01 dia 04 fcvg en mdtos biotecnologicos

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01 dia 04 fcvg en mdtos biotecnologicos

  1. 1. Farmacovigilancia de los medicamentos biotecnológicos Mariano Madurga Sanz (mmadurga@aemps.es) ( d @ ) Jefe del Área de Coordinación del SEFV-H División de Farmacoepidemiología y Farmacovigilancia 1
  2. 2. Farmacovigilancia• Es una actividad de salud pública destinada a la detección, evaluación, cuantificación y prevención de los efectos adversos de los medicamentos o cualquier otro problema relacionado con ellos (OMS).• Objetivo principal: proteger la Salud Pública 2
  3. 3. Farmacovigilancia: objetivo principal bj i i i l• Objetivo ppal. de FV: Detectar las RA (tipo B) graves e infrecuentes ( / . nfr cu nt s (<1/1.000) asoc a as a uso de medicamentos en ) asociadas al m cam ntos n sus primeros 5 años después de la autorización.• Ejemplos en Biotecnológicos: – casos de desmielinización asociados a etanercept (Enbrel®) m p (E (anticuerpo monoclonal en AR) -casos de TB miliar en pacientes de AR tratados con infliximab casos (Remicade®) (anticuerpo monoclonal frente a FNT-α)>> Nota 2002/01 AGEMED 3
  4. 4. Medicamentos Biotecnológicos (MB) en la UE: g ( ) •Registro ‘Centralizado’ en la UE (Reglamento 726/2004) La experiencia adquirida desde la adopción de la Directiva 87/22/CEE del Consejo, de 22 de diciembre de 1986, por la que se aproximan las medidas nacionales relativas a la comercialización de medicamentos de alta tecnología, en particular los obtenidos por biotecnología (1) ha mostrado que es necesario instaurar un procedimiento comunitario centralizado de autorización obligatorio para los medicamentos de alta tecnología, y, en particular, para los derivados de la biotecnología, con el fin de mantener el alto nivel de evaluación científica de estos medicamentos en la Comunidad y preservar por consiguiente la confianza de los pacientes y los profesionales médicos en di h evaluación. E t es especialmente i édi dicha l ió Esto i l t importante en el t t l contexto de la aparición de nuevas terapias, como la terapia génica y terapias celulares asociadas, o la terapia somática xenogénica. Este enfoque debe mantenerse, mantenerse especialmente con el fin de garantizar el buen funcionamiento del mercado interior en el sector farmacéutico. 4
  5. 5. Medicamentos Biotecnológicos (MB) en la UE:Registro ‘Centralizado’ en la UE (Reglamento 726/2004) Centralizado MEDICAMENTOS QUE DEBEN SER OBJETO DE UNA AUTORIZACIÓN Q COMUNITARIA 1. 1 Medicamentos de uso humano desarrollados por medio de so h mano uno de los siguientes procesos biotecnológicos: • técnica del ADN recombinante recombinante. • expresión controlada de codificación de genes para las proteínas biológicamente activas en procariotas y eucariotas, incluidas las células de mamífero transformadas. • métodos del hibridoma y del anticuerpo monoclonal. 2. 2 Nuevas sustancias activas activas. 3. Medicamentos huérfanos. 5
  6. 6. Medicamentos Biotecnológicos (MB) en la UE: UE “Medicamentos Especiales” (según Ley 29/2006 ): •Factores de coagulación (FIX Factores •Citocinas (interleucinas, interferones, factores de crecimiento, factores estimuladores d colonias i i f i l d de l i granulocitos –filgastrim, pegfilgastrim-) •Somatropina (hormona de crecimiento) •Agentes estimulantes de eritropoyesis (epoetina alfa, beta, gamma, delta, theta, zeta, darbepoetina) 6
  7. 7. Medicamentos Biotecnológicos (MB) en la UE: •Algunos MB son anticuerpos monoclonales (p.ej. anti TNF-alfa): •Quiméricos (p Q (parte ratón + p parte humana): infliximab ( ) f (Remicade) ) •Humanizados: CDP571 •Humanos: adalimumab Humanos: 7
  8. 8. Medicamentos Biotecnológicos vs Químicos: Químicos •Proceso de fabricación con tecnología del ADN- recombinante ( DNA) con lí bi t (r-DNA) líneas celulares di ti t l l distintas (humanas, animales, microrganismos) . •Moléculas más grandes, que contienen proteínas o péptidos, péptidos con configuraciones estructurales tridimensionales complejas, con modificaciones translacionales (glicosilación), difíciles de caracterizar. Guideline on Similar Biological Medicinal Products. CHMP/437/04, London, 30 october 2005 (www.ema.europa.eu) 8
  9. 9. Medicamentos Biotecnológicos vs Químicos: •Procesos de producción y purificación complejos, susceptibles de cambios en el perfil de seguridad del p p f g biológico final (p.ej., en Eprex® (epoetina alfa) se sustituyó l Albúmina h i ó la Albú i humana por polisorbato 80 y li b glicina >>> + anti-cuerpos>> eritroblastopenia (aplasia pura de células rojas). Solución: recubrimiento con teflón del émbolo de las jeringas precargadas >>>> Nota informativa AEMPS 2001/13, 21 nov 2001 >>>> Guideline on Similar Biological Medicinal Products. CHMP/437/04, London, 30 october 2005 (www.ema.europa.eu) 9
  10. 10. Medicamentos Biotecnológicos vs Químicos: 10
  11. 11. Medicamentos Biotecnológicos vs Químicos: g Q •Cambios en formulación galénica final , p.ej. Avonex® Cambios liofilizado (interferon) se incorporaron nuevas presentaciones con jeringas precargadas, con é émbolos de látex con Tungsteno (W) >>> más agregados que en las g g g q especificaciones permitidas>> + inmunogénicos (“angioedema” en FT). Solución: se palió, en parte, cambiando W por Pt Pt. 11
  12. 12. Medicamentos Biotecnológicos vs Químicos: g Q •Datos pre clínicos con valor predictivo bajo al ser pre-clínicos bajo, específica de las diferentes especies, i.e. efectos adversos graves en voluntarios con TGN1412 (anticuerpo monoclonal agonista de CD28) >> fallo multiorgánico multiorgánico. •Inmunogenicidad: ocasiona no solo efectos irrelevantes, sino efectos de inefectividad (pérdida de eficacia), incluso efectos de autoinmunidad a m f ), f m moléculas endógenas. 12
  13. 13. Medicamentos Biotecnológicos vs Químicos:4.4 IMMUNOGENICITYPara la mayoría de proteínas y péptidos, muchos pacientesdesarrollan anticuerpos antifármaco clínicamente relevantes antifármaco, relevantes.La respuesta inmune frente a las proteínas terapéuticasdifiere entre MB, ya que el potencial inmunogénico depende demuchos factores: -naturaleza de la sustancia activa, -impurezas relacionadas con el proceso y con producto, -excipientes y estabilidad del MB, -vía de administración posología y vía administración, posología, -población de pacientes a la que va dirigido. Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: non-clinical and clinical issues. EMEA/CHMP/BMWP/42832/2005. London, EMEA/CHMP/BMWP/42832/2005 London 22 February 2006 (www ema europa eu) 2006. (www.ema.europa.eu) 13
  14. 14. Medicamentos Biotecnológicos vs Químicos: 4.4 4 4 IMMUNOGENICITYLos factores relacionados con el paciente pueden tener: p p -base genética (e.g. falta de tolerancia a la proteínaendógena normal) o -base adquirida ( b d i id (e.g. i inmunosupresión d bid a l ió debida laenfermedad o a medicación concomitante).Existe una gran variabilidad inter-individual en la respuestaen términos de diferentes clases de anticuerpos, afinidades py especificidades. Por lo tanto, se debe reunir suficientenúmero de pacientes para caracterizar la variabilidad en larespuesta d anticuerpos. t de ti Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: non-clinical and clinical issues. EMEA/CHMP/BMWP/42832/2005. London, 22 February 2006. (www.ema.europa.eu) 14
  15. 15. Medicamentos Biotecnológicos vs Químicos:Diferencias:• Proceso de fabricación con tecnología del ADN- recombinante (r-DNA).• Moléculas más grandes, proteínas o péptidos, con configuraciones estructurales tridimensionales f l d l complejas.• P Procesos de producción y purificación complejos. d d ó f ó l• Cambios en formulación galénica final.• Datos pre-clínicos con valor predictivo bajo.• Inmunogenicidad Inmunogenicidad. 15
  16. 16. Medicamentos Biotecnológicos vs Químicos:Biological medicinal products are usuallyB l l d l d llmore difficult to characterise thanchemically derived medicinal products.……..Thus, the safety/efficacy profile of y ypthese products is highly dependent on therobustness and the monitoring of quality g q yaspects.Guideline on Similar Biological Medicinal Products. CHMP/437/04, London, 30 october2005 (www.ema.europa.eu) 16
  17. 17. Medicamentos Biotecnológicos vs Químicos: QuímicosRAMR M tipo A:– relacionadas con mecanismo de acción!!!!!,– menos graves ????– predecibles???– Ejemplos: • i.e. TB miliar en pacientes de AR con infliximab (anti- B monoclonal FNT-alfa). 17
  18. 18. Medicamentos Biotecnológicos vs Químicos:RAM tipo A: Nota Informativa, 21 dic 2000 18
  19. 19. Medicamentos Biotecnológicos vs Químicos:RAM tipo A:NotaInformativa,Informativa2002/01,de 4 febrero2002 19
  20. 20. Medicamentos Biotecnológicos vs Químicos:RAM tipo B:– NO relacionadas con mecanismo de acción???– graves– impredecibles– Ejemplos: • casos de desmielinización asociados a etanercept (Enbrel®) anticuerpo monoclonal en AR ), AR. • casos de Leucoencefalopatía Multifocal Progresiva asociados a natalizumab (Tysabri®), en Esclerosis ( y múltiple. 20
  21. 21. Medicamentos Biotecnológicos vs Químicos:RAM tipo B:NotaN tinformativa2008/15:Natalizumab l(en EM) yLMP 21
  22. 22. Medicamentos Biotecnológicos vs Químicos: RAM tipo B:Nota 2008/10:Epoetinas,E tinuevasrecomendaciones 22
  23. 23. Medicamentos Biotecnológicos y Biosimilares: Biosimilares:Se debe reconocer que por definición los biosimilares no son“genéricos”, por lo que se pueden esperar pequeñasdiferencias entre biosimilares de diferentes f f m f fabricantes oen comparación con los medicamentos de referencia(originarios), que no será evidente hasta que se reúna unamayor experiencia de uso. dPor lo tanto para asegurar una adecuada Farmacovigilancia tanto,se debe identificar el medicamento administrado al pacientede manera unívoca (nombre y presentación). ( p ) Guideline on Similar Biological Medicinal Products. CHMP/437/04, London, 30 october 2005 (www.ema.europa.eu) 005 23
  24. 24. Medicamentos Biotecnológicos y Biosimilares: Biosimilares:4.3 CLINICAL SAFETY AND PHARMACOVIGILANCE REQUIREMENTSAun cuando la eficacia se demuestre comparable, el biosimilar puede mostrardiferencias en el perfil de seguridad en términos de: -naturaleza -gravedad -incidencia de reacciones adversas incidenciaLos datos de seguridad pre-autorización se deben obtener en un númerosuficiente de pacientes para establecer los perfiles de seguridad delmmedicamento test y el de referencia. Se deben comparar con precisión: el TIPO, m f . mp p ,la SEVERIDAD y la FRECUENCIA de las RAM entre el biosimilar y los MB dereferencia. Los datos pre-autorización suelen ser insuficientes para identificartodas las diferencias potenciales. Por lo tanto, debe monitorizarse ppermanentemente la seguridad clínica de los biosimilares durante la fase post-autorización, incluyendo una evaluación continua de la relación beneficio-riesgo. Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: non-clinical and clinical issues. EMEA/CHMP/BMWP/42832/2005. London, 22 February 2006. 24
  25. 25. Medicamentos Biotecnológicos y Biosimilares: Biosimilares:4.3 CLINICAL SAFETY AND PHARMACOVIGILANCE REQUIREMENTS ……El solicitante debe proporcionar una especificación del riesgo en el dossier deregistro del MB. Esta información del Plan de Gestión de Riesgos (RMP), incluye: g f m g ( ), y -Posibles problemas de seguridad relacionados con la tolerabilidad delMB que puede resultar del proceso de fabricación diferente del MB originariode referencia. -Programa de Gestión de riesgos/Plan de Farmacovigilancia de acuerdocon la legislación de la UE y las directrices de FV: -riesgos identificados durante el desarrollo del producto -riesgo potenciales -procedimientos de minimización de riesgos y de trazabilidad.Cualquier aspecto específico para vigilar la seguridad del MB de referencia o ala ll clase de MB se d b tener en cuenta en el RMP. d MB, debe l RMP Guideline G id li on similar bi l i l medicinal products containing bi i il biological di i l d i i biotechnology-derived h l d i d proteins as active substance: non-clinical and clinical issues. EMEA/CHMP/BMWP/42832/2005. London, 22 February 2006. 25
  26. 26. Biosimilares en la EMA:Is the safety of biosimilar medicines monitored?The safety of all medicines including biosimilar medicines, is medicines, medicinesalso monitored after authorisation. Each company marketinga new medicinal product is required to set up a system tomonitor the safety of the products that it markets,including any immunological responses to theadministration of biological products The regulatory products.authorities may also perform an inspection of this system. Ifthere are specific precautions to be considered when takingthe reference medicine, the biosimilar medicine will requirein general the same safeguards. EMEA, 22 June 2007, Doc. Ref. EMEA/74562/2006 (disponible en internet: http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/pcwp/7456206en.pdf) 26
  27. 27. Biosimilares enBi i illa EMA: planes pde gestión deriesgos 27
  28. 28. Biosimilares en la AEMPS: AEMPS En la actualidad existen varios biosimilares autorizados por la AEMPS, una vez aprobados por el Comité de Medicamentos de uso Humano (CHMP) de la EMA: -Epoetina alfa (Binocrit®) y epoetina zeta/dseta (Retacrit®) que son biosimilares del Eprex® (epoetina alfa); -Somatropina (Omnitrope®) hormona de crecimiento, cuyo medicamento de referencia es Genotropin® (somatropina). ( t i ) 28
  29. 29. Biosimilares en la AEMPS: AEMPSAspectos de la Prescripción de biosimilares en relación asu seguridad:-Todos los MB biosimilares son de Prescripción médica:Binocrit®(Bi it (epoetina alfa), R t ti lf ) Retacrit ® ( it (epoetina zeta), O it ti t ) Omnitrope®(somatropina).-Siempre se debe prescribir por nombre completo (marca comercial)para evitar la sustitución automática de un biosimilar en el momento dela dispensación. Se anotará el Lote administrado, evitando lasustitución inadvertida que puede dañar al paciente y asegurando la q p p gtrazabilidad del MB que pueda ocasionar una RAM (ver FT en IGIV,AEE,..).-Los MB de referencia y los biosimilares que tengan la misma DCI/DOE Losno se debe suponer que sean idénticos por todas las razones yaexpuestas. 29
  30. 30. No substitución automática en España1 Artículo único. Medicamentos no sustituibles. 1. 1 De acuerdo con lo dispuesto en el artículo 86.4 de la Ley 29/2006, de 26 86 4 29/2006 de julio, de Garantías y Uso Racional de los Medicamentos y Productos Sanitarios, no podrán sustituirse en el acto de dispensación sin la autorización expresa del médico prescriptor los siguientes medicamentos: p p p g a) Los medicamentos biológicos (insulinas, hemoderivados, vacunas, medicamentos biotecnológicos). g b) …........... (1) Orden SCO/2874/2007, de 28 septiembre, por la que se establecen los medicamentos que constituyen excepción a la posible sustitución por el farmacéutico con arreglo al artículo 86 4 de la Ley 86.4 29/2006, de 26 de julio, de garantías y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios (BOE núm. 239, de 5 octubre). 30
  31. 31. Biotecnológicos en el SEFV-H: SEFV-HAspectos de interés en la Notificación de sospechas deRAM para Biotecnológicos (incluidos Biosimilares):Se debe identificar completamente el MB por: -el nombre del medicamento, presentación y -el lote administrado, en lugar de notificar solo sustancia activa. gPor ejemplo, si la sospecha de RAM es con “Eprex® 4000 UI/0,4ml,solución inyectable en 6 jeringas precargadas”, no se debe notificar como“epoetina alfa”, sino con la expresión exacta de la presentaciónadministrada. 31
  32. 32. Biosimilares en el SEFV-H: SEFV-Aspectos de interés en la Notificación de sospechas de p pRAM para Biosimilares:Se deben notificar TODAS las sospechas de RAM asociadas a losbiosimilares (RD 1344/2007).‘Triángulo amarillo’ (‘T iá l ill ’ ) para Biosimilares: Bi i ilLos biosimilares requieren, en tanto como “nuevo medicamento”, según RD1344/2007 incorporar en el material promocional (ver Instrucciones en: p p (http://www.agemed.es/profHumana/farmacovigilancia/docs/instruc_trianguloAmarillo_07-10-08.pdf) . De forma similar, la MHRA británica incluye losbiosimilares en lista de Black Triangle ( m g ). MENSAJE: todas las E JEsospechas de RAM relacionadas con Biosimilares, deben notificarse comomedicamentos nuevos, durante los 5 primeros años desde la autorización. 32
  33. 33. Referencias:• Declerk PJ. Biotherapeutics in the Era of Biosimilares. What Really Matters is Patient Safety. Drug Safety 2007; 30 (12): 1087-92• O d SCO/2874/2007 d 28 septiembre, por l que se Orden SCO/2874/2007, de i b la establecen los medicamentos que constituyen excepción a la posible sustitución por el farmacéutico con arreglo al artículo 86.4 de la Ley 29/2006, de 26 de julio, de garantías y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios (BOE núm. 239, de 5 octubre)• Guideline on Similar Biological Medicinal Products CHMP/437/04 Products. CHMP/437/04, London, 30 october 2005 (www.ema.europa.eu).• Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived biotechnology derived proteins as active substance: non clinical non-clinical and clinical issues. EMEA/CHMP/BMWP/42832/2005. London, 22 February 2006. (www.ema.europa.eu)• Dru Safety Update Feb 2008; 1 (7): 8 (www mhra ov uk) Drug (www.mhra.gov.uk)• Giezen TJ et al. JAMA 2008; 300 (16): 1887-96 33
  34. 34. Referencias:Referencias Web Web: www.inesme.com/pdf/informeenero09.pdf 34
  35. 35. !Muchas gracias!AEMPS: www.aemps.gob.es mmadurga@aemps.es 35

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