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6 wer8212pneumococcus child-mar07_position_paper_spanish 6 wer8212pneumococcus child-mar07_position_paper_spanish Document Transcript

  • VACUNA ANTINEUMOCÓCICA CONJUGADA PARA LA INMUNIZACIÓN INFANTIL Documento de Posición de la OMSDe conformidad con su mandato de proporcionar orientación a los EstadosMiembros sobre asuntos de política sanitaria, la OMS publica una serie dedocumentos de posición actualizados periódicamente sobre vacunas ycombinaciones de vacunas contra enfermedades que tienen repercusiones en lasalud pública internacional. En estos documentos, que se ocupan básicamente dela utilización de las vacunas en programas de inmunización en gran escala, seresume la información de base esencial acerca de las enfermedades y las vacunasrespectivas y se concluye exponiendo la posición actual de la OMS sobre suutilización en todo el mundo.Los documentos se han sometido al examen de varios expertos de dentro y fuera dela OMS, y desde abril de 2006 los examina y aprueba el Grupo de Expertos enAsesoramiento Estratégico (SAGE) de la OMS sobre Inmunización. Losdocumentos de posición están destinados fundamentalmente a los funcionariosnacionales de salud pública y los directores de programas de inmunización. Sinembargo, también pueden tener interés para los organismos internacionales definanciación, la industria de la fabricación de vacunas, la comunidad médica, losmedios de comunicación científicos y el público.El presente documento de posición sobre las vacunas antineumocócicas actualiza ysustituye el documento correspondiente publicado anteriormente en el Parteepidemiológico semanal1 relativo a la utilización de la vacuna antineumocócicaconjugada en niños pequeños. El SAGE aprobó estas recomendacionesactualizadas en noviembre de 20062. Las políticas actualizadas de la OMS sobre lautilización de la vacuna antineumocócica de polisacáridos 23-valente se publicaránmás adelante, tras el examen de los datos por el SAGE.Resumen y conclusionesLas enfermedades provocadas por Streptococcus pneumoniae (S. pneumoniae oneumococo) constituyen un problema importante de salud pública en todo el mundo.Entre las enfermedades graves causadas a menudo por neumococos están laneumonía, la meningitis y la bacteriemia febril; la otitis media, la sinusitis y labronquitis son manifestaciones más frecuentes, pero menos graves. En 2005, la
  • OMS estimó que cada año morían por enfermedades neumocócicas 1,6 millones depersonas, de las cuales entre 0,7 y un millón son niños3 de <5 años, la mayoría depaíses en desarrollo.No se conoce la magnitud de la carga de morbilidad neumocócica en las personasde edad de los países en desarrollo. En el mundo desarrollado, la mayor carga demorbilidad corresponde a los niños de <2 años y las personas de edad. La infecciónpor el VIH y otras situaciones asociadas con la inmunodeficiencia aumentanenormemente la probabilidad de contraer una enfermedad neumocócica. Lacreciente resistencia de S. pneumoniae a los antibióticos utilizados habitualmentepone de relieve la necesidad urgente de utilizar vacunas para combatir lasenfermedades neumocócicas.Los anticuerpos contra los antígenos de polisacáridos capsulares de S. pneumoniaeproporcionan protección de un serotipo específico contra las infeccionesneumocócicas; las vacunas antineumocócicas se han concebido para hacer frente alos serotipos asociados con mayor frecuencia con las enfermedades neumocócicasgraves.En la actualidad se comercializan internacionalmente una vacuna conjugada depolisacáridosproteínas heptavalente y una vacuna no conjugada de polisacáridosque abarca 23 serotipos. La vacuna 23-valente está destinada fundamentalmente alos niños de más edad y los adultos con un riesgo elevado de sufrir una enfermedadneumocócica. No está autorizada su utilización en niños de <2 años, queconstituyen el principal grupo destinatario de las recomendaciones de la presentenota sobre las vacunas. Así pues, la vacuna 23-valente no se examinaráulteriormente en este documento de posición.Los serotipos incluidos en la vacuna antineumocócica conjugada heptavalenteabarcan el 65-80% de los asociados con las enfermedades neumocócicas invasivasen los niños pequeños de los países occidentales industrializados. Sin embargo,esta cobertura varía de una población a otra y puede ser inferior en muchos paísesen desarrollo. Hay otras vacunas antineumocócicas conjugadas con una coberturamás amplia de serotipos, en particular una decavalente y una 13-valente, que estánen las últimas etapas de desarrollo.La vacuna antineumocócica conjugada heptavalente se tolera bien y tiene un buenperfil de inocuidad. Induce una respuesta inmunitaria dependiente de las células Tque se caracteriza por tener memoria inmunitaria y por reforzar la respuesta deanticuerpos frente a la presencia posterior de los polisacáridos neumocócicosincluidos en la vacuna. También estimula la inmunidad de la mucosa, con laconsiguiente reducción de su presencia en la secreción nasofaríngea. El efecto deinmunización colectiva observado con esta vacuna se debe muy probablemente a la
  • menor transmisión de los neumococos del tipo de la vacuna en la comunidad comoconsecuencia de la disminución de dicha presencia. La vacuna antineumocócicaconjugada heptavalente es muy inmunogénica en todos los grupos de edades, peroactualmente su uso solamente está autorizado en niños de <5 años, incluidos loslactantes de <12 meses.En los niños pequeños, la protección frente a las enfermedades neumocócicasinvasivas ocasionadas por los serotipos de la vacuna puede ser superior al 90%; sinembargo, la protección correspondiente frente a la otitis media aguda es muyinferior. Tras la inmunización primaria en el primer año de vida, se ha comprobadoque la protección frente a las enfermedades invasivas dura por lo menos de dos atres años, pero se estima que tiene una duración considerablemente mayor.En enero de 2007, la vacuna antineumocócica conjugada heptavalente estabaregistrada en más de 70 países e incluida en una docena de programas nacionalesde inmunización. En la mayoría de los países, pero no en todos, se administran tresdosis de vacuna durante el primer año de vida. Se supone que el régimen de tresdosis, de acuerdo con el calendario actual del Programa Ampliado de Inmunización,confiere un nivel elevado de protección frente a las enfermedades neumocócicasinvasivas. En algunos países se administran dos dosis de vacuna antineumocócicaconjugada heptavalente durante el primer año de vida, dejando una tercera dosispara el comienzo del segundo año.Teniendo en cuenta la elevada carga de morbilidad neumocócica en los niñospequeños y la inocuidad y la eficacia de la vacuna antineumocócica conjugadaheptavalente en este grupo de edad, la OMS considera que se debe concederprioridad a la inclusión de esta vacuna en los programas nacionales deinmunización, en particular en los países en los que la mortalidad en los niños de <5años es superior a 50/1000 nacidos vivos o en los que mueren anualmente más de50.000 niños.La carga de morbilidad neumocócica es sustancialmente más elevada entre laspersonas infectadas por el VIH. Dado que se ha demostrado que las vacunasantineumocócicas conjugadas son inocuas y eficaces cuando se utilizan en niñosinfectados por el VIH, la OMS recomienda que todos los países con prevalenciaelevada de este virus concedan prioridad a la introducción de la vacunaantineumocócica conjugada heptavalente. Además, se debe elegir comodestinatarias de la vacunación a las poblaciones con una prevalencia alta de otrascondiciones que hacen que aumente el riesgo de enfermedades neumocócicas,como la anemia falciforme.Los ensayos realizados en varios países en desarrollo han demostrado la eficaciade un calendario de tres dosis para los lactantes, sin una dosis posterior de refuerzo.
  • Este calendario es compatible con los de los programas nacionales de inmunizaciónde numerosos países en desarrollo. Hay que seguir investigando en dichos paíseslas ventajas de la administración de una dosis adicional en el segundo año de vida.Asimismo, para el planteamiento de otros calendarios alternativos de inmunizacióncon la vacuna antineumocócica conjugada heptavalente -incluido el aplazamientode la administración de la tercera dosis, de manera que pueda coincidir con lavacunación contra el sarampión o en el segundo año de vida habrá que tener encuenta los resultados futuros de las investigaciones.Cuando se introduce por primera vez la vacuna en los programas de inmunizacióninfantil sistemática, se puede administrar una dosis única de recuperación de lavacuna heptavalente a los niños de 12 a 24 meses no vacunados anteriormente y alos niños de dos a cinco años expuestos a un riesgo alto.Se anima a los países a que realicen una vigilancia apropiada de las enfermedadesneumocócicas a fin de establecer una medida de referencia de la enfermedad ysupervisar los efectos de la vacunación. Esto es particularmente importante en lospaíses en desarrollo que serán de los primeros en introducir la vacuna y en lospaíses con una prevalencia elevada de infecciones por VIH u otras que se sabe queaumentan el riesgo de enfermedades neumocócicas.Es necesaria una observación cuidadosa, debido a la posibilidad de que lasvacunas conjugadas provoquen un cambio significativo en los serotiposneumocócicos predominantes causantes de enfermedades graves. Sin embargo,hasta el momento no se ha observado que la sustitución de los serotiposneumocócicos predominantes inducida por la vacuna represente un problemaimportante con respecto a las enfermedades invasivas.Cuando se comience a disponer de vacunas antineumocócicas que ofrezcan unacobertura más amplia de serotipos, los países que utilizan la vacuna heptavalentedeberán evaluar si sería útil cambiar a las nuevas. Esta evaluación se debe basar enla distribución de los serotipos causantes de enfermedades neumocócicasinvasivas en la población afectada y los beneficios adicionales probables que sederivarán de la ampliación del espectro de serotipos de la vacuna. La introducciónde vacunas antineumocócicas conjugadas con una cobertura más amplia se veráfacilitada si ya se está utilizando la heptavalente.AntecedentesIncidencia en la salud pública
  • Las infecciones producidas por neumococos son una causa importante demorbilidad y mortalidad en todo el mundo. En 2005, la OMS estimó que este agenteprovocaba cada año 1,6 millones de defunciones; en esta estimación estánincluidas las de 0,7-1 millón de niños3 de <5 años. La mayor parte de esasdefunciones se producen en países pobres y el número de niños de <2 años en ellases desproporcionado. En Europa y los Estados Unidos, S. pneumoniae es la causamás común de neumonía bacteriana de los adultos contraída en la comunidad. Enestas regiones, la incidencia anual de enfermedades neumocócicas invasivas es de10 a 100 casos por 100.000 habitantes.La neumonía acompañada de empiema y/o bacteriemia, la bacteriemia febril y lameningitis constituyen las manifestaciones más comunes de enfermedadesneumocócicas invasivas. Los neumococos son una causa frecuente de neumoníano bacteriémica. En los países en desarrollo, la neumonía no bacteriémica provocala mayor parte de las defunciones de niños debidas a neumococos. Las infeccionesdel oído medio, la sinusitis y la bronquitis representan manifestaciones no invasivasy menos graves de infecciones neumocócicas, pero son considerablemente másfrecuentes.La carga global de morbilidad neumocócica es difícil de medir directamente, peroexisten métodos para medir la de enfermedades neumocócicas invasivas con unaprecisión razonable. Hay datos que parecen indicar que en los países en desarrollola incidencia de enfermedades neumocócicas invasivas en los niños de <5 años esvarias veces superior a la de los países industrializados. La falta de un accesoóptimo a instalaciones con capacidad de laboratorio adecuada, unida a la facilidadde acceso a los antibióticos, puede dar lugar a una subestimación de la incidenciade las enfermedades neumocócicas invasivas en muchos países en desarrollo. Ladeterminación de la carga de neumonía neumocócica se ve obstaculizada por losproblemas inherentes al establecimiento de la etiología bacteriana en la poblacióncon neumonía.En los países industrializados, las defunciones por enfermedades neumocócicas seproducen principalmente entre las personas de edad, cuya neumonía bacteriémicaestá asociada con una tasa de letalidad de un 10-20%, y la bacteriemianeumocócica con una tasa de letalidad de hasta un 60%. Entre los grupos quetienen factores de predisposición, como deficiencias inmunitarias, disfunciónesplénica o diversas insuficiencias orgánicas crónicas, la tasa de letalidad puedesuperar el 50%. Se carece de información relativa a la carga de morbilidadneumocócica en los adultos y las personas de edad en los países en desarrollo. Sinembargo, en los países en los que la prevalencia del VIH es elevada es probableque aumente significativamente la incidencia de infecciones neumocócicas en todoslos grupos de edades.
  • Aunque las infecciones por neumococos constituyen una proporción sustancial delas defunciones de niños por neumonía, estimadas en dos millones, se debeconsiderar que la vacuna antineumocócica es complementaria de la utilización deotras medidas de lucha contra la neumonía, entre ellas el tratamiento apropiado delos casos y la reducción de la exposición a factores de riesgo conocidos, como loscontaminantes de espacios cerrados, el humo del tabaco, el destete prematuro y lasdeficiencias nutricionales.El agente patógenoS. pneumoniae es un diplococo encapsulado Gram-positivo. La cápsula depolisacáridos es un factor de virulencia esencial en las enfermedadesneumocócicas invasivas. Tomando como base la identificación de las diferencias decomposición de esta cápsula, hay alrededor de 90 serotipos de neumococosdistintos. Se puede conseguir una diferenciación ulterior en clones utilizandotecnologías moleculares.El espectro de los tipos capsulares predominantes varía con la edad, el momento yla región geográfica, aunque se identifican constantemente serotipos comunes entodo el mundo. A escala mundial, hay unos 20 serotipos asociados con más del 80%de las enfermedades neumocócicas invasivas que afectan a todos los grupos deedades; los 13 serotipos más frecuentes provocan el 70-75% por lo menos de lasenfermedades invasivas en los niños.La imposibilidad de establecer el agente etiológico en los casos de neumonía nobacteriémica impide evaluar la distribución de los serotipos de esta forma deenfermedad neumocócica; sin embargo, es probable que el espectro importante deserotipos que intervienen sea semejante al de las enfermedades neumocócicasinvasivas.Los datos parecen indicar que el cambio de la vacuna heptavalente a la decavalenteaumentaría la proporción de serotipos cubiertos del 86% al 88% en los EstadosUnidos y del 74% al 84% en Europa; en los países en desarrollo de África, elaumento correspondiente sería del 67% al 81%, y en algunas partes de Asia del43% al 66%. El cambio de la vacuna decavalente a la 13-valente aumentaríaulteriormente la cobertura de serotipos un 4-7% en todo el mundo.Los neumococos se transmiten por contacto directo con las secrecionesrespiratorias de los pacientes y los portadores sanos. Un resultado normal de laexposición a neumococos es la colonización nasofaríngea transitoria, que no es unaenfermedad. La enfermedad se debe a la propagación contigua a los senos o eloído medio, la aspiración a las vías respiratorias bajas, provocando una neumonía,
  • o la invasión de la corriente sanguínea, con entrada o no en lugares secundarios.La resistencia de los neumococos a los antimicrobianos, como las penicilinas, lascefalosporinas, el trimetoprim-sulfametoxazol, los macrólidos y las fluoroquinolonas,es un problema grave y en rápido aumento en todo el mundo. Esto pone de relievela importancia de prevenir las enfermedades neumocócicas mediante lainmunización.En la mayor parte de los laboratorios de microbiología clínica es posible eldiagnóstico de laboratorio de la infección por S. pneumoniae a partir del crecimientoen medios de cultivo; sin embargo, a menudo es imposible aislar el microorganismo,debido a la utilización anterior de un tratamiento de antibióticos, la manipulación o eltransporte inapropiados de las muestras y el uso de medios de cultivo no idóneos.Las pruebas de diagnóstico rápidas más recientes pueden superar algunos de estosobstáculos y mejorar la detección. La serotipificación y la tipificación molecular serealizan solamente en laboratorios de referencia.La vacuna antineumocócica conjugada heptavalenteLa vacuna antineumocócica conjugada heptavalente induce una respuestainmunitaria dependiente de las células T, que se caracteriza por la creación deinmunidad protectora incluso en los lactantes y la inducción de memoriainmunológica. Se pueden conseguir respuestas de anticuerpos protectores inclusoen personas con diversas inmunodeficiencias. Además, la vacuna protege de lasinfecciones tanto sistémicas como mucosas e impide la colonización nasofaríngea,reduciendo así la transmisión en la comunidad.La vacuna heptavalente es la única antineumocócica conjugada disponible en elmercado y está autorizada en más de 70 países. Se introdujo en el programa deinmunización sistemática de los lactantes en los Estados Unidos en el año 2000 yposteriormente se ha introducido en más de una docena de otros paísesindustrializados.Cada dosis de 0,5 ml de vacuna heptavalente contiene 2 Eg de polisacáridoscapsulares de los serotipos 4, 9V, 14, 19F y 23F; 2 Eg de oligosacárido del serotipo18C; y 4 Eg de polisacárido del serotipo 6B. Cada uno de estos serotipos estáconjugado con la proteína diftérica atóxica CRM 197 y se adsorbe sobre fosfato dealuminio para mejorar la respuesta de anticuerpos. No se utiliza el conservantetiomersal.Antes de la introducción de la vacunación, los serotipos incluidos en esta vacunarepresentaban alrededor del 86% de las cepas pediátricas invasivas de S.
  • pneumoniae en los Estados Unidos. El serotipo 6A, que no está incluido en lavacuna antineumocócica conjugada heptavalente, está estrechamente relacionadocon el 6B de la vacuna. Éste proporciona una protección parcial frente a lasinfecciones causadas por el 6A, aumentando así la cobertura antigénica de lavacuna.La vacuna heptavalente no se debe mezclar en la misma jeringuilla con otrasvacunas. No tolera la congelación y se debe conservar a 2-8°C. Actualmente secomercializa en forma de jeringuillas llenas con una dosis única, en paquetes de unao de 10. Esta presentación puede exigir un aumento sustancial de la capacidad dela cadena del frío. Por ejemplo, la adición de esta vacuna a un programa deinmunización en el que se utilicen ya la vacuna combinada contra la difteria, eltétanos y la tos ferina (DTP) y las vacunas contra la hepatitis B y contra H.influenzae tipo b (pentavalente) puede requerir un aumento de la capacidad de lacadena del frío de hasta un 300%. Se espera que aparezcan otras presentacionesde la vacuna heptavalente en un futuro próximo.La serie primaria de la vacuna antineumocócica conjugada heptavalente consisteen la administración de tres dosis intramusculares a los lactantes a intervalos decuatro semanas como mínimo, a partir de las seis semanas o más de vida. Lavacuna se puede administrar junto con otras del Programa Ampliado deInmunización, siempre que se utilicen jeringuillas y lugares de inyección diferentes.La vacunación practicada a los lactantes de seis, 10 y 14 semanas en los países endesarrollo es tan inmunogénica como la realizada a los dos, cuatro y seis meses enlos países industrializados.La administración de una dosis de refuerzo después de los 12 meses de edadpuede mejorar la respuesta inmunitaria e influir especialmente en la concentraciónde neumococos en la secreción nasofaríngea. Algunos países industrializados hanadoptado un calendario consistente en la administración de dos dosis durante laprimera infancia (por ejemplo a los dos y los cuatro meses) y una tercera dosis a los12-13 meses. Cuando se introduce inicialmente la vacuna en los programas deinmunización infantil, se puede administrar una dosis única de recuperación de lavacuna heptavalente a los niños de 12 a 24 meses no vacunados anteriormente y alos niños de dos a cinco años considerados de alto riesgo. No se sabe si esnecesaria una revacunación en un período posterior de la vida.En un estudio sobre el terreno en gran escala realizado en los Estados Unidos, lainmunidad protectora contra las enfermedades neumocócicas invasivas causadaspor alguno de los serotipos de la vacuna fue del 97,4% (intervalo de confianza [IC]del 95%: 82,7-99,9%) en los niños que recibieron tres dosis por lo menos (utilizandoun análisis por protocolo) y del 93,9% (IC del 95%: 79,6-98,5%) en los niños querecibieron una dosis por lo menos de la vacuna (utilizando un análisis de intención
  • de tratamiento). Además, tras la administración de una dosis por lo menos de lavacuna se notificó una reducción global de las enfermedades neumocócicasinvasivas del 89,1% (IC del 95%: 73,7-95,8%).En los Estados Unidos, un año después de la introducción de la vacunaantineumocócica conjugada heptavalente en el programa nacional de inmunización,la incidencia de las enfermedades neumocócicas invasivas ocasionadas porserotipos de neumococos utilizados en la vacuna se había reducido en un 100% (ICdel 95%: 87,3-100%) en los niños vacunados de <1 año. A los tres años de laintroducción todas las enfermedades neumocócicas invasivas habían disminuido un84,1% en los niños de <1 año, un 52% en los adultos de 20 a 39 años y un 27% enlas personas de >60 años.Los resultados de la vigilancia a los dos años de la introducción han puesto demanifiesto una disminución del 75% de las enfermedades neumocócicas invasivasen los niños de <5 años. La disminución de la incidencia en las personas de >5añosque no recibieron la vacuna se debe probablemente a la disminución de latransmisión por los niños pequeños vacunados, fenómeno conocido como"inmunidad indirecta" o "inmunidad colectiva".En los Estados Unidos se estima que se puede atribuir a este efecto indirecto el 68%de todos los casos evitados de enfermedades neumocócicas invasivas. Esrelativamente poca la información disponible sobre los resultados de lainmunización con la vacuna antineumocócica conjugada heptavalente en los niñosde los países en desarrollo. Sin embargo, las semejanzas entre los datos sobre lainmunogenicidad y la eficacia obtenidos con la utilización de la vacuna heptavalenteen los países industrializados y con los antígenos correspondientes de la vacunaantineumocócica conjugada candidata nonavalente (la vacuna heptavalente máslos serotipos 1 y 5, del mismo fabricante) en los países en desarrollo justifican laextrapolación de los resultados de la vacuna nonavalente a los de la heptavalente.En un ensayo aleatorio controlado realizado en Gambia se comprobó que la eficaciade tres dosis de vacuna nonavalente contra las enfermedades neumocócicasinvasivas de los tipos de la vacuna era del 77% (IC del 95%: 51-90%) y la eficaciacontra las enfermedades invasivas con independencia del serotipo del neumococoera del 50% (IC del 95%: 21-69%).En un estudio análogo realizado en Sudáfrica se observó una eficacia protectora del83% (IC del 95%: 39-97%) contra las enfermedades neumocócicas invasivas de lostipos de la vacuna en los niños seronegativos para el VIH y del 65% (IC del 95%:24-86%) en los niños seropositivos.La determinación de la eficacia de la vacuna contra la neumonía neumocócica
  • confirmada se ve obstaculizada por la falta de un método sensible y específico paraestablecer la etiología en los casos de neumonía no bacteriémica. Así pues, losestudios se han concentrado en la determinación de la eficacia global de la vacunaen la prevención de las neumonías confirmadas radiológicamente, conindependencia de la etiología. Los niños de los Estados Unidos que recibieron tresdosis primarias de vacuna heptavalente en el primer año y una dosis de refuerzocuando tenían de 12 a 15 meses mostraron una reducción de la neumoníaradiológica de un 30,3% (IC del 95%: 10,7- 45,7%) utilizando un análisis porprotocolo y del 25,5% (IC del 95%: 6,5-40,7%) utilizando un análisis de intención detratamiento.La eficacia de la vacuna antineumocócica conjugada contra la neumonía también seha documentado en los países en desarrollo. En los estudios antes mencionadoscon la vacuna nonavalente, su eficacia fue del 35% (IC del 95%: 26-43%) enGambia y del 20% (IC del 95%: 2-35%) en Sudáfrica con arreglo a las normas de laOMS para la neumonía confirmada radiológicamente4. En estos estudios seobservó que la protección frente al efecto final menos específico de la neumoníaclínica era escasa o nula, pero en los niños de Gambia se registró una reducción deun 16% (IC del 95%: 3-28%) en la mortalidad por todas las causas tras laadministración de la vacuna antineumocócica nonavalente.En ensayos sobre el terreno realizados en Filipinas, una vacuna antineumocócicacandidata 11-valente resultó eficaz contra la neumonía confirmadaradiológicamente en niños de <24 meses (22,9%; IC del 95%: 1,1-41,2%) y en niñosde <12 meses (34%; IC del 95%: 4,8 -54,3%); en cambio, no se demostró ningunaeficacia contra la neumonía clínica tal como la define la OMS (tos y taquipnea).La eficacia protectora de la vacuna heptavalente contra la otitis media aguda ha sidorelativamente modesta. En un estudio realizado en Finlandia, la eficacia de estavacuna contra la otitis media neumocócica confirmada mediante cultivo fue del 34%;la eficacia contra la otitis media debida a serotipos representados en la vacuna fuedel 57%. Sin embargo, la eficacia global contra la otitis media aguda, conindependencia de la causa, fue de apenas un 6-7%. En un ensayo realizado en losEstados Unidos con el seguimiento de niños de hasta tres años y medio, el riesgo deotitis media frecuente se redujo en un 10-26% en los que completaron la serie deinmunización. Dado que la otitis media es la causa de una morbilidad considerableen los niños pequeños, este modesto efecto se traduce en un beneficio totalsustancial.En conjunto, la mayor parte de las infecciones neumocócicas resistentes a losantimicrobianos se deben a cinco de los serotipos de la vacuna heptavalente. Envista de la creciente prevalencia de neumococos farmacorresistentes causantes deenfermedades invasivas, una vacuna que reduzca tanto las enfermedades
  • invasivas como la circulación de serotipos patógenos potencialmentefarmacorresistentes tiene un gran valor para la salud pública. Tras la introducción dela vacuna heptavalente en los Estados Unidos, se registró una disminución del 80%de las enfermedades neumocócicas invasivas debidas a cepas resistentes a lapenicilina en los niños pequeños. En Sudáfrica se observó una disminución del 67%de las cepas resistentes a la penicilina causantes de enfermedades invasivas y del56% en las cepas resistentes al trimetoprim-sulfametoxazol causantes deenfermedades invasivas en un ensayo clínico de una vacuna conjugada candidatanonavalente.La duración de la protección contra las enfermedades neumocócicas invasivasdebidas a serotipos de la vacuna es de 2-3 años como mínimo tras la inmunizaciónprimaria con la vacuna heptavalente en la primera infancia. Sin embargo, los datosde la inmunogenicidad de dicha vacuna, así como la experiencia con otras vacunasconjugadas, parecen indicar que la protección puede ser considerablemente másprolongada.Aunque la inmunización con la vacuna heptavalente impide la colonizaciónnasofaríngea por cepas incluidas en ella, es posible que no se reduzca la tasaglobal de portadores de neumococos, debido a que las sustituye la presencianasofaríngea de serotipos distintos de los de la vacuna. Este fenómeno se hadocumentado en varios ensayos controlados.En ensayos clínicos realizados en Finlandia para evaluar la eficacia de la vacunaheptavalente contra la otitis media aguda, se comprobó que la ventaja de reducir laenfermedad ocasionada por los serotipos de la vacuna quedaba contrarrestada enparte por un aumento de la morbilidad producida por serotipos de neumococos nopresentes en ella y por H. influenzae.En los Estados Unidos no apareció una enfermedad de sustitución en los ensayosclínicos en los que el efecto final no era una enfermedad neumocócica invasiva. Sinembargo, en estudios de vigilancia después de la utilización generalizada de lavacuna se observó un aumento sostenido de la incidencia de enfermedadesneumocócicas invasivas debidas a serotipos no incluidos en la vacuna; esteaumento fue pequeño en relación con la disminución sustancial de lastasas de enfermedades ocasionadas por los serotipos incluidos en la vacuna.Los factores que contribuyen a la aparición de enfermedades de sustitución sonvariados y complejos; es mayor la probabilidad de que este fenómeno represente unproblema para las personas cuyo sistema inmunitario está debilitado, en particularlas afectadas por el VIH/SIDA. No se prevé que las enfermedades de sustituciónden lugar a un aumento de la carga global de morbilidad neumocócica. Sin embargo,pueden atenuar los beneficios previstos de la introducción de las vacunas
  • antineumocócicas conjugadas.No se conoce el alcance de la sustitución en la neumonía neumocócica y será difícilmedirlo utilizando los métodos de diagnóstico disponibles. Habrá que evaluarcuidadosamente los cambios en la incidencia de la enfermedad debidos a serotiposno incluidos en la vacuna tras la introducción de ésta para determinar si puedenatribuirse a la vacuna o a cambios temporales naturales de los serotipos. Elfenómeno de la sustitución se debe supervisar cuidadosamente, sobre todo en lospaíses en desarrollo que tienen tasas más elevadas de presencia en la secreciónnasofaríngea y de carga de morbilidad.Con el precio actual de la vacuna heptavalente, se estima que el costo de lavacunación en los países industrializados es de 32.000-166.000 dólares EE.UU. poraño de vida salvado, tomando como base solamente los efectos directos de lavacuna. Cuando se tienen en cuenta los efectos indirectos (por ejemplo losbeneficios para las poblaciones no vacunadas), mejora considerablemente laeficacia en función de los costos. Según un análisis realizado en febrero de 2007, alparecer el uso de la vacunación antineumocócica con una tasa de coberturaequivalente a la de la DTP podría evitar 262.000 defunciones al año de niños de3-29 meses en los 72 países en desarrollo que reúnen las condiciones para recibirayuda de la Alianza GAVI; esto correspondería al 7% de las defunciones de niñosde ese grupo de edades en los países indicados y permitiría evitar 8,34 millones deaños de vida ajustados en función de la discapacidad (AVAD) al año.Si se pudiera vacunar a todos los niños de acuerdo con el calendario propuesto, seevitarían hasta 407.000 defunciones al año. A razón de cinco dólaresinternacionales por dosis, el costo neto de la vacunación sería de 838 millones dedólares EE.UU., es decir, un costo de 100 dólares EE.UU. por AVAD evitado. Deacuerdo con las proyecciones basadas en este precio, la vacunación sería muyeficaz en función de los costos en 68 de los 72 países si se toma como referencia elproducto interno bruto per cápita por AVAD evitado para cada país. Debido a que elcosto por AVAD evitado aumenta a medida que disminuye la mortalidad infantil, loscostos más bajos por AVAD evitado se registrarán en los países con la mayor tasade mortalidad infantil.La vacuna antineumocócica conjugada heptavalente se ha sometido a ensayos endistintas partes del mundo y se ha demostrado que es inocua y la toleran bienincluso los niños infectados por el VIH. No se ha identificado ningún efecto adversosignificativo en la vigilancia posterior a la comercialización en los Estados Unidos,donde han recibido la vacuna más de 20 millones de niños. Sin embargo, se puedeproducir una ligera tumefacción y sensibilización en el lugar de la inyección y hantenido fiebre transitoria de S 39° hasta un 4,7% d e las personas vacunadas. No se Cha señalado un aumento de la incidencia y la gravedad de las reacciones adversas
  • con las dosis sucesivas.La única contraindicación para la inmunización con la vacuna heptavalente es lareacción de hipersensibilidad grave a una dosis anterior de la vacuna. El ComitéConsultivo Mundial sobre Seguridad de las Vacunas, evaluó la inocuidad de lavacuna antineumocócica conjugada heptavalente en noviembre de 20065. ElComité llegó a la conclusión de que las pruebas sobre la inocuidad de la vacunaheptavalente y otras vacunas antineumocócicas conjugadas eran tranquilizadoras.Sin embargo, al igual que con la introducción de toda nueva vacuna, es importantela vigilancia constante para detectar posibles efectos inesperados.Vacunas antineumocócicas en fase de desarrolloSe prevé que en 2008 se autorizará una vacuna decavalente con la proteína D de H.influenzae como portadora y con los serotipos de la vacuna heptavalente más losserotipos 1, 5 y 7F. Para antes de 2010 se espera poder disponer de una vacuna 13-valente con la misma proteína portadora que la vacuna heptavalente y con losserotipos 3, 6A y 19A además de los presentes en la vacuna decavalente. Por otraparte, hay más de 20 vacunas conjugadas, así como formulaciones de vacunas conproteínas comunes, en las primeras fases de desarrollo.Posición general de la OMS sobre las vacunasLas vacunas destinadas a intervenciones de salud pública en gran escala deben:- cumplir los requisitos de calidad vigentes de la OMS6, 7;- ser inocuas y tener un efecto significativo contra la enfermedad en todas laspoblaciones destinatarias;- cuando van destinadas a los lactantes o a los niños pequeños, adaptarsefácilmente a los calendarios y la cronología de los programas nacionales deinmunización infantil;- no interferir de forma significativa con la respuesta inmunitaria a otras vacunasadministradas simultáneamente;- estar formuladas de manera que se tengan en cuenta las limitaciones técnicasnormales, por ejemplo en lo referente a la refrigeración y la capacidad dealmacenamiento;- y venderse a precios apropiados para los distintos mercados.Posición de la OMS sobre las vacunas antineumocócicas conjugadasLas infecciones neumocócicas son una causa importante de enfermedades gravesy de defunción en los lactantes y los niños pequeños, especialmente en las
  • poblaciones mal atendidas de los países pobres. La inocuidad y la eficacia de lavacuna heptavalente, al igual que las de otras formulaciones de vacunasantineumocócicas conjugadas, están bien demostradas en numerosas condicionestanto en los países industrializados como en desarrollo y entre los lactantesinfectados por el VIH.A pesar de la ausencia de algunos serotipos que tienen importancia comocausantes de enfermedades neumocócicas en los países en desarrollo, la vacunaheptavalente puede reducir de manera sustancial la morbilidad y la mortalidad enesos países. Cuando se disponga de otras vacunas antineumocócicas que ofrezcanuna protección semejante o más amplia, los países podrán decidir si deseancambiar a una formulación diferente.La OMS considera que se debe conceder prioridad a la introducción de la vacunaantineumocócica conjugada en los programas nacionales de inmunización infantil.Los países en los que la mortalidad de los niños de <5 años es superior a 50defunciones/1000 nacimientos o que tienen una mortalidad de más de 50.000 niñosal año deberían conceder la máxima prioridad a la introducción de la vacunaheptavalente en sus programas de inmunización. Esta recomendación se basa enlos datos epidemiológicos y los relativos a los efectos de la vacuna obtenidos endiversos entornos.Se anima a los países a que realicen una vigilancia apropiada de las enfermedadesneumocócicas invasivas, a fin de establecer una medida de referencia y supervisarlos efectos de la vacunación, incluida la aparición de enfermedades de sustitución ysu alcance. Esto es particularmente importante en los países en desarrollo que hansido de los primeros en introducir la vacuna en sus programas nacionales y en lospaíses en los que hay una prevalencia elevada de infección por el VIH o que reúnenotras condiciones que se sabe que aumentan el riesgo de enfermedadesneumocócicas.Se debe utilizar la "incidencia de las enfermedades prevenibles" (es decir, elproducto de multiplicar la proporción de enfermedades graves causadas por losserotipos incluidos en la vacuna por la tasa de enfermedades neumocócicas) paraprever los efectos probables de la vacuna antineumocócica conjugada en lapoblación pediátrica destinataria. Cuando no se disponga de estimaciones de laincidencia de las enfermedades neumocócicas prevenibles para un país específico,se puede obtener una aproximación utilizando datos de poblaciones semejantesdesde el punto de vista epidemiológico. La OMS y sus organismos asociadosprestarán asistencia técnica para establecer dichas estimaciones en orden a laadopción de decisiones de ámbito local.La carga de morbilidad neumocócica es sustancialmente más elevada en las
  • personas infectadas por el VIH. Dado que se ha demostrado que las vacunasantineumocócicas conjugadas son inocuas y eficaces en los niños infectados por elVIH, la OMS recomienda que se conceda prioridad a la introducción de la vacunaheptavalente en los países en los que el VIH es una causa importante de mortalidad.Se alienta a los países a que hagan evaluaciones de los efectos de la vacunación enla población infectada por el VIH. También deben ser destinatarias de la vacunaciónlas poblaciones con una prevalencia elevada de otras condiciones subyacentes queaumentan el riesgo de enfermedades neumocócicas, como la anemia falciforme.La vacuna heptavalente se puede integrar fácilmente en los calendarios devacunación sistemática. Se puede administrar junto con otras vacunas, aunque enun lugar diferente, en los programas de inmunización infantil, por ejemplo con laDTP y las vacunas contra la hepatitis B, H. influenzae tipo b y la polio. Con el fin deobtener los máximos beneficios de la vacuna, se debe iniciar la inmunizaciónsistemática con la vacuna heptavalente antes de los seis meses de edad, pudiendocomenzar a partir de las seis semanas.Hay dos calendarios cuya eficacia clínica está demostrada: una serie a las seis, 10 y14 semanas y otra a los dos, cuatro y seis meses; esta segunda serie va seguida deuna dosis de refuerzo a los 12-15 meses de edad. Puede ser importante disponer denueva información sobre los efectos y la eficacia en función de los costos de otrosposibles calendarios (por ejemplo, utilizando un número de dosis e intervalos entreellas diferentes y con dosis de refuerzo o sin ellas) cuando los países de bajosingresos comienzan a aplicar la inmunización con la vacuna heptavalente o aexaminar su utilización. Aunque la administración de una dosis tardía (a una edadaproximada de 12 meses) puede crear dificultades prácticas para algunosprogramas nacionales, se pueden presentar oportunidades de administrar unadosis de la vacuna heptavalente, por ejemplo en el momento de la vacunacióncontra el sarampión. Los países deben evaluar la información sobre los efectos y laprogramación de la vacunación cuando dispongan de ella y elegir el calendario másapropiado de acuerdo con los efectos previstos, la eficacia en función de los costosy la viabilidad programática.El riesgo de enfermedades neumocócicas graves es elevado a lo largo de los 24primeros meses de vida. Cuando se introduce por primera vez la vacunaheptavalente en los programas de inmunización infantil sistemática, se puedeconseguir la máxima protección en los planos individual y comunitarioadministrando también una dosis única de recuperación de la vacuna a los niños de12 a 24 meses no vacunados anteriormente y a los niños de dos a cinco añosconsiderados de alto riesgo.A la vista de los considerables efectos en la salud pública de la vacunación eficazcontra las enfermedades neumocócicas, la OMS considera que debe tener la
  • máxima prioridad la obtención de vacunas antineumocócicas inocuas, eficaces y deun precio apropiado que ofrezcan una protección amplia contra ese tipo deenfermedades. Hay que esforzarse denodadamente por introducir estrategiasalternativas para el desarrollo de vacunas antineumocócicas, como el sistema delantígeno proteico común.Referencias1 Véase el Nº 14, 2003, págs. 110-119.2 Véase el Nº 1/2, 2007, págs. 1-16.3 Se espera tener una actualización de estas cifras antes del final de 2007.4 World Health Organization Pneumonia Vaccine Trial Investigators’ Group. Standardization ofinterpretation of chest radiographs for the diagnosis of pneumonia in children. Ginebra, OMS, 2001(Documento WHO/V&B/01.35). También disponible en http://www.who.int/vaccines-documents.(Solamente en inglés).5 Véase el Nº 3, 2007, págs. 18-24.6 Recommendations for the production and control of pneumococcal conjugate vaccines. Ginebra,Organización Mundial de la Salud, 2005 (Serie de Informes Técnicos de la OMS, Nº 927, anexo 2).7 Declaración de política general del Programa Mundial de Vacunas e Inmunización. Ginebra,Organización Mundial de la Salud, 1997 (WHO/VSQ/GEN/96.02 Rev.1). También se puede consultar enhtpp://www.who.int/ vaccines-documents/DocsPDF/www9637.pdf). VACUNA ANTINEUMOCÓCICA CONJUGADA PARA LA INMUNIZACIÓN INFANTILREFERENCIAS SELECCIONADAS PARA EL DOCUMENTO DE POSICION OMSPUBLICADO EN WEEKLY EPIDEMIOLOGICAL RECORD 2007, 82, 93-104. INDICEEPIDEMIOLOGIA, AGENTE Y ENFERMEDAD− Brent AJ, Incidence of clinically significant bacteraemia in children who present to hospital in Kenya: community-based
  • observational study. Lancet. 2006 Feb 11;367(9509):482-8.− Bryce J, WHO Child Health Epidemiology Reference Group. WHO estimates of the causes of death in children. Lancet. 2005 Mar 26-Apr 1;365(9465):1147-52.− Hausdorff WP, Which pneumococcal serogroups cause the most invasive disease: implications for conjugate vaccine formulation and use, part I. Clin Infect Dis. 2000 Jan;30(1):100-21.− Hausdorff WP, The contribution of specific pneumococcal serogroups to different disease manifestations: implications for conjugate vaccine formulation and use, part II. Clinical Infectious Diseases 2000;30(1):122-40.− Goetghebuer T, Outcome of meningitis caused by Streptococcus pneumoniae and Haemophilus influenzae type b in children in The Gambia. Trop Med Int Health. 2000 Mar;5(3):207-13.− Torzillo PJ, Invasive pneumococcal disease in central Australia. Med J Aust. 1995 Feb 20; 162(4):182-6.VACUNAS ANTINEUMOCÓCICASEFICACIA EN ENSAYOS CLÍNICOS− Hansen J, Effectiveness of heptavalent pneumococcal conjugate vaccine in children younger than 5 years of age for prevention of pneumonia: updated analysis using World Health Organization standardized interpretation of chest radiographs. Pediatr Infect Dis J. 2006 Sep;25(9):779-81.− Cutts FT, Gambian Pneumococcal Vaccine Trial Group. Efficacy of nine-valent pneumococcal conjugate vaccine against pneumonia and invasive pneumococcal disease in The Gambia: randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2005 Mar 26-Apr 1;365 (9465):1139-46. (Erratum in: Lancet. 2005 Jul 2-8;366(9479):28)− OBrien KL, Efficacy and safety of seven-valent conjugate pneumococcal vaccine in American Indian children: group randomised trial. Lancet. 2003 Aug 2;362(9381):355-61.− Klugman KP, A trial of a 9-valent pneumococcal conjugate vaccine in children with and those without HIV infection. N Engl J Med. 2003 Oct 2;349(14):1341-8.− Black S, Efficacy, safety and immunogenicity of heptavalent pneumococcal conjugate vaccine in children. Northern California Kaiser Permanente Vaccine Study Center Group. Pediatr Infect Dis J. 2000, Mar;19(3):187-95.EFECTIVIDAD OBSERVADA / VACUNA DE IMPACTO− Millar EV, Effect of community-wide conjugate pneumococcal vaccine use in infancy on nasopharyngeal carriage through 3 years of age: a cross-sectional study in a high-risk population. Clin Infect Dis. 2006 Jul 1;43(1):8-15.− Kyaw MH, Active Bacterial Core Surveillance of the Emerging Infections Program Network. Effect of introduction of the pneumococcal conjugate vaccine on drug-resistant Streptococcus pneumoniae. N Engl J Med. 2006 Apr 6;354(14):1455-63. Erratum in: N Engl J Med. 2006 Aug 10;355(6):638.− Whitney CG, Effectiveness of sevenvalent pneumococcal conjugate vaccine against invasive pneumococcal disease: a matched case-control study. Lancet. 2006 Oct 28;368(9546):1495-502− Direct and indirect effects of routine vaccination of children with 7-valent pneumococcal conjugate vaccine on incidence of invasive pneumococcal disease--United States, 1998-2003. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2005 Sep 16;54(36):893-7.− Kellner JD, Progress in the prevention of pneumococcal infection. Canadian Med Assoc J 2005;173:1149-51.− OBrien KL, The potential indirect effect of conjugate pneumococcal vaccines. Vaccine. 2003 May 16;21(17-18):1815-25− Dagan R, Reduction of nasopharyngeal carriage of Streptococcus pneumoniae after administration of a 9-valent pneumococcal conjugate vaccine to toddlers attending day care centers. J Infect Dis 2002 Apr 1;185(7):927-36.SEGURIDAD− WHO’s Global Advisory Committee on Vaccine Safety (GACVS). Meeting in− Geneva Nov 29-30, 2006. Safety of pneumococcal conjugate vaccine (p.24).− Weekly Epidemiological Record (WER) 2007,82,17-24.
  • − Wise RP, Postlicensure safety surveillance for 7-valent pneumococcal conjugate vaccine. JAMA. 2004 Oct 13;292(14):1702-10.POBLACIONES ESPECIALES− Madhi SA, The impact of a 9-valent pneumococcal conjugate vaccine on the public health burden of pneumonia in HIV-infected and -uninfected children. Clin Infect Dis. 2005 May 15;40(10):− 1511-18.− OBrien KL, Safety and immunogenicity of heptavalent pneumococcal vaccine conjugated to CRM(197) among infants with sickle cell disease. Pneumococcal Conjugate Vaccine Study Group. Pediatrics. 2000 Nov;106(5):965-72CALENDARIO DE VACUNAS− Goldblatt D, Immunogenicity and boosting after a reduced number of doses of a pneumococcal conjugate vaccine in infants and toddlers. Pediatr Infect Dis J. 2006 Apr;25(4): 312-9− Mbelle N, Immunogenicity and impact on nasopharyngeal carriage of a nonavalent pneumococcal conjugate vaccine. J Infect Dis. 1999 Oct;180(4):1171-6.ANÁLISIS COSTE-EFECTIVIDAD− Sinha A, Cost-effectiveness of pneumococcal conjugate vaccination in the prevention of child mortality: an international economic analysis. Lancet. 2007 Feb 3;369 (9559):389-96.− Ray GT, Cost-effectiveness of pneumococcal conjugate vaccine: evidence from the first 5 years of use in the United States incorporating herd effects. Pediatr Infect Dis J. 2006 Jun;25(6):494-501.− Melegaro A, Cost- effectiveness analysis of pneumococcal conjugate vaccination in England and Wales. Vaccine. 2004 Oct 22;22(31-32):4203-14.DOCUMENTO DE REFERENCIA de la OMS:− Meeting of the immunization Strategic Advisory Group of Experts Nov 2006. Conclusions and recommendations. Pneumococcal conjugate vaccines (pp 8-10). Weekly Epidemiological Record (WER) No. 1/2, 2007, 82, 1-16.EPIDEMIOLOGIA, AGENTE Y ENFERMEDADBrent AJ, Ahmed I, Ndiritu M, Lewa P, Ngetsa C, Lowe B, Bauni E, English M,Berkley JA, Scott JA. Incidence of clinically significant bacteraemia inchildren who present to hospital in Kenya: community-based observationalstudy. Lancet. 2006 Feb 11;367(9509):482-8.BACKGROUND: Estimates of the burden of invasive bacterial disease insub-Saharan Africa have previously relied on selected groups of patients, such asinpatients; they are, therefore, probably underestimated, potentially hamperingvaccine implementation. Our aim was to assess the incidence of bacteraemia in allchildren presenting to a hospital in Kenya, irrespective of clinical presentation ordecision to admit. METHODS: We did a community-based observational study for
  • which we cultured blood from 1093 children who visited a Kenyan hospital outpatientdepartment. We estimated bacteraemia incidence with a Demographic SurveillanceSystem, and investigated the clinical significance of bacteraemia and the capacity ofclinical signs to identify cases.RESULTS: The yearly incidence of bacteraemia per 100,000 children aged youngerthan 2 years and younger than 5 years was 2440 (95% CI 1307-3573) and 1192(692-1693), respectively. Incidence of pneumococcal bacteraemia was 597(416-778) per 100,000 person-years of observation in children younger than age 5years. Threequarters of episodes had a clinical focus or required admission, or both;one in six was fatal. After exclusion of children with occult bacteraemia, theincidence of clinically significant bacteraemia per 100,000 children younger than age2 years or 5 years fell to 1741 (790-2692) and 909 (475-1343), respectively, and theyearly incidence of clinically significant pneumococcal bacteraemia was 436(132-739) per 100,000 children younger than 5 years old. Clinical signs identifiedbacteraemia poorly.INTERPRETATION: Clinically significant bacteraemia in children in Kilifi is twice ascommon, and pneumococcal bacteraemia four times as common, as previouslyestimated. Our data support the introduction of pneumococcal vaccine insub-Saharan Africa.Bryce J, Boschi-Pinto C, Shibuya K, Black RE; WHO Child HealthEpidemiology Reference Group. WHO estimates of the causes of death inchildren. Lancet. 2005 Mar 26-Apr 1;365(9465):1147-52.BACKGROUND: Child survival efforts can be effective only if they are based onaccurate information about causes of deaths. Here, we report on a 4-year effort byWHO to improve the accuracy of this information. METHODS: WHO established theexternal Child Health Epidemiology Reference Group (CHERG) in 2001 to developestimates of the proportion of deaths in children younger than age 5 yearsattributable to pneumonia, diarrhoea, malaria, measles, and the major causes ofdeath in the first 28 days of life. Various methods, including 1 single-cause andmulti-cause proportionate mortality models, were used. The role of undernutrition asan underlying cause of death was estimated in collaboration with CHERG.FINDINGS: In 2000-03, six causes accounted for 73% of the 10.6 million yearlydeaths in children younger than age 5 years: pneumonia (19%), diarrhoea (18%),malaria (8%), neonatal pneumonia or sepsis (10%), preterm delivery (10%), andasphyxia at birth (8%). The tour communicable disease categories account for morethan half (54%) of all child deaths. The greatest communicable disease killers aresimilar in all WHO regions with the exception of malaria; 94% of global deathsattributable to this disease occur in the Africa region. Undernutrition is an underlyingcause of 53% of all deaths in children younger than age 5 years.
  • INTERPRETATION: Achievement of the millennium development goal of reducingchild mortality by two-thirds from the 1990 rate will depend on renewed efforts toprevent and control pneumonia, diarrhoea, and undernutrition in all WHO regions,and malaria in the Africa region. In all regions, deaths in the neonatal period,primarily due to preterm delivery, sepsis or pneumonia, and birth asphyxia shouldalso be addressed. These estimates of the causes of child deaths should be used toguide public-health policies and programmes.Hausdorff WP, Bryant J, Paradiso PR, Siber GR. Which pneumococcalserogroups cause the most invasive disease: implications for conjugatevaccine formulation and use, part I. Clin Infect Dis. 2000 Jan;30(1):100-21.We analyzed >70 recent data sets to compare the serogroups causing invasivepneumococcal disease (IPD) with those represented in conjugate vaccineformulations. Five to 8 and 10-11 serogroups comprise at least 75% ofpneumococcal isolates from young children and older children/adults, respectively,in each geographic region. Serogroups in the 7-valent formulation (4, 6, 9, 14, 18, 19,and 23) cause 70%-88% of IPD in young children in the United States and Canada,Oceania, Africa, and Europe, and <65% in Latin America and Asia. Serogroups inthe 9-valent formulation (7- valent+1, 5) cause 80%-90% of IPD in each regionexcept Asia (66%). Serogroup 1 accounts for >6% of IPD in each region, includingEurope, except the United States and Canada and Oceania. In contrast, severalserogroups not found in 7-, 9-, and 11-valent conjugate formulations are significantcauses of disease in older children/adults. Nevertheless, each conjugate formulationcould prevent a substantial IPD burden in each region and age group.Hausdorff WP, Bryant J, Kloek C, Paradiso PR, Siber GR. The contribution ofspecific pneumococcal serogroups to different disease manifestations:implications for conjugate vaccine formulation and use, part II. ClinicalInfectious Diseases 2000;30(1):122-40.Abstract: To assess whether certain serogroups of Streptococcus pneumoniae arepreferentially associated with specific disease manifestations, we analyzed allrecent pneumococcal disease studies and assessed the relative frequency ofisolation of each serogroup by clinical site (as a proxy for different disease states). Inall age groups, serogroups 1 and 14 were more often isolated from blood, andserogroups 6, 10, and 23 were more often isolated from cerebrospinal fluid (CSF); inyoung children, serogroups 3, 19, and 23 were more often isolated from middle earfluid (MEF). Serogroups represented in conjugate vaccines were isolated slightlyless frequently from CSF than 2 from blood or MEF. Nonetheless, serogroups in the9-valent conjugate vaccine formulation still comprised approximately 75% of
  • pneumococcal isolates from the CSF of young children in Europe and in the UnitedStates and Canada. These analices indicate that pneumococcal conjugate vaccinescould potentially prevent a substantial proportion of episodes of bacteremic disease,pneumonia, meningitis, and otitis media, especially in young childrenGoetghebuer T, West TE, Wermenbol V, Cadbury AL, Milligan P, Lloyd-EvansN, Adegbola RA, Mulholland EK, Greenwood BM, Weber MW. Outcome ofmeningitis caused by Streptococcus pneumoniae and Haemophilusinfluenzae type b in children in The Gambia. Trop Med Int Health. 2000Mar;5(3):207-13.In developing countries, endemic childhood meningitis is a severe disease causedmost commonly by Streptococcus pneumoniae or Haemophilus influenzae type b(Hib). Although many studies have shown that fatality rates associated withmeningitis caused by these organisms are high in developing countries, little isknown about the long-term outcome of survivors. The purpose of this study was toassess the importance of disabilities following pneumococcal and Hib meningitis inThe Gambia. 257 children aged 0-12 years hospitalized between 1990 and 1995with culture-proven S. pneumoniae (n = 134) or Hib (n = 123) meningitis wereincluded retrospectively in the study. 48% of children with pneumococcal meningitisand 27% of children with Hib meningitis died whilst in hospital. Of the 160 survivors,89 (55%) were followed up between September 1996 and October 1997. Of thechildren with pneumococcal meningitis that were traced, 58% had clinical sequelae;half of them had major disabilities preventing normal adaptation to social life. 38% ofsurvivors of Hib meningitis had clinical sequelae, a quarter of whom had majordisabilities. Major handicaps found were hearing loss, mental retardation, motorabnormalities and seizures. These data show that despite treatment with effectiveantibiotics, pneumococcal and Hib meningitis kill many Gambian children and leavemany survivors with severe sequelae. Hib vaccination is now given routinely in TheGambia; an effective pneumococcal vaccine is needed.Torzillo PJ, Hanna JN, Morey F, Gratten M, Dixon J, Erlich J. Invasivepneumococcal disease in central Australia. Med J Aust. 1995 Feb 20;162(4):182-6.OBJECTIVES: To document the incidence, case fatality, clinical and demographicfeatures of invasive pneumococcal disease in central Australia. DESIGN: Invasiveisolates from the regional central laboratory were prospectively recorded over fiveyears and case notes retrospectively reviewed. Population denominators werecalculated from national Census data from 1986 and 1991. RESULTS: Thepopulation estimates for the region were 14,568 for Aboriginals and 28,680 for
  • non-Aboriginals. There were 185 episodes of invasive pneumococcal disease overthe five years, 162 (87.5%) in Aboriginals and 23 (12.5%), in non-Aboriginals. Theincidence in Aboriginal children under two years of age was 2052.7 per 100,000 andfor those 20-59 years was 178.2 per 100,000. The relative risk in Aboriginalscompared with non-Aboriginals was 10.8 (95% CI, 5.6-20.7; P < 0.0001) for thoseaged 0-4 years and 20.4 (95% CI, 9.7-42.5; P < 30.0001) for those 15-59 years.Forty-one Aboriginal adults aged over 14 (62%) had at least one conventional riskfactor for pneumococcal disease; alcohol abuse was present in 27 (41%). Therewere 13 Aboriginal deaths and the case fatality rose from 2% in those under fouryears to 40% for those over 59 years. CONCLUSIONS: Central AustralianAboriginals have the highest incidence of invasive pneumococcal disease reported.The rate for children under two years is 59 to 80 times the rates for children in theUnited States and Sweden. These data have implications for improving vaccine use,health service delivery and environmental health in Aboriginal communities.VACUNAS ANTINEUMOCÓCICASEFICACIA EN ENSAYOS CLÍNICOSHansen J, Black S, Shinefield H, Cherian T, Benson J, Fireman B, Lewis E, RayP, Lee J. Effectiveness of heptavalent pneumococcal conjugate vaccine inchildren younger than 5 years of age for prevention of pneumonia: updatedanalysis using World Health Organization standardized interpretation of chestradiographs. Pediatr Infect Dis J. 2006 Sep;25(9):779-81.BACKGROUND: A World Health Organization (WHO) working group in 2001developed a method for standardizing interpretation of chest radiographs in childrenfor epidemiologic purposes. We reevaluated radiographs from the KaiserPermanente Pneumococcal Efficacy trial using this method.METHODS: Seven-valent pneumococcal conjugate vaccine was evaluated in arandomized, controlled study including 37,868 infants. Effectiveness againstpneumonia was previously evaluated using the original treating radiologist reading.There were 2841 sets of radiographs from this trial and all available radiographswere scanned and read blindly by 2 WHO crosstrained readers (A and B);discordance between the 2 primary readers was resolved through a consensusreading by an adjudicating panel of 2 radiologists.RESULTS: Of the 2841 radiographs, 2446 were available for scanning and werereviewed using WHOdefined descriptive categories. Two hundred fifty of the 2446radiographs were read as positive by both readers. An additional 129 were read aspositive by reader A only and 142 by reader B only for a total of 521 radiographs thatwere read as positive by one or both of the reviewers. The concordance ratebetween the 2 reviewers was 250 of 521 (48%). Of the 271 discordant radiographs,
  • 45 of 129 (34.9%) of reader A and 66 of 142 (46.5%) for reader B were finalized aspositive by the adjudicating panel. Overall, 361 radiographs were finalized aspositive (12.7%). With these 361 images as the standard, the sensitivity andspecificity of reader A were 82% and 97%, respectively, and for reader B, 88% and97%, respectively. Kappa between the 2 readers was 0.58. Of 25 controlradiographs read as positive by both A and B, 80% were also read as positive by thepanel and all 25 control negative radiographs were read as negative by the panel.Using original readings by point-of-care radiologists, efficacy against first episode ofradiograph confirmed pneumonia was 17.7% (95% confidence interval [CI] = 4.8-28.9%) in intent-to-treat and 20.5% (95% CI = 4.4-34%) in per protocol. Using theWHO method, the efficacy against first episode of radiograph confirmed pneumoniaadjusting for age, gender and year of vaccination of 25.5% (95% CI = 6.5-40.7%, P =0.011) for intent-to-treat and 30.3% (95% CI = 10.7-45.7%, P = 0.0043) for per4 protocol. CONCLUSION: Using WHO criteria for reading of radiographs increasedpoint estimates of vaccine efficacy presumably as a result of improved specificity.Cutts FT, Zaman SM, Enwere G, Jaffar S, Levine OS, Okoko JB, Oluwalana C,Vaughan A, Obaro SK, Leach A, McAdam KP, Biney E, Saaka M, OnwuchekwaU, Yallop F, Pierce NF, Greenwood BM, Adegbola RA; GambianPneumococcal Vaccine Trial Group. Efficacy of nine-valent pneumococcalconjugate vaccine against pneumonia and invasive pneumococcal disease inThe Gambia: randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2005Mar 26-Apr 1;365 (9465):1139-46. (Erratum in: Lancet. 2005 Jul2-8;366(9479):28)BACKGROUND: Pneumonia is estimated to cause 2 million deaths every year inchildren. Streptococcus pneumoniae is the most important cause of severepneumonia. We aimed to assess the efficacy of a nine-valent pneumococcalconjugate vaccine in children. METHODS: We undertook a randomised,placebo-controlled, double-blind trial in eastern Gambia. Children age 6-51 weekswere randomly allocated three doses of either pneumococcal conjugate vaccine(n=8718) or placebo (8719), with intervals of at least 25 days between doses. Ourprimary outcome was first episode of radiological pneumonia. Secondary endpointswere clinical or severe clinical pneumonia, invasive pneumococcal disease, andall-cause admissions. Analyses were per protocol and intention to treat. FINDINGS:529 children assigned vaccine and 568 allocated placebo were not included in theper-protocol analysis. Results of per-protocol and intention-totreat analyses weresimilar. By per-protocol analysis, 333 of 8189 children given vaccine had an episodeof radiological pneumonia compared with 513 of 8151 who received placebo.Pneumococcal vaccine efficacy was 37% (95% CI 27-45) against first episode ofradiological pneumonia. First episodes of clinical pneumonia were reduced overallby 7% (95% CI 1-12). Efficacy of the conjugate vaccine was 77% (51-90) against
  • invasive pneumococcal disease caused by vaccine serotypes, 50% (21-69) againstdisease caused by all serotypes, and 15% (7-21) against all-cause admissions. Wealso found an efficacy of 16% (3-28) against mortality. 110 serious adverse eventsarose in children given the pneumococcal vaccine compared with 131 in those whoreceived placebo. INTERPRETATION: In this rural African setting, pneumococcalconjugate vaccine has high efficacy against radiological pneumonia and invasivepneumococcal disease, and can substantially reduce admissions and improve childsurvival. Pneumococcal conjugate vaccines should be made available to Africaninfants.OBrien KL, Moulton LH, Reid R, Weatherholtz R, Oski J, Brown L, Kumar G,Parkinson A, Hu D, Hackell J, Chang I, Kohberger R, Siber G, Santosham M.Efficacy and safety of seven-valent conjugate pneumococcal vaccine inAmerican Indian children: group randomised trial. Lancet. 2003 Aug2;362(9381):355-61.BACKGROUND: Streptococcus pneumoniae is the main cause of invasive bacterialdisease in children aged younger than 2 years. Navajo and White Mountain Apachechildren have some of the highest rates of invasive pneumococcal diseasedocumented in the world. We aimed to assess the safety and efficacy of aseven-valent polysaccharide protein conjugate pneumococcal vaccine (PnCRM7)against such disease. METHODS: In a group-randomised study, we gave thisvaccine to children younger than 2 years from the Navajo and White MountainApache Indian reservations; 5 meningococcal type C conjugate vaccine (MnCC)served as the control vaccine. Vaccine schedules were determined by age atenrollment. We recorded episodes of invasive pneumococcal disease and serotypedisolates. Analyses were by intention to treat and per protocol. FINDINGS: 8292children enrolled in the trial. In the per protocol analysis of the primary efficacy group(children enrolled by 7 months of age) there were eight cases of vaccine serotypedisease in the controls and two in the PnCRM7 group; in the intention-to-treatanalysis we noted 11 cases of vaccine serotype disease in the MnCC control groupand two in the PnCRM7 group. After group randomisation had been controlled for,the per protocol primary efficacy of PnCRM7 was 76.8% (95% CI -9.4% to 95.1%)and the intention-to-treat total primary efficacy was 82.6% (21.4% to 96.1%).INTERPRETATION: PnCRM7 vaccine prevents vaccine serotype invasivepneumococcal disease even in a high risk population. Other regions with similardisease burden should consider including this vaccine in the routine childhoodvaccine schedule.Klugman KP, Madhi SA, Huebner RE,Kohberger R, Mbelle N, Pierce N;Vaccine Trialists Group. A trial of a 9-valent pneumococcal conjugate vaccine
  • in children with and those without HIV infection. N Engl J Med. 2003 Oct2;349(14):1341-8.BACKGROUND: Acute respiratory tract infections caused by Streptococcuspneumoniae are a leading cause of morbidity and mortality in young children. Weevaluated the efficacy of a 9-valent pneumococcal conjugate vaccine in arandomized, double-blind study in Soweto, South Africa. METHODS: At 6, 10, and14 weeks of age, 19,922 children received the 9-valent pneumococcalpolysaccharide vaccine conjugated to a noncatalytic cross-reacting mutant ofdiphtheria toxin (CRM197), and 19,914 received placebo. All children receivedHaemophilus influenzae type b conjugate vaccine. Efficacy and safety wereanalyzed according to the intention-to-treat principle. RESULTS: Among childrenwithout human immunodeficiency virus (HIV) infection, the vaccine reduced theincidence of a first episode of invasive pneumococcal disease due to serotypesincluded in the vaccine by 83 percent (95 percent confidence interval, 39 to 97; 17cases among controls and 3 among vaccine recipients). Among HIV-infectedchildren, the efficacy was 65 percent (95 percent confidence interval, 24 to 86; 26and 9 cases, respectively). Among children without HIV infection, the vaccinereduced the incidence of first episodes of radiologically confirmed alveolarconsolidation by 20 percent (95 percent confidence interval, 2 to 35; 212 cases in thecontrol group and 169 in the vaccinated group) in the intention-to-treat analysis andby 25 percent (95 percent confidence interval, 4 to 41; 158 and 119 cases,respectively) in the per-protocol analysis (i.e., among fully vaccinated children). Theincidence of invasive pneumococcal disease caused by penicillin-resistant strainswas reduced by 67 percent (95 percent confidence interval, 19 to 88; 21 cases in thecontrol group and 7 in the vaccinated group), and that caused by strains resistant totrimethoprimsulfamethoxazole was reduced by 56 percent (95 percent confidenceinterval, 16 to 78; 32 and 14 cases, respectively). CONCLUSIONS: Vaccination witha 9-valent pneumococcal conjugate vaccine reduced the incidence of radiologicallyconfirmed pneumonia. The vaccine also reduced the incidence of vaccine-serotypeand antibioticresistant invasive pneumococcal disease among children with andthose without HIV infection.6Black S, Shinefield H, Fireman B, Lewis E, Ray P, Hansen JR, Elvin L, EnsorKM, Hackell J, Siber G, Malinoski F, Madore D, Chang I, Kohberger R, WatsonW, Austrian R, Edwards K. Efficacy, safety and immunogenicity of heptavalentpneumococcal conjugate vaccine in children. Northern California KaiserPermanente Vaccine Study Center Group. Pediatr Infect Dis J. 2000,Mar;19(3):187-95.OBJECTIVE: To determine the efficacy, safety and immunogenicity of theheptavalent CRM197 pneumococcal conjugate vaccine against invasive disease
  • caused by vaccine serotypes and to determine the effectiveness of this vaccineagainst clinical episodes of otitis media. METHODS: The Wyeth LederleHeptavalent CRM197 (PCV) was given to infants at 2, 4, 6 and 12 to 15 months ofage in a double blind trial; 37,868 children were randomly assigned 1:1 to receiveeither the pneumococcal conjugate vaccine or meningococcus type C CRM197conjugate. The primary study outcome was invasive disease caused by vaccineserotype. Other outcomes included overall impact on invasive disease regardless ofserotype, effectiveness against clinical otitis media visits and episodes, impactagainst frequent and severe otitis media and ventilatory tube placement. In additionthe serotype-specific efficacy against otitis media was estimated in an analysis ofspontaneously draining ears. RESULTS: In the interim analysis in August, 1998, 17of the 17 cases of invasive disease caused by vaccine serotype in fully vaccinatedchildren and 5 of 5 of partially vaccinated cases occurred in the control group for avaccine efficacy of 100%. Blinded case ascertainment was continued until April,1999. As of that time 40 fully vaccinated cases of invasive disease caused byvaccine serotype had been identified, all but 1 in controls for an efficacy of 97.4%(95% confidence interval, 82.7 to 99.9%), and 52 cases, all but 3 in controls in theintent-totreat analysis for an efficacy of 93.9% (95% confidence interval, 79.6 to98.5%). There was no evidence of any increase of disease caused by nonvaccineserotypes. Efficacy for otitis media against visits, episodes, frequent otitis andventilatory tube placement was 8.9, 7.0, 9.3 and 20.1% with P < 0.04 for all. In theanalysis of spontaneously draining ears, serotype-specific effectiveness was 66.7%.CONCLUSION: This heptavalent pneumococcal conjugate appears to be highlyeffective in preventing invasive disease in young children and to have a significantimpact on otitis media.EFECTIVIDAD OBSERVADA / VACUNA DE IMPACTOMillar EV, OBrien KL, Watt JP, Bronsdon MA, Dallas J, Whitney CG, Reid R,Santosham M. Effect of community-wide conjugate pneumococcal vaccineuse in infancy on nasopharyngeal carriage through 3 years of age: across-sectional study in a high-risk population. Clin Infect Dis. 2006 Jul1;43(1):8-15.BACKGROUND: A 7-valent pneumococcal conjugate vaccine (PnCRM7) has beenshown to be highly effective in preventing invasive pneumococcal disease.Pneumococcal conjugate vaccines also protect against nasopharyngeal carriage ofvaccine serotypes, but the duration of protection against nasopharyngeal carriage isnot known. METHODS: A group-randomized efficacy trial of PnCRM7 (vaccineserotypes 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, and 23F) was conducted on the Navajo andWhite Mountain 7
  • Apache reservations from April 1997 to October 2000. A group C meningococcalconjugate vaccine was used as the control vaccine. Infants enrolled between 6weeks and 7 months of age received 3 doses of vaccine 2 months apart and a fourthdose at 12- 15 months of age. Vaccinees were enrolled in a nasopharyngealcarriage study from February 2001 to January 2002 to assess the duration ofprotection against pneumococcal carriage induced by PnCRM7. RESULTS: Weincluded 749 children in the analysis, including 468 children vaccinated withPnCRM7 and 281 children vaccinated with group C meningococcal conjugatevaccine. The median age was 3.3 years (range, 1-7 years), and the median timesince last dose of study vaccine was 27 months (range, 12-48 months). Frequenciesof overall pneumococcal carriage were similar among PnCRM7 and group Cmeningococcal conjugate vaccine recipients (63.9% vs. 60.5%, respectively). Theabsolute frequency of vaccine-type pneumococcal carriage was lower amongPnCRM7 recipients (10.3%) than among controls (17.1%; P = .01). This reductionwas offset by an increase of nonvaccine-type pneumococcal carriage amongPnCRM7 recipients (39.2% vs. 29.8%; P = .01). CONCLUSION: Community-widePnCRM7 vaccination in infancy reduces the prevalence of vaccinetype carriage andincreases the prevalence of nonvaccine-type carriage through at least 3 years ofage.Kyaw MH, Lynfield R, Schaffner W, Craig AS, Hadler J, Reingold A, ThomasAR, Harrison LH, Bennett NM, Farley MM, Facklam RR, Jorgensen JH, BesserJ, Zell ER, Schuchat A, Whitney CG; Active Bacterial Core Surveillance of theEmerging Infections Program Network. Effect of introduction of thepneumococcal conjugate vaccine on drug-resistant Streptococcuspneumoniae. N Engl J Med. 2006 Apr 6;354(14):1455-63. Erratum in: N Engl JMed. 2006 Aug 10;355(6):638.BACKGROUND: Five of seven serotypes in the pneumococcal conjugate vaccine,introduced for infants in the United States in 2000, are responsible for mostpenicillinresistant infections. We examined the effect of this vaccine on invasivedisease caused by resistant strains. METHODS: We used laboratory-based datafrom Active Bacterial Core surveillance to measure disease caused byantibiotic-nonsusceptible pneumococci from 1996 through 2004. Cases of invasivedisease, defined as disease caused by pneumococci isolated from a normally sterilesite, were identified in eight surveillance areas. Isolates underwent serotyping andsusceptibility testing. RESULTS: Rates of invasive disease caused bypenicillin-nonsusceptible strains and strains not susceptible to multiple antibioticspeaked in 1999 and decreased by 2004, from 6.3 to 2.7 cases per 100,000 (adecline of 57 percent; 95 percent confidence interval, 55 to 58 percent) and from 4.1to 1.7 cases per 100,000 (a decline of 59 percent; 95 percent confidence interval, 58
  • to 60 percent), respectively. Among children under two years of age, disease causedby penicillin-nonsusceptible strains decreased from 70.3 to 13.1 cases per 100,000(a decline of 81 percent; 95 percent confidence interval, 80 to 82 percent). Amongpersons 65 years of age or older, disease caused by penicillin-nonsusceptiblestrains decreased from 16.4 to 8.4 cases per 100,000 (a decline of 49 percent).Rates of resistant disease caused by vaccine serotypes fell 87 percent. An increasewas seen in disease caused by serotype 19A, a serotype not included in the vaccine(from 2.0 to 8.3 per 100,000 among children under two years of age).CONCLUSIONS: The rate of antibiotic-resistant invasive pneumococcal infectionsdecreased in young children and 8 older persons after the introduction of theconjugate vaccine. There was an increase in infections caused by serotypes notincluded in the vaccine.Whitney CG, Pilishvili T, Farley MM, Schaffner W, Craig AS, Lynfield R,Nyquist AC, Gershman KA, Vazquez M, Bennett NM, Reingold A, Thomas A,Glode MP, Zell ER, Jorgensen JH, Beall B, Schuchat A. Effectiveness ofsevenvalent pneumococcal conjugate vaccine against invasivepneumococcal disease: a matched case-control study. Lancet. 2006 Oct28;368(9546):1495-502BACKGROUND: When seven-valent pneumococcal conjugate vaccine wasintroduced in the USA, many children were vaccinated on schedules that differedfrom those tested in clinical trials. Our aim was to assess the effectiveness of thevaccine against various pneumococcal serotypes, and to measure the effectivenessof the recommended dose schedule and of catch-up and incomplete schedules.METHODS: Invasive disease, defined as isolation of pneumococcus from a sterilesite, was identified in children aged 3-59 months through the US Centers for DiseaseControl and Preventions Active Bacterial Core surveillance. We tested isolates forserotype and antimicrobial susceptibility. Three controls, matched for age and zipcode were selected for each case. We calculated the matched odds ratio forvaccination using conditional logistic regression, controlling for underlying conditions.Vaccine effectiveness was calculated as one minus the adjusted matched odds ratiotimes 100%. FINDINGS: We enrolled 782 cases and 2512 controls. Effectiveness ofone or more doses against vaccine serotypes was 96% (95% CI 93-98) in healthychildren and 81% (57-92) in those with coexisting disorders. It was 76% (63-85)against infections that were not susceptible to penicillin. Vaccination preventeddisease caused by all seven vaccine serotypes, and by vaccine-related serotype 6A.Several schedules were more protective than no vaccination; three infant doses witha booster were more protective against vaccine-type disease than were three infantdoses alone (p=0.0323). INTERPRETATION: The sevenvalent pneumococcalconjugate vaccine prevents invasive disease in both healthy and chronically illchildren. The vaccine is effective when used with various non-standard schedules.
  • Direct and indirect effects of routine vaccination of children with 7-valentpneumococcal conjugate vaccine on incidence of invasive pneumococcaldisease--United States, 1998-2003. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2005 Sep16;54(36):893-7.Streptococcus pneumoniae (pneumococcus) is a leading cause of pneumonia andmeningitis in the United States and disproportionately affects young children and theelderly. In 2000, a 7-valent pneumococcal conjugate vaccine (PCV7) was licensed inthe United States for routine use in children aged <5 years. Surveillance data from2001 and 2002 indicated substantial declines in invasive pneumococcal disease(IPD) in children and adults compared with prevaccine years . This report updatesassessment of the impact of PCV7 on IPD through 2003 by using population-baseddata from the Active Bacterial Core surveillance (ABCs) of the Emerging InfectionsProgram Network, a cooperative surveillance program conducted by several statehealth departments and CDC. The results of this analysis indicated that 1) routinevaccination 9 of young children with PCV7 continued to result in statisticallysignificant declines in incidence of IPD through 2003 in the age group targeted forvaccination and among older children and adults, 2) the vaccine prevented morethan twice as many IPD cases in 2003 through indirect effects on pneumococcaltransmission (i.e., herd immunity) than through its direct effect of protectingvaccinated children, and 3) increases in disease caused by pneumococcalserotypes not included in the vaccine (i.e., replacement disease) occurred in certainpopulations but were small compared with overall declines in vaccine-serotypedisease. Ongoing surveillance is needed to assess whether reductions invaccine-serotype IPD are sustained and whether replacement disease will erode thesubstantial benefits of routine vaccination.Kellner JD, Church DL, MacDonald J, Tyrrell GJ, Scheifele D. Progress in theprevention of pneumococcal infection. Canadian Med Assoc J2005;173:1149-51.No abstract available.OBrien KL, Dagan R. The potential indirect effect of conjugate pneumococcalvaccines. Vaccine. 2003 May 16;21(17-18):1815-25Pneumococcal conjugate vaccines are highly effective in preventing invasivedisease in infants and young children, with favorable safety and immunogenicityprofiles. These pediatric vaccines have also shown efficacy in reducing cases ofnon-invasive disease (i.e. otitis media, pneumonia). Recently, pneumococcal
  • conjugate vaccines have demonstrated additional protective qualities that mayenhance their use worldwide. For example, they can reduce nasopharyngealacquisition of vaccine-specific serotypes of Streptococcus pneumoniae, which mayin turn reduce the incidence of pneumococcal disease among non-vaccinatedindividuals; this is termed indirect or herd immunity. Although the emergence ofantibiotic-resistant strains has complicated disease management, pneumococcalconjugate vaccines have been shown to protect against pneumococcal diseasecaused by such strains because most antibiotic-resistant strains are of the serotypesincluded in these vaccines. Thus, widespread use of these conjugate vaccines mayprevent disease by providing both direct and indirect immunity, and may reduce theuse of antibiotics and the development of antibiotic resistance worldwide.Dagan R, Givon-Lavi N, Zamir O, Sikuler-Cohen M, Guy L, Janco J, YagupskyP, Fraser D. Reduction of nasopharyngeal carriage of Streptococcuspneumoniae after administration of a 9-valent pneumococcal conjugatevaccine to toddlers attending day care centers. J Infect Dis 2002 Apr1;185(7):927-36.A double-blind, randomized study involving 264 toddlers attending day care centerswas conducted to document the effect of a 9-valent pneumococcal conjugatevaccine on the carriage rate of pneumococci. Of 3750 cultures done onnasopharyngeal simples obtained from subjects during a 2-year follow-up periodafter vaccination, 65% were positive for Streptococcus pneumoniae. In all agewindows, the rate of carriage of vaccine-type pneumococci was lower amongsubjects who received the pneumococcal vaccine than among control subjects,because the acquisition rate was lower in the 10 former group. The effect was mostpronounced among subjects aged < or =36 months. The sample size enabled us tostudy protection against carriage of S. pneumoniae serotypes 6B, 9V, 14, 19F, and23F; significant protection against all serotypes except 19F was seen in thepneumococcal-vaccine group. The rate of carriage of serotype 6ª (not included in thevaccine) was also reduced significantly, but the rate of carriage of serotype 19A (notincluded in the vaccine) was not. The rate of carriage of non-vaccinetypepneumococci (excluding serotype 6A) was higher in the pneumococcal-vaccinegroup than in the control group.SEGURIDADWHO’s Global Advisory Committee on Vaccine Safety (GACVS). Meeting inGeneva Nov 29-30, 2006. Safety of pneumococcal conjugate vaccine (p.24).Weekly Epidemiological Record (WER) 2007,82,17-24.No abstract
  • Wise RP, Iskander J,Pratt RD, Campbell S, Ball R, Pless RP, Braun MM.Postlicensure safety surveillance for 7-valent pneumococcal conjugatevaccine. JAMA. 2004 Oct 13;292(14):1702-10.CONTEXT: Clinical trials evaluate a vaccines safety before approval, but some risksmay escape detection or adequate characterization until larger populationexposures occur after licensure. OBJECTIVE: To summarize reports of eventsoccurring after vaccination with 7- valent pneumococcal conjugate vaccine (PCV),including those that may warrant further investigation to assess possible causationby PCV. DESIGN: Descriptive epidemiology of reports submitted to the VaccineAdverse Event Reporting System (VAERS), a national passive surveillancedatabase. SETTING AND PATIENTS: United States during first 2 years alterlicensure of PCV (February 2000 through February 2002). Reports studied were forchildren younger than 18 years and vaccinated with PCV. MAIN OUTCOMEMEASURES: Numbers and proportional distributions of reports. RESULTS: A totalof 4154 reports of events following PCV were submitted to VAERS, for a rate of 13.2reports per 100,000 doses distributed. Multiple vaccines were given in 74.3% ofreports.The most frequently reported symptoms and signs included fever, injectionsite reactions, fussiness, rashes, and urticaria. Serious events were described in14.6% of reports. There were 117 deaths, 23 reports of positive rechallenges, and34 cases of invasive pneumococcal infections possibly representing vaccine failure.Immune-mediated events occurred in 31.3% of reports. All 14 patients withanaphylactic or anaphylactoid reactions survived. Thrombocytopenia developed in14 patients and serum sickness in 6 others. Neurologic symptoms occurred in 38%of reports. Seizures described in 393 reports included 94 febrile seizures.CONCLUSIONS: The majority of reports to VAERS in the first 2 years after licensureof PCV described generally minor adverse events previously identified in clinicaltrials. The proportion of reports portraying serious events was similar to that for othervaccines. Although there are important limitations in passive surveillance data, andcaution in their interpretation is necessary, symptoms experienced by a few childrenmore than once after successive PCV doses, including allergic reactions, prolongedor abnormal crying, fussiness, dyspnea, and gastrointestinal distress, warrantcontinued surveillance, as do reports of rare but potentially serious events, such asseizures, anaphylactic or anaphylactoid reactions, serum sickness, andthrombocytopenia. 11POBLACIONES ESPECIALESMadhi SA, Kuwanda L, Cutland C, Klugman KP. The impact of a 9-valentpneumococcal conjugate vaccine on the public health burden of pneumoniain HIV-infected and -uninfected children. Clin Infect Dis. 2005 May 15;40(10):
  • 1511-18.INTRODUCTION: Pneumococcal conjugate vaccine (PnCV) may be used as aprobe to define the burden of pneumococcal disease and better characterize theclinical presentation of pneumococcal pneumonia. METHODS: This study used a9-valent PnCV to define different end points of vaccine efficacy and the preventableburden of pneumococcal pneumonia in 39,836 children who were randomized in adouble-blind, placebo-controlled trial in South Africa. RESULTS: Whereas thepoint-estimate of vaccine efficacy was greatest when measured against the outcomeof vaccine-serotype specific pneumococcal bacteremic pneumonia (61%; P = .01),the sensitivity of blood culture to measure the burden of pneumococcal pneumoniaprevented by vaccination was only 2.6% in human immunodeficiency virus(HIV)-uninfected children and 18.8% in HIV-infected children. Only 37.8% of casesof pneumococcal pneumonia prevented by PnCV were detected by means of chestradiographs showing alveolar consolidation. A clinical diagnosis of pneumoniaprovided the best estimate of the burden of pneumococcal pneumonia preventedthrough vaccination in HIV-uninfected children (267 cases prevented per 100,000child-years) and HIV-infected children (2573 cases prevented per 100,000child-years). CONCLUSION: Although outcome measures with high specificity, suchas bacteremic pneumococcal pneumonia, provide a better estimate as to vaccineefficacy, the burden of disease prevented by vaccination is best evaluated usingoutcome measures with high sensitivity, such as a clinical diagnosis of pneumonia.OBrien KL, Swift AJ, Winkelstein JA, Santosham M, Stover B, Luddy R,Gootenberg JE, Nold JT, Eskenazi A, Snader SJ, Lederman HM. Safety andimmunogenicity of heptavalent pneumococcal vaccine conjugated toCRM(197) among infants with sickle cell disease. Pneumococcal ConjugateVaccine Study Group. Pediatrics. 2000 Nov;106(5):965-72OBJECTIVES: To determine the immunogenicity and safety of heptavalentpneumococcal polysaccharide vaccine (serotypes 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, and 23F)conjugated to CRM(197) (7-valent conjugate pneumococcal vaccine [7VPnC])among infants with sickle cell disease (SCD) and a comparison group of infantswithout SCD (non-SCD). DESIGN: Two cohorts of infants were enrolled andreceived open-label doses of 7VPnC vaccine; infants enrolled before 2 months ofage received 7VPnC vaccine at 2, 4, and 6 months of age followed by 23-valentpneumococcal polysaccharide vaccine (PS-23) at 24 months of age for those infantswith SCD (schedule A), and infants enrolled between 2 and 12 months of agereceived 7VPnC at 12 months of age followed by PS-23 at 24 months of age forinfants with SCD 12 (schedule B). Safety data were collected for 3 days after eachdose of vaccine. Antibody concentrations were measured to each of the 7VPnCserotypes by enzyme-linked immunosorbent assay before each vaccine dose and 1
  • month after the last 7VPnC dose and the PS-23 vaccine dose. RESULTS: Forty-fiveinfants (34 SCD and 11 non-SCD) were vaccinated according to schedule A and 16infants (13 SCD and 3 non-SCD) according to schedule B. The 7VPnC vaccine washighly immunogenic for all serotypes among infants with and without SCD whoreceived 3 doses of vaccine according to schedule A: depending on serotype, 89%to 100% achieved antibody concentrations above.15 microg/mL and 56% to 100%achieved antibody concentrations above 1.0 microg/mL. Among infants immunizedaccording to schedule B, a single dose of 7VPnC vaccine resulted in antibodyconcentrations above.15 microg/mL in 53% to 92% by serotype and above 1.0microg/mL in 31% to 71% by serotype. A single dose of PS-23 resulted in dramaticincreases in the antibody concentrations to all serotypes regardless of 1- or 3-dosepriming. There was no difference in the reactogenicity of the 7VPnC vaccinebetween those with and without SCD. There were no serious reactions to the 7VPnCor PS-23 vaccines, even among those with high antibody concentrations beforeimmunization. CONCLUSIONS: Infants with SCD respond to 7VPnC vaccine withantibody concentrations that are at least as high as infants without SCD. Infantsimmunized with 7VPnC vaccine at 2, 4, and 6 months of age developed antibodyconcentrations in the same range as those achieved among infants without SCDenrolled in a large trial that demonstrated vaccine efficacy against invasive disease.Significant rises were seen in antibody concentrations to all 7VPnC serotypes afterthe PS-23 booster in children receiving schedule A or B.CALENDARIO DE VACUNASGoldblatt D, Southern J, Ashton L, Richmond P, Burbidge P, Tasevska J,Crowley-Luke A, Andrews N, Morris R, Borrow R, Cartwright K, Miller E.Immunogenicity and boosting after a reduced number of doses of apneumococcal conjugate vaccine in infants and toddlers. Pediatr Infect Dis J.2006 Apr;25(4): 312-9BACKGROUND: The minimum number of doses of pneumococcal conjugatevaccine required for protection is not known. We studied the immunogenicity of areduced schedule in infants and toddlers. METHODS: U.K. infants were given either2 or 3 doses (at 2 and 4 or 2/3/4 months of age) of a 9-valent pneumococcalconjugate vaccine (9VPCV) followed by boosting at 12 months of age. In a separatestudy, toddlers (12 months) received 1 or 2 doses (2 months apart) of 9VPCVfollowed by pneumococcal polysaccharide vaccine at 18 months of age. RESULTS:For infants, serotype-specific IgG geometric mean concentrations were similarpost-primary immunization between the groups with both showing avidity maturationand similar booster responses. For toddlers, the primary response to 4 of the 9serotypes was lower in the 1- compared with the 2-dose group (type 6B, 0.77 versus7.1; type 14, 4.67 versus 14.98; type 19F, 5.05 versus 7.75; type 23F, 2.48 versus
  • 5.05), although for all serotypes booster responses were similar between groups,and the postprimary responses in the 1-dose group were at least as high as thoseafter infant immunization. CONCLUSIONS: The 2-dose infant priming schedule of9VPCV is comparable with the 3-dose schedule and may thus be equally protective,whereas 1 dose in toddlers may suffice for a catch-up.13Mbelle N, Huebner RE, Wasas AD, Kimura A, Chang I, Klugman KP.Immunogenicity and impact on nasopharyngeal carriage of a nonavalentpneumococcal conjugate vaccine. J Infect Dis. 1999 Oct;180(4):1171-6.The safety, immunogenicity, and impact on carriage of a nonvalent pneumococcalvaccine given at ages 6, 10, and 14 weeks were examined in a double-blind,randomized, placebo-controlled trial in 500 infants in Soweto, South Africa. Noserious local or systemic side effects were recorded. Significant antibody responsesto all pneumococcal serotypes were observed 4 weeks after the third dose.Haemophilus influenzae type b polyribosylribitol phosphate (geometric mean titer,11.62 microg/mL) and diphtheria (1.39 IU/mL) antibodies were significantly higher inchildren receiving pneumococcal conjugate, compared with placebo recipients (4.58microgram/mL and 0.98 IU/mL, respectively). Nasopharyngeal carriage of vaccineserotypes decreased in vaccinees at age 9 months (18% vs. 36%), whereascarriage of nonvaccine serotypes increased (36% vs. 25%). Carriage ofpenicillin-resistant pneumococci (21% vs. 41%) and cotrimoxazole-resistantpneumococci (23% vs. 35%) were significantly reduced 9 months after vaccination,compared with controls.ANÁLISIS COSTE-EFECTIVIDADSinha A, Levine O, Knoll MD, Muhib F, Lieu TA. Cost-effectiveness ofpneumococcal conjugate vaccination in the prevention of child mortality: aninternational economic analysis. Lancet. 2007 Feb 3;369 (9559):389-96.BACKGROUND: Routine vaccination of infants against Streptococcus pneumoniae(pneumococcus) needs substantial investment by governments and charitableorganisations. Policymakers need information about the projected health benefits,costs,and cost-effectiveness of vaccination when considering these investments. Our aimwas to incorporate these data into an economic analysis of pneumococcalvaccination of infants in countries eligible for financial support from the GlobalAlliance for Vaccines & Immunization (GAVI). METHODS: We constructed adecision analysis model to compare pneumococcal vaccination of infants aged 6, 10,and 14 weeks with no vaccination in the 72 countries that were eligible as of 2005.
  • We used published and unpublished data to estimate child mortality, effectiveness ofpneumococcal conjugate vaccine, and immunisation rates. FINDINGS:Pneumococcal vaccination at the rate of diptheria-tetanus-pertussis vaccinecoverage was projected to prevent 262,000 deaths per year (7%) in children aged3-29 months in the 72 developing countries studied, thus averting 8.34 milliondisability-adjusted life years (DALYs) yearly. If every child could be reached, up to407,000 deaths per year would be prevented. At a vaccine cost of International 5dollars per dose, vaccination would have a net cost of 838 million dollars, a cost of100 dollars per DALY averted. Vaccination at this price was projected to be highlycost-effective in 68 of 72 countries when each countrys per head gross domesticproduct per DALY averted was used as a benchmark. INTERPRETATION: At avaccine cost of between 1 dollar and 5 dollars per dose, purchase and accelerated14 uptake of pneumococcal vaccine in the worlds poorest countries is projected tosubstantially reduce childhood mortality and to be highly cost-effective.Ray GT, Whitney CG, Fireman BH, Ciuryla V, Black SB. Cost-effectiveness ofpneumococcal conjugate vaccine: evidence from the first 5 years of use in theUnited States incorporating herd effects. Pediatr Infect Dis J. 2006Jun;25(6):494-501.BACKGROUND: Pneumococcal conjugate vaccine (PCV) has been in routine use inthe United States for 5 years. Prior U.S. cost-effectiveness analyses have not takeninto account the effect of the vaccine on nonvaccinated persons. METHODS: Werevised a previously published model to simulate the effects of PCV on childrenvaccinated between 2000 and 2004, and to incorporate the effect of the vaccine inreducing invasive pneumococcal disease (IPD) in nonvaccinated persons duringthose years. Data from the Active Bacterial Core Surveillance of the Centers forDisease Control and Prevention (2000-2004) were used to estimate changes in theburden of IPD in nonvaccinated adults since the introduction of PCV (compared withthe baseline years 1997-1999). Results combined the simulated effects of thevaccine on the vaccinated and nonvaccinated populations. RESULTS: Beforeincorporating herd effects in the model, the PCV was estimated to have averted38,000 cases of IPD during its first 5 years of use at a cost of dollar 112,000 perlife-year saved. After incorporating the reductions in IPD for nonvaccinatedindividuals, the vaccine averted 109,000 cases of IPD at a cost of dollar 7500 perlife-year saved. When the herd effect was assumed to be half that of the base case,the cost per life-year saved was dollar 18,000. CONCLUSIONS: IPD herd effects inthe nonvaccinated population substantially reduce the cost, and substantiallyimprove the cost-effectiveness, of PCV. The costeffectiveness of PCV in actual usehas been more favorable than predicted by estimates created before the vaccinewas licensed.
  • Melegaro A, Edmunds WJ. Cost- effectiveness analysis of pneumococcalconjugate vaccination in England and Wales. Vaccine. 2004 Oct22;22(31-32):4203-14.AIM: To establish whether universal vaccination of infants with the pneumococcalconjugate vaccine is likely to be cost-effective from the perspective of the health careprovider (NHS). METHOD: Two hypothetical cohorts--one vaccinated and oneunvaccinated--were followed over their lifetime, and the expected net costs andbenefits (measured in terms of life-years and quality adjusted life years (QALY)gained) were compared in the two cohorts. The impact of indirect effects of thevaccine, such as herd immunity and serotype replacement, were investigated andtheir relative importance was assessed by performing univariate sensitivity analysisand multivariate Monte Carlo simulations. RESULTS: Under base-caseassumptions (no herd immunity and no serotype replacement) the programme is notexpected to be cost-effective from the NHS perspective at the current price of thevaccine (assumed 30 pounds per dose, three-dose programme). A reduction of thecost of the vaccine to half of its current level could bring the cost per QALY gainedwithin normally acceptable ranges. If the burden of disease is significantlyunderestimated by current surveillance systems, then the cost per QALY gainedapproaches acceptable levels at the current vaccine price. Herd immunity 15 maysubstantially reduce the burden of pneumococcal disease, particularly of pneumoniaamong the elderly, leading to a significant improvement in the cost per life year andQALY gained. Serotype replacement would partly offset these benefits, althoughonly with a complete substitution of vaccine types with non-vaccine types and a lowlevel of herd immunity, would pneumococcal vaccination programme would not becost-effective. CONCLUSIONS: Conclusions on the cost-effectiveness ofpneumococcal conjugate vaccine are sensitive to assumptions regarding the currentburden of pneumococcal disease and the future impact that vaccination will have inthe unvaccinated and on the future serotype distribution. This study quantifies, forthe first time, how these indirect effects may change the cost-effectiveness ofpneumococcal vaccination.DOCUMENTO DE REFERENCIA de la OMS:Meeting of the immunization Strategic Advisory Group of Experts Nov 2006.Conclusions and recommendations. Pneumococcal conjugate vaccines (pp 8-10).Weekly Epidemiological Record (WER) No. 1/2, 2007, 82, 1-16.