misma paciente había presentado una hepatitis de etiologíano filiada en febrero/95 y había estado a tratamiento con acarbosa (100 mg,3 veces al día) en nov-dic/94 (enero/95: cuadro de ictericia, 16/02/95: Bil20 mg/dl, ALT 2300 UI/l, colelitiasis). Se analizaron las notificaciones espontáneas de sospecha de trastornoshepáticos asociados al tratamiento con acarbosa en FEDRA, en el periodocomprendido entre la fecha de autorización de la acarbosa (1/11/1992) y el31/12/2008. En este periodo, se comunicaron al SEFV-H mediante notifica-ción espontánea, 29 casos de sospechas de trastornos hepáticos asociados al
  • 102 Salgueiro ME, Gil MA, Jimeno FJ, Pérez B, Sainz M, Esteban C Tabla 3. Características generales de las sospechas de trastornos hepáticos inducidos por acarbosa, desde 01/11/1992 hasta el 31/12/2008, notificadas al Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso HumanoEdad, Mediana (n) 67 (29) Rango 40 - 81Sexo, % (n) Femenino 69 (20) Masculino 31 (9)Dosis - día (mg), Media + SEM (n) 221 ± 18Gravedad, % (n) No grave 58.6 (17) Grave 41.4 (12)Latencia (días), Media + SEM (n) 118.4 ± 22.6 (27)Recuperación (días), Media + SEM (n) 105.4 ± 28.8 (19)Fármacos sospechosos % (n) Sólo acarbosa 82.4 (24) Acarbosa + atorvastatina + atorvastatina + repaglinida + fluvastatina + codeína 17.2 (5) + glibenclamida + metformina + glisentidaAnalítica* AST, UI/l Media ± SEM (n) 1047.8 ± 204.4 (13) ALT, UI/l Media ± SEM (n) 1616.5 ± 336.1 (13) GGT, UI/l Media ± SEM (n) 340.6 ± 66.6 (7) FA, UI/l Media ± SEM (n) 389.7 ± 120,4 (8) Biltotal, mg/dl Media ± SEM 6.6 ± 1.4 (7) Bildirecta, mg/dl Media ± SEM (n) 5.5 ± 1.5 (4)* En los casos que incluían varias analíticas, se analizaron las que alcanzaron valores más altos. AST = Aspartato aminotransferasa, ALT = Alanina aminotransfersa, GGT = γ-Glutamiltransferasa, Biltotal Bilirrubina total, FA = Fosfatasa alcalina, Bildirecta = Bilirrubina directatratamiento con acarbosa, cuyas características generales se resumen en latabla 3. En el análisis de desproporcionalidad, comparando los casos de hepa-
  • LA FARMACOVIGILANCIA Y LOS PROFESIONALES SANITARIOS 103totoxicidad asociados a acarbosa con el resto de casos de la base de datosFEDRA en el periodo considerado, se obtuvo una ROR 4,3 [IC 95 % 2,9 –6,4], a favor de la asociación entre los trastornos hepáticos y la exposición ala acarbosa. Por otro lado, se analizaron los casos publicados en la literatura médica.Se hizo una búsqueda en PubMed utilizando las palabras clave: “acarbose andhepatitis”; “acarbose and hepatic”, “acarbose and hepatotoxicity”, y así seidentificaron 13 casos aislados publicados9-18. Además, Taniai et al describenun caso de hepatotoxicidad asociada a tacrolimus y ciclosporina después deun trasplante, en un paciente japonés de 56 años con hepatitis fulminante sub-aguda por acarbosa19, aunque ésta sólo se menciona y por este motivo no fueincluido en el análisis. Algunas características de los casos publicados identi-ficados, se resumen en la tabla 4. En 4 casos hubo reexposición positiva,correspondiendo 2, a 2 de los casos notificados que también fueron publica-dos. En 1 de ellos, el paciente era portador del virus de la hepatitis C17. De los7 casos ocurridos en España que fueron publicados9,10-13,16, 5 habían sido pre-viamente notificados al SEFV-H, aunque esto no se hizo constar en ningunade las publicaciones. En la figura 2 se compara la evolución de los casos noti-ficados, en función del año de comienzo de la reacción adversa, con la de loscasos publicados, según el año de publicación. Desde 1999 hubo un aumento considerable, de 9 a 29, de los casos detrastornos hepáticos sospechosos de ser inducidos por acarbosa y registradosen FEDRA. Sin embargo el aumento de los casos publicados fue menor, en1999 se habían publicado 9 de los 13 casos recogidos en la literatura médicacomo casos aislados. La inclusión en la ficha técnica de acarbosa de este posi-ble riesgo, quizás haya influido en estos datos. El interés en la publicación delos casos pudo ser menor al percibirlo el profesional sanitario como algoconocido. Aunque sorprende, que la mayoría de los casos publicados seanespañoles y japoneses, para sugerir una posible explicación sería imprescin-dible un análisis de los datos de consumo. En la hepatotoxicidad inducida por acarbosa, y dado que su absorciónoral es menor al 2 %, sus metabolitos podrían jugar un papel importante. Sinembargo los efectos de sus metabolitos, que sí se absorben de forma sistémi-ca y se eliminan vía renal, aún no se conocen bien “in vivo”. Aunque se des-
  • Tabla 4. 104 Características generales de los casos de hepatotoxicidad inducida por acarbosa publicados en la literatura médicaCasos 110 211 312 413 513 614 714 814 915 109 1116 1217 1318Edad 65 40 57 45 54 52 62 53 59 57 73 74 57Sexo F F F M F F F F M F M F FAño(publicación) 1996 1997 1998 1998 1998 1998 1998 1998 1999 2000 2001 2001 2006País España España España España España Japón Japón Japón Francia España España Italia TaiwánDosis, (mg/día) 300 300 150 150 150 200 300 300 150 300 450 NC 300Latencia,(meses) 2 2 2 16 5 8 2.5 4 3 2 3 3 6Recuperación,(meses) 9 10 8 4 5 1 1 1 1.5 3 * 1 6Latencia trasreexposición,(días) 30 6 27 14AnalíticaAST, (UI/l) 638 1938 1090 62 2436 486 1023 591 352 1150 1500 468 189ALT, (UI/l) 690 2350 1580 127 2556 907 1837 1189 727 2778 2500 519 640GGG, (UI/l) 156 NC 497 normal 601 NC NC NC 225.5 174 NC 506 109FA, (UI/l) 221 325 normal 174 NC NC NC 121 624 NC 258 NC Salgueiro ME, Gil MA, Jimeno FJ, Pérez B, Sainz M, Esteban CBiltotal, 9.9 188 4.67 77 25 8.6 (mg/dl) (μmol/l) normal (mg/dl) normal (μmol/l) NC normal NC (mg/dl) (mg/dl) NCAST = Aspartato aminotransferasa, ALT = Alanina aminotransfersa, GGT = γ-Glutamiltransferasa, FA = Fosfatasa alcalina, Biltotal =Bilirrubina total, NC = no consta; *mejora al retirar pero no especifica cuánto tarda
  • LA FARMACOVIGILANCIA Y LOS PROFESIONALES SANITARIOS 105Figura 2. Evolución del número de casos publicados (año de la publicación) y notificadosal Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano (fecha deinicio de la reacción adversa) de hepatitis asociadas a acarbosa.conocen los mecanismos de la hepatotoxicidad inducida por acarbosa, Hsiaoet al18 apuntan la posibilidad de que la isoenzima CYP2E1 pueda tener algúnpapel. La sobreexpresión CYP2E1 lleva a la generación de derivados de oxí-geno reactivos que tienen efectos perjudiciales a nivel de la proliferacióncelular, probablemente causados por daño mitocondrial. La acarbosa puedeinducir la isoenzima CYP2E1 en ratas20. La diabetes mellitus también puedeincrementar la expresión del mRNA y proteínas CYP2E1 en animales deexperimentación y en humanos21. El aumento en la actividad CYP2E1 es muysuperior en pacientes de 50 ó más años22. En nuestro análisis, la edad de lospacientes fue superior a los 50 años en la mayoría de los casos. En conclusión, el riesgo potencial de hepatotoxicidad debería tenerse encuenta siempre que se prescriba la acarbosa. Por ello, y como recoge la fichatécnica, es conveniente realizar un control periódico de las enzimas hepáticas.Pensamos además, que quizás debería evitarse su uso en pacientes con enfer-medad hepática crónica o con alto riesgo de daño hepático, como pacientescon VHC o VHB.
  • 106 Salgueiro ME, Gil MA, Jimeno FJ, Pérez B, Sainz M, Esteban C3.3. Factores desencadenantes de intoxicación opiácea, en una paciente anciana a tratamiento con fentanilo transdérmico. A propósito de una consulta terapéutica La consulta terapéutica que comentamos a continuación fue formuladapor un dermatólogo interesado en conocer los posibles factores desencade-nantes que pudieron haber contribuido a la intoxicación opiácea, ocurrida enuna paciente ingresada en su servicio. Caso clínico: Mujer de 92 años a tratamiento con fentanilo transdérmi-co (25 mcg/h, 1 parche al día), para el dolor. Pautado desde hacía dos mesespor su reumatólogo, conseguía así un buen control del dolor. El 22/07/08 pre-sentó psoriasis pustulosa generalizada que cursó con fiebre (38,5º C), requi-riendo ingreso hospitalario. Se inició tratamiento con ciclosporina (200 mgal día) para la crisis de psoriasis. El 25/07/08 presentó un cuadro severo deintoxicación opiácea con obnubilación, vómitos, cefalea, mareo intenso, ade-más de alteración de la función renal con un aumento muy marcado de la cre-atinina. Fue tratada con naltrexona y el cuadro de intoxicación remitió, aun-que la función renal seguía alterada (en la fecha de la consulta). El fentanilo es un analgésico opioide que interacciona fundamentalmen-te con el receptor opioide μ. Las presentaciones comerciales de fentanilotransdérmico contienen 2,1, 4,2, 8,4, 12,6 y 16,8 mg de principio activo porparche, que liberan 12, 25, 50, 75 y 100 mcg/hora de fentanilo, respectiva-mente. Está indicado para el control del dolor crónico que requiera analgesiacon opioides. Es metabolizado fundamentalmente por el hígado. Aproxima-damente un 75 % del fentanilo se excreta en la orina, en su mayoría comometabolitos y en menos del 10 % como fármaco inalterado23. La ficha técnica del fentanilo, en el apartado de advertencias y precau-ciones especiales de empleo, incluye a la fiebre/aplicación de calor. Tambiéninforma que sus concentraciones pueden aumentar alrededor de un tercio si latemperatura de la piel aumenta a 40º C y, recomienda monitorizar a lospacientes con fiebre y ajustar la dosis si fuera necesario23. Esta informaciónconcuerda con la publicada por Ball and Smith24, y Frölich et al25. Además, laFood and Drug Administration (FDA) publicó en abril de 2008, una notainformativa en la que se recuerda que se debe evitar aplicar calor sobre la
  • LA FARMACOVIGILANCIA Y LOS PROFESIONALES SANITARIOS 107zona de absorción, y acudir al médico si la temperatura fuese mayor de 39ºC26. En nuestro caso, por un lado hay que tener en cuenta que la paciente ade-más de fiebre presentaba lesiones en la piel con enrojecimiento, factores quepodrían haber influido en la aparición del cuadro, por haber podido contribuira un aumento en la absorción de fentanilo. En este mismo sentido, Regnardand Pelhman describen cuatro casos de pacientes tratados con fentanilo trans-dérmico que presentaron depresión respiratoria y sedación, atribuyéndose unaumento en la absorción del fentanilo por fiebre en dos de los casos27. Micro-medex también recoge la influencia de la fiebre en la absorción del fentaniloen parches y la precaución que hay que tener en estos casos28. Por otro lado estudiamos la posible interacción entre el fentanilo y laciclosporina, y aunque no encontramos descritas interacciones conocidasentre estos fármacos, sí que hay estudios con ratones que demostraron que laciclosporina incrementó la analgesia producida por fentanilo y que esta fuedependiente de la dosis29. Debemos tener en cuenta además, que en pacientes de edad avanzada atratamiento con ciclosporina la frecuencia de trastornos renales es mayor, esmás probable que presenten aumentos de creatinina sérica30. Por tanto, en estecaso, al tratarse de una paciente de 92 años, el tratamiento con ciclosporinapudo haber contribuido a la alteración de su función renal. También realizamos una búsqueda en la base de datos FEDRA, que nocontenía ningún caso de sospecha de sobredosificación o intoxicación porfentanilo. En resumen, los principales factores inductores de la intoxicación opiá-cea en esta paciente podrían haber sido, por un lado, un aumento en la absor-ción del fentanilo, a consecuencia de la fiebre y el enrojecimiento de la piel,y por otro, una disminución en su eliminación por la alteración de la funciónrenal. Pensamos que debería tenerse especial precaución en los pacientes a tra-tamiento con fentanilo transdérmico que presenten fiebre y/o alteracionescutáneas que pudieran modificar su absorción, y, en consecuencia, deberíaconsiderarse la necesidad de ajustar la dosis o incluso modificar la vía deadministración.
  • 108 Salgueiro ME, Gil MA, Jimeno FJ, Pérez B, Sainz M, Esteban C3.4. Reacciones psiquiátricas en niños tratados con montelukast (Reproducido y actualizado de un artículo publicado en el Boletín Infor- mativo del Centro de Farmacovigilancia de la Comunidad de Madrid31). El centro de farmacovigilancia de la Comunidad de Madrid ha recibido16 notificaciones de reacciones adversas psiquiátricas con montelukast desdesu comercialización en 1998, 15 (94 %) en niños de entre 2 y 14 años de edad.Sin embargo, según datos de la base de la Dirección General de Farmacia yProductos Sanitarios de la Comunidad de Madrid, farm@drid, sólo el 51 %de los pacientes que recibieron alguna prescripción de montelukast en el año2006 eran menores de 14 años. Se han notificado varios casos de paroniria (un caso se levantaba por lanoche y decía “cosas raras”, otro caso presentaba terrores nocturnos), aluci-naciones (uno de ellos veía un niño a su lado durante segundos, otro asocia-do a sonambulismo), nerviosismo (en ocasiones acompañado de hipercinesia,o de agresividad y trastorno de comportamiento) y un caso de crisis maniacacon reexposición positiva, que precisó ingreso hospitalario. El montelukast está indicado en el tratamiento del asma persistente levea moderada, en pacientes no controlados adecuadamente con corticosteroidesinhalados y agonistas beta-adrenérgicos de acción corta a demanda, y en laprofilaxis del asma inducida por el ejercicio. Además, algunas presentacionestambién están indicadas como alternativa a los corticosteroides inhalados adosis bajas para pacientes con asma persistente leve (que no tienen un histo-rial reciente de ataques de asma graves que hayan requerido corticosteroidesorales), y que no sean capaces de utilizar los corticosteroides inhalados,incluidos los niños de 2 a 5 años de edad32. La única reacción adversa neurológica/psiquiátrica que figura en lasfichas técnicas de las especialidades que contienen montelukast detectada enensayos clínicos es la cefalea, aunque en la presentación de 4 mg granuladotambién figura la hiperquinesia, observada en un 1-10 % de los 175 pacientespediátricos de entre 6 meses y 2 años de edad incluidos en un estudio contro-lado con placebo de 6 semanas de duración. Se citan además, entre las reac-ciones adversas que han sido detectadas muy raramente tras su comercializa-ción, la aparición de trastornos del sueño como pesadillas, alucinaciones,
  • LA FARMACOVIGILANCIA Y LOS PROFESIONALES SANITARIOS 109somnolencia e insomnio, junto a irritabilidad, excitación y comportamientoagresivo32. En la literatura biomédica se encuentran pocas publicaciones en las quese haga referencia a la aparición de reacciones adversas psiquiátricas pormontelukast y en concreto, ningún caso o series de casos. Sin embargo, enuna reciente revisión de alteraciones del sueño de causa no respiratoria enniños, se cita al montelukast entre las causas farmacológicas de pesadillas enniños de 3 a 5 años33. En otra revisión de trastornos del sueño en ancianostambién figura el montelukast en una tabla de fármacos de uso habitual quepueden originar pesadillas y trastornos del sueño34. En un estudio de eventosligados a la prescripción, realizado en el Reino Unido, en 15.612 pacientes alos que su médico de familia prescribió montelukast, entre diciembre de 1996y mayo de 1998 se detectaron 36 casos de insomnio y 8 de sueños anorma-les35. También en el Reino Unido, de las primeras 173 notificaciones recibi-das con montelukast tras su comercialización, en 15 figuraban reacciones psi-quiátricas, como agitación e inquietud36. Por estos motivos se han revisado las reacciones adversas psiquiátricascon montelukast notificadas al Sistema Español de Farmacovigilancia. EnFEDRA, la base de datos nacional de sospechas de reacciones adversas amedicamentos, a 19 de marzo de 2007 existían 67 notificaciones espontáneas(excluidas las procedentes de estudios) de reacciones adversas psiquiátricasen las que figura montelukast como fármaco sospechoso, el 24 % de las 276notificaciones espontáneas con montelukast. En 48 de los 67 casos montelu-kast es el único fármaco que figura en la notificación. Con zafirlukast sólo 2(4 %) de las 45 notificaciones recibidas comunican reacciones adversas psi-quiátricas. En las notificaciones de RAM psiquiátricas con montelukast la medianade edad es de 8 años (rango de 6 meses a 75 años), siendo menores de 18 años43 (64,2 %) casos y de edad desconocida únicamente 2. En cuanto al sexo sonmujeres el 23,3 % de los menores de 18 años y el 58,3 % de los mayores de18 años. Se consideraron graves el 25,6 % de las reacciones psiquiátricas enmenores de 18 años y el 8,3 % de las notificadas en mayores de 18 años. Enla tabla 5 figuran todas las reacciones adversas psiquiátricas notificadas y lasocurridas en menores de 18 años.
  • 110 Salgueiro ME, Gil MA, Jimeno FJ, Pérez B, Sainz M, Esteban C Tabla 5. Reacciones adversas psiquiátricas con montelukast notificadas espontáneamente al Sistema Español de Farmacovigilancia (hasta el 19/3/2007)Reacción Adversa Total, n En < 18 años, n (%)Trastornos del sueño 38 24 (63) insomnio 16 7 (43,8) paroniria 12 10 (83,3) sueños anormales 3 3 (100) somnolencia 5 3 (60) sonambulismo 2 2 (100)Nerviosismo* 27 19 (70,4)Hiperquinesia 4 4 (100)Agresividad 7 6 (86)Agitación 4 1 (25)Ansiedad 8 2 (25)Alucinaciones 7 7 (100)Neurosis 2 2 (100)Trastorno de personalidad 2 2 (100)Reacción maniaca 1 1 (100)Intento de suicidio 1 0 (0)Anorexia 5 4 (80)TOTAL PSIQUIÁTRICAS 67 43 (64)TOTAL 276 126 (46)* El término incluye excitabilidad, inquietud, irritabilidad, nerviosismo, temblor interno, temblor nervio- so y tensión nerviosa Es de destacar que el perfil de reacciones adversas notificadas en niñoses diferente al de adultos, predominando dentro de los trastornos del sueño elinsomnio en adultos y las alteraciones de tipo paronirias, sonambulismo, ysueños anormales en niños. También predominan en niños las notificacionesde trastornos de comportamiento del tipo de excitabilidad, irritabilidad, agre-sividad, y en los adultos ansiedad y agitación. Los casos de hiperquinesia, alu-cinaciones, neurosis, trastornos de la personalidad y reacción maniaca solo sehan notificado en niños. El diferente perfil de notificación de RAM por montelukast en niños queen adultos podría estar indicando una susceptibilidad diferente al medica-mento en estas dos poblaciones. La menor frecuencia de notificación de reac-ciones adversas psiquiátricas con el otro antagonista de leucotrienos, el zafir-lukast, coincide con los datos de menor uso en la población infantil, ya que
  • LA FARMACOVIGILANCIA Y LOS PROFESIONALES SANITARIOS 111solo está indicado a partir de 12 años de edad y en 2006 en farm@drid nofiguran prescripciones en menores de 16 años. En resumen, es importante tener en cuenta la posibilidad de aparición dereacciones adversas psiquiátricas cuando se prescribe montelukast en el trata-miento del asma en niños, pues la no identificación del fármaco como unaposible causa puede dar lugar a la realización de pruebas diagnósticas y tra-tamientos innecesarios o de reexposición tras reacciones adversas que puedenser graves. Aunque la mayoría de las reacciones adversas psiquiátricas recogidas enFEDRA aparecen en la ficha técnica de los medicamentos que contienenmontelukast, la poca información de las mismas en la bibliografía nos parecemotivo suficiente para animar a que se sigan notificando, aunque no sean gra-ves y el medicamento lleve ya más de 5 años comercializado. Actualización de las reacciones adversas notificadas al Sistema Espa-ñol de Farmacovigilancia: Desde esta última revisión hasta el 6 de febrerode 2009, se han introducido en FEDRA 33 notificaciones espontáneas más dereacciones adversas psiquiátricas en las que figura montelukast como fárma-co sospechoso, el 46 % de las 72 notificaciones espontáneas con montelukastrecibidas en este periodo, frente al 24 % de lo que suponían hasta esta fecha.En esas 33 notificaciones se notifican 44 reacciones adversas incluidas entrastornos psiquiátricos según la clasificación MedDRA 11.1. En 32 de los 33casos montelukast es el único fármaco que figura como sospechoso en la noti-ficación, y en 25 es el único fármaco que figura que estuviera tomando elpaciente. En este periodo, en los casos notificados de RAM psiquiátricas conmontelukast la mediana de edad es de 6 años (rango de 5 meses a 80 años)dos años menos que en el anterior periodo, siendo menores de 18 años 20(60 %) casos y de edad desconocida 2. En cuanto al sexo son mujeres el40 % de los menores de 18 años y el 73 % de los mayores de 18 años. Seconsideraron graves el 45 % de las reacciones psiquiátricas notificadas enmenores de 18 años y el 27 % de las notificadas en mayores de 18 años. Enla tabla 6 figuran todas las reacciones adversas psiquiátricas recogidas enla base de datos y las ocurridas en menores de 18 años en el nuevo perio-do analizado.
  • 112 Salgueiro ME, Gil MA, Jimeno FJ, Pérez B, Sainz M, Esteban C Tabla 6. Reacciones adversas psiquiátricas con montelukast notificadas espontáneamente al Sistema Español de Farmacovigilancia cargadas en FEDRA entre el 20/3/2007 y el 6/2/2009Reacción Adversa Total, n En < 18 años, n (%)Alteraciones del sueño 21 11 (52) Insomnio 12 5 (42) Parasomnias (pesadillas) 6 3 (50) Trastorno del sueño n.e. 2 2 (100) Terror nocturno 1 1 (100)Alt. del comportamiento y de la conducta 5 4 (80)Agresión 3 2 (67) Cambio de personalidad 1 1 (100) Alteración de conducta 1 1 (100)Taquifrenia 1 0Llanto 1 1 (100)Síntomas de ansiedad 8 6 (75) Agitación 3 3 (100) Nerviosismo 5 3 (60)Reacción de pánico 1 1 (100)Trastorno obsesivo-compulsivo 1 1 (100)Tic 1 1 (100)Comportamiento suicida 2 1 (50) Suicidio consumado 1 0 Ideación suicida 1 1 (100)Alucinaciones 3 2 (67)TOTAL PSIQUIÁTRICAS 44 28 (64)3.5. Fluoroquinolonas: reacciones adversas asociadas a su utilización En 1978 se introduce en el mercado la primera fluoroquinolona (FQ) nor-floxacino, indicada exclusivamente en infecciones del tracto urinario debidosu corta vida plasmática y baja distribución a tejidos37. Modificaciones estruc-turales posteriores dieron lugar al resto de las fluoroquinolonas disponibles -ciprofloxacino (1987), ofloxacino (1991), levofloxacino (1997) y moxifloxa-cino (1999) - con mayor espectro antibacteriano, lo que permite su utilizaciónen el tratamiento de infecciones sistémicas38. Las fluoroquinolonas son en general bien toleradas, la presencia de unaestructura básica común justifica un perfil de seguridad similar para todasellas, aunque los distintos radicales pueden explicar algunas diferencias en la
  • LA FARMACOVIGILANCIA Y LOS PROFESIONALES SANITARIOS 113incidencia y gravedad de sus efectos adversos39-41. Cuatro FQ fueron retiradasdel mercado por problemas de seguridad: 1) Trovafloxacino, comercializadaen España en 1998, se retiró en 1999 por asociarse con alteraciones hepáticasgraves e impredecibles. 2) Grepafloxacino, también comercializada en 1998y retirada en 1999, en este caso por inducir alargamiento del intervalo QTc yarritmias ventriculares graves con casos de torsade de pointes. 3) Temafloxa-cino, retirada en EEUU en 1992 a los cuatro meses de su comercialización(por lo que no llegó al mercado español) por producir un síndrome multior-gánico de hemolisis, fallo renal, coagulopatía y, a veces, fallo hepático. 4)Gatifloxacino, retirada del mercado en 2006 por el laboratorio responsabledebido a su potencial de provocar reacciones de hipoglucemia e hipergluce-mia (no comercializada en España). Aunque alteraciones de estos tipos han sido descritas con las FQ dispo-nibles, su incidencia parece ser baja, y los efectos adversos que figuran comomás frecuentes con todas ellas son las alteraciones digestivas (2-20 %), segui-das de síntomas neuropsiquiátricos (1-10 %) y reacciones cutáneas (0,5-3 %)42-45. Otros: alteraciones visuales, auditivas y del olfato, disnea o astenia hansido descritas con las FQ aunque con muy baja incidencia. La tabla 7 muestra el número de notificaciones registradas en la base dedatos FEDRA para cada una de las FQ, desde la fecha de su comercializaciónhasta diciembre de 2008, el número de reacciones incluidas en ellas y la gra-vedad asignada. La figura 3 muestra las reacciones notificadas (%) para cadaFQ, agrupadas en los órganos o sistemas correspondientes. Tabla 7. Notificaciones registradas en FEDRA hasta diciembre de 2008 Gravedad Fecha Notificaciones Reacciones Grave No grave autorización (n) adversas (n)Norfloxacino 1978 421 740 65 356Ciprofloxacino 1987 1672 2805 387 1285Ofloxacino 1991 291 614 42 249Levofloxacino 1997 1154 1661 474 680Moxifloxacino 1999 806 2368 252 887
  • 114 Salgueiro ME, Gil MA, Jimeno FJ, Pérez B, Sainz M, Esteban CGI. Trastornos gastrointestinales. HEM. Trastornos de la sangre y sistema linfático. DER. Trastornos dela piel y tejido subcutáneo. REN. Trastornos renales y urinarios. SN. Trastornos del sistema nervioso y psi-quiátricos. RESP. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos. MUSC. Trastornos musculoesque-léticos y del tejido conectivo. SENT. Trastornos oculares, del oído y del laberinto. CV. Trastornos cardía-cos y vasculares. INF. Infecciones e infestaciones. HEP. Trastornos hepatobiliares. GRL. Trastornos gene-rales y en el lugar de administración. OTROS. Trastornos de metabolismo, nutrición, sistema inmunoló-gico, aparato reproductor, mama, embarazo y puerperio; lesiones traumáticas, intoxicaciones y complica-ciones de procedimiento; exploraciones complementarias.Figura 3. Sospechas de reacciones adversas incluidas en FEDRA hasta diciembre de2008. En general y tal y como cabía esperar de la información disponible, lostrastornos más notificados corresponden al tracto gastrointestinal, piel y sis-tema nervioso. Aunque los 5 principios activos presentan perfiles similares,se observan algunas diferencias: — Ofloxacino, con un elevado porcentaje de trastornos del sistema ner- vioso y psiquiátricos (39,90 %), claramente superior al del resto de las FQ, en parte esperable de su estructura química que sugiere un riesgo mayor de este tipo de reacciones. Entre ellas figuran, tanto alteraciones psiquiátricas como neurológicas, destacando como más habituales entre las primeras: insomnio, nerviosismo, ansiedad, agi- tación y alucinaciones, y entre las segundas: cefalea, mareo y tem- blor. Se han comunicado también algunas reacciones más graves: 2 casos de psicosis, 2 trastornos esquizofrénicos y 1 intento de suicidio.
  • LA FARMACOVIGILANCIA Y LOS PROFESIONALES SANITARIOS 115 — Levofloxacino, en el que los trastornos musculoesqueléticos notifi- cados representan unos 22,94 % del total, sólo superados por los gas- trointestinales y sensiblemente superiores a los del resto de las FQ. Entre estas reacciones destacan: tendinitis, mialgia, trastorno tendi- noso, ruptura tendinosa y artralgia, y se han notificado también 3 casos de rabdiomiolisis. — Norfloxacino, con un 28,65 % de alteraciones dermatológicas, prin- cipalmente prurito, urticaria y erupción eritematosa, aunque también se han registrado reacciones más graves: 2 casos de síndrome de Ste- vens-Johnson y 1 de necrolisis epidérmica. — Moxifloxacino, en el que los trastornos generales suponen un 10,14 % de las reacciones notificadas, destacando malestar general, astenia y dolor. Las alteraciones cardiovasculares representan para moxifloxacino un 6,42 %, ligeramente superior al del resto, siendo las más habituales: palpitaciones, rubefacción, hipotensión e hiper- tensión. La tabla 8 recoge, para cada principio activo, las reacciones adversas másnotificadas. En general son conocidas, esperadas y coinciden con las que figu-ran como habituales en sus fichas técnicas. Hay que destacar que, mientras lareacción más notificada con cada molécula representa en torno al 7 % deltotal, con levofloxacino los casos de diarrea suponen casi un 18 %, y aunqueeste trastorno ha sido uno de los habituales con todas las FQ, en el resto solorepresenta entre el 4-7 %. Además, el 38 % de estas notificaciones de levo-floxacino fueron evaluadas como graves, mientras para el resto de las FQ solofueron graves entre el 9 y el 18 %. Sorprende también que para levofloxaci-no reacciones como tendinitis, trastorno tendinoso y ruptura tendinosa hansido de las más notificadas, que no figuran en el resto de las FQ. La tabla 9recoge el número de notificaciones de sospecha de tendinitis, trastorno tendi-noso, tenosinovitis y ruptura tendinosa para cada principio activo, el porcen-taje que representa frente al total, y las evaluadas como graves. En la notifi-cación de ruptura tendinosa de ofloxacino, en una de las de ciprofloxacino ymoxifloxacino y en 4 de las de levofloxacino, figura también tendinitis comoreacción adversa. El tendón de Aquiles fue el mayoritariamente afectado.
  • 116 Salgueiro ME, Gil MA, Jimeno FJ, Pérez B, Sainz M, Esteban C Tabla 8. Reacciones adversas más notificadas para cada principio activoReacción Ciproflo- Levoflo- Moxiflo- Norflo- Oflo-adversa xacino, n (%) xacino, n (%) xacino, n (%) xacino, n (%) xacino, n (%)Diarrea 175 (6,24) 298 (17,94) 169 (7,1) 34 (4,6) 23 (3,7)Prurito 134 (4,78) 41 (2,5) 64 (2,7) 48 (6,5) 28 (2,9)Tendinitis 113 (4,03) 180 (10,8)Erupción 109 (3,89) 33 (2,0) 20 (2,7)Urticaria 95 (3,39) 78 (3,3) 42 (5,7)Erupcióneritematosa 94 (3,35) 38 (2,3) 41 (5,5) 15 (2,4)Dolorabdominal 80 (2,85) 32 (1,9) 80 (3,4) 27 (3,6)Mareo 74 (2,64) 24 (1,4) 141 (5,9) 30 (4,0) 18 (2,9)Náuseas 72 (2,57) 92 (3,9) 29 (3,9) 26 (4,2)Vómitos 72 (2,57) 105 (4,4) 27 (3,6) 19 (3,1)Cefalea 25 (3,4) 23 (3,7)Insomnio 48 (7,8)Nerviosismo 57 (2,4) 26 (4,2)Temblor 85 (3,6) 16 (2,6)Mialgia 66 (4,0)Trastornotendinoso 61 (3,7)Roturatendinosa 23 (1,4)Malestargeneral 87 (3,7) Tabla 9. Notificaciones de tendinitis, trastorno tendinoso, tenosinovitis y ruptura tendinosa, asociadas a fluorquinolonas Tendinitis, Trastorno Tenosinovitis, Ruptura n (%) tendinoso, n (%) n (%) tendinosa, n (%)Norfloxacino 6 (0.8) 1 (0,2) 0 (0) 1 (0,1)Ciprofloxacino 113 (4.0) 22 (0,8) 4 (0,5) 3 (0,1)Ofloxacino 6 (1.0) 1 (0,2) 1 (0,2) 1 (0,2)Levofloxacino 180 (10.8) 61 (3,4) 1 (0,1) 23 (1,4)Moxifloxacino 20 (0.8) 4 (0,2) 1 (0,1) 2 (0,1)Fuente: FEDRA 2.0
  • LA FARMACOVIGILANCIA Y LOS PROFESIONALES SANITARIOS 117Bibliografía1. Esteban C, Ibáñez R, Salgueiro E, Manso G. Impact of the spanish phar- macovigilance system recommendations on the publication of cases of adverse drug reaction. Aten Primaria 2008;40:555-8.2. Ranelato de estroncio. Boletín de la Tarjeta Amarilla del Centro de Far- macovigilancia de Castilla y León 2007;24:3.3. Ficha Técnica ranelato de estroncio [Internet]: Agencia Española de medicamentos y Productos Sanitarios; 2009 [acceso 18 de diciembre de 2008]. Disponible en: https://sinaem4.agemed.es/consaem/fichasTecni- cas.do?metodo=detalleForm.4. European Medicines Agency (EMA) [online]. Disponible en: http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/protelos/H-560-PI- en.pdf [acceso 10 de diciembre de 2007].5. Flórez JC, Freijanes J, and Flórez J. Insulina y Fármacos antidiabéticos. Glucagón. En: Flórez J, Armijo JA, and Mediavilla A. Farmacología Humana. 5ª Ed. Barcelona. Elsevier España S.L. 2008:1051-72.6. Ficha técnica acarbosa [Internet]: Agencia Española de medicamentos y Productos Sanitarios; 2009 [acceso 18 de diciembre de 2008]. Disponi- ble en: https://sinaem4.agemed.es/consaem/fichasTecnicas.do?meto- do=detalleForm.7. Anónimo. Acarbose. En: Duplay D et al. Physicians’ Desk Referente. 59 th ed. Montvale (New Jersey). Thomsom PDR. 2005:850-53.8. Anónimo. Acarbosa para la diabetes mellitus. Medical Letter 1996;18:21-2.9. De la Vega J, Crespo M, Escudero JM, Sánchez L, Rivas LL. Acarbose- induced acute hepatitis. Report of two events in the same patient. Gas- troenterol hepatol 2000; 23:282-4.10. Andrade RJ, Lucena MI, Rodríguez-Mendizabal M. Hepatic injury cau- sed by acarbose. Ann Intern Med 1996;124:931.11. Carrascosa M, Pascual F, Aresti S. Acarbose-induced acute severe hepa- totoxicity. Lancet 1997;349:698-9.12. Díaz-Gutierrez FL, Ladero JM, Díaz-Rubio M. Acarbose-induced acute hepatitis. Am J Gastroenterol 1998;93:481.
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  • 120 Salgueiro ME, Gil MA, Jimeno FJ, Pérez B, Sainz M, Esteban C41. Ball P. Adverse drug reactions: implications for the development of fluo- roquinolones. J Antimicrob Chemother. 2003;51 Suppl. S1:21-7.42. Alós JI. Quinolonas. Enferm Infecc Microbiol Clin 2003;21(5):261-843. Morejón García M, Salup Díaz R. Actualización en Quinolonas. Electron J Biomed 2003:1(3);170-8.44. DrugDex Evaluations. Micromedex health care series [Base de datos en internet]. New York: Thomson Reuters. 2009; [citado el 17 feb 2009]. Dis- ponible bajo suscripción en: http://www.thomsonhc.com/home/dispatch.45. Fichas Técnicas: norfloxacino, ciprofloxacino, ofloxacino, levofloxacino y moxifloxacino [Internet]: Agencia Española de medicamentos y Productos Sanitarios; 2009 [acceso 10 de febrero de 2009]. Disponible en: https://sinaem4.agemed.es/consaem/fichasTecnicas.do?metodo=detalleForm.
  • 8 Los Centros Autonómicos de Farmacovigilancia y el Comité Técnico del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano Aguirre C, Tres JC, García M, Navarro C, Gomar MJ1. Introducción Cuando en la década de los 80 se sentaron las bases de la farmacovigi-lancia en España se tuvo en cuenta el respeto a la estructura autonómica delEstado y el mantenimiento de la cercanía con los profesionales sanitarios, queson en definitiva los que deben vigilar la seguridad de los medicamentos1. Porello, la Farmacovigilancia en España, a diferencia de otros estados de laUnión Europea o fuera de ella, se basa en una red de centros distribuida portodas las Comunidades y Ciudades Autónomas. Además, ya desde 1992, seestableció una base de datos centralizada (FEDRA, Farmacovigilancia Espa-ñola datos de Reacciones Adversas), accesible en tiempo real por todos losCentros de Farmacovigilancia, en la que los profesionales de los centros car-gan las notificaciones y realizan consultas diariamente. Esta descentraliza-ción, que ha venido funcionando desde el inicio de la farmacovigilancia enEspaña, ha sido ratificada de forma legal por la Ley 29/2006, de garantías yuso racional de los medicamentos, capítulo VI2, y el Real Decreto 1344/2007,que la desarrolla3. En la ley se establece que los profesionales sanitarios debe-rán comunicar las sospechas de reacciones adversas a medicamentos a losórganos competentes en farmacovigilancia de cada Comunidad Autónoma y
  • 122 Aguirre C, Tres JC, García M, Navarro C, Gomar MJel Real Decreto define que los Centros Autonómicos de Farmacovigilancia(CAFV) están adscritos a dichos órganos competentes, siendo ambos agentesdel Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Huma-no (SEFV-H), si bien se respeta la autonomía organizativa en materia de Far-macovigilancia de cada Comunidad Autónoma. En síntesis, el SEFV-H des-centralizado en la recogida de información (notificaciones de los profesiona-les y de la industria), se centraliza en el análisis de los datos, a través delComité Técnico del SEFV-H y del Comité de Seguridad de Medicamentos deUso Humano. Respecto a la descentralización, a modo de reflexión y desde la perspec-tiva de los Centros Autonómicos, señalar que ésta ha cumplido con el respe-to a la estructura del Estado y ciertamente al acercar los centros receptores alos profesionales ha facilitado la notificación y la relación directa con los pro-fesionales. Aunque sea imposible conocer lo que hubiera pasado de adoptar-se un modelo centralizado, la experiencia previa de farmacovigilancia (Ordende Gobernación de 12 de noviembre de 19734) y los resultados de notificaciónde otros tipos de problemas, permiten aventurar que la notificación habríasido mucho menor. Por el contrario, la descentralización ha producido undebilitamiento de la personalidad de los centros, dependientes de la forma enque las autoridades de cada Comunidad Autónoma han asumido su compe-tencia en farmacovigilancia, y se han generado numerosos cambios de ubica-ción y dependencia de los centros y un excesivo recambio de técnicos.2. Actividades intramurales de los Centros Autonómicos de Farmacovigilancia El Real Decreto 1344/20073 establece las funciones básicas de las Comu-nidades Autónomas en el desarrollo de forma permanente y continuada delprograma de Notificación Espontánea, la cooperación con la Agencia Espa-ñola de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) para la implantacióny desarrollo de programas y estudios sobre la evaluación y gestión de los ries-gos de los medicamentos y la difusión del conocimiento sobre la seguridad delos medicamentos en el ámbito asistencial.
  • LOS CENTROS AUTONÓMICOS DE FARMACOVIGILANCIA Y EL COMITÉ TÉCNICO DEL SISTEMA ESPAÑOL… 123 Los CAFV son los responsables de la realización de los programas ofi-ciales de Farmacovigilancia en cada Comunidad Autónoma, como el Progra-ma de Notificación Espontánea. Para el desarrollo de este programa se reali-zan de manera habitual las siguientes actividades internas, de acuerdo con lasBuenas Prácticas de Farmacovigilancia del SEFV-H5: • Recepción de las notificaciones de sospechas de reacción adversa comunicadas por los profesionales sanitarios en forma de notifica- ción espontánea (“tarjeta amarilla”) o de publicación en la literatura médica, así como de las remitidas por la industria farmacéutica. • Codificación y documentación de las notificaciones, verificando su autenticidad y su coherencia con los documentos originales accesibles. • Evaluación y registro en la base de datos FEDRA. Las notificacio- nes graves deben ser cargadas en el plazo máximo de 10 días natu- rales desde la recepción de la información. • Con periodicidad variable se reúne el Comité Evaluador del CAFV, integrado por especialistas de diferentes áreas, para evaluar las noti- ficaciones que entrañan mayor dificultad o trascendencia sanitaria. Con respecto a la función de los centros en la difusión del conocimientosobre la seguridad de los medicamentos en el ámbito asistencial, las funcio-nes son: • Con periodicidad variable en cada centro (trimestral, semestral) se elabora el Boletín de Farmacovigilancia, que se distribuye a los pro- fesionales sanitarios de la Comunidad Autónoma. Este boletín inclu- ye, habitualmente, información sobre las actividades realizadas por el Centro en relación con el Programa de Notificación Espontánea, las Notas Informativas de Seguridad emitidas por la AEMPS, así como temas monográficos de reacciones adversas a medicamentos. De forma habitual los CAFV atienden las consultas relacionadas conreacciones adversas u otras cuestiones, formuladas por los profesionales sani-
  • 124 Aguirre C, Tres JC, García M, Navarro C, Gomar MJtarios de su Comunidad Autónoma, tanto las que se solicitan a través de lapropia tarjeta amarilla, como por teléfono, u otros medios de comunicación.Además de una respuesta rápida, vía teléfono o e-mail, las contestaciones seacompañan de un informe escrito. Así mismo, los CAFV elaboran los infor-mes pertinentes solicitados por las autoridades sanitarias, tanto de su comu-nidad, como de la AEMPS. Con el objetivo de impulsar y facilitar la notificación de sospechas dereacciones adversas a medicamentos en su comunidad los CAFV realizanacciones como: • Elaboración de convenios de colaboración con los colegios profe- sionales en materia de seguridad de medicamentos. • Asegurar la accesibilidad de los profesionales sanitarios a los for- mularios de notificación de reacciones adversas, bien en formato papel o electrónico, a través de las páginas web de los centros y de los sistemas de información sanitaria de la Comunidad Autó- noma. • Anualmente elaborar la memoria de actividades del Centro Autonó- mico. En la tabla 1 se describen algunos indicadores de actividad de los centrosde Farmacovigilancia durante 5 años (2004-2008), lo cual permite aproxi-marse al trabajo realizado diariamente por los CAFV. Tabla 1. Cifras de actividad de los Centros de Farmacovigilancia de Navarra, Aragón y País Vasco (2004-2008) Notificación x Notificación Solicitud deCAFV Tarjetas Habitantes año x 104 laboratorios Información Consultas Amarillas (2006) habitantes farmacéuticos en las TA* telefónicas BoletinesNavarra 2032 601874 6,75 287 448 256 3Aragón 5625 1277471 8,80 270 214 245 6País Vasco 2781 2129339 2,61 404 727 589 8* TA: tarjetas amarillas
  • LOS CENTROS AUTONÓMICOS DE FARMACOVIGILANCIA Y EL COMITÉ TÉCNICO DEL SISTEMA ESPAÑOL… 1253. Actividades extramurales de los Centros Autonómicos de Farmacovigilancia Los CAFV tienen como misión supervisar, evaluar, prevenir los riesgospotenciales de los medicamentos y promover su buen uso. Para garantizarestas misiones, los responsables de los Centros de Farmacovigilancia debencoordinar y controlar el conjunto de actividades de Farmacovigilancia6. En elapartado anterior, se han comentado las actividades que llevan a cabo losCAFV, directamente relacionadas con el programa de la tarjeta amarilla, perosus actividades son más amplias, y además realizan otras encaminadas ainformar y formar a los profesionales sanitarios, asesorar e investigar enmateria de Farmacovigilancia. Se describen a continuación: • Difundir el Programa de la Tarjeta Amarilla en su ámbito territorial. Manteniendo reuniones con los profesionales sanitarios e informán- doles de los resultados que se obtienen a partir de la información suministrada por ellos. • Formar a los profesionales sanitarios participando en la formación uni- versitaria, especializada y continuada, en cuanto a farmacovigilancia y prevención de riesgos de los medicamentos. Esta educación contribuye a mejorar la calidad de las notificaciones de reacciones adversas7. • Asesorar a Comités que tengan como función la gestión de riesgos y/o la seguridad de los medicamentos, en materia de farmacovigi- lancia y prevención de riesgos de los medicamentos6. • Participar en la instauración de una red de referentes locales de far- macovigilancia. • Participar en cursos, talleres, conferencias y seminarios para difun- dir entre los profesionales sanitarios la cultura de la notificación de sospechas de reacciones adversas y fomentar un uso más seguro de los medicamentos. • Realizar y colaborar en estudios fármaco-epidemiológicos que per- mitan evaluar el perfil de seguridad de los medicamentos. • Contribuir al progreso científico mejorando los métodos de farma- covigilancia, así como el conocimiento y la compresión de la natu-
  • 126 Aguirre C, Tres JC, García M, Navarro C, Gomar MJ raleza y mecanismos de las reacciones adversas asociadas a los medicamentos5; valorizando esta contribución, cuando proceda, con la publicación de artículos originales o didácticos en Farmacovigi- lancia. • Participar en las reuniones del Comité Técnico de Farmacovigilan- cia del SEFV-H. Algunas de las actividades antes definidas no han sido fáciles de des-arrollar por los CAFV y expresamente, en lo que se refiere a la realización deestudios farmacoepidemiológicos o la publicación de artículos originales, laparticipación de los CAFV ha sido desigual, habiendo sido difícil, en general,liderar o formar parte como investigadores en proyectos financiados por elFondo de Investigación Sanitaria o los Departamentos de Salud de las Comu-nidades Autónomas. Además, para garantizar el cumplimiento de estas activi-dades los CAFV deben disponer de los medios necesarios, incluida la cober-tura de personal, y no ha resultado fácil abarcar el conjunto de las actividadesmencionadas, lo que ha obligado a dar prioridad a las funciones inmediatasgeneradas por la demanda (tarjetas amarillas, informes), en detrimento de lasactividades que contribuyen al conocimiento.4. Generación de señales y medidas reguladoras El objetivo principal del SEFV-H es identificar de forma precoz posiblesriesgos asociados con el uso de medicamentos, se alcanza mediante la labordesempeñada por los Centros Autonómicos, tal y como consta en el docu-mento de Buenas Prácticas de Farmacovigilancia. El fin primordial del traba-jo realizado por los centros es conseguir proporcionar de forma continuada lamejor información posible sobre la seguridad de los medicamentos, posibili-tando así la adopción de las medidas oportunas. Como fruto de las actividades desarrolladas a lo largo de los años, losCAFV han desempeñado un papel importante en gran número de las medidasreguladoras adoptadas por la AEMPS. En la tabla 2 se recogen las alertas deseguridad producidas en los últimos 9 años, en las que se ha colaborado con
  • LOS CENTROS AUTONÓMICOS DE FARMACOVIGILANCIA Y EL COMITÉ TÉCNICO DEL SISTEMA ESPAÑOL… 127 Tabla 2. Reacciones adversas detectadas por el SEFV-H que han generado medidas reguladoras en el período 2000-2008Medicamento Reacción adversa Medida reguladoraPrepidil gel® Coagulación intravascular Modificación ficha técnica(prostaglandina E 2) diseminadaRemicade® (infliximab) Infección tuberculosa Modificación ficha técnica (Advertencias)Lipobay®, Liposterol®, Rabdomiolisis RetiradaVaslip®, Zenas Micro®(cerivastatina)Sevrium® (tetrabamato) Hepatotoxicidad Retirada y toxicidad cutáneaDutonin® Rulivan® Hepatotoxicidad Retirada(nefazodona)Ethyol® (amifostina) Reacciones dermatológicas Modificación ficha técnicaExolise®, extracto Hepatoxicidad Retiradaetanólico de cameliasinensis (té verde)Enema Casen®, Hiperfosfatemia Modificación ficha técnicaFosfoevac®, Fosfosoda®,Foslainco® (laxantes conalto contenido en fosfatos)Inzitan®, Neurodavur plus® Necrosis avascular de Modificación de las(corticosteroides con cabeza de fémur condiciones de autorizaciónvitaminas del grupo B paraadministración parenteral)Agreal® (veraliprida) Reacciones psiquiátricas Retirada y neurológicasMio-relax®, Relaxibys® Abuso y dependencia Modificación ficha técnica(carisoprodol)Protelos®, Osseor® Hipersensibilidad Modificación ficha técnica(ranelato de estroncio) (síndrome DRESS)Productos Herbalife® Hepatotoxicidad Información a los profesionalesAcomplia® (rimonabant) Reacciones psiquiátricas Retirada
  • 128 Aguirre C, Tres JC, García M, Navarro C, Gomar MJla información remitida por los profesionales sanitarios a través del programade notificación espontánea.5. Comité Técnico del SEFV-H Adoptar medidas adecuadas en materia de seguridad de medicamentos,por parte de las autoridades sanitarias, exige la aplicación de métodos detoma de decisiones que permitan minimizar aspectos subjetivos y llegar aconclusiones basándose en apreciaciones científicas objetivas, olvidándosede consideraciones sociales, económicas y políticas. La toma de decisionesen este tema es una responsabilidad para las administraciones públicas, parala cual muchas veces no están suficientemente preparadas o no siemprecuentan con las mejores herramientas. En este sentido, una de las solucio-nes que han encontrado los países con mejores políticas científicas y admi-nistrativas ha sido la creación de comisiones de expertos que asesoran y per-miten a los políticos la adopción de patrones y la toma de decisiones fun-damentadas. La creación de la Comisión Nacional de Farmacovigilancia en 1985como máximo órgano consultivo del Ministerio de Sanidad y Consumo enmateria de efectos adversos, responde a estos planteamientos y en marzo de1987 se reúne por primera vez el Comité Técnico del SEFV-H. En este mar-co organizativo, las decisiones que las autoridades sanitarias tomen en lo refe-rente a la seguridad de los medicamentos serán adecuadamente ponderadaspor especialistas en el seno de un grupo de trabajo. En 1988 en el Consejo Interterritorial del Sistema Nacional de Salud sepresentó una ponencia para el establecimiento de un programa permanente defarmacovigilancia mediante un método científico único y en el que entran acolaborar las Administraciones Central y Autonómicas del Estado. Fue, enrealidad, el acto fundacional del SEFV-H como una estructura descentraliza-da que integra las actividades que las administraciones sanitarias realizan demanera permanente y continuada para recoger, elaborar y procesar la infor-mación útil para la supervisión de medicamentos y la información sobre reac-ciones adversas. El SEFV-H, integrado por los profesionales sanitarios, los
  • LOS CENTROS AUTONÓMICOS DE FARMACOVIGILANCIA Y EL COMITÉ TÉCNICO DEL SISTEMA ESPAÑOL… 129CAFV y el centro coordinador, precisa dotarse de un órgano coordinador enel que tengan voz y voto todos sus integrantes. Así nació el Comité Técnico del SEFV-H como un grupo de trabajo, dedebate y de discusión científica de las señales generadas en el SEFV-H, don-de se armonizan los procedimientos necesarios para garantizar la homogenei-dad en el tratamiento y evaluación de los datos recogidos en las notificacio-nes de sospecha de reacciones adversas. Este Comité, desde su creación, ha permanecido prácticamente intacto ensu composición, funciones y filosofía a pesar de que los aspectos legales dela Farmacovigilancia han sido afectados por sucesivas leyes2,8 y RealesDecretos3,9 sin perjuicio de que sus miembros hayan considerado oportunodotarse de un Reglamento que establezca, inequívocamente, su composición,funciones y obligaciones de todos y cada uno de sus componentes. La AEMPS inició su actividad el 1 de abril de 1999 como organismoautónomo, dependiente del Ministerio de Sanidad y Consumo, siendo el úni-co organismo regulador y único interlocutor en materia de medicamentos.Entre sus objetivos específicos se encuentran el planificar, coordinar, evaluary desarrollar el SEFV-H a través de la División de Farmacoepidemiología yFarmacovigilancia de la Subdirección General de Seguridad de Medicamen-tos, cuya Unidad de Coordinación del SEFV-H asume la Secretaría del Comi-té Técnico de Farmacovigilancia. Desde entonces y aunque la filosofía y laforma de trabajar de este Comité no han cambiado sustancialmente, sí lo hahecho la periodicidad de las reuniones (al menos cuatro veces al año), la com-posición y asistentes ocasionales, las obligaciones de sus componentes, elrégimen de adopción de acuerdos, la elaboración de las actas y creación degrupos de trabajo y las relaciones con el Comité de Seguridad de Medica-mentos de Uso Humano. El Comité Técnico del SEFV-H nació como un órgano de discusión ycoordinación de la actividad de los CAFV. Esta filosofía se ha mantenido a lolargo de los años y hoy en día sigue siendo primordial el análisis y debate delas señales de reacciones adversas asociadas al uso de medicamentos, gene-radas en el SEFV-H, de las que puede informarse a la Secretaría del Comitéde Seguridad de Medicamentos de Uso Humano y el asesoramiento, al res-pecto, de este organismo cuando lo requiera. También, entre las labores de
  • 130 Aguirre C, Tres JC, García M, Navarro C, Gomar MJcoordinación, se ha de velar para que todos los CAFV adopten los mismosmétodos de trabajo y criterios de codificación y evaluación de las sospechasde reacciones adversas a medicamentos, de acuerdo con las normas que vayadesarrollando y aprobando el propio Comité, al igual que las recomendacio-nes nacionales e internacionales que se dictan sobre farmacovigilancia.Bibliografía1. Olalla FJ, Álvarez C. Farmacoepidemiología. En: Luis Matos ed. La vigi- lancia postcomercialización de los medicamentos en España. La farma- covigilancia a nivel internacional. Santiago de Compostela: Xunta de Galicia; 1995: 141-56.2. Ley 29/2006, de garantías y uso racional de los medicamentos y produc- tos sanitarios. BOE nº 178, de 27 de julio de 2006.3. Real Decreto 1344/2007, por el que se regula la farmacovigilancia de medicamentos de uso humano. BOE nº 262, de 1 de noviembre de 2007.4. Ministerio de la Gobernación. Orden de 12 de Noviembre 1973. Espe- cialidades Farmacéuticas. Establece la Farmacovigilancia. BOE nº 287, de 30 de noviembre de 1973.5. Buenas Prácticas de Farmacovigilancia del Sistema Español de Farma- covigilancia. Ministerio de Sanidad y Consumo. Madrid, 2002.6. Guide des Bonnes practiques de Pharmacovigilance. http://www.centres- pharmacovigilance.net/infos/index.html7. Figueiras A. Herdeiro MT. Polonia J. Gestal-Otero JJ. An educational intervention to improve physician reporting of adverse drug reactions: a cluster-randomized controlled trial. JAMA 2006; 296(9):1086-93.8. Ley 25/1990, de 20 de diciembre, del Medicamento. BOE nº 306, de 22 de diciembre de 1990.9. Real Decreto 711/2002, de 19 de julio, por el que se regula la farmaco- vigilancia de medicamentos de uso humano. BOE nº 173, de 20 julio de 2002.
  • 9 FEDRA. La base de datos del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano Madurga M, Lázaro E, Granados R, Martín-Serrano G1. Primeros pasos Todos los sistemas nacionales de farmacovigilancia se basan en la notifi-cación espontánea de sospechas de reacciones adversas (RA). Fueron una res-puesta al desastre de la talidomida. Así, desde los años 60 se han ido implan-tando en todos los países de nuestro entorno. El manejo y la utilización de estainformación se vieron facilitados por la aparición de la informática en losaños 60 y de los ordenadores personales (PC) en los años 70. El Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de UsoHumano (SEFV-H) inició su andadura en 1984 de forma paulatina; una vezque la experiencia del programa de notificación espontánea en Cataluña sevalorase de forma positiva por la Dirección General de Farmacia y Medica-mentos (DGFPS), del Ministerio de Sanidad y Consumo (MSC). La difusióndel nuevo programa de notificación espontánea en Cataluña rindió un cúmu-lo de notificaciones de sospechas de RA: unas 1.300 notificaciones recibidasen tarjetas amarillas. Se utilizó una base de datos local, en la División de Far-macología Clínica del Hospital Vall d’Hebrón, de Barcelona. En 1983 fuedesignado por la DGFPS como Centro Coordinador del Programa de Farma-covigilancia1 en España.
  • 132 Madurga M, Lázaro E, Granados R, Martín-Serrano G Fue a partir de entonces, con la incorporación sucesiva de los CentrosAutonómicos de Farmacovigilancia (CAFV), cuando se hizo necesario reuniry poner a disposición de los centros del SEFV-H la información acumulada. Elarchivo de los casos con sospechas de RA se mantuvo en Barcelona hasta1990, en una base de datos local, sin acceso telemático desde los otros 10 cen-tros del SEFV-H ya existentes. Se utilizaban las herramientas básicas del Pro-grama Internacional de Farmacovigilancia, de la OMS: el diccionario WHO-ART para codificar las RA y el diccionario ICD-9-CM para codificar las indi-caciones terapéuticas de los medicamentos asociados a las RA. En la codifica-ción de medicamentos (o “especialidades farmacéuticas”) y de sus principiosactivos se utilizaban las bases de datos de la DGFPS del MSC, como ESPES(ESPecialidades farmacéuticas ESpañolas), PACTIV (Principios ACTIVos),así como la tabla ECOM (Especialidades farmacéuticas Consumo de Medica-mentos) que reunía los datos de facturación de recetas ambulatorias de losbeneficiarios del Sistema Nacional de Salud. Los centros del SEFV-H carga-ban en una base de datos en disquetes los datos de las tarjetas amarillas (TA),que luego enviaban por correo postal al Centro Coordinador de Barcelona. En 1988 se decide impulsar la incorporación del resto de las Comunida-des Autónomas en el SEFV-H mediante una ponencia en el Consejo Interte-rritorial del Sistema Nacional de Salud. Poco después, se toma la decisión detrasladar la coordinación de las tareas del SEFV-H desde el Centro de Cata-luña hasta el Centro Nacional de Farmacobiología (CNF), del Instituto deSalud Carlos III (ISCIII). Entre las decisiones tomadas, se incluye la de trans-ferir toda la información acumulada, a una nueva base de datos con accesotelemático: todos los casos acumulados desde 1982, relativos a notificacionesde sospechas de RA recibidas por TA, se volcaron en una nueva base de datos,denominada FEDRA® (Farmacovigilancia Española, Datos de ReaccionesAdversas). En total, en 1991, se hizo una carga inicial de 12.187 notificacio-nes de sospechas de RA, reunidas desde 1982, en la nueva base de datos,FEDRA®. No solo procedentes de TA, también se reunían casos de RA iden-tificados en Servicios de Urgencia en los hospitales donde estaban ubicadosalgunos de los centros (Cataluña, País Vasco). En esos momentos, con el gran desarrollo de la microinformática con losnuevos ordenadores personales (PC), el uso del fax (telefacsímil) y las nue-
  • FEDRA. LA BASE DE DATOS DEL SISTEMA ESPAÑOL DE FARMACOVIGILANCIA DE MEDICAMENTOS… 133vas versiones de correo electrónico (Eudora, Outlook Express, etc), se impo-ne poner en marcha un sistema de bases de datos compartida con acceso tele-mático, para descentralizar la gestión, pero centralizando el control. Así, laDivisión de Farmacología, del CNF, del ISCIII, pone en marcha FEDRA®:una base de datos pública de acceso restringido a los CAFV. Con la colabo-ración del Centro de Proceso de Datos (CPD) del Ministerio de Sanidad, sepone en marcha con el protocolo de comunicaciones X-25 de la compañíaTelefónica. Así, los profesionales sanitarios de los CAFV actúan como usua-rios de pleno derecho, ya que son gestores de la información. Solo con un PCcon una conexión telefónica X-25, se permite el acceso a la base de datos, atodo el conjunto de información, en tiempo real. Los datos que cargaban los11 centros que existían en 1990, se podían consultar por todos los demás cen-tros. Además del Centro Coordinador que, desde el CNF, ejercía las funcio-nes centrales de administrador de la base de datos. La estructura y funciona-lidades de la base de datos FEDRA® se han descrito profusamente2. En el segundo semestre de 1999 hubo que modificar algunas de las fun-cionalidades de FEDRA® para evitar los trastornos que se preveían con elfamoso llamado “efecto 2000”, que amenazaba al sistema a partir del 1 deenero de 2000, debido a las incompatibilidades técnicas del ordenador central(IBM 4381, Mod P29) donde se ubicaba la base de datos FEDRA®, con laentrada del nuevo año 2000. Se salvó el sistema en un tiempo record.2. Situación actual: FEDRA® versión 2.0 Los cambios tecnológicos, como el lanzamiento de Internet con la WorldWide Web, y los nuevos requerimientos en la Unión Europea (UE) en mate-ria de Farmacovigilancia, como la puesta en marcha de la base de datosEudraVigilance en 2001, aceleraron los cambios en FEDRA®, al comenzaresta década. En 2002, se iniciaron los trabajos de diseño de una nueva base de datosque permitiese cumplir con las normativas en vigor en la UE (que se plasmanen Real Decreto 711/2002, de farmacovigilancia humana3), que incorporan latransmisión electrónica de casos con sospechas de RA, denominados ICSR
  • 134 Madurga M, Lázaro E, Granados R, Martín-Serrano G(Individual Case Safety Reports) entre los laboratorios farmacéuticos titularesde autorización de comercialización (TAC) y las Agencias reguladoras, comola EMA y la AEMPS. Así, la base de datos FEDRA® 2.0 debería permitir: — reunir los datos acumulados en el SEFV-H, durante los años anterio- res, y transformarlos en los nuevos estándares de ICH (E2B, Med- DRA, etc); — recibir y enviar mensajes electrónicos con sospechas de RA (o ICSR); — facilitar la transmisión electrónica a los TAC con escaso número de ICSR; — incorporar nuevas funcionalidades, como generación de señales, etc. Los cambios principales se ajustan a los requerimientos de los estándaresde ICH (International Conference on Harmonization) para la transmisiónelectrónica en Farmacovigilancia, una vez adoptados por la EMA desde 1997.En particular, los estándares de ICH siguientes: • E2A, con definiciones de “Acontecimiento Adverso”, “Reacción Adversa”, “RA grave”, etc; • E2B (M), E2B (R1) con elementos de información para la transmi- sión-e; • E2B (M), con Questions & Answers; • E2D, con definiciones y estándares para la transmisión expeditiva; • M1, que establece el uso del diccionario terminológico MedDRA; y • M2, con los estándares de referencia para transmisión electrónica (lenguaje XML, DTD versión 2.1, EDI). En 2004 concluyen estos trabajos en un nuevo prototipo. Para conseguiresta versión beta, se llevaron a cabo las siguientes tareas y se incorporaronnuevas funcionalidades a nueva versión 2.0 de FEDRA®: — se migraron 105.000 notificaciones, con la nueva estructura de datos basada en el documento E2B (M) de ICH;
  • FEDRA. LA BASE DE DATOS DEL SISTEMA ESPAÑOL DE FARMACOVIGILANCIA DE MEDICAMENTOS… 135 — se mapearon (codificaron) con MedDRA los términos de WHO-ART y ICD-9-CM; — permite recibir ICSR en XML (metalenguaje de mensajes) de los TAC; — permite recibir ICSR en carga on-line de los TAC; — permite trabajar a los Centros Autonómicos del SEFV-H en red; — permite enviar los ICSR “graves” notificados en España, a la EMA y a los TAC. Para su puesta en funcionamiento, se iniciaron diferentes experienciaspiloto4: 1. Desde mayo a julio de 2004 se probó la carga on-line de ICSR por parte de varios laboratorios farmacéuticos (Alter, I.F. Cantabria, Lácer, Vita y Zambón); una alternativa a la transmisión-e, pero en escala elemental, mediante clave de usuario y contraseña, con certi- ficado digital, como se exige para otras aplicaciones informáticas de la AEMPS (p.ej., RAEFAR) a través del portal SINAEM (https://sinaem.agemed.es). 2. En marzo de 2005 se iniciaron las pruebas de transmisión de ICSR, desde FEDRA® a la base de datos EudraVigilance-Postauthorisation Module (EV-PM), en forma de mensajes en XML, mediante la vali- dación sintáctica y semántica de 10 tipos distintos de ICSR, junto con la armonización previa de las tablas de referencia para formas farmacéuticas, vías de administración y sustancias activas. 3. Desde mayo de 2005 se realizaron pruebas con los laboratorios Alcon, Almirall y Bristol-Myers-Squibb para probar el envío de ICSR en formato XML, de forma directa entre las bases de datos (entre FEDRA® y las bases de cada uno de los TAC) de forma elec- trónica a través de un punto de entrada (gateway) compatible con el de la EMA. Con los dos primeros TAC se probó la opción de trans- misión a través de EudraVigilance-Web. El resultado de estas pruebas piloto ha servido para elaborar las ins-trucciones5 técnicas necesarias para la transmisión electrónica de sospechas
  • 136 Madurga M, Lázaro E, Granados R, Martín-Serrano GFigura 1. El Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano(SEFV-H) dispone de la base de datos FEDRA® en su nueva versión 2.0, para poder ser-vir a los distintos agentes en el cumplimiento de las recomendaciones normativas.de RA o ICSR. La obligación de realizar electrónicamente el intercambio deICSR en Farmacovigilancia se ratifica en el nuevo Reglamento 726/20046de la UE y en el nuevo Real Decreto 1344/20077, que sustituye al RD711/2002. Tal como se describe en el RD 1344/2007 se concreta en el envíoexpeditivo (máximo en 15 días) de los ICSR con RA “graves” de los que setenga conocimiento a través de su notificación en España. Los profesiona-les sanitarios deben notificarlo en las tarjetas amarillas a los CAFV corres-pondientes, desde los que se evalúa la información, se codifica y se cargaen FEDRA®. También pueden los profesionales de la salud notificar al TACcorrespondiente al medicamento sospechoso de ser la causa de la RA; elresponsable de FV (del que todo TAC debe disponer) lo comunicará de for-ma expeditiva si son RA “graves” al CAFV correspondiente al lugar delnotificador. Toda esta información se reúne, codificada adecuadamente, enFEDRA® (ver figura 1).
  • FEDRA. LA BASE DE DATOS DEL SISTEMA ESPAÑOL DE FARMACOVIGILANCIA DE MEDICAMENTOS… 137 Desde el 1 de agosto de 2007 se puso en funcionamiento la versión finalde FEDRA®. Los CAFV empezaron a trabajar con ella, y el 8 de agosto de2007 se iniciaron los envíos a la EMA (a la base de datos EV-PM) de los ICSR“graves”, notificados en España, y que se cargaban de forma manual, caso acaso, en FEDRA. La información que introducen directamente los centros,bien de las tarjetas amarillas, como del seguimiento de revistas médicas espa-ñolas, y de las notificaciones que remiten los TAC, recogidas de los profesio-nales sanitarios bien de manera espontánea, bien de los estudios post-autori-zación (EPA) o de las publicaciones o revistas, se carga en FEDRA®. Los TAC deben seleccionar de entre toda la información de casos deICSR que reciben, aquellas que sean casos “graves”, para priorizar su envíode forma expeditiva (máximo en 15 días) al SEFV-H, a un punto único de for-ma electrónica. La información que remiten los TAC de ICSR “graves” sereciben en la base de datos previa, Pre-FEDRA, donde se queda la informa-ción de manera temporal hasta que cada CAFV revisa, evalúa y valida toda lainformación de cada ICSR para finalmente darle entrada en FEDRA, demanera definitiva. Esta distribución automática entre los 17 Centros Autonó-micos, de sus casos correspondientes, requiere que el sistema de FEDRA®disponga de un dato imprescindible: la población del notificador, o al menossu Comunidad Autónoma, para distribuirlo al CAFV correspondiente. Coneste dato, el sistema informático distribuye a cada centro sus ICSR corres-pondientes, y así se puede alcanzar el cumplimiento de la normativa vigente,el RD 1344/2007, en su artículo 8.17. Desde el 10 de junio de 2008, se están recibiendo de los TAC los ICSRen formato electrónico (por carga on-line o por transmisión en XML). LaAEMPS notifica los ICSR “graves” recibidos por los CAFV, al TAC corres-pondiente al medicamento/s sospechoso/s del caso, y se les envían en forma-to XML a los TAC que disponen de bases de datos o sistemas compatibles conlos estándares de ICH (ver figura 1). Hay diversos TAC cuyas bases de datosno están aún preparadas para recibir mensajes en formato XML, y se les enví-an los ICSR “graves” por correo postal. De igual manera, los TAC que tras-miten al SEFV-H los ICSR mediante carga on-line, reciben del SEFV-H losICSR (notificados a los CAFV mediante tarjeta amarilla) “graves” tambiénpor correo postal. Aquellos TAC que están en pruebas pendientes de transmi-
  • 138 Madurga M, Lázaro E, Granados R, Martín-Serrano GFigura 2. Página principal de entrada en FEDRA®, en donde se identifican las diferentestareas de las que disponen los Centros Autonómicos del SEFV-H. En particular, en la par-te inferior del menú, la que se denomina Notificaciones XML/ On-line.sión XML pueden optar a cargar on-line los ICSR. Un esquema global se pue-de ver en la figura 1.3. Funcionalidades de FEDRA® Al iniciar sesión en la base de datos FEDRA®, en el menú se pueden dis-tinguir diferentes funciones (ver figura 2). Si existen notificaciones en Pre-FEDRA pendientes de evaluar y validar, el sistema avisa a los usuarios delCAFV correspondiente, en el menú, en la opción de “Notificaciones XML/ On-line”, de forma intermitente. Son las que entran en Pre-FEDRA por carga on-linede los TAC, o por mensajes en XML (ver figura 1). También en el mismo puntodel menú (ver figura 2) se ofrece la opción “Pendientes de Aceptar”: significaque hay una notificación pendiente de concluir su carga, que se ha dejado apla-zada en una sesión anterior, bien por falta de tiempo o por necesidad. Así, en unanueva sesión, al abrir la página principal, se muestra esta opción para poder con-cluir la carga de datos pendientes y pasarla a FEDRA® de forma permanente. Los diferentes usuarios que pueden acceder al manejo de FEDRA® pue-den tener diferentes perfiles (ver tabla 1). Así, a cada tipo de usuario, con su
  • Tabla 1. Perfiles diferentes de usuarios de la base de datos FEDRA® Tipos de perfiles de usuarios Administrador Coordinador Mantenimiento Consulta Mantenimiento Consulta, sin restricción y consultas mantenimientoTipos de Procesos y validación1. Autorización a Procesos X2. Auditoría de Procesos X3. Mantenimiento Diccionarios: X –Productos X –Publicaciones X X –Grupos Empresariales X X –Responsables X X4. Envíos de Datos: X X –EMEA X X –OMS X X –Industria RAM graves X X –Industria por petición X X –Conversión Num. Industria X X –Transmisiones-e X X5. Notificaciones: X X –Consultas/ Informes X X X X X –Categorías MedDRA X X –Notificaciones solicitadas X X X X X6. Mantenimiento: X X –Alta X X X X X –Baja / Modificación X X X X X –Validación Notificaciones XML/On-line X X X –Validación pendientes de aceptar X X X X X7. Consultas a Diccionarios: X X –MedDRA X X X X X –Productos X X X X X FEDRA. LA BASE DE DATOS DEL SISTEMA ESPAÑOL DE FARMACOVIGILANCIA DE MEDICAMENTOS… –Laboratorios X X X X X –Poblaciones INE X X X X X –Consumo medicamentos X X X X X –Publicaciones X X x x X 139
  • 140 Madurga M, Lázaro E, Granados R, Martín-Serrano G“clave de usuario” y “contraseña”, tiene asignadas distintas funciones y tare-as. El personal del SEFV-H debe de evaluar individualmente cada caso antesde darles entrada definitiva en FEDRA®, de manera residente. Es una carac-terística específica del SEFV-H: se evalúa la causalidad y el resto de infor-mación en cada caso, antes de dar entrada en FEDRA®. En el mantenimiento de FEDRA®, se agrupan las funciones de altas,modificaciones y bajas de los ICSR; si por razones diversas (ej. duplicado)una notificación hay que darla de baja, no se borra físicamente el registro,solo se marca como anulada, con su motivo concreto, y así se transmite a loscorrespondientes destinos (EV-PM y al TAC, si ya se ha comunicado previa-mente al ser “grave”). Por supuesto, toda nueva información que se reciba enel SEFV-H, relativa a un caso previo, bien por ampliación de informaciónrecibida en el CAFV del notificador inicial (los ICSR de tarjeta amarilla),bien por seguimiento desde el TAC (el Responsable de FV recaba más datos),se incorpora al mismo caso inicial, registrándose la fecha de cada una de lasnuevas informaciones. A continuación, se realiza un nuevo envío del ICSRactualizado a la base EV-PM de la EMA y al TAC correspondiente. El cumplimiento de las normativas incluye realizar envíos de los ICSR,desde FEDRA® por parte de la División de Farmacoepidemiología y Farma-covigilancia, de forma anonimizada, sin indicar población, ni datos del noti-ficador de las siguientes formas: 1. electrónicamente (en formato XML), a: 1.1. EMA: 2 veces por semana se envía entre 60 y 75 ICSR “graves” a EV-PM, 1.2. TAC: 2 veces por semana se envían los ICSR “graves” al TAC correspondiente al medicamento sospechoso de ser la causa de la RA, y que disponga de base de datos que permita recibir elec- trónicamente, 1.3. UMC: cada mes se descargan en un CD todos los ICSR y se remiten por correo postal al Centro Colaborador de Farmacovi- gilancia, de Uppsala (UMC), que se incorporan a Vigibase® , la base de datos del Programa Internacional de la OMS con 4,6 millones de ICSR, en estos momentos.
  • FEDRA. LA BASE DE DATOS DEL SISTEMA ESPAÑOL DE FARMACOVIGILANCIA DE MEDICAMENTOS… 141 2. por correo postal, en formato estándar anonimizado: 2.1. TAC: 2 veces por semana se envían los ICSR “graves” a los TAC que no dispongan de base de datos que permita recibir electrónicamente, o porque carguen on-line los ICSR, 2.2. TAC que soliciten puntualmente, mediante certificación, la rela- ción de ICSR “no graves” para la preparación de IPS, informes internos, señales, etc. La base FEDRA® permite hacer todo tipo de consultas, en el conjuntototal de los ICSR que contiene, 143.010 notificaciones, al día 14-02-09, com-binando todos los campos de información con los habituales operadores boo-leanos (AND, OR, NOT), como por ejemplo: a) ¿cuántas notificaciones incluyen como RA “síncopes” (nivel de PT- Preferred Term, de MedDRA) asociados a vacunas, en adolescentes (12 a 17 años)? b) ¿cuántas notificaciones se han dado de alta en el periodo enero 2005 a diciembre 2008, relacionadas con RAM agrupadas como “Convul- siones” (tipo de SMQ, Standard MedDRA Queries) asociadas a las vacuna de virus del papiloma humano, Gardasil y Cervarix? c) ¿cuántas notificaciones hay en FEDRA de medicamentos o produc- tos dietéticos con extracto de té verde (Camellia sinensis) como principio activo? La base FEDRA® permite a todos sus usuarios la consulta a los diccio-narios que contiene (ver tabla 1). En el de Publicaciones se reúnen los títuloscompletos y abreviados de las revistas en las que se han identificado casos deRAM. El diccionario de Poblaciones del Instituto Nacional de Estadística(INE), ofrece todos los municipios que el INE tiene codificados, con cuyocódigo unívoco se incorpora la población del notificador. El diccionario Med-DRA, que permite navegar por este complejo diccionario de más de 60.000términos médicos, en estructura arborescente, en 5 niveles distintos de agru-pamiento. El diccionario de Productos permite codificar los productos dieté-ticos, plantas medicinales y todo lo que no sea medicamento autorizado, o sus
  • 142 Madurga M, Lázaro E, Granados R, Martín-Serrano Gprincipios activos; el sistema permite codificar sus principios activos y facili-tar la realización de consultas por estos (ver ejemplo anterior en consulta c). El sistema informático que integra FEDRA® supone una herramientapotente que permite compartir las tareas de los Centros Autonómicos delSEFV-H y de la División de Farmacoepidemiología y Farmacovigilancia dela AEMPS, marcadas como requisito para facilitar las tareas de Farmacovigi-lancia: generar nuevas señales, que permitan detectar nuevos riesgos de segu-ridad de los medicamentos. Aspecto pendiente que se incorporará en FEDRApróximamente, así como cambios inmediatos que esperan su inclusión: infor-mación tabulada disponible en la página web de la AEMPS, las notificacio-nes de sospechas de RA de los pacientes, los casos de RA asociadas a terapiasavanzadas, y un largo etcétera. Todo ello en nuestro entorno, a nivel europeo, de forma colaborativa,cada vez más, con el resto de sistemas nacionales de Farmacovigilancia, encoordinación con las actividades asignadas a la EMA, como administrador delsistema de red de proceso de datos EudraVigilance, en sus 2 módulos, dePost-Marketing (EV-PM) y de Clinical Trials (EV-CM). Todo lo que sea nece-sario para conseguir el más alto nivel de Seguridad del Paciente durante la uti-lización de medicamentos.Bibliografía1. Palop R, Adín J. El sistema español de farmacovigilancia: organización y fun- ciones. En: Abajo, FJ de, Madurga M, Olalla JF, Palop R (edit). La farmaco- vigilancia en España. Instituto de Salud Carlos III. Madrid, 1992: pág 19-34.2. Canosa J. Fedra: Base de datos de reacciones adversas. En: Abajo, FJ de, Madurga M, Olalla JF, Palop R (edit). La farmacovigilancia en España. Instituto de Salud Carlos III. Madrid, 1992: pág 71-88.3. Real Decreto 711/2002, de 19 de julio, por el que se regula la farmaco- vigilancia de medicamentos de usos humano. BOE num 173, de 20 julio 2002. Disponible en la URL (consultado el 26 de julio de 2010): http://www.aemps.es/actividad/legislacion/espana/docs/rcl_2002_1851- 2008-1.pdf
  • FEDRA. LA BASE DE DATOS DEL SISTEMA ESPAÑOL DE FARMACOVIGILANCIA DE MEDICAMENTOS… 1434. Lázaro E. Procedimientos de transmisión electrónica de RAM: carga on- line y transmisión en XML. Jornada Informativa sobre Transmisión Elec- trónica de ICSR, Ministerio de Sanidad y Consumo, 21 de mayo de 2008. Disponible en la URL: http://www.aemps.es/indFarma/docs/carga- online-mayo08.pdf5. Instrucciones para la Industria farmacéutica. Avance sobre la transmisión electrónica de sospechas de reacciones adversas de medicamentos de uso humano con la AEMPS. Versión 3, 12 diciembre 2007. Disponible en la URL: http://www.aemps.es/indFarma/docs/instruc_transmisionElec-dic07.pdf6. Reglamento 726/2004, del Parlamento Europeo y del Consejo, de 31 de marzo de 2004, por el que se establecen procedimientos comunitarios para la autorización y el control de los medicamentos de uso humano y veterinario y por el que se crea la Agencia Europea de Medicamentos. Disponible en la URL: http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol- 1/reg_2004_726_cons/reg_2004_726_cons_es.pdf7. Real Decreto 1344/2007, de 11 de octubre, por el que se regula la farma- covigilancia de medicamentos de uso humano. Disponible en la URL: http://www.aemps.es/actividad/legislacion/espana/docs/rcl_2007_1982- 2008-1.pdfOtras publicacionesPáginas de internet con información relacionada:— AEMPS, Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios : http://www.aemps.es/— AEMPS, información sobre transmisión-electrónica: http://www.aemps. es/indFarma/farmacovigHumana/transmi-electronica.htm— Agencias reguladoras nacionales de la Unión Europea: http://www.hma.eu— EMEA, European Medicines Agency: http://www.ema.europa.eu— EudraPharm, base de datos de medicamentos de la Unión Europea: http://eudrapharm.eu/eudrapharm/
  • 144 Madurga M, Lázaro E, Granados R, Martín-Serrano G— EudraVigilance, sistema de farmacovigilancia: http://eudravigilance.emea.europa.eu— International Conferences on Harmonization (ICH): http://www.ich.org— MedDRA MSSO, MedDRA Maintenance and Support Services Organi- zation: http://www.meddramsso.com— Vigibase®, base de datos del Centro de FV de Uppsala (UMC): http://www.who-umc.org
  • 10 Procedimientos de trabajo para la generación de señales en el Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano Ibáñez C, Pedrós C, Maciá MA, Torelló J, Madurga M En el año 2000 el Comité Técnico del Sistema Español de Farmacovigi-lancia de Medicamentos de Uso Humano (SEFV-H) constituyó un grupo detrabajo al que encomendó la creación de unos procedimientos que permitie-ran un trabajo armonizado, eficiente y objetivo de todos los técnicos delSEFV-H encaminado a la detección precoz de las señales de nuevos proble-mas de seguridad con los medicamentos. El objetivo principal de la notificación espontánea de sospechas de reaccio-nes adversas a medicamentos es detectar, en el menor tiempo posible, las seña-les de problemas relacionados con la seguridad de los medicamentos, que no hanpodido ser detectadas durante la realización de los ensayos clínicos debido a laslimitaciones de éstos respecto a tamaño, duración y representatividad de la prác-tica clínica habitual. Una señal de reacción adversa a un medicamento (RAM)es definida por la Organización Mundial de la Salud (OMS) como “informacióncomunicada sobre una posible relación causal entre un acontecimiento adversoy un fármaco, cuando dicha relación es desconocida o no está bien documenta-da”1 y al proceso de revisión de las notificaciones de sospechas de RAM paradetectar problemas de seguridad se le denomina generación de señales. En el contexto de los programas de notificación espontánea de sospechasde RAM, para generar una señal habitualmente se requiere más de una noti-
  • 146 Ibáñez C, Pedrós C, Maciá MA, Torelló J, Madurga Mficación. Sin embargo, el número de notificaciones necesario para conformaruna señal depende de las características del medicamento (prevalencia de uso,tiempo que lleva en el mercado, si hay algún tipo de alerta sobre él o sobre elgrupo terapéutico al que pertenece), del acontecimiento adverso (su inciden-cia basal, gravedad, si es un acontecimiento que los médicos asocian fre-cuentemente a fármacos), y de las características inherentes al programa denotificación espontánea de sospechas de RAM en el que se genera la señal(población, tipo de notificadores, número y calidad de las notificaciones). Existen numerosas bases de datos que recogen sospechas de RAM, en unnúmero que se sabe es inferior al que realmente debería ser por la infranotifi-cación2, pero que en conjunto suponen una gran cantidad de información. Porlo tanto, se hace necesario desarrollar herramientas que seleccionen las seña-les que deben ser estudiadas de entre el ruido de fondo. La gravedad, la nove-dad, el impacto en la salud pública, la posibilidad de adoptar medidas pre-ventivas y la probabilidad de que realmente exista una relación causal seríanlos principales factores determinantes de la prioridad del estudio de una señal.1. Modelos estadísticos Se han propuesto diferentes análisis estadísticos de la información de lasbases de datos de notificaciones de sospechas de RAM. Son métodos cuanti-tativos de detección de señales basados en procedimientos matemáticos parabuscar en las bases de datos desproporcionalidades estadísticas e identificaruna posible señal. Como resultado, estos procedimientos ofrecen unos esti-madores que tienen como única función alertar, y que no implican necesaria-mente una relación causal. Estos estimadores indican la probabilidad de queuna asociación fármaco-reacción sea una señal y permiten priorizar aquellasasociaciones que merezcan una evaluación cuidadosa y en profundidad3 Elcálculo de la medida de desproporcionalidad en todos estos procedimientos sebasa en una tabla de contingencia de dos por dos, como la que aparece repre-sentada en la tabla 1, en la que en la celda “a” se dispone el número de noti-ficaciones en las que están asociadas la reacción y el fármaco (en el ejemplo,las notificaciones de hepatotoxicidad asociadas a ebrotidina, un anti-H2
  • PROCEDIMIENTOS DE TRABAJO PARA LA GENERACIÓN DE SEÑALES EN EL SISTEMA ESPAÑOL… 147comercializado en España en diciembre de 1996 y retirado en julio de 1998por ese motivo), en la celda “b” las notificaciones de otras reacciones asocia-das al fármaco, en la celda “c” las de la reacción asociada a otros fármacos, yen la “d” las de otras reacciones asociadas a otros fármacos. El Comité de Seguridad de Medicamentos del Reino Unido utiliza comoestimador de desproporcionalidad la relación entre las proporciones de noti-ficación (proportional reporting ratio (PRR) = [a/[a+b]] / [c/[c+d]]), y consi-deran que una asociación es una señal cuando el PRR es > 2, la Chi2 > 4 y elnúmero de notificaciones con la asociación es > 34. En Holanda utilizan comoestimador la odds ratio de notificación (reporting odds ratio (ROR) = [axd] /[cxb]) y consideran que se encuentran ante una señal cuando el límite inferiordel intervalo de confianza al 95% de la ROR es superior a 15. El Centro Cola-borador del Programa Internacional de Farmacovigilancia de la OMS y laFDA utilizan métodos bayesianos. El estimador utilizado en el Centro Cola-borador es el componente de información (CI), que es el logaritmo de la rela-ción entre la frecuencia de notificación observada de una asociación fármaco-reacción adversa y la frecuencia esperada en base al número de notificacionesde ese fármaco y de esa reacción, bajo la hipótesis nula de no asociación entrefármaco y reacción, en cuyo caso el CI es 0. Este método ha sido validadoretrospectivamente frente a la literatura biomédica utilizada habitualmentecomo referencia y tiene un valor predictivo positivo del 44% y un valor pre-dictivo negativo del 85% en la detección de señales en la base de datos delCentro Colaborador6 La Agencia Europea de Medicamentos (EMA) ha publi-cado también la Guía para aplicar procedimientos cuantitativos para la detec-ción de señales con la base de datos Eudravigilance, en cuyo módulo de aná-lisis ha incorporado el PRR como medida de desproporcionalidad en la actualversión7.2. Procedimiento de generación de señales en el SEFV-H En España, los profesionales sanitarios comunican las sospechas deRAM bien al SEFV-H mediante las tarjetas amarillas, o bien a los titulares dela autorización de la comercialización de los medicamentos. La industria far-
  • 148 Ibáñez C, Pedrós C, Maciá MA, Torelló J, Madurga Mmacéutica envía al SEFV-H de forma individualizada las sospechas de RAMgraves ocurridas en nuestro país de las que tiene conocimiento a través de losprofesionales sanitarios, las recogidas mediante búsqueda en la bibliografíamédica y las procedentes de estudios post-autorización observacionales. Cadanotificación corresponde a un cuadro clínico ocurrido en un paciente en untiempo concreto, y en ella constan los fármacos administrados previamente alacontecimiento notificado. Los técnicos del SEFV-H evalúan en cada notifi-cación su gravedad y analizan, para cada fármaco sospechoso, la posible rela-ción causal con la RAM. El resultado de esta evaluación se codifica e inclu-ye en la base de datos FEDRA® (Farmacovigilancia Española, Datos de Reac-ciones Adversas). Por lo tanto en FEDRA® cada notificación puede contener uno o más fár-macos sospechosos junto a fármacos que no lo son, asociados a uno o más tér-minos de RAM del diccionario MedDRA®. La evaluación rigurosa de cadacaso, con criterios homogéneos para todo el SEFV-H, permite la obtención deinformación con la calidad necesaria para que en ocasiones la evaluación y lagestión de riesgos con medicamentos se haya sustentado en los datos conte-nidos en FEDRA®. Para mejorar la calidad del proceso de generación de señales, el grupode trabajo del Comité Técnico del SEFV-H elaboró un procedimiento de tra-bajo cuyo objetivo es detectar precozmente las señales a partir de la infor-mación contenida en FEDRA®, y que pretende ser objetivo, sistemático,reproducible y robusto. El procedimiento incorpora el análisis de la infor-mación contenida en FEDRA® a la evaluación que realizan los técnicos delSEFV-H de las reacciones que, tal como se definen en el Real Decreto1344/2007 sean consideradas al mismo tiempo graves e inesperadas (noestán recogidas en la ficha técnica). Para ello se determina el término o con-junto de términos de MedDRA®que mejor definen la reacción con el fin derealizar en FEDRA® la selección de las notificaciones que incluyen dichostérminos y en las que el fármaco de interés aparece como sospechoso. Ade-más de evaluar clínicamente los casos de la asociación fármaco-reacciónrecogidos en FEDRA®, se construye una tabla de dos por dos con el núme-ro de notificaciones de la reacción y del fármaco recibidas en el periodocomprendido entre la fecha de comercialización del medicamento y la fecha
  • PROCEDIMIENTOS DE TRABAJO PARA LA GENERACIÓN DE SEÑALES EN EL SISTEMA ESPAÑOL… 149Tabla 1. Tabla de contingencia entre la notificación de hepatitis, necrosis hepática o insu-ficiencia hepática y ebrotidina como fármaco sospechoso, en las notificaciones espontá-neas recogidas en FEDRA entre julio de 1996 y noviembre de 1998. Notificaciones de Notificaciones de Total de hepatotoxicidad otras reacciones notificacionesNotificaciones con ebrotidina a=43 b=15 58Notificaciones sin ebrotidina c=238 d=9.904 10.142Total de notificaciones 281 9.919 10.200en que se analiza la posible señal (véase tabla 1). A partir de esta tabla secalcula el CI, el PRR y la ROR, con sus respectivos intervalos de confian-za, y la Chi2. El resultado de este análisis, realizado por los técnicos delSEFV-H, forma parte de la evaluación de cada una de las señales que se dis-cuten en el Comité Técnico del SEFV-H.3. Casos prácticos Con el fin de analizar su capacidad de detectar señales a partir de la infor-mación contenida en FEDRA®, el nuevo procedimiento se aplicó retrospecti-vamente utilizando problemas de seguridad relevantes detectados en los añosprevios, que hubieran dado lugar a las correspondientes medidas reguladoras.Para todas las asociaciones analizadas se calcularon el PRR, la OR con susintervalos de confianza al 95%, el CI y su intervalo de probabilidad al 95% yla Chi2, a distintos intervalos de tiempo.3.1. Nimesulida y hepatotoxidad Este antiinflamatorio no esteroideo, inhibidor preferente de la ciclooxi-genasa-2, fue comercializado en España en noviembre de 1996. A finales de1999 se modificó su ficha técnica para advertir del riesgo de hepatotoxicidad,y en marzo de 2002 la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sani-
  • 150 Ibáñez C, Pedrós C, Maciá MA, Torelló J, Madurga MTabla 2. Estimadores de desproporcionalidad de las asociaciones estudiadas, periodo enel que alguno de ellos indica desproporcionalidad, y número de notificaciones espontá-neas que configuran la señal. SeñalAsociación Registro Fecha N LiROR LiCI LiPRR Chi2Nimesulida-hepatotoxicidad Nov-96 Nov-99 10 1,86 0,54 1,75 16,5Infliximab-tuberculosis Sep-99 Sep-00 4 IND 0,42 IND 832Cerivastatina-rabdomiolisis Abr-98 Abr-99 7 22,88 1,52 18,66 238Cisaprida-QT largoo torsade de pointes Nov-90 Ago-02 1 1,49 - 1,22 1,48 3,4Cisaprida-trastornosdel ritmo Nov-90 Ago-02 14 1,37 0,30 1,32 10,1Dobesilato-agranulocitosis 1968 Ene-98 4 6,01 0,64 5,54 51,8Li: límite inferior del intervalo de confianza al 95%. ROR: odds ratio de notificación. CI: compo-nente de información. PRR: relación entre las proporciones de notificación. N: número de notifica-ciones con la asociación. Fecha: Intervalo en el que la señal es significativa. IND: Indeterminado.Registro: fecha de comercialización del medicamento en España.tarios (AEMPS) suspendió de forma temporal la autorización de su comer-cialización. Entre el 1 de noviembre de 1996 y el 1 de agosto de 2002, enFEDRA® estaban recogidas 166 notificaciones espontáneas en las que nime-sulida era uno de los fármacos sospechosos; en 23 de ellas las reacciones eranhepatitis, hepatitis colestásica, necrosis hepática, insuficiencia hepática o alte-ración de la función hepática. La asociación en ese momento era más fre-cuente de lo esperado, con un CI de 2,2 (IC 95%: 1,6 – 2,9). En el análisis aintervalos anuales esta desproporcionalidad era significativa desde noviembrede 1999, momento en el que FEDRA® tenía recogidas 10 notificaciones conesta asociación, tal y como puede verse en la tabla 2.
  • PROCEDIMIENTOS DE TRABAJO PARA LA GENERACIÓN DE SEÑALES EN EL SISTEMA ESPAÑOL… 1513.2. Infliximab y tuberculosis El infliximab, anticuerpo monoclonal quimérico humano-murino que se uneal factor de necrosis tumoral inhibiendo su actividad, fue aprobado en la UniónEuropea en agosto de 1999 y comercializado en España en septiembre del mis-mo año. Hasta diciembre de 2000 habían sido tratados en todo el mundo aproxi-madamente 100.000 pacientes, en 28 de los cuales se había notificado el des-arrollo de tuberculosis, motivo por el que se procedió a la modificación urgentede su ficha técnica en Europa, a propuesta de la AEMPS. Entre el 1 de octubrede 1999 y el 14 de agosto de 2002, en FEDRA® estaban recogidas 221 notifica-ciones en las que infliximab era uno de los fármacos sospechosos; en 27 de ellasse notificaba infección tuberculosa. En ese momento la frecuencia de la asocia-ción era mayor de lo esperado, con un CI de 4,32 (IC 95%: 3,6 – 5,1). Realizandoanálisis trimestrales, en septiembre de 2000, con 4 notificaciones de tuberculo-sis asociadas a infliximab, el límite inferior del intervalo de confianza del CI erasuperior a 0. En ese momento no se podían calcular ni el PRR ni el ROR, ya queel 100% de las tuberculosis recogidas en FEDRA® durante el mismo periodoestaban asociadas a infliximab y, por lo tanto, se producían divisiones por 0 enel cálculo de estos estimadores, tal y como aparece reflejado en la tabla 2.3.3. Cerivastatina y rabdomiolisis Esta estatina fue comercializada en España en abril de 1998. En mayo yjulio de 2001 la AEMPS informó del incremento de riesgo de rabdomiolisiscuando se asociaban cerivastatina y gemfibrozilo, y en agosto de 2001 se reti-ró del mercado. Entre el 1 de abril de 1998 y el 14 de agosto de 2002, enFEDRA® se recogían 357 notificaciones en las que cerivastatina era uno delos fármacos sospechosos; en 135 de ellas se notificaba rabdomiolisis oaumento de creatin-fosfoquinasa (CPK), siendo en ese momento la frecuen-cia de esta asociación mayor de lo esperado, con un CI de 4,7 (IC 95%: 4,4 –5,1). Realizando el análisis anualmente, en abril de 1999, con 7 notificacio-nes, ya se detectaba la señal con cualquiera de los métodos utilizados, tal ycomo se aprecia en la tabla 2.
  • 152 Ibáñez C, Pedrós C, Maciá MA, Torelló J, Madurga M3.4. Cisaprida y arritmias cardíacas La cisaprida, agente procinético, se comercializó en España en noviem-bre de 1990. La evidencia acumulada desde 1995 sobre su potencial arritmo-génico puso en entredicho su balance beneficio-riesgo, por lo que en abril de2000 la AEMPS restringió sus indicaciones autorizadas. Entre el 1 de noviem-bre de 1990 y el 16 de agosto de 2002, en FEDRA® estaban recogidas 235notificaciones en las que cisaprida era uno de los fármacos sospechosos y 24notificaciones de intervalo QT alargado o torsade de pointes por cualquierfármaco. En 14 de las notificaciones de cisaprida, este medicamento estabaasociado a algún tipo de trastorno del ritmo, uno de los cuales era un alarga-miento del intervalo QT y ningún torsade de pointes. Con una sola notifica-ción de QT alargado o torsade de pointes, el PRR y la ROR eran significati-vos pero no lo era el CI. La asociación cisaprida-trastornos del ritmo sólocumpliría criterios de señal en agosto de 2002, tal y como puede verse en latabla 2.3.5. Dobesilato y agranulocitosis El dobesilato cálcico está comercializado en España desde 1968 para eltratamiento de los síntomas de la insuficiencia venosa crónica y la retinopatíadiabética. En el año 2000 se publicó el resultado de la estimación del riesgode agranulocitosis asociada con dobesilato cálcico mediante un análisis caso-control y caso-población, obteniéndose un OR de 23,7 (IC 95%: 7,6-74,2)8.La ficha técnica se modificó y actualmente incorpora esta información. Ade-más, la indicación ha quedado restringida a la retinopatía diabética. Entre el1 de enero de 1983 y el 16 de agosto de 2002, FEDRA® recogía 67 notifica-ciones espontáneas en las que dobesilato era uno de los fármacos sospecho-sos; en 6 de ellas se notificaba agranulocitosis, siendo en ese momento la fre-cuencia de esta asociación mayor de lo esperado, con un CI de 2,3 (IC95%:1,2 – 3,5). Realizando el análisis en intervalos cuatrianuales, en enero de 1998y con 4 notificaciones de agranulocitosis asociadas a dobesilato cálcico, laasociación cumplía todos los criterios de una señal, tal y como se aprecia en
  • PROCEDIMIENTOS DE TRABAJO PARA LA GENERACIÓN DE SEÑALES EN EL SISTEMA ESPAÑOL… 153la tabla 2. En enero de 1996, con 2 agranulocitosis, el PRR y la ROR eran sig-nificativos, aunque no lo era el CI.3.6. Comentarios Con el fin de ensayar el método cuantitativo que forma parte del proce-dimiento de generación de señales del SEFV-H se han seleccionado alertas deseguridad, que recogen los tres tipos de RAM graves que dan lugar con másfrecuencia a medidas reguladoras relevantes adoptadas por motivos de segu-ridad. Las alteraciones hepáticas, hematológicas y cardiovasculares son lascausas más frecuentes de retiradas de medicamentos por problemas de segu-ridad. Se seleccionaron también dos alertas que implican RAM que rara vezlos médicos asocian a fármacos y que en el caso concreto de la tuberculosises muy específica de un reducido grupo de fármacos. La hepatotoxicidad es una reacción frecuentemente notificada al SEFV-H; el 2,4% de las notificaciones de FEDRA® recibidas entre noviembre de1996 y agosto de 2002 recogían cuadros de hepatitis, alteración de la funciónhepática, necrosis hepática o insuficiencia hepática. Aún así, con sólo 10 noti-ficaciones de hepatotoxicidad por nimesulida se podía detectar la señal al añode comercialización del medicamento. En este ejemplo, cualquiera de los esti-madores indicaban desproporcionalidad, que sugería la posible señal relacio-nando hepatotoxicidad y nimesulida. La infección tuberculosa representa la situación opuesta, en tanto quesólo aparece en el 0,17% de las notificaciones incorporadas a FEDRA entreseptiembre de 1999 y agosto de 2002. En determinados momentos de eseperiodo, el 100% de los casos estaban asociados a infliximab. Este tipo dereacciones adversas tan específicas, en las que en todos los casos de la reac-ción existe exposición al fármaco, no permiten el cálculo de la ROR ni delPRR. Sin embargo, utilizando el CI, la señal se hubiera generado al año decomercialización con sólo 4 casos notificados. La rabdomiolisis es una enfermedad poco frecuente, asociada a un gruporeducido de fármacos, aunque de gran prevalencia de uso alguno de ellos. Esademás una RAM asociada a todas las estatinas, que siempre es detectada y
  • 154 Ibáñez C, Pedrós C, Maciá MA, Torelló J, Madurga Mcuantificada una vez que estas se comercializan y no durante la realización delos ensayos clínicos previos a su comercialización. Fue la evaluación de loscasos individuales en el contexto de la utilización de esta estatina lo que hizosospechar que el problema de seguridad principal radicaba en el uso conjun-to con gemfibrozilo. En el periodo en el que en España se habían recibido 7 notificaciones derabdomiolisis o incremento de CPK asociados a cerivastatina, la FDA habíarecogido 44 rabdomiolisis; en abril de 2001, cuando FEDRA® tenía 35, laFDA había recibido 157. Aplicando sistemáticamente herramientas paragenerar señales, en la FDA se hubiera detectado esta señal en el tercer tri-mestre de 1998, cuando tenían recogidas 16 notificaciones de la asociación9. El ejemplo de cisaprida y alargamiento del intervalo QT o torsade depointes ilustra posibles limitaciones del programa de notificación espontáneaen España. En julio de 1996, en Australia se habían recibido 170 notificacio-nes en las que cisaprida era uno de los fármacos sospechosos; en 9 de ellas(5%) se describían arritmias cardiacas10. En ese momento, en España se habí-an recibido 123 notificaciones y en 4 de ellas (3%) se comunicaba algún tipode trastorno del ritmo. No es hasta el año 2002 que en España se alcanzan pro-porciones de notificación de trastornos del ritmo asociadas a cisaprida simi-lares a las australianas, momento en el que los estimadores indicaban despro-porcionalidad. En ocasiones, la publicidad y la trascendencia social de la alerta inducenla notificación selectiva y se incrementa la desproporcionalidad, pudiendosesgar los valores de las medidas de desproporcionalidad de asociaciones delmismo acontecimiento con otros fármacos en el mismo periodo de tiempo.Este es el caso de la rabdomiolisis por cerivastatina, ya que entre abril de2001 y abril de 2002 entraron en el SEFV-H 100 notificaciones de rabdomio-lisis o incremento de CPK asociadas a cerivastatina, el 60% de todas las rab-domiolisis o incrementos de CPK comunicadas en ese periodo. La celeridad con que se detecte una señal depende de la calidad de lasnotificaciones remitidas por los profesionales sanitarios y de la correctaevaluación por parte de los técnicos de los Centros de Farmacovigilancia.Sin embargo, más allá del simple almacenamiento de un gran volumen deinformación en una base de datos, la generación de señales requiere de un
  • PROCEDIMIENTOS DE TRABAJO PARA LA GENERACIÓN DE SEÑALES EN EL SISTEMA ESPAÑOL… 155buen manejo de toda esta información. Asumiendo estas premisas, parecelógico tratar de sistematizar el método de vigilancia y generación de seña-les, entendiendo que ésta debería ser la actividad fundamental de los siste-mas de notificación espontánea y de los técnicos de Farmacovigilancia. Esesperable que la aplicación de herramientas matemáticas y la revisión siste-mática de la información contenida en FEDRA® mejoren la eficiencia delSEFV-H en la detección de señales para, de esta forma, cumplir con el obje-tivo fundamental para el que fue creado. No obstante, la detección de unaseñal es tan solo el punto de inicio de un proceso más largo de evaluacióncrítica, cuidadosa y continuada de toda la información disponible (no sólola de notificación espontánea) destinado, en última instancia, a tomar deci-siones. Por lo tanto, disponer de un procedimiento sistemático y objetivopuede facilitar este proceso. En el momento actual el reto es que estos procedimientos estén imple-mentados en la nueva aplicación que gestiona FEDRA®2.0, para realizarlo deforma fiable en el menor tiempo posible y, por otro lado, coordinar los esfuer-zos de los técnicos del SEFV-H con los procedimientos que se realicen con lainformación contenida en bases de las que FEDRA®2.0 es “donante”, comoEudravigilance (en la que se incorporado ya el cálculo del PRR), para renta-bilizar los recursos destinados a la Farmacovigilancia en Europa, pero sobretodo los que las distintas administraciones públicas disponen en España.Bibliografía1. Edwards IR et col. Adverse drug reactions: definition, diagnosis and management. Lancet 2000; 356:1255-9.2. López-González E et col. Determinants of Under-Reporting of Adverse Drug Reactions. Drug Saf 2009; 32 (1): 19-31.3. Almenoff JS et al. Novel statistical tools for monitoring the safety of marketed drugs. Clin Pharmacol Ther. 2007 Aug;82(2):157-66.4. Evans J.S et cols. Use of proportional reporting ratios for signal genera- tion from spontaneous adverse drug reaction reports. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2002; 19: 483-6.
  • 156 Ibáñez C, Pedrós C, Maciá MA, Torelló J, Madurga M5. Puijenbroek EP et cols. A comparison of measures of diproportionality for signal detection in spontaneous reporting systems for adverse drug reactions. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2002; 11: 3-10.6. Lindquist M et cols. A retrospective evaluation of a data mining appoach to aid finding new adverse drug reaction signals in the WHO internatio- nal database. Drug Saf 2000: 23: 533-42.7. Eudravigilance Expert Working Group. Guideline on the use of statisti- cal signal detection methods in the Eudravigilance Data Analysis System. Doc. Ref EMEA/106464/2006rev 1; London, 26 June 2008. Disponible en la URL (consultado el 27 de julio de 2010): http://eudravigilance.emea.europa.eu/human/docs/26June08-GL% 20on%20the%20use%20of%20stat%20meths%20signal%20detec- tion%20EVDAS.pdf8. Ibáñez L et cols: Agranulocytosis associated with calcium dobesilate. Clinical course and risk estimation with the case-control and the case- population approaches. Eur J Clin Pharmacol 2000; 56: 763-767.9. Szarfman A et cols. Use of screening algorithms and computer systems to efficiently signal higher-than-expected combinations of drug and events in the US FDA’s Spontaneous Reports Database. Drug Saf 2002; 25: 381-92.10. Anónimo. Cisapride and cardiac arrhythmias. Aust Adverse Drug React Bull 1996; 15: 3.
  • 11 El Comité de Seguridad de Medicamentos de Uso Humano y su contribución a la salud pública de la Fuente C, Rodríguez A, de Abajo FJ, Vargas E, Moreno A1. Introducción La evaluación de un problema de seguridad y su repercusión en el balan-ce beneficio/riesgo del medicamento no está exento de ciertas dificultades. Enprimer lugar porque esta evaluación exige consultar un número elevado ydiverso de fuentes de información. En segundo lugar los datos disponiblesdeben ponerse en el contexto terapéutico del medicamento (patología a la queva destinado, eficacia que se le atribuye, alternativas disponibles, otros ries-gos conocidos y su nivel de uso, etc). Por último, el impacto del problemaidentificado sobre el balance beneficio/riesgo y la aceptabilidad social delriesgo están sujetos a cierta valoración subjetiva, que puede variar según dis-tintos puntos de vista (paciente, profesional asistencial, agencia reguladora,compañía farmacéutica, etc.). Por lo tanto, una vez identificado y caracterizado el riesgo (si esto es posi-ble), debe resolverse la cuestión de la aceptabilidad social del mismo y adop-ción de las medidas necesarias para su prevención, que pueden variar desdemedidas informativas hasta la posible suspensión de la comercialización. En general se encomienda esta función a comités de expertos indepen-dientes, constituidos por profesionales implicados en la evaluación y el uso de
  • 158 de la Fuente C, Rodríguez A, de Abajo FJ, Vargas E, Moreno Alos medicamentos, encargados de establecer conclusiones científicas y reco-mendaciones de medidas a adoptar, sobre las cuales las Agencias Regulado-ras toman las decisiones. En España esta función la desarrolla actualmente elComité de Seguridad de Medicamentos de Uso Humano (CSMH) y con ante-rioridad a éste la Comisión Nacional de Farmacovigilancia (CNFV).2. Antecedentes y referencias legales La creación en España de un Comité encargado de la evaluación de laseguridad de los medicamentos una vez comercializados se remonta al año1985, en el cual según la Orden de 25 de junio de 19851 por la que se regulanlos Órganos encargados de la Farmacovigilancia, se creó la CNFV. La CNFV se constituyó formalmente en febrero de 1987, a partir deentonces dicha Comisión actuó como órgano consultivo del Ministerio deSanidad y Consumo en materia de efectos adversos o tóxicos de los medica-mentos. Entre sus funciones principales, se especificaba la evaluación de laseguridad de los medicamentos una vez autorizados y comercializados, acon-sejar a la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios en relación alos estudios e investigaciones sobre esta materia realizados a iniciativa de lasAdministraciones públicas y aconsejar al Ministerio de Sanidad y Consumosobre las medidas para prevenir los incidentes asociados a la utilización de losmedicamentos, así como sobre la implantación y desarrollo del Sistema Espa-ñol de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano (SEFV-H). La Ley 25/1990 de 20 de diciembre del medicamento2, indica por prime-ra vez la obligación de solicitar informe preceptivo pero no vinculante a laCNFV en las siguientes situaciones: — Cuando la especialidad farmacéutica resulte ser nociva o no segura en las condiciones normales de empleo. — Cuando la especialidad farmacéutica resulte no ser terapéuticamen- te eficaz. — Cuando por cualquier otra causa, resulte un riesgo previsible para la salud o seguridad de las personas o animales.
  • EL COMITÉ DE SEGURIDAD DE MEDICAMENTOS DE USO HUMANO Y SU CONTRIBUCIÓN A LA SALUD PÚBLICA 159 En el año 1997 se publicó la Ley 66/19973 de 30 de diciembre de medi-das fiscales, administrativas y del orden social, mediante la cual se crea laAgencia Española del Medicamento (actualmente Agencia Española de Medi-camentos y Productos Sanitarios – AEMPS -), y se incluye la modificación dela Ley del Medicamento en lo referente a la CNFV, sustituyendo ésta por elCSMH. No obstante, la CNFV continuó ejerciendo sus funciones hasta el año1999, en el cual se publica el Real Decreto 520/19994 de 26 de marzo, por elque se aprueba el Estatuto de la Agencia Española del Medicamento. En este Real Decreto queda reflejado el cambio de denominación yestructura de la CNFV por el CSMH, el cual queda adscrito a la AEMPScomo órgano colegiado. Por lo tanto, ésta puede ser considerada como lafecha de nacimiento de lo que actualmente conocemos como Comité de Segu-ridad de Medicamentos de Uso Humano. Posteriormente, en el año 2002 se publicó el Real Decreto 711/20025, de19 de julio, por el que se regula la Farmacovigilancia de los medicamentos deuso humano. En este texto se citan algunas de las funciones del CSMH aso-ciadas al funcionamiento del Sistema Español de Farmacovigilancia. La citada legislación estableció las bases que definieron el marco opera-tivo de este Comité, siendo éstas actualizadas posteriormente mediante la Ley29/20066 de 26 de julio, de garantías y uso racional de medicamentos y pro-ductos sanitarios, así como por el Real Decreto 1344/20077, de 11 de octubrepor el que se regula la Farmacovigilancia de medicamentos de uso humano.3. Estructura y organización del CSMH El CSMH está formado por 15 miembros. Excepto los tres vocales desig-nados por razón de su cargo, los miembros de este Comité forman parte delmismo durante un período de 4 años. Se diferencian en función del cargo uorganismo que los propone: a) Tres vocales por razón de su cargo: i. Director de la AEMPS
  • 160 de la Fuente C, Rodríguez A, de Abajo FJ, Vargas E, Moreno A ii. Subdirector General de Medicamentos de Uso Humano de la AEMPS iii. Subdirector General de Inspección y Control de la AEMPS b) Seis vocales de libre designación por parte de Ministro de Sanidad y Consumo, a propuesta del Director de la AEMPS: Estos seis vocales se seleccionan en función de su reconocido prestigio en materia de farmacovigilancia, evaluación y control de los medicamentos. c) Otros seis vocales de las Administraciones Sanitarias de las Comu- nidades Autónomas, propuestos por el Consejo Interterritorial del Sistema Nacional de Salud y designados por el Ministro de Sanidad y Consumo. Con independencia de su composición, este Comité puede requerir laparticipación en la evaluación de ciertos asuntos de aquellos expertos queestime oportuno y considere necesarios para discutir aspectos que puedanrequerir una determinada especialización, siendo muchos de estos expertosintegrantes del Sistema Español de Farmacovigilancia, centros asistenciales,sociedades científicas y distintas unidades de la AEMPS. El funcionamiento y organización del CSMH se rige por un ReglamentoInterno. Se reúne de forma ordinaria cinco o seis veces al año, pudiéndoserealizar sesiones extraordinarias si se considera necesario a instancias del pre-sidente del Comité, de al menos cinco de sus miembros o del Director de laAEMPS. La secretaría del Comité corre a cargo del Subdirector General deMedicamentos de Uso Humano, encargado, junto con el presidente, de esta-blecer el contenido de cada reunión. La División de Farmacoepidemiología yFarmacovigilancia de la AEMPS es responsable de la coordinación delCSMH, comunicación con expertos externos y sociedades científicas, prepa-ración de audiencias a compañías farmacéuticas, compilación y preparaciónde la documentación para cada sesión plenaria, así como elaboración de con-vocatorias y actas de las mismas. Los acuerdos se adoptan por consenso,excepto cuando no sea posible o bien uno de sus miembros lo requiera, encuyo caso se procede a votación.
  • EL COMITÉ DE SEGURIDAD DE MEDICAMENTOS DE USO HUMANO Y SU CONTRIBUCIÓN A LA SALUD PÚBLICA 1614. Funciones del CSMH El CSMH se forma como órgano colegiado para el asesoramiento cientí-fico y técnico en materia de efectos adversos o tóxicos de los medicamentosde uso humano. Las funciones de este Comité son las siguientes: a) Proponer a la AEMPS la realización de los estudios e investigacio- nes que estime necesarios para el mejor ejercicio de la Farmacovigi- lancia de medicamentos de uso humano. b) Asesorar a la AEMPS en el ejercicio de la función de coordinación que a ésta le compete, respecto a la planificación y desarrollo del SEFV en lo referente al medicamento de uso humano. c) Evaluar problemas de seguridad asociados al uso de medicamentos, proponiendo recomendaciones a la AEMPS, e informar preceptiva- mente en el procedimiento de suspensión o revocación de una auto- rización de comercialización de medicamentos de uso humano, en los supuestos previstos en la Ley de Garantías y Uso Racional del Medicamento y el Real Decreto de Farmacovigilancia de Medica- mentos de uso humano. d) Prestar asesoramiento técnico a los representantes españoles en los grupos de trabajo y reuniones en materia de Farmacovigilancia de medicamentos de uso humano que se celebren en la Unión Euro- pea. e) Con carácter facultativo, a solicitud del Director de la AEMPS, cola- borar en la evaluación de los estudios de fase IV e informes periódi- cos de seguridad.5. Procedimiento de evaluación del CSMH ante un problema de seguridad La forma de proceder para la evaluación de un problema de seguridad porel CSMH, está directamente relacionada con lo establecido en el RD1344/2007 de Farmacovigilancia de medicamentos de uso humano, en cuan-
  • 162 de la Fuente C, Rodríguez A, de Abajo FJ, Vargas E, Moreno Ato a la forma de actuar cuando se prevea una posible suspensión o revocaciónde la autorización de comercialización del medicamento. Ante la identificación de un problema de seguridad, la AEMPS solicitaráun informe al Titular de la Autorización de Comercialización (TAC) sobredicho problema y sobre el balance beneficio/riesgo del medicamento. Simultá-neamente, se nombra un ponente del CSMH quien presenta, a la vista del infor-me del TAC y de otras fuentes de información, un informe de evaluación conrecomendaciones, el cual es presentado en la siguiente reunión del Comité parasu discusión. En dicha reunión se da audiencia al TAC y se invita a expertosexternos si se considera necesario. El CSMH puede evaluar un asunto de segu-ridad en varias reuniones plenarias o puede considerar la creación de comisio-nes asesoras/grupos de trabajo. Finalmente, el CSMH establece sus recomen-daciones a la AEMPS en relación con el problema de seguridad identificado.6. Actividad del CSMH La fecha concreta en la que se celebró la reunión constituyente delCSMH fue el 8 de julio de 1999. El CSMH ha venido desarrollando su acti-vidad desde entonces de forma continuada (figura 1), celebrando desde 1999hasta finales de 2008 un total de 50 sesiones. La distribución de dichas reu-niones a lo largo de los diferentes años ha sido variable, en muchos casos aso-ciada a la necesidad de tratar en un determinado momento los diferentes asun-tos en relación con la seguridad de los medicamentos. La naturaleza y número de estos asuntos también ha sido muy variable.En todas sus sesiones, el CSMH ha discutido, evaluado o supervisado un totalde 157 temas, y ha dado audiencia a las Compañías Farmacéuticas titulares delos medicamentos evaluados en 57 ocasiones. No obstante, la actividad de este Comité no se ha ceñido exclusivamentea los asuntos tratados en las diferentes reuniones. Desde su puesta en funcio-namiento, se han creado un total de 7 comisiones asesoras que han llevado acabo diferentes evaluaciones que han servido en muchos de los casos paraobtener conclusiones y recomendar una serie de acciones muy importantes endiferentes asuntos, como son: estudios posautorización, comunicación de ries-
  • EL COMITÉ DE SEGURIDAD DE MEDICAMENTOS DE USO HUMANO Y SU CONTRIBUCIÓN A LA SALUD PÚBLICA 163 Figura 1. Resumen de la actividad del CSMHgos a profesionales sanitarios, balance Beneficio/Riesgo de los flebotónicossistémicos, Medicamentos de Especial Control Médico, comunicación de ries-gos a los ciudadanos, antiinflamatorios no esteroideos y antipsicóticos.7. Contribución del CSMH a la Salud Pública El CSMH ha contribuido a lo largo de su trayectoria a un uso más segu-ro del medicamento y a su vez a la existencia en el mercado de medicamen-tos más seguros, mediante las evaluaciones llevadas a cabo y las recomenda-ciones dirigidas a la Autoridad Sanitaria en materia de medicamentos de nues-tro país (AEMPS). El inicio de esta andadura no fue sencillo, ya que en primer lugar hubo quetrazar las líneas básicas de actuación en materia de Farmacovigilancia en nues-tro país, muy difusas 25 años atrás. Los primeros pasos dados fueron el iniciode actividades por parte del SEFV-H y la creación de la CNFV un año después. Desde entonces, la CNFV (y posteriormente el CSMH) y el SEFV-H hancompartido objetivos, por lo que es natural que su actividad y funcionamien-to en muchos aspectos se encuentren entrelazados, y que a su vez exista una
  • 164 de la Fuente C, Rodríguez A, de Abajo FJ, Vargas E, Moreno Aestrecha relación entre el primero y el Comité Técnico del SEFV-H(CTSEFV-H), reflejada en la asistencia del presidente del CTSEFV-H a lasreuniones del CSMH. Es por lo tanto usual que una señal detectada en el seno del SEFV-H, yque posteriormente sea estudiada por el CTSEFV-H, sea expuesta en el senodel CSMH y que tras su evaluación generalmente se emitan a la AEMPS reco-mendaciones sobre las medidas que se estimen oportunas para minimizar oprevenir un riesgo determinado. Las medidas que va a poder recomendar elCSMH se recogen en la tabla 1. Dado que el listado de temas de seguridad evaluados y medidas reco-mendadas por el CSMH a la AEMPS es extenso, se mencionan a continuaciónalgunas de ellas cuya adopción ha tenido mayor trascendencia (tabla 2). Tabla 1. Conclusiones científicas y decisiones reguladoras en la evaluación de un problema de seguridadCONCLUSIONES CIENTÍFICAS DECISIONES REGULADORAS— RIESGO ACEPTABLE en las • Información sobre RA a los profesionales condiciones de uso autorizadas sanitarios (y en su caso a los pacientes) • Medidas de prevención— RIESGO ACEPTABLE en • Restricciones de indicaciones ciertas condiciones • Introducción de contraindicaciones o advertencias • Restricción a ciertos grupos de población • Realización de pruebas clínicas o analíticas • Restricción de las condiciones de dispensación y prescripción —DH —UH —ECM —Prescripciones por especialistas • Restricciones de ciertas presentaciones— RIESGO INACEPTABLE • Retirada del mercado —Inmediata —ProgresivaRA: reacción adversa a medicamentos; DH: diagnóstico hospitalario; H: uso hospitalario; ECM:medicamento de especial control médico
  • Tabla 2. Principales medidas sobre seguridad de medicamentos, adoptadas por la AEMPS a raíz de recomendaciones del CSMHMedicamento Problema de Año Medidas adoptadas seguridadHalotano Arritmias ventriculares 1999 Inclusión de la información en ficha técnica en pacientes pediátricosCisaprida Potencial arritmogénico 2000 Inclusión como medicamento de Diagnóstico Hospitalario y comunicación del riesgo a profesionales sanitarios. Actualización de la ficha técnica. Posterior revocación de la autorización de comercializaciónDinoprostona Coagulación intravascular 2000 Confirmación del riesgo mediante un estudio observacional. Inclusión de lay prostaglandina E2 diseminada información en ficha técnica. Comunicación del riesgo a profesionales sanitariosDipiridamol Agravamiento de angina/ 2000 Supresión de indicaciones de índole cardiaco en formas de administración infarto de miocardio oral. Posterior revocación de la autorización de comercialización de dipiradomol 50 mg y asociaciones con AAS.Vigabatrina Alteraciones del campo visual 2000 Inclusión como medicamento de Especial Control Médico – Diagnóstico Hospitalario y comunicación del riesgo a profesionales sanitariosCerivastatina Rabdomiolisis 2001 Comunicación del riesgo a profesionales sanitarios. Posterior revocación de la autorización de comercialización.Flebotónicos Reevaluación del balance 2001 Suspensión de la autorización de comercialización para 15 especialidadessistémicos beneficio/riesgo farmacéuticas y la modificación de las condiciones de autorización de otras 13.Infliximab Tuberculosis 2001 Inclusión de la información en ficha técnica, adopción de medidas EL COMITÉ DE SEGURIDAD DE MEDICAMENTOS DE USO HUMANO Y SU CONTRIBUCIÓN A LA SALUD PÚBLICA adicionales de minimización de riesgos y comunicación del riesgo a los profesionales sanitarios. 165 Creación del registro BIOBADASER
  • Tabla 2 (continuación). 166 Principales medidas sobre seguridad de medicamentos, adoptadas por la AEMPS a raíz de recomendaciones del CSMHMedicamento Problema de Año Medidas adoptadas seguridadTioridazina Potencial arritmogénico 2001 Restricción de indicaciones a tratamiento de segunda línea, modificación de la ficha técnica. Inclusión como medicamento de Diagnóstico Hospitalario. Posterior revocación de la autorización de comercialización.Astemizol Arritmias ventriculares 2002 Revocación de la autorización de comercializaciónNefazodona Hepatotoxicidad 2002 Revocación de la autorización de comercializaciónNimesulida Hepatotoxicidad 2002 Suspensión de la autorización de comercializaciónTetrabamato Hepatotoxicidad 2002 Revocación de la autorización de comercialización.Ácido acetilsalicílico Síndrome de Reye 2003 Revocación de la autorización de comercialización de las presentaciones pediátricas, contraindicación en procesos febriles, gripe o varicela. Prescripción médica para todos los medicamentos con menos de 500 mg de ácido acetilsalicílico.Amoxicilina/ Hepatotoxicidad 2004 Comunicación Información del riesgo a profesionales sanitarios.clavulánico yhepatotoxicidadRisperidona Accidentes cerebrovasculares 2004 Restricción de indicaciones. Comunicación del riesgo a profesionales sanitarios. Actualización de la ficha técnica.Terapia hormonalde sustitución Nuevos datos de seguridad 2004 Restricción de indicaciones en la prevención de osteoporosis como de la Fuente C, Rodríguez A, de Abajo FJ, Vargas E, Moreno A en relación con el riesgo tratamiento de segunda línea. Comunicación del riesgo a profesionales cardiovascular, sanitarios y usuarias. Actualización de la ficha técnica tromboembolismo venoso y cáncer de mamaBisfosfonatos Osteonecrosis del maxilar 2005 Comunicación del riesgo a profesionales sanitarios. Actualización de la ficha técnica.
  • Tabla 2 (continuación). Principales medidas sobre seguridad de medicamentos, adoptadas por la AEMPS a raíz de recomendaciones del CSMHMedicamento Problema de Año Medidas adoptadas seguridadCarisoprodol Casos de abuso y 2005 Actualización de la FT Comunicación del riesgo a profesionales sanitarios. dependencia Estudio sobre farmacocinética y farmacodinamia Posterior suspensión de la autorización de comercializaciónVeraliprida Reacciones de retirada 2005 Revocación de la autorización de comercialización.Ketorolaco Riesgo gastrointestinal / 2006 Paso a medicamento de Uso Hospitalario reevaluación del balance Comunicación del riesgo a profesionales sanitarios. beneficio/riesgoPiroxicam Riesgo gastrointestinal / 2006 Paso a medicamento de Diagnóstico Hospitalario. reevaluación del balance Comunicación del riesgo a profesionales sanitarios. beneficio/riesgoAprotinina IV Riesgo cardiovascular y 2007 Comunicación del riesgo a profesionales sanitarios. renal. Reacciones de Actualización de la ficha técnica hipersensibilidad. Posterior revocación de la autorización de comercialización.Pergolida/Cabergolina Reacciones fibróticas 2007 Comunicación del riesgo a profesionales sanitarios. y valvulopatía cardiaca Actualización de la ficha técnica. EL COMITÉ DE SEGURIDAD DE MEDICAMENTOS DE USO HUMANO Y SU CONTRIBUCIÓN A LA SALUD PÚBLICA 167
  • 168 de la Fuente C, Rodríguez A, de Abajo FJ, Vargas E, Moreno A El futuro de este Comité obviamente seguirá ligado a la actividad delSEFV-H y de la AEMPS, y la buena salud de que goza actualmente la Far-macovigilancia en nuestro país no debe cegar a aquellos que trabajen en elfuturo en su seno, de forma que se pueda continuar mejorando para así seguirdando respuesta a la exigencia de los ciudadanos en cuanto a su bienestar ysu derecho fundamental a disponer de medicamentos eficaces, de calidad, ysobre todo en lo que refiere a las actividades de Farmacovigilancia, de medi-camentos con un nivel de seguridad aceptable. Finalmente, es necesario transmitir un agradecimiento sincero a todasaquellas personas que han participado en el correcto funcionamiento delComité, ya sea como miembros del mismo, expertos a los que se ha solicita-do su asesoramiento o simplemente como personal de apoyo, que de formadesinteresada han contribuido con su experiencia y dedicación al uso segurode los medicamentos en nuestro ámbito (tabla 3). Tabla 3.Componentes de libre designación del CSMH y de la CNFV desde su creación en 1985 COMISIÓN NACIONAL DE FARMACOVIGILANCIA (CNFV)Joan Altimiras Victor JimenezAlfonso Arias Joan Ramón LaporteJulio Benítez Francisco MoralesJosé Cabrera Alfonso Moreno GonzalezAlfonso Carvajal Miquel PortaRafael Dal Re Jose Miguel Rodríguez SasiainAntonio Gil Aguado Carlos VallvéBlas Gil Extremera Miquel VilardellCOMITÉ DE SEGURIDAD DE MEDICAMENTOS DE USO HUMANO (CSMH)Marta Alcaraz Borrajo Casimiro Jimenez GuillénJuan Antonio Armijo Simón Carmen Lara SánchezXavier Bonfill Cosp María Isabel Lucena GonzálezRafael Bravo Toledo Javier Moll LechaDolores Capellá Hereu Alfonso Moreno GonzalezJosé Clérigues Belloch Antonio Peinado ÁlvarezEsmeralda Cuaresma Teresa Requena CaturlaBerta Cuña Estevez Jose Miguel Rodríguez SasiainAgustín Gómez de la Cámara Eugeni Sedano i MonasterioJuan José Gomez Reino Alberto Talavera DénizAgustín Hidalgo Balsera Cristina Vedía Urgell
  • EL COMITÉ DE SEGURIDAD DE MEDICAMENTOS DE USO HUMANO Y SU CONTRIBUCIÓN A LA SALUD PÚBLICA 169Bibliografía1. Orden de 25 de junio de 1985 por la que se regulan los órganos encarga- dos de la farmacovigilancia.2. Ley 25/1990, de 20 de diciembre, del Medicamento.3. Ley 66/199, de 30 de diciembre, de medidas fiscales, administrativas y del orden social.4. Real Decreto 520/199, de 26 de marzo, por el que se aprueba el Estatuto de la Agencia Española del Medicamento.5. Real Decreto 711/200, de 19 de julio, por el que se regula la farmacovi- gilancia del medicamento de uso humano.6. Ley 29/2006, de 26 de julio, de garantías y uso racional de medicamen- tos y productos sanitarios.7. Real Decreto 1344/2007, de 11 de octubre, por el que se regula la farma- covigilancia de medicamentos de uso humano.
  • 12 La dimensión europea de la farmacovigilancia Maciá MA1. Justificación y soporte legal para el sistema europeo de farmacovigilancia Como es lógico, la Farmacovigilancia no ha sido ajena a los procesos deaproximación y coordinación en materia de regulación de medicamentos entrelos países de la Unión Europea (UE) que se han ido desarrollando en los últi-mos años, sobre todo a partir de la creación, en 1995, de la Agencia Europea deMedicamentos (EMA). En el caso de la Farmacovigilancia, esta aproximaciónestaría justificada, más allá del objetivo comunitario de establecer un mercadocomún de medicamentos en Europa, por la proyección sobre la salud públicaque tienen las acciones en Farmacovigilancia. Las actividades de la Farmaco-vigilancia dan lugar a decisiones reguladoras dirigidas a prevenir o minimizarlos efectos adversos de los medicamentos en la población, por lo que es enten-dible que todos los ciudadanos de la UE se beneficien por igual de estas accio-nes. Por otra parte, el marco común permite el intercambio de información, lacolaboración en tareas compartidas y, en definitiva, una mayor eficiencia en eluso de los recursos dedicados a la farmacovigilancia en el conjunto de la UE. Sin embargo, la existencia de diferentes procedimientos de autorizacióny condiciones de uso de los medicamentos en la UE supone un reto a resol-
  • 172 Maciá MAver. Y ello es debido a que, en términos generales, la entidad reguladora queautoriza la puesta en el mercado de un medicamento, es responsable tambiénde las medidas reguladoras que puedan tomarse para delimitar, restringir osuspender su uso como consecuencia de la farmacovigilancia. Así, los dife-rentes procedimientos de autorización de medicamentos que actualmente coe-xisten en la UE condicionan la organización de la farmacovigilancia y, en par-ticular, el proceso de toma de decisiones. Además, y a pesar del cada vez mayor número de medicamentos autori-zados en Europa mediante procedimientos coordinados, persisten una mayo-ría de medicamentos, más antiguos, autorizados por procedimientos naciona-les, distribuidos heterogéneamente en los países europeos en condiciones deuso que pueden ser diferentes. En lo que se refiere a la organización de los sistemas de farmacovigilan-cia nacionales, partimos también de una implantación muy desigual en losdiferentes países europeos, y de sistemas organizativos diferentes. Además,los medicamentos, por razones sociales, culturales, históricas o políticas sonusados en la práctica de forma diferente en los ya 27 Estados miembros de laUE. Incluso aunque las condiciones de uso autorizadas en su Ficha Técnicasean las mismas. Y no debemos olvidar que en bastantes ocasiones existenriesgos relevantes de los medicamentos que emergen en el contexto, precisa-mente, de una determinada forma de uso de los medicamentos, o de la distri-bución epidemiológica de las enfermedades. Todas estas circunstancias han supuesto y siguen suponiendo un retomayor a la hora de establecer un verdadero sistema europeo de Farmacovigi-lancia. La base legal de la farmacovigilancia en Europa actualmente vigente seencuentra reflejada, básicamente, en dos normas. Por una parte, la Directiva2001/83/CE1, por la que se establece un código comunitario sobre medica-mentos para uso humano, regula lo que respecta a las normas generales de losmedicamentos de uso humano y las normas específicas de los medicamentosautorizados por los Estados miembros (procedimientos nacional, de reconoci-miento mutuo y descentralizado). Esta Directiva dedica todo el Título IX a laFarmacovigilancia. En España, esta Directiva a sido transpuesta, en lo que res-pecta a la farmacovigilancia en el Real Decreto 1344/20072, que está en vigor
  • LA DIMENSIÓN EUROPEA DE LA FARMACOVIGILANCIA 173desde noviembre de 2007. Por otra parte, el Reglamento (CE) nº 726/2004 delParlamento Europeo y del Consejo, de 31 de marzo de 2004, por el que se esta-blecen procedimientos comunitarios para la autorización y el control de losmedicamentos de uso humano y veterinario y por el que se crea la AgenciaEuropea de Medicamentos3, regula los medicamentos autorizados por la Comi-sión Europea con arreglo al procedimiento centralizado. A la farmacovigilan-cia de medicamentos de uso humano está dedicado particularmente el capítu-lo 3 del titulo 2. Esta legislación básica se apoya en una serie de guías que, enlo que respecta a la farmacovigilancia de medicamentos de uso humano seencuentran recogidas en el denominado Volumen 9-A4 de las normas que regu-lan los medicamentos en la UE (Eudralex), que también aprueba y publica laComisión, y que se actualizan periódicamente. Desde el punto de vista organi-zativo, el sistema europeo de farmacovigilancia cuenta con la EMA y con laRed de Agencias Reguladoras de Medicamentos como referentes. Existe, por tanto, una base legal y organizativa en la UE que sustentaacciones de farmacovigilancia coordinadas, que se detallan a continuación.2. Identificación de riesgos en Farmacovigilancia: Eudravigilance y los sistemas de intercambio de información en la UE Para facilitar el cumplimiento de las normativas en vigor, la EMA man-tiene una red de proceso de datos, con una única base de datos conocida comoEudraVigilance. En ella se reúnen los casos individuales de sospechas dereacciones adversas que los Estados miembros de la UE envían por medioselectrónicos, ya procedan directamente de los profesionales sanitarios o sehayan notificado a través de los laboratorios titulares de la autorización decomercialización del medicamento. Se mantienen dos módulos diferentes, uno para los casos individuales de sos-pechas de reacciones adversas graves (Individual Case Safety Reports, ICSRs)relacionados con medicamentos ya comercializados, denominado “EudraVigilan-ce-Post-Marketing (EV-PM)” y otro para los casos de sospechas de reaccionesadversas graves y a la vez inesperadas, que se identifican durante los ensayos clí-nicos (Suspected Unexpected Serious Adverse Reactions, SUSARs), denominado
  • 174 Maciá MA“EudraVigilance Clinical Trial (EV-CT)”. El objetivo fundamental de EudraVi-gilance es ser el referente principal para la generación de señales de reaccionesadversas en Europa. A este respecto, se están desarrollando las herramientas infor-máticas y los procedimientos comunes para este fin5. Por otra parte, los Estados miembros de la UE, la EMA y la ComisiónEuropea, mantienen un sistema de intercambio de información en Farmacovi-gilancia, con el fin de compartir la información que sobre nuevas señales o, engeneral, sobre problemas relacionados con la seguridad de los medicamentos,puedan surgir en cualquier lugar de la UE y puedan afectar a otros Estadosmiembros. Actualmente es una lista de distribución mediante correo electróni-co, y a través de ella se presentan y se solicitan los datos que pueden ser rele-vantes para la generación y evaluación inicial de señales de Farmacovigilanciade medicamentos autorizados en más de un Estado miembro. Dependiendo dela relevancia de la información, se utiliza un sistema, denominado de “Infor-mación No Urgente” o bien un sistema de “Alerta Rápida”. El sistema de“Alerta Rápida” se utiliza en aquellas situaciones en las que el problema deseguridad detectado puede tener un impacto relevante sobre el balance benefi-cio-riesgo del medicamento. En concreto, si se prevé la necesidad de unaacción reguladora inmediata, que además deberá ser comunicada a los profe-sionales sanitarios. En el resto de situaciones se utiliza el sistema de “Infor-mación No Urgente”. En ambos sistemas, aquel que informa del problema(generalmente un Estado miembro, o la EMA), puede solicitar informaciónsobre la situación en los otros Estados miembros, de modo que pueda obte-nerse información apropiada del problema de seguridad en todo el ámbito dela UE. La Comisión Europea es informada simultáneamente, y en los casos deAlerta Rápida el laboratorio titular recibe la información de forma temprana.3. Evaluación de riesgos en Europa: el Grupo de Trabajo de Farmacovigilancia Para que la farmacovigilancia en Europa tenga una coordinación efecti-va es importante disponer de un foro común en el que se compartan las acti-vidades de evaluación de los problemas de seguridad de los medicamentos.
  • LA DIMENSIÓN EUROPEA DE LA FARMACOVIGILANCIA 175 Este papel es ejercido por el Grupo de Trabajo de Farmacovigilancia(Pharmacovigilance Working Party, PhVWP).6 Tiene su sede en la EMA yestá constituido por expertos en farmacovigilancia de todas las agencias regu-ladoras nacionales de los Estados miembros, así como por expertos adiciona-les procedentes de diferentes países, que aportan su experiencia en áreas espe-cíficas (vgr. farmacoepidemiología, comunicación de riesgos, Farmacovigi-lancia de productos biológicos). Se constituye como un foro de discusión yasesoramiento en materia de farmacovigilancia con una doble finalidad. Porun lado, debe informar y realizar recomendaciones al Comité de Medicamen-tos de uso humano de la EMA (CHMP), del que depende como tal el Grupode Trabajo, sobre medicamentos autorizados por el procedimiento centraliza-do, o que han sido objeto de un arbitraje. Por otro lado, proporciona reco-mendaciones a requerimiento de las autoridades reguladoras de los Estadosmiembros, sobre la seguridad de medicamentos autorizados por procedimien-tos distintos al centralizado. Finalmente, el Grupo de Trabajo de Farmacovi-gilancia participa en la elaboración de diferentes guías y procedimientosinternacionales relacionados con la Farmacovigilancia. En el PhVWP se valoran las nuevas señales y los problemas detectadoscon los medicamentos que pueden tener una repercusión en su balance bene-ficio-riesgo, que surgen bien de las actividades de Farmacovigilancia dentrode Europa, o de acciones llevadas a cabo por otras agencias reguladoras en elresto del mundo, así como de estudios publicados.4. El papel de los laboratorios titulares de la autorización de comercialización (TAC) La actual normativa establece un marco europeo también para las res-ponsabilidades de los TAC en materia de Farmacovigilancia. A nivel organizativo, se exige que el TAC establezca un Sistema de Far-macovigilancia, mediante el cual sea capaz de recibir, evaluar, y transmitir apro-piadamente los casos individuales de sospechas de reacciones adversas que lle-guen a su conocimiento. Además, deben realizar una evaluación continua delbalance beneficio-riesgo de sus medicamentos, e informar de cualquier cambio
  • 176 Maciá MAa las autoridades sanitarias. Para todas estas funciones deben contar, a niveleuropeo, con una persona cualificada en materia de Farmacovigilancia comoreferente (Qualified Person Responsible for Pharmacovigilance, QPPV). El instrumento básico establecido para informar periódicamente a las auto-ridades reguladoras de la nueva información sobre seguridad y actualizar la eva-luación del balance beneficio-riesgo del medicamento, es el Informe Periódicode Seguridad (Periodic Safety Update Report, PSUR). Realizados en plazospre-establecidos, los PSUR son evaluados por los equipos de Farmacovigilan-cia dependientes de las agencias reguladoras europeas. Para los medicamentosautorizados por procedimientos coordinados europeos, el Rapporteur (autoriza-ción centralizada) o el Estado miembro de referencia (autorizaciones por reco-nocimiento mutuo y descentralizado), prepara un único informe de evaluacióndel PSUR que luego es avalado por el resto. Para los medicamentos autoriza-dos por procedimiento nacional, aunque en este momento no existe una exi-gencia legal para la emisión de un solo informe de evaluación europeo delPSUR, se está desarrollando un procedimiento para conseguir este objetivo(Heads of Medicines Agencies. Working Group on PSUR synchronisation)7. Cuando como consecuencia de la evaluación de un PSUR se considerarelevante debatir posibles medidas reguladoras, el asunto es remitido al Gru-po de Trabajo de Farmacovigilancia para su discusión. El rol de los TAC en la Farmacovigilancia de sus productos ha adquiridouna nueva perspectiva con el requerimiento para la puesta en marcha de losPlanes de Gestión de Riesgos. Su objetivo es comprometer a los TAC en acti-vidades de Farmacovigilancia planificadas desde el momento en que el medi-camento es autorizado. Para ello el TAC debe presentar un documento, el Plande Gestión de Riesgos (Risk Management Plan, RMP) del medicamento, jun-to con el dossier de registro del medicamento, que es aprobado formando par-te del dossier. El RMP debe luego actualizarse apropiadamente. El RMP tiene como punto de partida una descripción detallada de losriesgos identificados y potenciales que pueden ser relevantes para el balancebeneficio-riesgo del medicamento, sobre la base de las características farma-cológicas, resultados de estudios preclínicos y del desarrollo clínico, así comoun reconocimiento de las poblaciones y condiciones de uso en los que lainformación es más escasa. A este apartado del RMP se le denomina especi-
  • LA DIMENSIÓN EUROPEA DE LA FARMACOVIGILANCIA 177ficación de seguridad (Safety Specification). Sobre esta base, se construye, elllamado Plan de Farmacovigilancia (Pharmacovigilance Plan), que obliga alTAC, si se considera necesario, a obtener información específica sobre deter-minados riesgos del medicamento, mediante actividades que van más allá dela recogida y análisis de los casos de sospechas de reacciones adversas noti-ficados espontáneamente. En concreto, puede establecerse la necesidad derealizar estudios farmacoepidemiológicos y ensayos clínicos post-autoriza-ción. Los RMP en Europa deben incorporar también un apartado que justifi-que la necesidad o no de acciones específicas por parte del TAC que garanti-cen que determinados riesgos del medicamento son minimizados o preveni-dos desde el momento en que el medicamento empieza a ser utilizado en laclínica. Esto puede significar, para determinados medicamentos, el requeri-miento de que el TAC realice, en colaboración con las autoridades regulado-ras de cada Estado miembro, un Plan de Minimización de Riesgos (Risk Mini-mization Plan), que puede incluir, por ejemplo, la distribución a los profesio-nales sanitarios de material informativo para prevenir riesgos del medica-mento, así como medidas de control o restricción de su uso.5. Toma de decisiones en Farmacovigilancia en el ámbito europeo: los arbitrajes Ya ha quedado dicho que la autoridad reguladora que autoriza la puestaen el mercado de un medicamento es responsable también de las medidasreguladoras que puedan tomarse para delimitar, restringir o suspender su usocomo consecuencia de la evaluación de los riesgos asociados a su utilización.En el ámbito europeo, esto implicaría que para una gran parte de los medica-mentos, autorizados por procedimientos nacionales, las decisiones finalesreguladoras en materia de farmacovigilancia puedan diferir entre los países dela UE, al no ser legalmente vinculantes las recomendaciones al respecto queen su caso hubiera realizado el Grupo de Trabajo de Farmacovigilancia de laEMA. Para evitar estas posibles discrepancias, para los problemas de seguri-dad relevantes, la Directiva 2001/83/CE, antes referida, establece una serie deprocedimientos, que denominamos genéricamente como de arbitraje, que
  • 178 Maciá MAimplican una decisión final sobre el medicamento involucrado, por parte de laComisión Europea, que es legalmente vinculante para todos los Estadosmiembro de la UE que tuvieran ese medicamento autorizado. Para ello, el CHMP evalúa el problema de seguridad con el medicamen-to o grupo de medicamentos objeto del arbitraje, y emite finalmente un dicta-men sobre la necesidad o no de suspender, restringir o modificar las condi-ciones de uso del medicamento, que luego es refrendado por la ComisiónEuropea y que debe aplicarse en todos los Estados miembro.6. La dimensión europea del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso humano (SEFV-H) El conjunto del SEFV-H ha tenido que realizar, particularmente en losúltimos años, un esfuerzo de adaptación a las exigencias legales y organizati-vas que exige nuestra pertenencia a la UE. Ejemplo paradigmático de ello hansido las modificaciones que han sido necesarias en la base de datos FEDRA(Farmacovigilancia Española Datos de Reacciones Adversas) y como conse-cuencia en los procedimientos de trabajo de los Centros del SEFV-H, paraajustarse por los estándares internacionales, así como para integrar las notifi-caciones procedentes de la industria farmacéutica, cuyo último paso ha sidola notificación por vía electrónica. Este desarrollo permite que, actualmente,todos los casos de sospechas de reacciones adversas a medicamentos ocurri-dos en España sean incorporados y evaluados en el seno del SEFV-H con losmismos estándares de calidad de la información, independientemente dequién y cómo han sido notificados, y que a su vez puedan estar a disposiciónde todas las autoridades reguladoras europeas en la base Eudravigilance. Además, el SEFV-H aporta a otros países de la UE que están desarro-llando sus Sistemas de Farmacovigilancia la experiencia de un sistema des-centralizado en funcionamiento, con Centros de Farmacovigilancia cercanosa los potenciales notificadores y conocedores de la realidad asistencial de suámbito de actuación. Finalmente, es necesario destacar el papel del SEFV-H en la identifica-ción y evaluación de problemas de seguridad que han servido para establecer
  • LA DIMENSIÓN EUROPEA DE LA FARMACOVIGILANCIA 179medidas reguladoras en el contexto actual europeo. Ejemplos relevantescomo los de infliximab8, cerivastatina9, nimesulida10, veraliprida11, o cariso-prodoll2 lo demuestran.Bibliografía1. Directiva 2001/83/CE del Parlamento Europeo y del Consejo de 6 de noviembre de 2001 por la que se establece un código comunitario sobre medicamentos para uso humano (DO L 311 de 28.11.2001, p. 67). Ver- sión consolidada, en: http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol- 1/dir_2001_83_cons/dir2001_83_cons_20081230_es.pdf2. Real Decreto 1344/2007, de 11 de octubre, por el que se regula la farma- covigilancia de medicamentos de uso humano (BOE núm. 262, de 1 de noviembre de 2007) (http://www.aemps.es/actividad/legislacion/espa- na/docs/rcl_2007_1982-2008-1.pdf)3. Reglamento (ce) no 726/2004 del Parlamento Europeo y del Consejo de 31 de marzo de 2004 por el que se establecen procedimientos comunita- rios para la autorización y el control de los medicamentos de uso huma- no y veterinario y por el que se crea la agencia europea de Medicamen- tos (DO L 136 de 30.4.2004, p. 1). En: http://ec.europa.eu/health/ files/eudralex/vol-1/reg_2004_726_cons/reg_2004_726_cons_es.pdf4. Volume 9A of the Rules Governing Medicinal Products in the European Union: Pharmacovigilance for medicinal products for human use (ver- sion September 2008). (http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol- 9/pdf/vol9a_09-2008_en.pdf)5. Eudravigilance Expert Working Group (EV-EWG). Guideline on the use of statistical signal detection methods in the Eudravigilance data analysis system. Date of coming into effect: 26 Dec 2008. (http://www.ema. europa.eu/docs/en_GB/document_library/Regulatory_and_procedural_g uideline/2009/11/WC500011434.pdf).6. Mandate, Objectives and Rules of Procedure for the CHMP Pharma- covigilance Working Party (http://www.emea.europa.eu/docs/en_GB/ document_library/Other/2010/02/WC500073703.pdf)
  • 180 Maciá MA7. Heads of Medicines Agencies. Working Group on PSUR synchronisation (http://www.hma.eu/80.html).8. Infliximab. Nota Informativa de la Agencia Española del Medicamento sobre el riesgo de infección tuberculosa asociada a infliximab (Remica- de ®) 21 Dic 2000. (http://www.aemps.es/actividad/alertas/usoHu- mano/seguridad/infliximab.htm)9. Nota informativa de la Agencia Española del Medicamento sobre Ceri- vastatina y casos de Rabdomiolisis. 2001/03. 30 de mayo de 2001 Ceri- vastatina y casos de rabdomiolisis. (http://www.aemps.es/actividad/aler- tas/usoHumano/seguridad/cerivastatina.htm)10. Nota informativa de la Agencia Española del Medicamento sobre Nime- sulida 2002/03. 6 de mayo de 2002. Nimesulida (Guaxan®, Antifloxil®): suspensión cautelar de comercialización. (http://www.aemps.es/activi- dad/alertas/usoHumano/seguridad/nimesulida.htm)11. Nota informativa de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios sobre Veraliprida 2005/11. 20 de mayo de 2005. Suspensión de comercialización de veraliprida (Agreal®) (efectiva el 15 de junio de 2005). (http://www.aemps.es/actividad/alertas/usoHumano/seguridad/ veraliprida.htm)12. Nota informativa de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios sobre la suspensión de comercialización de Carisoprodol (Mio-Relax®, Relaxibys®) 2007/18. 4 de diciembre de 2007 (efectiva a partir del 1 de junio de 2008) (http://www.aemps.es/actividad/alertas/uso Humano/seguridad/carisoprodol-dic07.htm)
  • 13 La actividad científica del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano Hidalgo A Este capítulo no pretende ser exhaustivo en sus contenidos. Tampoco hacerun juicio a la actividad de la farmacovigilancia española y mucho menos a suspracticantes. Pretende ofrecer una lectura de la misma y plantear la dimensiónde sus logros científicos. También pretende trascender las singularidades y dis-tintas sensibilidades y orientaciones del Sistema Español de Farmacovigilanciade Medicamentos de Uso Humano (SEFV-H) y considerar su actividad comoempeño de grupo y no de partes. No obstante, en ocasiones y para algunos aná-lisis, es inevitable la alusión a las partes para suscitar reflexiones.1. Actividades del sistema Le haríamos un flaco favor a la farmacovigilancia limitándonos exclusi-vamente al objetivo declarado en el párrafo anterior por lo que, aunque sólosea testimonialmente, deben quedar recogidos algunos aspectos de sus activi-dades propias. Entre ellas se encuentran: a) Labor formativa. La mayoría de los libros de texto de farmacolo- gía (con orientación fundamental o clínica) han incorporado algún
  • 182 Hidalgo A capítulo dedicado a la descripción de objetivos, conceptos y meto- dología de trabajo en Farmacovigilancia, lo que supone una conso- lidación de la misma. Por esta razón, todos los estudiantes de bue- na parte de las titulaciones de Ciencias de la Salud y de la Vida reciben una instrucción general. Así mismo, diferentes farmacólo- gos han auspiciado, como esfuerzo personal o colectivo, la edición de libros monográficos sobre farmacoepidemiología y / o farmaco- vigilancia1-3. Existe también una interesante oferta formativa de posgrado mayo- ritariamente bajo la forma de títulos propios de algunas universi- dades o formando parte de másteres oficiales que pueden ser la base para una formación específica en farmacoepidemiología y far- macovigiancia. Por otra parte, la AEMPS y el SEFV-H organizan cursos de formación en el manejo de bases documentales naciona- les y participan en cursos de formación organizados por otras enti- dades públicas u organizaciones profesionales. Una apreciable labor formativa se ejerce en las Jornadas de Farmacovigilancia que se organizan periódicamente por los Centros de Farmacovigilancia con el apoyo de la Agencia Española de Medicamentos y Produc- tos Sanitarios (AEMPS) y de las Comunidades Autónomas (CCAA). En todo caso, falta por definir el perfil adecuado para un profesional / técnico en farmacovigilancia, cuál es el programa idóneo de for- mación, cómo ejecutarlo, qué reconocimiento ha de tener más allá del académico, qué formas de colaboración pueden establecerse entre todos los implicados y si es posible y deseable una estructura formativa estable. b) Contribución a la labor reguladora. Es sin duda una de las princi- pales funciones del SEFV-H: evaluar las notificaciones, analizar los datos de FEDRA y las publicaciones relacionadas con la materia e identificar asociaciones de medicamentos y reacciones adversas que, tentativamente, deben evitarse o alertar sobre una vigilancia más exhaustiva. Una parte significativa de las publicaciones emergidas del SEFV-H tienen que ver con este motivo.
  • LA ACTIVIDAD CIENTÍFICA DEL SISTEMA ESPAÑOL DE FARMACOVIGILANCIA DE MEDICAMENTOS DE USO HUMANO 183 c) Labor informativa. La actividad en este campo es tan importante como que a través de estas acciones se aporta, a los profesionales sanitarios y a los usuarios, información sobre medidas adoptadas relacionadas con la seguridad de los medicamentos. Es, junto con la anterior, garante de la eficacia de las actuaciones que justifican al SEFV-H.2. ¿Debe ser la publicación científica una actividad relevante del SEFV-H? Una opinión muy extendida es que el papel más importante del SEFV-H y de los órganos competentes de los que depende es mantener un buennivel de seguridad en el uso de los medicamentos disponibles. Y así es. Elprimer beneficiario de la actuación de la Farmacovigilancia debe ser elentorno donde son detectados los problemas de seguridad de medicamentospor lo que el objetivo principal ha de ser utilizar dispositivos de alerta efi-caces dirigidos al profesional sanitario y al usuario y asegurarse, medianteestudios y otras intervenciones, de que sus mensajes son interpretados ade-cuadamente e incorporados tanto a la práctica profesional como a su acervocultural. Si bien esto es así, estimamos que la actividad científica y la difusión desus resultados son necesarias por una serie de razones: a) El SEFV-H ya está maduro y estas actividades las realiza habitual- mente y con solvencia como demuestra su historia. b) El marco regulador está establecido y su implantación a nivel auto- nómico es un hecho. Además, los profesionales de las CCAA res- ponsables de las acciones de Farmacovigilancia están cualificados para incorporar la actividad de investigación en seguridad de los medicamentos a sus tareas cotidianas, si bien pueden requerir com- plementos de metodología específica. c) El SEFV-H tiene un número significativo de líderes científicos y potenciales dinamizadores que pueden contribuir a elevar el nivel científico de la ciencia española en materia de farmacovigilancia.
  • 184 Hidalgo A d) El sistema español de ciencia y tecnología puede acoger convocato- rias relacionadas con las actividades de Farmacovigilancia. En consecuencia, es una responsabilidad que el SEFV-H debe asumir,promover e incorporar a su quehacer cotidiano en todos sus ámbitos de actua-ción. Sin duda, de esta actividad se derivarán beneficios para el manejo de losmedicamentos, para mejorar su perfil beneficio – riesgo y para la adopción demedidas reguladoras. Entre otras posibles razones para potenciar la investi-gación en el SEFV podemos citar las siguientes: — Explotación de los datos del sistema. Es la actividad más frecuente a juzgar por las publicaciones realizadas por los miembros del SEFV-H. Esta actividad puede potenciarse mediante el acceso a bases de datos internacionales. — Generación de señales — Búsqueda y elaboración de hipótesis de trabajo — Publicar en los medios de consulta habituales de los colectivos pro- fesionales. — Difusión y promoción de cultura científica en materia de medicamentos. — Creación de masa crítica en el ámbito sanitario y social. Estas actividades que forman parte del quehacer académico deben serasumidas también por los órganos de gestión sanitaria y asociados a las acti-vidades propias del funcionamiento administrativo. Incrementos presupuesta-rios discretos pueden contribuir a incrementar de forma importante la activi-dad científica en la Farmacovigilancia española si, además, se utiliza todo elpotencial que tienen y se dinamiza el entorno. Corresponde a las administra-ciones central y autonómicas tomar las medidas oportunas.3. La contribución de la farmacovigilancia a la ciencia española En este momento, la actividad científica española supone el 3,02% de laproducción científica mundial4 con un crecimiento muy superior a la inver-
  • LA ACTIVIDAD CIENTÍFICA DEL SISTEMA ESPAÑOL DE FARMACOVIGILANCIA DE MEDICAMENTOS DE USO HUMANO 185sión realizada. No obstante, el impacto relativo de la ciencia española esmucho más discreto y, aunque continúa creciendo, aún se encuentra en un dis-creto 0,79% para la farmacología ó el 0,96% para la medicina clínica. Por ámbitos de producción, la enseñanza superior aporta el 62%, el sec-tor sanitario el 23%, la administración (Organismos Públicos de Investigacióny otros centros propios de la administración) el 25%, la empresa el 3%, lasInstituciones Privadas sin ánimo de lucro el 3% y otros el 1%. La medicinaclínica ocupa el primer lugar de la producción científica en número de docu-mentos si bien 17 de las 23 áreas temáticas tienen mayor producción porcen-tual sobre los documentos generados en su área a nivel mundial y sólo 5 estánpor debajo. Es decir, la medicina clínica produce muchos documentos pero suproducción relativa es inferior a la de muchas áreas científicas nacionales. Los términos se invierten si estimamos el impacto relativo en la cienciamundial. En este caso, el área de medicina clínica se encuentra por delante de17 áreas temáticas pero no alcanza el nivel mantenido tradicionalmente por lafísica, la química, la ingeniería, la agricultura o las ciencias de los materialesque son las áreas nacionales de mayor impacto a nivel mundial. A falta de un estudio riguroso, parece apreciarse que: a) La contribuciónde las publicaciones en farmacovigilancia es porcentualmente pequeña encomparación con el número de publicaciones del área temática “farmacolo-gía”. b) Estas publicaciones aparecen cronológicamente más tarde en lasbases de datos, tienen su origen mayoritario, como en el caso de la farmaco-logía en facultades, hospitales universitarios e institutos específicos de far-macología o farmacoepidemiología. Esto explica en buena parte el reducidonúmero de publicaciones dado que en las Agencias y otros Organismos Públi-cos que sostienen el SEFV-H la actividad de gestión tiene un peso muy ele-vado. c) Existe un escaso número de revistas monográficas por lo que laspublicaciones están dispersas en revistas de medicina clínica, farmacologíaclínica y epidemiología. d) El número de investigadores en esta materia esreducido por lo que su masa crítica es limitada, así como el número y magni-tud de los problemas que pueden analizarse. No obstante, un dato importantey una buena noticia es que también se producen publicaciones de seguridadde medicamentos desde fuera del SEFV-H, lo que sugiere el interés en el temaentre los profesionales sanitarios, interés que debería ser potenciado.
  • 186 Hidalgo AFigura 1. Evolución temporal del número de publicaciones relacionadas con seguridad delos medicamentos producidos por la actividad científica de los miembros del SEFV-H.4. La actividad científica del SEFV-H La muestra utilizada para la selección de artículos representativos de laactividad del SEFV-H se ha limitado a las publicaciones de sus miembrosactuales o pasados pero no ha incluido publicaciones de profesionales ajenosal sistema. Es, por tanto, una muestra forzosamente reducida a 55 títulos,poco más de 2 al año en la historia de la farmacovigilancia española. Las publicaciones llevan un ritmo creciente desde que surgió la primeraen 1982. Agrupadas por quinquenios, la figura 1 muestra cómo en el 80-84sólo hay 1, en el siguiente 4, y luego 7, 8, 14 y, por último, 22 en el período2004-2009. Es, por tanto, un área temática en expansión que sin duda va acrecer cuantitativa y cualitativamente. El origen geográfico de estas publicaciones muestra que la ComunidadAutónoma más productiva es Cataluña seguida por Castilla y León, Asturias,País Vasco, Canarias, Andalucía, Extremadura, Castilla-La Mancha y Comu-nidad Valenciana, lo que supone que casi la mitad de la Comunidades Autó-nomas no generan publicaciones en el ámbito de la Farmacovigilancia. De laAEMPS, concretamente de la División de Farmacoepidemiología y Farmaco-vigilancia, han surgido un número notable de publicaciones (fig. 2).
  • LA ACTIVIDAD CIENTÍFICA DEL SISTEMA ESPAÑOL DE FARMACOVIGILANCIA DE MEDICAMENTOS DE USO HUMANO 187Figura 2. Distribución por CCAA de la actividad científica del SEFV-H. Algunas publi-caciones han sido atribuidas a más de una CA por tratarse de trabajos en colaboración. Los temas que han abordado los investigadores españoles pueden incluir-se en dos grandes bloques: 1) organización y metodología y 2) generación deseñales y toma de decisiones. Cabe resaltar que un número considerable deestas publicaciones están relacionadas con descripción de casos o series decasos y los resultantes del análisis de la base de datos FEDRA para dar res-puesta a diferentes preguntas. En cambio, las publicaciones referidas a estu-dios son muy limitadas: sólo fueron identificados 2 estudios piloto, 2 de casosy controles, otros 2 observacionales y 1 estudio de cohortes. Por último, el análisis de la colaboración entre investigadores en las publi-caciones nos permite afirmar que es muy escasa. Sólo pueden identificarse 3 artí-culos de colaboración entre investigadores de diferentes Centros Autonómicos loque sugiere que, si bien el sistema está descentralizado y coordinado en cuantoa sus procedimientos, no hay problemas de investigación comunes a todo elSEFV-H sino que la identificación y abordaje de los mismos es muy autónomade cada centro y bien pudiera darse, en gran medida, fuera del mismo. Un datoindicativo de esta singularidad es que hay más publicaciones de colaboracióninternacional, mayoritariamente con investigadores franceses, que nacional. Entendemos que debe corregirse tan precario índice de colaboración.Decíamos antes que existe un número apreciable de líderes científicos y dina-
  • 188 Hidalgo Amizadores en la farmacovigilancia nacional que pueden contribuir de formadecisiva al abordaje de problemas de complejidad creciente. Desperdiciar lavalía de estas personas puede tener un precio excesivo para el futuro científi-co de la farmacovigilancia nacional. Antes bien, debe ponérselas a la cabezade empresas ambiciosas, de estudios a largo plazo y de propuestas de hipóte-sis novedosas y arriesgadas en cuya elaboración y desarrollo puedan y debanparticipar todos los elementos del sistema y se fomente la colaboración inter-nacional.5. Internacionalización de las publicaciones del Sistema Español de Farmacovigilancia Se entiende por internacionalización de una actividad científico-técnica,la difusión exterior de los conocimientos y resultados de investigación acu-ñados por los científicos de un país concreto. La ciencia española es objetofrecuente de este tipo de estudios desde diferentes ópticas y por diferentesgrupos de trabajo. Las conclusiones, muy generales e incluyendo todos losámbitos del conocimiento, indican que la ciencia española, en el último cuar-to del siglo XX ha crecido a un ritmo acelerado y por encima de la mediaeuropea fruto, sobre todo, de: a) los planes nacionales de I+D, b) la definiciónde políticas científicas, c) el crecimiento del número de universidades y Orga-nismos Públicos de Investigación, d) el incremento del número de investiga-dores e) unos presupuestos paulatinamente crecientes, aunque con altibajos yf) la recuperación de políticas de movilidad. Naturalmente que pueden citar-se más factores contribuyentes, como la creación, desarrollo y actividad demúltiples sociedades científicas o el papel de los grupos editoriales. Sinembargo, sin la contribución de los primeros factores, estos últimos hubierantenido un éxito más que dudoso. Puede decirse que la actividad investigadora del SEFV-H tiene un eleva-do nivel de internacionalización dado que sólo 1 de las publicaciones recupe-radas no se encuentra en revistas de difusión internacional y otras 13 están enpublicaciones nacionales pero que figuran en bases de datos internacionalespor lo que pueden ser consultadas por científicos de otros países (fig. 3).
  • LA ACTIVIDAD CIENTÍFICA DEL SISTEMA ESPAÑOL DE FARMACOVIGILANCIA DE MEDICAMENTOS DE USO HUMANO 189Figura 3. Distribución de las publicaciones científicas del Sistema Español de Farmaco-vigilancia según su nivel de difusión.Bibliografía1. Laporte JR, Tognoni G. Principios de epidemiología del medicamento. 2ª edición. Masson-Salvat. 1993.2. Carvajal García-Pando A. Farmacopeidemiología. Universidad de Valla- dolid. 1993.3. Rodríguez Sasain JM, Aguirre C. Farmacovigilancia. Universidad del País Vasco. 2004.4. Gómez I, Sancho R, Bordons M, Fernández MT. La I+D en España a tra- vés de publicaciones y patentes. En: Radiografía de la investigación pública en España. Sebastián J, Muñoz E (eds). Biblioteca Nueva, 2006, pp 275-302.
  • SECCIÓN II.CONTRIBUCIONES CIENTÍFICAS Y ESTRUCTURALESDEL SISTEMA ESPAÑOL DE FARMACOVIGILANCIA DE MEDICAMENTOS DE USO HUMANO
  • 14 La farmacovigilancia en España: organización, metodología y generación de señales Desde su creación hasta la actualidad el Sistema Español de Farmacovi-gilancia de Medicamentos de Uso Humano ha mantenido una productividadcientífica constante, que se ha plasmado en múltiples publicaciones en revis-tas médicas nacionales e internacionales. Para la edición de este libro los coor-dinadores hemos seleccionado un total de 35 artículos, quizás los más rele-vantes, como reflejo de esa actividad científica. Se han dividido en dos apar-tados: metodológicos y asociados a la generación de señales. Junto a las refe-rencias hemos incluido, cuando estaban disponibles, sus resúmenes. Espera-mos que esta iniciativa sirva para difundir la labor científica realizada y paraorientar a las personas que inician su formación en farmacovigilancia.1. Organización y metodología • Laporte JR, Porta M, Capellà D, Frati ME. Voluntary reporting of adverse reactions to drugs. Med Clin (Barc) 1982;79:287-91. • Sanz E, Artiles R, Boada J. Comparison of 6 decision algorithms used in the diagnosis of causality in adverse drug reactions. Thera- pie 1987;42:51-5.
  • 194 LA FARMACOVIGILANCIA EN ESPAÑA: ORGANIZACIÓN, METODOLOGÍA Y GENERACIÓN DE SEÑALES • de Abajo FJ, Frías J, Lopo CR, Garijo B, Castro MA, Carcas A, et al. Adverse reactions to drugs as a reason for consulting the emergency services of a general hospital. Med Clin (Barc) 1989; 92:530-5. The reports from the emergency service of La Paz General Hospital were daily reviewed for 4 months to investigate the number of con- sultations which, on the judgement of the physician on care, were due to adverse reactions to drugs. An overall number of 11,326 patients consulted. In 438 (3.9%) it was considered that the consul- tation was due to one or more definite, likely or possible adverse drug reactions. In 69 patients (15.8%), the reactions were conside- red to be severe, and 54 (12.3%) required admission; 59 reactions (13.4%) were moderate, and 310 (70.8%) were mild. The most com- mon localizations were the skin and its appendages (37.7%) and gastrointestinal tract (25.3%). The most commonly implicated phar- macologic groups were analgesic and non-steroidal anti-inflamma- tory drugs (33.6%) and antimicrobials (22.1%). The incidence of adverse reactions was significantly higher in women (4.4% vs 3.3% in males, p less than 0.01). Depending on the age groups (14-29, 30- 59, greater than or equal to 60 years) the incidence of nonallergic adverse reactions was significantly higher in patients aged 60 years or more (1.5%, 2%, 2.9%; chi 2 = 15.2, gl = 2, p less than 0.001). In presumably allergic adverse reactions, the incidence was signifi- cantly higher among those under 30 years (2.9%, 2.2%, 0.5%; chi 2 = 50.2; gl = 2, p less than 0.0001). The incidence of severe adverse reactions was significantly higher in patients over age 60 years (0.2%, 0.6%, 1.2%, chi 2 = 29.2, gl = 2, p less than 0.001). In 32% of cases the adverse reactions might have been prevented. • Laporte JR, Capellà D. The Spanish drug surveillance system. Med Clin (Barc) 1994;103:335-6. • Aguirre C, Haramburu F. Official systems of Pharmacovigilance in France and in Spain. Comparisons of spontaneous reporting in two regional centers: Pays Basque and Bordeaux. Therapie 1995;50:563-9. This report compares the drug surveillance systems in France and Spain. The Spanish causality assessment method is explained. The
  • LA FARMACOVIGILANCIA EN ESPAÑA: ORGANIZACIÓN, METODOLOGÍA Y GENERACIÓN DE SEÑALES 195 Spanish and French drug surveillance systems are rather similar, but with some variations in the data analysis and differences between causality algorithms used. Spontaneous reporting in two drug sur- veillance centres, Aquitaine (Bordeaux, France) and in the Spanish Basque Country (SBC) (type of reports, reporting form) is compared. Reports received by the two centres during the year 1992 are pre- sented. The SBC Centre has received more reports and differences in the source and type of effects were observed.• Montero D, Madurga M, Palop R, Martín-Serrano G, De Abajo FJ. Organisation of Spanish Pharmacovigilance in the multinational situation: an overview. Drug Inform J 1997; 31:889-93.• Álvarez-Requejo A, Carvajal A, Bégaud B, Moride Y, Vega T, Arias LH. Under-reporting of adverse reactions. Estimate based on a spon- taneous scheme and a sentinel system. Eur J Clin Pharmacol 1998;54:483-8. Spontaneous reporting is the most common method used in pharma- covigilance and the best one to generate signals on new or rare adverse drug reactions (ADRs). Under-reporting is a major draw- back of this system. The objective of this study was to quantify the extent of under-reporting in general practice and to assess the factors which influence it.Details of ADRs collected through a short intensi- ve survey were compared with primary care spontaneous reports received by the Castilla y Leon Regional Pharmacovigilance Centre during a 12-month reference period. The survey was undertaken by a random sample of 146 general practitioners (GPs), providing care to 149,487 people. The pharmacovigilance centre received reports con- cerning the whole regional population (2.5 million) covered by pri- mary health care. The under-reporting coefficient (U) was estimated as the ratio between the number of effects observed by physicians in the survey and those spontaneously reported to the pharmacovigilan- ce centre. The overall under-reporting rate was 1144 [95% confiden- ce interval (CI): 928-1409]. Under-reporting was greater for psychiatric (2119; 945-4752) and gastrointestinal (1946; 1424-2659) disorders. Severe effects were more reported (U = 605; 151-2431)
  • 196 LA FARMACOVIGILANCIA EN ESPAÑA: ORGANIZACIÓN, METODOLOGÍA Y GENERACIÓN DE SEÑALES than moderate (863; 473-1575) and mild (1209; 973-1503) ones. The under-reporting rate was lower for drugs recently marketed (706; 406-1230) and slightly lower for unlabelled effects (1031; 641-1657) The under-reporting rate of ADRs is considerable, though not homo- geneous for the different cases. This should be taken into account when comparing adverse effects (AEs) for different drugs. Under- reporting seems to be positively selective, as it involves mainly the less severe and better-known effects, preserving the value of sponta- neous reporting for signal detection. • Morales-Olivas FJ, Martínez-Mir I, Ferrer JM, Rubio E, Palop V. Adverse drug reactions in children reported by means of the yellow card in Spain. J Clin Epidemiol 2000; 53:1076-80. To analyze the case reports concerning children (14 years or younger) in the Spanish Pharmacovigilance System over a 10-year period (1982-1991). The study of 1419 reports of adverse drug reaction (9.8% of all those received) showed the most commonly involved organs and systems to be the skin, digestive tract, and nervous system (62.8%). The most commonly involved pharmacological groups were antibiotics, respiratory medications, and vaccines (69%). The absolu- te number of reports is higher in children between 1 and 4 years of age (37.9%). There were more reports among males than in females. Less than 5% of the reports notified directly life-threatening or fatal reac- tions. Adverse drug reactions are not common in pediatric patients, and most are mild. However, due to limitations of clinical trials in chil- dren, pharmacoepidemiological studies may be the only source of information on the benefit-risk profile of drugs received by these patients, and as such require special attention. • de Abajo FJ. Improving pharmacovigilance practice beyond sponta- neous reporting. Inter J Pharmaceutical Medicine 2005;19:209-18. • Vallano A, Cereza G, Pedrós C, Agustí A, Danés I, Aguilera C, et al. Obstacles and solutions for spontaneous reporting of adverse reac- tions in the hospital. Br J Clin Pharmacol 2005; 60:653-8.
  • LA FARMACOVIGILANCIA EN ESPAÑA: ORGANIZACIÓN, METODOLOGÍA Y GENERACIÓN DE SEÑALES 197 To describe the opinions of hospital physicians concerning problems regarding the spontaneous reporting of adverse drug reactions (ADRs) and ways to solve them. A qualitative study was carried out. Fifteen focus groups were conducted among physicians working in a tertiary teaching hospital. A total of 208 physicians from different medical specialities participated. The focus group discussions were recorded by three different observers and the transcripts of each ses- sion were analysed for issues and themes emerging from the text. Four types of obstacles to spontaneous reporting were considered particularly important: (i) problems with the ADR(S) diagnosis; (ii) problems with the usual workload and lack of time; (iii) problems related to the organization and activities of the pharmacovigilance system; (iv) and problems related to potential conflicts. The poten- tial solutions suggested for improving spontaneous reporting were to define the kind of ADR(S) which should be reported, to facilitate an easy contact and quick access to the hospital pharmacovigilance system, to facilitate information and support for reporting and feed- back of pharmacovigilance activities. The perception of the different obstacles by the hospital physicians is an important factor in deter- mining the causes of the underreporting of ADRs and addressing these obstacles could lead to an improvement in spontaneous repor- ting. A closer relationship between the doctors and the pharmacovi- gilance centre is suggested as a means of solving these problems. More information is needed to improve the spontaneous reporting of ADR(S) in specialized healthcare.• Esteban Calvo C, Ibáñez Ruiz C, Salgueiro Vázquez E, Manso Rodríguez G. Impact of the spanish pharmacovigilance system recommendations on the publication of cases of adverse drug reac- tion. Aten Primaria 2008;40:555-8. To assess the impact of the recommendations that, the Technical Committee of the Spanish Pharmacovigilance System sent, in 2004, to the editors of Spanish medical journals on the minimum informa- tion required for publication of adverse drug reaction case reports. National suspected adverse drug reactions database (FEDRA). Published adverse drug reaction reports registered in FEDRA,
  • 198 LA FARMACOVIGILANCIA EN ESPAÑA: ORGANIZACIÓN, METODOLOGÍA Y GENERACIÓN DE SEÑALES published in the years before (2003) and after (2005) the recom- mendations were issued. The following data elements were analy- sed: sex, age, dose, disease treated with the suspected drug, length of treatment and adverse drug reaction, temporal sequence, with- drawal effect, and alternative causes. The results of the 2 years were compared. The information in the case reports published between years 2003 and 2005 was not significantly different. The data ele- ments more often incomplete were dose, length of treatment, as well as length of adverse reaction. Approximately one third of the publis- hed case reports included full information. There seems to be a need to improve the data elements content of published adverse drug reactions case reports, so that such documentation can contribute to improve the assessment of alert signals. • Pedrós C, Vallano A, Cereza G, Mendoza-Aran G, Agustí A, Aguile- ra C, et al. An intervention to improve spontaneous adverse drug reaction reporting by hospital physicians: a time series analysis in Spain. Drug Saf 2009;32:77-83. Spontaneous reporting of adverse drug reactions (ADRs) in hospitals is scarce and several obstacles to such reporting have been identified previously. To assess the effectiveness of a multifaceted intervention based on healthcare management agreements for improving spontane- ous reporting of ADRs by physicians in a hospital setting. In 2003, the spontaneous reporting of ADRs was included as one of the objectives of hospital physicians at the Vall d’Hebron Hospital, Barcelona, Spain, within the context of management agreements between clinical services and hospital managers. A continuous intervention related to these management agreements, including periodic educational meetings and economic incentives, was then initiated. We carried out an ecological time series analysis and assessed the change in the total number of spontaneous reports of ADRs, and the number of serious ADRs, unex- pected ADRs, and ADRs associated with new drugs between a period previous to the intervention (from 1998 to 2002) and the period during the intervention (from 2003 to 2005). A time series analysis with ARI- MA (Auto-Regressive Integrated Moving Average) models was perfor- med. The median number of reported ADRs per year increased from 40
  • LA FARMACOVIGILANCIA EN ESPAÑA: ORGANIZACIÓN, METODOLOGÍA Y GENERACIÓN DE SEÑALES 199 (range 23-55) in the first period to 224 (range 98-248) in the second period. In the first period, the monthly number of reported ADRs was stable (3.47 per month; 95% CI 1.90, 5.03), but in the second period the number increased progressively (increase of 0.74 per month; 95% CI 0.62, 0.86). In the second period, the proportion of reported serious ADRs increased nearly 2-fold (63.1% vs 32.5% in the first period). The absolute number of previously unknown or poorly known ADRs incre- ased 4-fold in the second period (54 vs 13 in the first period). There was also an increase in the absolute number of suspected pharmacological exposures to new drugs (97 vs 28) and in the number of different new drugs suspected of causing ADRs (50 vs 19). A continuous intervention based on healthcare management agreements with economic incenti- ves and educational activities is associated with a quantitative and qualitative improvement of spontaneous reporting of ADRs by hospital physicians.2. De la generación de señales a la toma de decisiones • Capellà D, Laporte JR, Castel JM, Tristán C, Cos A, Morales-Oliva FJ. Parkinsonism, tremor, and depression induced by cinnarizine and flunarizine. Br Med J 1988;297:722-3. • Capellà D, Torres F, Avila P, Moreno V, Laporte JR. Cough caused by angiotensin-converting enzyme inhibitors. A series of cases collected by spontaneous notification of adverse reactions. Med Clin (Barc)1991;96:126-8. Cough is one of the possible untoward adverse drug effects of angio- tensin converting enzyme inhibitors. We describe the available infor- mation on 50 cough episodes attributable to captopril and 18 episo- des attributable to enalapril reported to the Spanish Drug Survei- llance System. Cough represented 37% and 39% of the reports of side effects of captopril and enalapril, respectively. There was a remarkable female predominance among the patients with cough. Cough developed at very low doses (15 mg of captopril and 5 mg of
  • 200 LA FARMACOVIGILANCIA EN ESPAÑA: ORGANIZACIÓN, METODOLOGÍA Y GENERACIÓN DE SEÑALES enalapril daily), although the patients on captopril who developed cough were receiving higher doses than those who presented other side effects. A high proportion of patients (29%) continued with the drug for more than six months after cough had developed, sugges- ting the need for a wider knowledge of this side effect. • Bakke O, Manocchia M, de Abajo FJ, Kaitin K, Lasagna L. Drug safety discontinuations in the United Kingdom, the United States and Spain from 1974 through 1993: a regulatory perspective. Clin Pharmacol Ther 1995;58:108-17. The objective of the present study was to compare the number of new chemical entities (NCEs) and new biologicals entities (NBEs) approved for marketing during the period 1974 through 1993 in the United Kingdom, the United States, and Spain that were subse- quently discontinued (removed from the market, withdrawn, or whose license was allowed to lapse) while a question of safety exis- ted. Of the products approved during the two decades of the study period, a total of 29 drugs were subsequently discontinued for safety reasons in at least one of the three countries (United King- dom: 20 safety discontinuations; United States: 10; and Spain: 16). These represent 3% to 4% of all drugs introduced in these countries, an increase compared to the period from 1964 through 1983, when approximately 2% of all NCEs were discontinued for safety reasons. The therapeutic classes most commonly associated with safety discontinuations were the nonsteroidal anti-inflamma- tory drugs (nine drugs), vasodilators (four drugs), and antidepres- sants (three drugs). U.S. companies or their foreign subsidiaries were involved as originators (patent-holders and/or developers) of approximately 40% of the drugs discontinued for safety reasons. • de Abajo FJ, Rodríguez LA, Montero D. Association between selecti- ve serotonin reuptake inhibitors and upper gastrointestinal bleeding: population based case-control study. Br Med J 1999;319:1106-9. To examine the association between selective serotonin reuptake inhi- bitors and risk of upper gastrointestinal bleeding. DESIGN: Popula- tion based case-control study. General practices included in the UK
  • LA FARMACOVIGILANCIA EN ESPAÑA: ORGANIZACIÓN, METODOLOGÍA Y GENERACIÓN DE SEÑALES 201 general practice research database. Subjects: 1651 incident cases of upper gastrointestinal bleeding and 248 cases of ulcer perforation among patients aged 40 to 79 years between April 1993 and Septem- ber 1997, and 10 000 controls matched for age, sex, and year that the case was identified. Review of computer profiles for all potential cases, and an internal validation study to confirm the accuracy of the diagnosis on the basis of the computerised information. Current use of selective serotonin reuptake inhibitors or other antidepressants within 30 days before the index date. Current exposure to selective serotonin reuptake inhibitors was identified in 3.1% (52 of 1651) of patients with upper gastrointestinal bleeding but only 1.0% (95 of 10 000) of con- trols, giving an adjusted rate ratio of 3.0 (95% confidence interval 2.1 to 4.4). This effect measure was not modified by sex, age, dose, or tre- atment duration. A crude incidence of 1 case per 8000 prescriptions was estimated. A small association was found with non-selective sero- tonin reuptake inhibitors (relative risk 1.4, 1.1 to 1.9) but not with antidepressants lacking this inhibitory effect. None of the groups of antidepressants was associated with ulcer perforation. The concurrent use of selective serotonin reuptake inhibitors with non-steroidal anti- inflammatory drugs increased the risk of upper gastrointestinal blee- ding beyond the sum of their independent effects (15.6, 6.6 to 36.6). A smaller interaction was also found between selective serotonin reup- take inhibitors and low dose aspirin (7.2, 3.1 to 17.1). Selective sero- tonin reuptake inhibitors increase the risk of upper gastrointestinal bleeding. The absolute effect is, however, moderate and about equiva- lent to low dose ibuprofen. The concurrent use of non-steroidal anti- inflammatory drugs or aspirin with selective serotonin reuptake inhi- bitors greatly increases the risk of upper gastrointestinal bleeding.• de Abajo, Alvarez-Requejo A, Ayani I, Carrillo JA, Carvajal A, Cas- tillo JR, et al. Safety of meningococcal A and C vaccine. Data from the Spanish drug surveillance system. Meningococcal Vaccine Rese- arch Group of the Spanish System of Drug Surveillance. Gac Sanit 1999;13:462-7. Data on meningococcal vaccines safety are scanty. In 1997 several vaccination campaigns took place in Spain. Thus, this situation was
  • 202 LA FARMACOVIGILANCIA EN ESPAÑA: ORGANIZACIÓN, METODOLOGÍA Y GENERACIÓN DE SEÑALES used to improve our knowledge about the safety profile of this vac- cine. An inquiry was carried out to the Regional Centers of the Spa- nish Pharmacovigilance System to know the number of vaccinated people and the type and number of suspected cases of adverse reac- tions. There were 133 identified cases of suspected adverse reactions associated with meningococcal A and C vaccine until June 1st, 1998. Most of them affected the skin (25,3%) or nervous system (similar proportion). Those of allergic reactions accounted for 35,2%. Two cases were considered as severe, although they were resolved without secuelae. Serious risks were not detected. The Spanish Phar- macosurveillance System as an epidemiological surveillance resour- ce has been useful to know the safety problems associated with anti- meningococcal vaccine in the community. • Ibañez L, Ballarín E, Perez E, Vidal X, Capella D, Laporte JR. Agra- nulocytosis induced by pyrithyldione, a sedative hypnotic drug. Eur J Clin Pharmacol 2000;55:761-4. Pyrithyldione, a sedative-hypnotic drug with a poor clinical phar- macological development, was associated with anecdotal cases of agranulocytosis in the 1940s in the USA, in the 1960s and 1970s in the ex-Democratic Republic of Germany and in the 1980s in Japan. We describe the estimation of the risk of agranulocytosis associated with its use in Spain, which led to its withdrawal from the market. In collaboration with the haematology units of all the hospitals in a defined area (3.3-3.9 x 10(6) inhabitants), all cases of agranulocy- tosis meeting strict diagnostic criteria were identified. Each case - defined as an episode of agranulocytosis - was reviewed by a hae- matologist without knowledge of previous drug exposures. Cases and age-, gender- and hospital-matched controls were interviewed with a structured questionnaire about previous drug exposures. In addition, in order to estimate the risk of pyrithyldione-associated agranulocytosis through a case-population approach, its consump- tion among the cases was compared with its consumption among the general population. After a follow-up of 66.5 x 10(6) person-years, 330 cases of agranulocytosis (230 community cases) were assem- bled. Reliable information on previous exposures was obtained for
  • LA FARMACOVIGILANCIA EN ESPAÑA: ORGANIZACIÓN, METODOLOGÍA Y GENERACIÓN DE SEÑALES 203 204 cases. They were compared with 1314 controls. Eleven patients (14 cases, 6.9%) and zero controls had been exposed to pyrithyldio- ne. The adjusted OR was 200.11 (CI 95% 22. 62-infinity). All patients were female; none had a fatal outcome; three exhibited positive rechallenge; and all had concomitantly taken other drugs. Although pyrithyldione was a prescription-only medicine, only 8% had been dispensed with medical prescriptions. Assuming the worst case, i.e. that all the exposed cases could be attributed to pyrithyl- dione, the incidence was 35.6 cases per 100, 000 patient-years (95% CI, 18.9-60.9), which gives a risk ratio estimate of 109.6 (57.5- 191.5) if compared with the incidence of agranulocytosis among the non-exposed population [3.26 cases (CI 95% 2.83-3.71) per 10(6) inhabitants and per year]. Pyrithyldione was viewed by pharmacists as a mild hypnotic, and apparently this had conferred to this drug an unjustified image of safety. The National Commission of Pharmaco- vigilance recommended to the Ministry of Health its withdrawal from the market when eight cases of agranulocytosis had been iden- tified. However, it took more than 2 years to withdraw it, and six additional cases occurred in the study area. This illustrates the need for quick regulatory action when pharmacoepidemiological data suggest an unfavourable benefit/risk ratio.• Castillo JR, Torelló J, Hernandez A. Liver injury caused by ebrotidi- ne: a new example of the utility of the postmarketing surveillance. Eur J Clin Pharmacol 2000;56:187-9.• Carvajal García-Pando A, García del Pozo J, Sánchez AS, Velasco MA, Rueda de Castro AM, Lucena MI. Hepatotoxicity associated with the new antidepressants. J Clin Psychiatry 2002;63:135-7. Safety profiles of classical and new antidepressants are well esta- blished. Hepatotoxicity is known to occur. Recently, several cases of severe hepatic injury associated with the new antidepressants have been reported, prompting us to quantify this risk. To estimate the cumulative incidence of hepatic adverse reactions associated with antidepressants, we used cases of hepatic damage collected via spontaneous reporting and included in the Spanish Pharmacovigi-
  • 204 LA FARMACOVIGILANCIA EN ESPAÑA: ORGANIZACIÓN, METODOLOGÍA Y GENERACIÓN DE SEÑALES lance System database; for exposure, we have used data from drug sales to the Spanish National Health System. The estimated reported incidence did not show major differences for the antidepressants stu- died, ranging from 1.28 cases per 100,000 patient-years for sertra- line to 4.00 for clomipramine, except for nefazodone, which was the agent that had the highest incidence with 28.96 cases per 100,000 patient-years. The reported incidence of hepatic adverse reactions to nefazodone seems to be higher than that estimated so far. Given the high prevalence of depression and the widespread use of antidepres- sants, physicians should be alert to the possibility that these medi- cations cause hepatitis and consider early discontinuation of an antidepressant if the condition is suspected. • Macià MA, Carvajal A, del Pozo JG, Vera E, del Pino A. Hepatoto- xicity associated with nimesulide: data from the Spanish Pharmaco- vigilance System. Clin Pharmacol Ther 2002;72:596-7. • Gómez-Reino JJ, Carmona L, Valverde VR, Mola EM, Montero MD. Treatment of rheumatoid arthritis with tumor necrosis factor inhibitors may predispose to significant increase in tuberculosis risk: a multicenter active-surveillance report. Arthritis Rheum 2003; 48:2122-7. The long-term safety of therapeutic agents that neutralize tumor necrosis factor (TNF) is uncertain. Recent evidence based on spon- taneous reporting shows an association with active tuberculosis (TB). We undertook this study to determine and describe the long- term safety of 2 of these agents, infliximab and etanercept, in rheu- matic diseases based on a national active-surveillance system follo- wing the commercialization of the drugs. We analyzed the safety data actively collected in the BIOBADASER (Base de Datos de Produc- tos Biológicos de la Sociedad Española de Reumatología) database, which was launched in February 2000 by the Spanish Society of Rheumatology. For the estimation of TB risk, the annual incidence rate in patients treated with these agents was compared with the background rate and with the rate in a cohort of patients with rheu- matoid arthritis (RA) assembled before the era of anti-TNF treat-
  • LA FARMACOVIGILANCIA EN ESPAÑA: ORGANIZACIÓN, METODOLOGÍA Y GENERACIÓN DE SEÑALES 205 ment. Seventy-one participating centers sent data on 1,578 treat- ments with infliximab (86%) or etanercept (14%) in 1,540 patients. Drug survival rates (reported as the cumulative percentage of patients still receiving medication) for infliximab and etanercept pooled together were 85% and 81% at 1 year and 2 years, respecti- vely. Instances of discontinuation were essentially due to adverse events. Seventeen cases of TB were found in patients treated with infliximab. The estimated incidence of TB associated with infliximab in RA patients was 1,893 per 100,000 in the year 2000 and 1,113 per 100,000 in the year 2001. These findings represent a significant increased risk compared with background rates. In the first 5 months of 2002, after official guidelines were established for TB prevention in patients treated with biologics, only 1 new TB case was registered (in January). Therapy with infliximab is associated with an increa- sed risk of active TB. Proper measures are needed to prevent and manage this adverse event.• Pedrós C, Cereza G, García N, Laporte JR. Liver toxicity of Came- lia sinensis dried etanolic extract. Med Clin (Barc) 2003;121:598-9.• de Abajo FJ, Mesenguer CM, Antiñolo G, García Rodríguez LA, Montero D, Castillo JR, et al. Labor induction with dinoprostone or oxytocine and postpartum disseminated intravascular coagulation: a hospital-based case-control study. Am J Obstet Gynecol 2004 191:1637-43. This study was undertaken to test the hypothesis of an association between pharmacologic agents used for labor induction, in particu- lar dinoprostone, and postpartum disseminated intravascular coa- gulation (DIC). A retrospective hospital-based case-control study. Adjusted odds ratios (AOR) were calculated by a conditional logis- tic regression. Forty valid cases of postpartum DIC were compared against 197 matched controls. Labor was induced in 17% of con- trols, and 56% of cases (AOR = 7.2; 95% CI: 2.1-24.6). The asso- ciation was observed for both dinoprostone (AOR = 6.7; 95% CI: 1.7-26.5) and oxytocin (AOR = 8.4; 95% CI: 1.4-50.9). Other risk factors identified were as follows: a maternal age older than 34
  • 206 LA FARMACOVIGILANCIA EN ESPAÑA: ORGANIZACIÓN, METODOLOGÍA Y GENERACIÓN DE SEÑALES years (AOR = 9.5; 95% CI: 2.4-37.7), complications during preg- nancy (AOR = 5.5; 95% CI: 1.3-22.8), and a gestational age of over 40 weeks (AOR = 3.5; 95% CI: 1.1-11.1). Such factors were shown to also have an interaction with the induction of labor. Oxytocin aug- mentation showed a negative association (AOR = 0.1; 95% CI: 0.02-0.4). The absolute risk attributable to induction was estimated in 5 per 10,000 deliveries. The pharmacologic induction of labor is associated with an increased risk of postpartum DIC, regardless the substance used. Although the absolute risk seems to be quite low, the obstetricians should not neglect it, in particular for the special risk groups identified. • Laporte JR, Ibáñez L, Vidal X, Vendrell L, Leone R. Upper gas- trointestinal bleeding associated with the use of NSAIDs: newer ver- sus older agents. Drug Saf 2004;27:411-20. The relative gastrointestinal toxicity of NSAIDs in normal clinical practice is unknown. The aim of this study was to estimate the risk of upper gastrointestinal bleeding associated with NSAIDs and anal- gesics, with special emphasis on those agents that have been intro- duced in recent years. Multicentre case-control study. All incident community cases of upper gastrointestinal bleeding from a gastric or duodenal lesion in patients aged >18 years of age (4309 cases). After secondary exclusions, 2813 cases and 7193 matched controls were included in the analysis. Eighteen hospitals in Spain and Italy with a total study experience of 10,734,897 person-years. Odds ratios of upper gastrointestinal bleeding for each drug, with adjus- tment for potential confounders. For each individual drug the refe- rence category was defined as those not exposed to the drug. The incidence of upper gastrointestinal bleeding was 401.4 per million inhabitants aged >18 years. Thirty-eight percent of cases were attri- butable to NSAIDs. Individual risks for each NSAID were dose dependent. Ketorolac was associated with the highest risk estimate (24.7; 95% CI 8.0, 77.0). For newer NSAIDs, the risks were as follows: aceclofenac 1.4 (95% CI 0.6, 3.3), celecoxib 0.3 (95% CI 0.03, 4.1), dexketoprofen 4.9 (95% CI 1.7, 13.9), meloxicam 5.7 (95% CI 2.2, 15.0), nimesulide 3.2 (95% CI 1.9, 5.6) and rofecoxib
  • LA FARMACOVIGILANCIA EN ESPAÑA: ORGANIZACIÓN, METODOLOGÍA Y GENERACIÓN DE SEÑALES 207 7.2 (95% CI 2.3, 23.0). The risk was significantly increased in patients with a history of peptic ulcer and/or upper gastrointestinal bleeding, and in those taking antiplatelet drugs. NSAID-induced upper gastrointestinal bleeding is a common cause of hospital admission. Apart from the patient’s history of peptic ulcer, its risk depends on the particular drug and its dose, and on concomitant tre- atments. Our results do not confirm that greater selectivity for COX- 2 confers less risk of upper gastrointestinal bleeding.• Ibáñez L, Vidal X, Ballarín E, Laporte JR. Agranulocytosis associated with dipyrone (metamizol). Eur J Clin Pharmacol 2005;60:821-9. Reported estimates of the risk of agranulocytosis associated with metamizol have varied by several orders of magnitude. We assessed this association in a large database for the surveillance of blood dyscrasias. Since 1980, all laboratory units of haematology in a defined area (3.3-4.1x10(6) inhabitants) contribute to the ascertain- ment of all cases of agranulocytosis meeting strict diagnostic crite- ria. These cases of patients with agranulocytosis and sex-, age-, hos- pital- and date-matched controls were interviewed using a structu- red questionnaire about previous drug exposures, and relative risks were calculated for several categories of exposure to metamizol. After a total follow-up of 78.73x10(6) person-years, 273 community cases of agranulocytosis had been found—of which 96 were exclu- ded for various reasons and 177 were included in the case-control analysis—and were compared with 586 matched controls. Thirty cases of agranulocytosis (16.9%) and nine controls (1.5%) had been exposed to metamizol during the week before the index day. The adjusted relative risk was 25.8 [95% confidence interval (CI), 8.4- 79.1], and the attributable incidence was 0.56 (0.4-0.8) cases per million inhabitants and per year. The risk disappeared after more than 10 days since the last dose of metamizol, and it increased with duration of use. Those with agranulocytosis exposed to metamizol had taken the drug for longer periods than the exposed controls. Compared with the cases recently reported from Sweden, the dura- tion of use of metamizol by our exposed cases was substantially shorter, and the use of concomitant medications potentially causing
  • 208 LA FARMACOVIGILANCIA EN ESPAÑA: ORGANIZACIÓN, METODOLOGÍA Y GENERACIÓN DE SEÑALES agranulocytosis was lower. In our milieu, agranulocytosis attributa- ble to metamizol is rare. Geographical disparities in its risk estima- te can be partly explained by differences in its patterns of use, in terms of dose, duration and concomitant medications. • Andrade RJ Lucena MI, Fernández C, Pelaez G, Pachkoria K, Gar- cía-Ruiz, E, et al., on behalf of the Spanish group for the Study of Drug-Induced Liver Disease. Drug-induced liver injury: an analysis of 461 incidences submitted to the Spanish registry over a 10-year period. Gastroentrology 2005;129;512-21. Progress in the understanding of susceptibility factors to drug-indu- ced liver injury (DILI) and outcome predictability are hampered by the lack of systematic programs to detect bona fide cases. A coope- rative network was created in 1994 in Spain to identify all suspicions of DILI following a prospective structured report form. The liver damage was characterized according to hepatocellular, cholestatic, and mixed laboratory criteria and to histologic criteria when avai- lable. Further evaluation of causality assessment was centrally per- formed. Since April 1994 to August 2004, 461 out of 570 submitted cases, involving 505 drugs, were deemed to be related to DILI. The antiinfective group of drugs was the more frequently incriminated, amoxicillin-clavulanate accounting for the 12.8% of the whole series. The hepatocellular pattern of damage was the most common (58%), was inversely correlated with age (P < .0001), and had the worst outcome (Cox regression, P < .034). Indeed, the incidence of liver transplantation and death in this group was 11.7% if patients had jaundice at presentation, whereas the corresponding figure was 3.8% in nonjaundiced patients (P < .04). Factors associated with the development of fulminant hepatic failure were female sex (OR = 25; 95% CI: 4.1-151; P < .0001), hepatocellular damage (OR = 7.9; 95% CI: 1.6-37; P < .009), and higher baseline plasma bilirubin value (OR = 1.15; 95% CI: 1.09-1.22; P < .0001). Patients with drug-induced hepatocellular jaundice have 11.7% chance of pro- gressing to death or transplantation. Amoxicillin-clavulanate stands out as the most common drug related to DILI.
  • LA FARMACOVIGILANCIA EN ESPAÑA: ORGANIZACIÓN, METODOLOGÍA Y GENERACIÓN DE SEÑALES 209• Ibáñez L, Vidal X, Ballarín E, Laporte JR. Population-based drug- induced agranulocytosis. Arch Intern Med 2005;165: 869-74. Since the publication of a major international case-control study on the risk of agranulocytosis associated with the use of medicines in the 1980s, many new drugs have been introduced in therapeutics. Seventeen units of hematology contribute to the case-control survei- llance of agranulocytosis and aplastic anemia in Barcelona, Spain. After a follow-up of 78.73 million person-years, 177 community cases of agranulocytosis were compared with 586 sex-, age, and hospital-matched control subjects with regard to previous use of medicines. The annual incidence of community-acquired agranu- locytosis was 3.46:1 million, and it increased with age. The fatality rate was 7.0%, and the mortality rate was 0.24:1 million. The drug most strongly associated with a risk of agranulocytosis was ticlopi- dine hydrochloride with an odds ratio (OR) of 103.23 (95% confi- dence interval [CI], 12.73-837.44), followed by calcium dobesilate (OR, 77.84 [95% CI, 4.50-1346.20]), antithyroid drugs (OR, 52.75 [95% CI, 5.82-478.03]), dipyrone (metamizole sodium and metami- zole magnesium) (OR, 25.76 [95% CI, 8.39-179.12]), and spirono- lactone (OR, 19.97 [95% CI, 2.27-175.89]). Other drugs associated with a significant risk were pyrithyldione, cinepazide, aprindine hydrochloride, carbamazepine, sulfonamides, phenytoin and pheny- toin sodium, beta-lactam antibiotics, erythromycin stearate and erythromycin ethylsuccinate, and diclofenac sodium. Individual attributable incidences for all these drugs, which collectively accounted for 68.6% of cases, were less than 1:1 million per year. Agranulocytosis is rare but serious. A few drugs account for two thirds of the cases. Our results also provide reassurance regarding the risk associated with a number of newly marketed drugs.• Díaz RL, Gardeazabal J, Manrique P, Ratón JA, Urrutia I, Rodrí- guez-Sasian JM, et al. Greater allergenicity of topical ketoprofen in contact dermatitis confirmed by use. Contact Dermatitis 2006;54:239-43. The use of topical non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) is very popular in spite of their doubtful efficacy and high number of
  • 210 LA FARMACOVIGILANCIA EN ESPAÑA: ORGANIZACIÓN, METODOLOGÍA Y GENERACIÓN DE SEÑALES generally not serious, but preventable, adverse effects, especially photoallergy. The allergenic potential of different topical NSAIDs was determined by performing a retrospective observational study of the period 1996-2001 and comparing the cases of allergy and photoallergy with the use of each topical NSAID. The diagnoses were obtained from a review of the clinical records of patch/photo- patch testing carried out in the dermatology departments of 2 public hospitals in Bizkaia (Spain). The use of the different topical NSAIDs was obtained from invoices sent to the National Health System and the Reporting odds ratio (ROR) and Proportional reporting ratio (PRR) disproportionality estimates of the FEDRA database of the Spanish Pharmacovigilance System. A total of 139 contact reactions to topical NSAIDs were found with ketoprofen being responsible for 28% of the allergies and 82% of the contact photoallergies in spite of not being the most used topical NSAID (third in the ranking, diclofenac was the first). The ROR for keto- profen was 3.9 (2.4-6.4) and the PRR 3.4 (2.1-5.5), thus confirming the possibility of a warning signal. The results support the need for regulatory action on topical ketoprofen. • Manso G, Thole Z, Salgueiro E, Revuelta P, Hidalgo A. Spontaneous reporting of hepatotoxicity associated with antiandrogens: data from the Spanish pharmacovigilance system. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2006;15:253-9. To analyse the type and main features of the hepatotoxicity induced by steroidal and non-steroidal antiandrogens spontaneously repor- ted by physicians, pharmacists and nurses. This analysis could increase the information related to these adverse reactions mainly available from the published isolated cases. Using the Spanish Phar- macovigilance database we searched for spontaneous reports recor- ded since the date of approval of each antiandrogen up to the pre- sent time. We analysed the frequency of liver disorders, the preferred terms coded, the presence of other hepatotoxic drugs, and the cha- racteristics of cases of hepatitis. Liver disorders were the most com- mon adverse reactions associated with flutamide and bicalutamide, but not with cyproterone acetate. ‘Hepatitis’ and ‘cholestatic hepati-
  • LA FARMACOVIGILANCIA EN ESPAÑA: ORGANIZACIÓN, METODOLOGÍA Y GENERACIÓN DE SEÑALES 211 tis’ were the most frequent terms coded. In 38% of the reports rela- ted to cyproterone acetate, 18% of those related to flutamide and 33% of those related to bicalutamide the patient had simultaneously received other hepatotoxic drugs. The disproportionality analysis of hepatitis showed a strong association with flutamide and a weak association with bicalutamide and cyproterone acetate. Mean doses of flutamide and bicalutamide were very close to their defined daily dose (DDD) to treat prostate cancer, although in the case of cypro- terone acetate it was slightly higher. The latency period of hepatitis was between 3 and 10 months for the three antiandrogens, and the recovery period was shorter (0.5-3 months). The majority of the reported cases of hepatitis evolved favourably. Our results highlight the hepatotoxic potential of flutamide compared to cyproterone ace- tate. The data related to bicalutamide should be cautiously conside- red due to the smaller number of reports.• Duque JM, Ferreiro J, Salgueiro E, Manso G. Hepatotoxicity asso- ciated with the consumption of herbal slimming products. Med Clin (Barc) 2007;128:238-9.• Carvajal A, Macias D, Gutierrez A, Ortega S, Sainz M, Martín Arias LH, et al. Gynaecomastia associated with proton pump inhibitors: a case series from the Spanish Pharmacovigilance System. Drug Saf 2007;30:527-31. Proton pump inhibitors (PPIs) are widely used in the management of peptic ulcer and related symptoms. They have been linked to certain endocrine adverse reactions, including gynaecomastia. The aim of the present study is to investigate the association between the use of PPIs and the development of gynaecomastia. Reports of cases of gynaecomastia that had putatively been induced by PPIs and that had been collected by the Spanish Pharmacovigilance System via the ‘yellow card’ scheme were analysed. Reporting odds ratios (RORs) were calculated as a measure of disproportionality. Twenty-four cases of gynaecomastia associated with PPIs were identified in the database of the Spanish Pharmacovigilance System. Overall, there was a clear temporal sequence of events in all cases and the adverse
  • 212 LA FARMACOVIGILANCIA EN ESPAÑA: ORGANIZACIÓN, METODOLOGÍA Y GENERACIÓN DE SEÑALES effect disappeared after drug withdrawal in most of the cases; 14 patients were also receiving other drugs at the time of the adverse effect. The ROR for omeprazole exposure versus no exposure, but not that for other PPIs, showed a statistically significant elevation (ROR adjusted for age 5.23; 95% CI 3.32, 8.26). Considering the wides- pread use of PPIs, gynaecomastia may affect a large number of patients. In most cases, the condition seems to be reversible with drug withdrawal. Doctors should be aware of this potential adverse reac- tion when prescribing PPIs to their patients over long periods of time. • Boada JN, Boada C, García-Sáiz M, García M, Fernández E, Gómez E. Net efficacy adjusted for risk (NEAR): a simple procedure for measuring risk: benefit balance. Plos One 2008;3:3580-6. Although several mathematical models have been proposed to assess the risk:benefit of drugs in one measure, their use in practice has been rather limited. Our objective was to design a simple, easily applicable model. In this respect, measuring the proportion of patients who respond favourably to treatment without being affected by adverse drug reactions (ADR) could be a suitable endpoint. However, remarkably few published clinical trials report the data required to calculate this proportion. As an approach to the problem, we calculated the expected proportion of this type of patients. Theo- retically, responders without ADR may be obtained by multiplying the total number of responders by the total number of subjects that did not suffer ADR, and dividing the product by the total number of subjects studied. When two drugs are studied, the same calculation may be repeated for the second drug. Then, by constructing a 2 x 2 table with the expected frequencies of responders with and without ADR, and non-responders with and without ADR, the odds ratio and relative risk with their confidence intervals may be easily calculated and graphically represented on a logarithmic scale. Such measures represent “net efficacy adjusted for risk” (NEAR). We assayed the model with results extracted from several published clinical trials or meta-analyses. On comparing our results with those originally reported by the authors, marked differences were found in some cases, with ADR arising as a relevant factor to balance the clinical
  • LA FARMACOVIGILANCIA EN ESPAÑA: ORGANIZACIÓN, METODOLOGÍA Y GENERACIÓN DE SEÑALES 213 benefit obtained. The particular features of the adverse reaction that must be weighed against benefit is discussed in the paper. NEAR representing overall risk-benefit may contribute to improving kno- wledge of drug clinical usefulness. As most published clinical trials tend to overestimate benefits and underestimate toxicity, our measu- re represents an effort to change this trend.• Manso G, López-Rivas L, Duque JM, Salgueiro E. Spanish reports of hepatotoxicity associated with Herbalife products. J Hepatol 2008; 49:289-90.• Sainz M, del Pozo JG, Arias LH, Carvajal A. Strontium ranelate may cause alopecia. Br Med J 2009; 338:1210.
  • 15 Documentos fundacionales y legislación Puede decirse que la preocupación por la seguridad de los medicamentosha existido siempre. También puede aceptarse que el conocimiento de la mis-ma ha alcanzado a todos los estratos sociales como muestran tanto obras cien-tíficas y académicas como literarias. En cambio, las medidas legislativas sonmás recientes y han ido ganando en complejidad desde el denominado “desas-tre de la talidomida”. A partir de este momento, se hicieron más exigentes losensayos para el desarrollo de los medicamentos, se reguló el estudio y segui-miento de las reacciones adversas producidas por los medicamentos comer-cializados y se crearon los sistemas de farmacovigilancia. En España, esta regulación comienza con la Orden de 12 de Noviembrede 1973 sobre Farmacovigilancia en la que se encarga a la Dirección Generalde Sanidad, a través del Centro Nacional de Farmacobiología, el desarrollo delas actividades necesarias para “controlar y vigilar las reacciones adversasresultantes de la aplicación de medicamentos” y establece los tipos de reac-ciones a notificar, los orígenes potenciales de las mismas y su envío a las Jefa-turas Provinciales de Sanidad, mediante un impreso específico. Posteriormente a la realización del Programa Piloto de Notificación deReacciones Adversas a Medicamentos de Cataluña y del Informe de la Orga-nización Mundial de la Salud a cargo de Inga Lunde en 1984, se publica la
  • 216 DOCUMENTOS FUNDACIONALES Y LEGISLACIÓNOrden de 25 de Junio de 1985 de creación de la Comisión Nacional de Far-macovigilancia “como órgano consultivo del Ministerio de Sanidad y Consu-mo en materia de efectos adversos o tóxicos de los medicamentos” y se leasignan funciones de evaluación de las notificaciones, de propuesta de estu-dios para mejorar el funcionamiento de la Farmacovigilancia y de asesora-miento del Ministerio de Sanidad y Consumo sobre medidas a adoptar paraprevenir incidentes relacionados con la utilización de medicamentos. Tam-bién establece la composición de esta Comisión que es modificada, igual quesu Comité Permanente, por la Orden de 8 de Enero de 1987 del Ministerio deSanidad y Consumo. El año siguiente, 1988, el Consejo Interterritorial, en su reunión del 13 deJulio aprueba la propuesta de la Ponencia de Farmacovigilancia en la que seestablece que el Sistema Español de Farmacovigilancia debe trabajar con unametodología científica única, promueve la creación de Centros Autonómicosde Farmacovigilancia, establece que la función de coordinación la ejerce elMinisterio de Sanidad y Consumo con el apoyo de la Comisión Nacional y delComité Técnico (en el que están representados todos los Centros) que tendrála misión de “asegurar la coordinación de los trabajos de los centros”. Esteinforme, que contiene, así mismo, indicaciones sobre la financiación de loscentros y de la formación de sus técnicos propone que los Centros Autonómi-cos “deben entenderse como pequeñas unidades funcionales vinculadas al Sis-tema Sanitario y abiertas a los especialistas de la región a través de sus Comi-tés de Evaluación” y “deberán asimismo tratar de coordinar otras actividadesde farmacovigilancia que puedan realizarse en el ámbito de su comunidad”. En un marco normativo de rango superior la Ley 14/1986, de 25 de Abril,General de Sanidad, establece en su artículo 95.5 que “Todas las personascualificadas que presten sus servicios en los Servicios Sanitarios y de inves-tigación y de desarrollo tecnológico público tienen el derecho de participar yel deber de colaborar en la evaluación y control de medicamentos y produc-tos sanitarios” y dedica el art. 99 a la obligación de declarar en los siguientetérminos: “Los importadores, fabricantes y profesionales sanitarios tienen laobligación de comunicar los efectos adversos causados por los medicamentosy productos sanitarios, cuando de ellos pueda derivarse un peligro para la vidao la salud de los pacientes.
  • DOCUMENTOS FUNDACIONALES Y LEGISLACIÓN 217 Un salto cualitativo se produce con la promulgación de la Ley 25/1990,del 20 de Diciembre, del Medicamento que, en su Título Segundo, denomi-nado “De los medicamentos” incluye el Capítulo Sexto referido a “Farmaco-vigilancia” y dedica el artículo 57 a la obligación de declarar y el 58 al Siste-ma Español de Farmacovigilancia. La nueva Ley 29/2006 de 26 de julio, de garantías y uso racional de medi-camentos y productos sanitarios, dedica el artículo 28 a las garantías de segu-ridad de medicamentos enumerando algunos de los tipos de ensayos en la fasede desarrollo relacionados con la evaluación de la seguridad de los medica-mentos. También recoge en su punto 4 la obligación de declarar tanto de lasAdministraciones Sanitarios como los profesionales sanitarios, laboratoriosfarmacéuticos y almacenes mayoristas. Asimismo, dedica el Capítulo VI a las“Garantías de seguimiento de la relación beneficio/riesgo en os medicamen-tos”: Todos los artículos (53 a 57) de este Capítulo están relacionados con laFarmacovigilancia de medicamentos de uso humano o veterinario. Por otra parte, el Real Decreto 520/1990, de 26 de marzo de 1999, queaprueba el Estatuto de la Agencia del Medicamento establece como objetivoesencial de la Agencia “garantizar que los medicamentos de uso humano y deuso veterinario autorizados y registrados respondan a estrictos criterios decalidad, seguridad y eficacia”. Ese mismo Real Decreto contiene una serie de artículos relacionados conla seguridad de medicamentos y la Farmacovigilancia. Así, el art. 5.19 esta-blece como función de la Agencia “planificar, coordinar, evaluar y desarrollarel Sistema Español de Farmacovigilancia”, el art. 14 describe las funciones dela Subdirección General de Medicamentos y en los art. 24 a 28 quedan reco-gidos la definición, naturaleza y funcionamientos, funciones y estructura delComité de Seguridad de Medicamentos de Uso Humano. El Real Decreto 767/1993 de 21 de mayo, por el que se regula la evalua-ción, autorización, registro y condiciones de dispensación de especialidadesfarmacéuticos y otros medicamentos de uso humano fabricados industrial-mente, establece, en su artículo 37, la obligatoriedad del titular de autoriza-ción de medicamentos de “registrar y notificar al Ministerio de Sanidad yconsumo y a la Comunidad Autónoma, a través del Sistema Español de Far-macovigilancia, toda sospecha de reacción adversa grave que le haya sido
  • 218 DOCUMENTOS FUNDACIONALES Y LEGISLACIÓNcomunicada por un profesional sanitario, dentro de los quince días siguientesa la recepción”. Además, mantendrá un registro detallado de todas las reac-ciones adversas que haya conocido y las comunicará al Ministerio de Sanidady Consumo y a las Comunidades Autónomas al menos cada 6 meses durantelos dos años siguientes a la autorización, una vez al año durante los tres añossiguientes y, después, cada cinco años junto con la solicitud de revalidaciónde la autorización. Este artículo es modificado por el Real Decreto 200/1995 de 7 de diciem-bre que también añade un articulo 37bis en el que se define lo que debe enten-derse por reacción adversa, reacción adversa grave y reacción adversa ines-perada. Ambos artículos 37 y 37bis fueron derogados por el Real Decreto711/2002, de 19 de julio por el que se regula la farmacovigilancia de medica-mentos de uso humano. Por último, se han publicado dos Reales Decretos por los que se regulala farmacovigilancia en España, el Real Decreto 711/2002, de 19 de Julio, porel que se regula la farmacovigilancia de medicamentos de uso humano y elReal Decreto 1344/2007, de 11 de Octubre, por el que se regula la farmaco-vigilancia de medicamentos.Relación de documentos:• Orden del 12 de Noviembre de 1973 sobre Farmacovigilancia (ver anexo).• Tarjeta de Notificación de Reacciones Adversas de 1973 (ver anexo).• Informe de Inga Lunde, 1984 (ver anexo).• Orden del 25 de junio de 1985 de creación de la Comisión Nacional de Farmacovigilancia (ver anexo).• Impreso de recogida de datos del programa de Vigilancia Intensiva de Pacientes Hospitalizados iniciado por el Hospital Clínico de San Carlos de Madrid, 1986 (ver anexo).• Ley 14/1986, de 25 de abril, General de Sanidad.• Orden de 8 de enero de 1987 que actualiza la composición de la Comi- sión Nacional de Farmacovigilancia (ver anexo).
  • DOCUMENTOS FUNDACIONALES Y LEGISLACIÓN 219• Acta de la reunión del Consejo Interterritorial en la que se aprueba el informe de la Ponencia sobre Farmacovigilancia, 1988 (ver anexo).• Acta del acuerdo por el que el ISCiii asume la condición de Centro Coor- dinador del SEFV-H (ver anexo).• Ley 25/1990, de 20 de Diciembre, del Medicamento.• Real Decreto 767/1993 de 21 de mayo, por el que se regula la evaluación, autorización, registro y condiciones de dispensación de especialidades farmacéuticas y otros medicamentos de uso humano fabricados indus- trialmente, modificado por el Real Decreto 2000/1995 de 7 diciembre.• Real Decreto 520/1990, de 26 de marzo de 1999, que aprueba el Estatu- to de la Agencia Española del Medicamento.• Real Decreto 711/2002, de 19 de julio, por el que se regula la farmaco- vigilancia de medicamentos de uso humano.• Ley 29/2006, de 26 de julio, de garantías y uso racional del medicamen- tos y productos sanitarios.• Real Decreto 1344/2007 de 11 de octubre, por el que se regula la farma- covigilancia de medicamentos.
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