05 dia 02 fcvg en esayos clinicos

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05 dia 02 fcvg en esayos clinicos

  1. 1. FARMACOVIGILANCIA EN ENSAYOS CLINICOS GESTION DE ACONTECIMIENTOS ADVERSOS EN ENSAYOS CLINICOS Dr. Ernesto Vera Sánchez Jefe de Servicio Área de Inspección de Normas de BPC y BPFV Subdirección General de Inspección y Control de Medicamentos Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios AEMPSErnesto Vera Sánchez Curso internacional de Farmacovigilancia. Lima, 23 de agosto de 2011
  2. 2. AGENDA1. Marco Legal2. Glosario de términos3. Definiciones4. Protocolo/Plan de notificación5. Notificación de AAErnesto Vera Sánchez Curso internacional de Farmacovigilancia. Lima, 23 de agosto de 2011
  3. 3. MARCO LEGAL Ley 29/2006, de 26 de julio, de garantías y de uso racional de los medicamentos y productos sanitarios RD 223/2004, de 6 de febrero, por el que se regulan los ensayos clínicos con medicamentos ORDEN SCO/256/2007, de 5 de febrero, por las que se establecen los principios y las directrices detalladas de buena práctica clínica Aclaraciones de la AEMPS sobre la aplicación de la normativa de ensayos clínicos con medicamentos de uso humano. Versión nº 6, mayo de 2008.Ernesto Vera Sánchez Curso internacional de Farmacovigilancia. Lima, 23 de agosto de 2011
  4. 4. MARCO LEGAL Directiva 2001/20/CE …de aplicación de buena práctica clínica en la realización de ensayos clínicos… Directiva 2005/28/CE DE LA COMISIÓN, de 8 de abril de 2005, por la que se establecen los principios y las directrices detalladas de las buenas prácticas clínicas respecto a los medicamentos en investigación de uso humano… Directiva 75/318/EEC: Guidelines Good Clinical Practice: versión julio 1996. Volumen 10. Guía detallada de recogida, verificación y presentación de notificaciones de reacciones adversas provenientes de un ensayo clínicoErnesto Vera Sánchez Curso internacional de Farmacovigilancia. Lima, 23 de agosto de 2011
  5. 5. GLOSARIO DE TÉRMINOS AA: Acontecimiento adverso AE: Evento adverso AAG: Acontecimiento adverso grave SAE: Serious Adverse event EECC: Ensayos clínicos MI: Manual del investigador ICSR: Individual Case Safety Report (notificación individual de sospecha de reacción adversa) RAGI: Reacción adversa grave e inesperada SUSAR: Suspected unexpected Serious Adverse Reaction Promotor InvestigadorErnesto Vera Sánchez Curso internacional de Farmacovigilancia. Lima, 23 de agosto de 2011
  6. 6. Acontecimiento Adversocualquier incidencia perjudicial para lasalud en un paciente o sujeto de ensayoclínico tratado con un medicamento,aunque no tenga necesariamenterelación causal con dicho tratamiento. Fuente: RD 223/2004Ernesto Vera Sánchez Curso internacional de Farmacovigilancia. Lima, 23 de agosto de 2011
  7. 7. Reacción AdversaCualquier respuesta a un medicamentoque sea nociva y no intencionada, y que tengalugar a dosis que se apliquen normalmente en el serhumano para la profilaxis, el diagnóstico o el tratamientode enfermedades, o para la restauración, corrección omodificación de funciones fisiológicas. Este términoincluye también todas las consecuencias clínicas perjudicialesderivadas de la dependencia, abuso y uso incorrectode medicamentos, incluyendo las causadas por eluso fuera de las condiciones autorizadas y las causadaspor errores de medicación. Fuente: RD 1344/2007Ernesto Vera Sánchez Curso internacional de Farmacovigilancia. Lima, 23 de agosto de 2011
  8. 8. Acontecimientos adversos vs Reacciones Adversas Acontecimientos adversos Reacciones adversasErnesto Vera Sánchez Curso internacional de Farmacovigilancia. Lima, 23 de agosto de 2011
  9. 9. Acontecimiento adverso o Reacción adversa grave ocasione la muerte, pueda poner en peligro la vida, hospitalización del paciente o la prolongación de la hospitalización ya existente, ocasione una discapacidad o invalidez significativa o persistente constituya una anomalía congénita o defecto de nacimiento. consideren importantes desde el punto de vista médico, transmisión de un agente infeccioso a través de un medicamento. Ernesto Vera Sánchez Curso internacional de Farmacovigilancia. Lima, 23 de agosto de 2011
  10. 10. “Amenaza la vida” El AAG (SAE) que a juicio del investigador, sitúa al sujeto en riesgo inmediato de muerte (no es aquel que si hubiese sido más intenso hubiese situado al paciente en riesgo inmediato de muerte…)Ernesto Vera Sánchez Curso internacional de Farmacovigilancia. Lima, 23 de agosto de 2011
  11. 11. “Incapacidad persistente o significativa”…..no necesariamente permanente…… El AAG (SAE) que interrumpe sustancialmente la capacidad del sujeto para realizar correctamente sus funciones vitalesErnesto Vera Sánchez Curso internacional de Farmacovigilancia. Lima, 23 de agosto de 2011
  12. 12. “Clínicamente relevante” Los episodios adversos importantes que: - no ponen en peligro inmediato la vida - no ocasionan la muerte ni la hospitalización del paciente Pero que se juzgan clínicamente relevantes El criterio de gravedad “clínicamente relevante” requiere juicio médicoErnesto Vera Sánchez Curso internacional de Farmacovigilancia. Lima, 23 de agosto de 2011
  13. 13. “Que produce la muerte” Que produce la muerte se trata de una clasificación de la reacción. El acontecimiento adverso no es la muerte, sino la causa que provoca la muerte. Debe especificarse la causa de la muerteErnesto Vera Sánchez Curso internacional de Farmacovigilancia. Lima, 23 de agosto de 2011
  14. 14. “Que resulte en una anomalía congénita o defecto de nacimiento” Se trataría de un AAG (SAE) que ocurriera en el caso de que una persona (varón o mujer), tras haber estado expuesta al medicamento tuviera un hijo o hija con una anomalía o defecto de nacimiento En caso de exposición accidental durante el embarazo…debe seguirse el embarazo hasta el nacimiento del hijo o hija y así recoger los datosErnesto Vera Sánchez Curso internacional de Farmacovigilancia. Lima, 23 de agosto de 2011
  15. 15. “HOSPITALIZACIÓN-1”Cuando se trata de un AAG (SAE) : Un acontecimiento motiva la hospitalización del sujeto El empeoramiento de una condición preexistente (sea o no la condición del estudio) motiva una hospitalización. Debe distinguirse entre tratamiento del AAG y el AAG (paciente que ingresa para prostatectomía; por empeoramiento de cáncer de próstata; o si es un procedimiento planificado previamente) Ernesto Vera Sánchez Curso internacional de Farmacovigilancia. Lima, 23 de agosto de 2011
  16. 16. “HOSPITALIZACIÓN-2”Cuando no se trata de un AAG (SAE): Cuando estaba planeado antes de entrar en el estudio, debe quedar reflejado en la historia (ej. Apendicectomía programada) Cuando forma parte del tratamiento habitual de la enfermedad en estudio, en ausencia de empeoramiento (ej. Diálisis) Cuando se produce de forma electiva. Los procedimientos incluidos en protocolo no se consideran AAGs. Puede considerarse el empeoramiento de la enfermedad como variable de eficacia y por lo tanto no anotarse como AAG especificado en protocolo (ej. Exacerbación EPOC, evolución de enfermedad maligna) Ernesto Vera Sánchez Curso internacional de Farmacovigilancia. Lima, 23 de agosto de 2011
  17. 17. “HOSPITALIZACIÓN-3”Cuando no se trata de un AAG (SAE): cont… Cuando se produce un tratamiento en urgencias, sin admisión, y si no hay otro motivo de gravedad (Ej. tos por constipado) ¡¡¡Preferiblemente definido en protocolo!!! Anotar en Historia clínica y CRD, aunque no deberá notificarlo en el formulario de recogida de AAGs Ernesto Vera Sánchez Curso internacional de Farmacovigilancia. Lima, 23 de agosto de 2011
  18. 18. Intensidad de acontecimiento adversos Leve: el paciente es consciente del signo o síntoma, pero fácilmente tolerable. No requiere terapia o intervención médica Moderado: molestia que produce interferencia con las actividades habituales. Requiere intervención médica o terapia mínima Severo: incapacita e inhabilita para trabajar o efectuar actividades habituales. Requiere intervención o terapia médicaErnesto Vera Sánchez Curso internacional de Farmacovigilancia. Lima, 23 de agosto de 2011
  19. 19. Grave vs Severo Grave/“Serious”: esta en relación con el pronóstico del cuadro, determina conductas a seguir. Requiere notificación rápida por parte del investigador. Puede requerir notificación expeditiva a las Autoridades Sanitarias. Severo: es una clasificación de la intensidad o grado de afectación del efecto adverso. ej. cefalea intensa.. Así pues una reacción puede ser grave y no severa.. Ernesto Vera Sánchez Curso internacional de Farmacovigilancia. Lima, 23 de agosto de 2011
  20. 20. Otros acontecimientos adversos Conocer muy bien la farmacología del producto y de otros fármacos de su misma clase terapéutica (de clase de fármacos) Relacionados con la enfermedad en estudioErnesto Vera Sánchez Curso internacional de Farmacovigilancia. Lima, 23 de agosto de 2011
  21. 21. Acontecimiento adverso inesperado Aquella experiencia cuya naturaleza, gravedad o frecuencia no se corresponde con la información aplicable referente al producto Manual del investigador Ficha técnica autorizada, medicamentos autorizadosErnesto Vera Sánchez Curso internacional de Farmacovigilancia. Lima, 23 de agosto de 2011
  22. 22. Acontecimiento adverso inesperado Hasta cuando se considera inesperado…… Continúan siendo “Inesperados” hasta que no se actualiza la información de referencia (Manual del investigador o ficha técnica)Ernesto Vera Sánchez Curso internacional de Farmacovigilancia. Lima, 23 de agosto de 2011
  23. 23. Protocolo/Acontecimiento adverso Puntos de seguridad a tener en cuenta al redactar un protocolo Definiciones Interesante definir AA específicos del protocolo Procedimiento a seguir ( Plan de notificación de acontecimientos adversos) Notificación expeditiva SeguimientosErnesto Vera Sánchez Curso internacional de Farmacovigilancia. Lima, 23 de agosto de 2011
  24. 24. Protocolo/Acontecimiento adverso Procedimientos a seguir (cont)… Fin del estudio/Finalización prematura EC por motivos de seguridad Embarazo Apertura del ciegoErnesto Vera Sánchez Curso internacional de Farmacovigilancia. Lima, 23 de agosto de 2011
  25. 25. Protocolo/Acontecimiento adversoAspectos de seguridad a incluir en el protocoloAcontecimientos adversos (AAs) 1.- Definiciones 1.1.- Acontecimiento adverso (AA) (AE) 1.2.- Acontecimiento adverso grave (AAG) (SAE) 1.3.- Evaluación de la esperabilidad (según Manual de investigador) 1.4.- Valoración de la intensidad (Leve/moderado/severo) 1.5.- Valoración de la causalidad (Relacionado/No relacionado) 1.6.- Acontecimientos adversos específicos del protocolo Ernesto Vera Sánchez Curso internacional de Farmacovigilancia. Lima, 23 de agosto de 2011
  26. 26. Protocolo/Acontecimiento adversoAspectos de seguridad a incluir en el protocolo 2.- Anotación de acontecimientos adversos 3.- Seguimiento de los acontecimientos adversos 4.- Requisitos de notificación 4.1.- Notificación durante el ensayo 4.2.- Notificación después de la finalización o terminación prematura del ensayo 4.3.- Embarazo 4.4.- Apertura del ciego Ernesto Vera Sánchez Curso internacional de Farmacovigilancia. Lima, 23 de agosto de 2011
  27. 27. Protocolo/Acontecimiento adverso No debemos olvidar: Valores de laboratorio: puede ser clínicamente significativo: AA o incluso AAG Examen físico ECG, Holter… AA o incluso AAG ….Especificar en el protocolo…Ernesto Vera Sánchez Curso internacional de Farmacovigilancia. Lima, 23 de agosto de 2011
  28. 28. Protocolo/Acontecimiento adverso Anotación de Acontecimientos Adversos Debemos recordar: AA: en la historia clínica y el CRD AAG (SAE): además en el formulario de notificación de AAGErnesto Vera Sánchez Curso internacional de Farmacovigilancia. Lima, 23 de agosto de 2011
  29. 29. Protocolo/Acontecimiento adverso Seguimiento de los Acontecimientos Adversos Debe establecerse un número de contactos para el seguimiento del AAG: hasta su resolución Contactos: documentados Documentar las pérdidas de seguimientoErnesto Vera Sánchez Curso internacional de Farmacovigilancia. Lima, 23 de agosto de 2011
  30. 30. Protocolo/Acontecimiento adverso Notificación de los Acontecimientos Adversos Cumplir plazos establecidos Estudios con Investigador coordinador (Promotor) establecer plazos para notificación al investigador ¡¡¡24 horas!!!Ernesto Vera Sánchez Curso internacional de Farmacovigilancia. Lima, 23 de agosto de 2011
  31. 31. Detalles del acontecimiento adverso Información mínima para notificar ICH E2B: establece una información requerida, que permita: Identificar un paciente Identificar un fármaco sospechoso Identificar un acontecimiento adverso Identificar un notificador …. ¡¡¡¡Son elementos esenciales!!!!Ernesto Vera Sánchez Curso internacional de Farmacovigilancia. Lima, 23 de agosto de 2011
  32. 32. Detalles del acontecimiento adverso Criterio de gravedad Descripción de signos y síntomas Fecha de inicio del acontecimiento Fecha de fin o duración del acontecimiento Información sobre reintroducción del fármaco Desenlace Tratamiento para la AAGI/RAGI: procedimientos, tratamientos farmacológico, pruebas relevantesErnesto Vera Sánchez Curso internacional de Farmacovigilancia. Lima, 23 de agosto de 2011
  33. 33. Detalles del acontecimiento adversoRelación de causalidad No existe un estándar. Se aceptan muchas frases que describan la causalidad: - No relacionado, poco probable, posible, probable, muy probable - La relación causal no puede descartarse - Relación plausible - Sospecha de causalidad Existen muchos métodos para evaluar la causalidad: Karch Lasagna, Naranjo, Karch Lasagna modificado Ernesto Vera Sánchez Curso internacional de Farmacovigilancia. Lima, 23 de agosto de 2011
  34. 34. Ernesto Vera Sánchez Curso internacional de Farmacovigilancia. Lima, 23 de agosto de 2011
  35. 35. Detalles del acontecimiento adverso Relación de causalidad Relacionado/Sospecha: La relación temporal del AA con la medicación en estudio indica una relación causal posible y no puede ser explicado factores tales como el estado clínico del paciente, intervenciones terapéuticas o medicación concomitante No relacionado/No sospecha: La relación temporal del AA con la medicación del estudio indica una relación causal improbable, o bien otros factores (medicación o condiciones concomitantes, otras intervenciones terapéuticas proporcionan una explicación satisfactoria para el AAErnesto Vera Sánchez Curso internacional de Farmacovigilancia. Lima, 23 de agosto de 2011
  36. 36. Notificación expeditiva¿Que tipo de información debe notificarse de forma expeditiva? Sospechas de Reacciones Adversas Graves e Inesperadas (RAGI/SUSARs). Casos individuales Cualquier información de seguridad que pueda variar la relación beneficio/riesgo Ernesto Vera Sánchez Curso internacional de Farmacovigilancia. Lima, 23 de agosto de 2011
  37. 37. Notificación expeditiva¿QUIEN NOTIFICA? INVESTIGADORES, responsables de la realización del ensayo clínico en un centro. Registro y comunicación de acontecimientos adversos graves de los medicamentos en investigación. PROMOTORES, responsables del inicio, gestión y/o financiación de un ensayo clínico. Registro y comunicación de sospechas de reacciones adversas graves e inesperadas a los medicamentos en investigación. Ernesto Vera Sánchez Curso internacional de Farmacovigilancia. Lima, 23 de agosto de 2011
  38. 38. ¿A QUIEN SE NOTIFICA? INVESTIGADOR PROMOTOR AA graves(SAE) o inesperadas (SUSAR) …” el investigador de un ensayo clínico deberá notificarinmediatamente al promotor todos los acontecimientos adversos (AA) graves, salvo cuando se trate de procesos señalados en el protocolo como acontecimientos que no requiere comunicación inmediata…”Ernesto Vera Sánchez Curso internacional de Farmacovigilancia. Lima, 23 de agosto de 2011
  39. 39. Notificación expeditiva¿COMO NOTIFICAR? Eudravigilance CT Soporte digital http://www.agemed.es/aplicaciones/home.htm Notificación en papel: Formularios: Anexo D ( En España) CIOMS I (Fuera de España) español o inglésErnesto Vera Sánchez Curso internacional de Farmacovigilancia. Lima, 23 de agosto de 2011
  40. 40. Notificación expeditivaNotificación a la AEMPSPara RAGI de España (Formulario Anexo D) - http://www.agemed.es/aplicaciones/home.htm - Eudravigilance CT A SGMUH (Subdirección General Med Uso Humano) Si medicamento no autorizado o uso en indicación no autorizada Fax/Correo postal. Carta de acompañamiento A4 o A5 A Div. FV y FE (Farmacovigilancia y Farmacoepidemiologia) Si medicamento utilizado en indicación autorizada o autorizado en España Fax/Correo postal. Carta de acompañamiento A4. Especificar número EudraCT Ernesto Vera Sánchez Curso internacional de Farmacovigilancia. Lima, 23 de agosto de 2011
  41. 41. Notificación expeditiva¿CUANDO NOTIFICAR? Cumplir con RD 223/2004 Plazos: 15 días naturales 7 días naturales si es mortal/amenaza la vida + info completada en 8 días siguientes Los días empiezan a contar a partir de que el promotor/CRO disponga de la información mínima requerida Un sujeto Una sospecha de reacción adversa Un fármaco sospechoso Un notificador-fuente primaria de información Ernesto Vera Sánchez Curso internacional de Farmacovigilancia. Lima, 23 de agosto de 2011
  42. 42. Notificación expeditivaNotificación a los CEICs y CC.AA Solamente los RAGI/SUSAR ocurridas en sujetos de su área de influencia Formulario Anexo D, A no ser que pidan expresamente, en el momento del dictamen favorable, la notificación RAGI/SUSAR que ocurra fuera de su área Ernesto Vera Sánchez Curso internacional de Farmacovigilancia. Lima, 23 de agosto de 2011
  43. 43. Notificación expeditivaDurante cuanto tiempo….A efectos de la notificación expeditiva: Fecha oficial de comienzo del ensayo: Autorización de la AEMPS para su realización Fecha oficial final del ensayo: Cualquier acontecimiento grave e inesperado que ocurra a un paciente que ha intervenido en un ensayo clínico y que se sospeche que tiene relación con el medicamento debe notificarse de forma expeditiva. Ernesto Vera Sánchez Curso internacional de Farmacovigilancia. Lima, 23 de agosto de 2011
  44. 44. Apertura del ciego• En los ensayos doble ciego y a efectos de notificación expeditiva, si se produce una sospecha de acontecimiento adverso relacionado grave e inesperado (RAGI/ SUSAR), debe desvelarse el código del tratamiento.• Siempre que sea posible: mantener el ciego para el investigador y personas que analicen los resultados• Si al desvelar el tratamiento, se interfiere con la validez del estudio (ej. Enfermedades con alta morbilidad o mortalidad), puede acordarse con AEMPS un sistema de notificación específico.• Si no se abre el ciego, deberá indicarse en el protocolo y mencionarse explícitamente en la carta de acompañamiento al solicitar la autorización. Ernesto Vera Sánchez Curso internacional de Farmacovigilancia. Lima, 23 de agosto de 2011
  45. 45. Apertura del ciego Evaluar la gravedad, la causalidad y la esperabilidad para cada caso como si se tratara del producto en investigación Si se confirma que es una sospecha de reacción adversa inesperada, entonces debería romperse el ciego: Si se trata del producto en investigación, iniciar proceso de notificación expeditiva según normativa vigente Si se trata de comparador autorizado, reevaluar la esperabilidad frente a la FT autorizada incluida en el protocolo, y si se confirma que es Inesperado, iniciar notificación expeditiva según normativa vigente Si se trata de placebo, no sometido a notificaciónErnesto Vera Sánchez Curso internacional de Farmacovigilancia. Lima, 23 de agosto de 2011
  46. 46. Notificación de seguridadINFORMES ANUALES DE SEGURIDAD (IAS) PROMOTOR AEMPS CEICS CCAA Deberá mantener un registro detallado de todos los acontecimientos adversos que le sean comunicados adicionalmente el promotor enviará…… “Informes periódicos de seguridad” Ernesto Vera Sánchez Curso internacional de Farmacovigilancia. Lima, 23 de agosto de 2011
  47. 47. Notificación de seguridad PROCEDIMIENTO DE IAS Documentos de evaluación de seguridad con toda la información disponible AEMPS, CCAA y CEICs Formulario determinado por la AEMPS Período de notificación Anual: hasta que finalice el ensayo Siempre: que las autoridades sanitarias o los CEIC lo solicitenErnesto Vera Sánchez Curso internacional de Farmacovigilancia. Lima, 23 de agosto de 2011

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