PNIE Psico Neuro Inmuno Endocrinologia Andrea Lopez Mato

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PNIE Psico Neuro Inmuno Endocrinologia Andrea Lopez Mato

  1. 1. PSICO NEURO INMUNOENDOCRINOLOGIA ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATO ipbi@arnet.com.ar
  2. 2. 1. La inmunidad innata NO es inespecífica. Es específica, como lo es la inmunidad adquirida. La diferencia entre ambas radica en las estrategias de reconocimiento. Mientras que la estrategia de reconocimiento propia a la inmunidad innata se construye sobre la base del reconocimiento de patrones moleculares asociados a patógenos (PMAPs), por los receptores de reconocimiento de patrones (RRP), el reconocimiento propio a la inmunidad adaptativa depende del reconocimiento de epitopes antigénicos por los receptores T y B. Ambos sistemas de reconocimiento son específicos.
  3. 3. Inmunidad innata y adaptativa interactúan a diferentes niveles.Así, la producción de IL-12 por macrófagos activados por productos microbianos (in.innata) favorece ldiferenciación de linfocitos T CD4+ en un perfil TH1 (in. adaptativa). Por otra parte, los mecanismos efectores propios de in. adaptativa suelen reclutar mecanismos propios de in. innata. Por ejemplo, los AC IgG (in. adaptativa), luego de reconocer el antígeno, activan vía clásica del complemento y respuestas celulares en neutrófilos, monocitos y macrófagos (in. innata), a través de los receptores para el fragmento Fc de la IgG (FcgR).Por otra parte, la respuestas TH1 (in.adaptativa) presenta, como efector central, al macrófago activado (in.innata).
  4. 4. La función de mayor relevancia del sistema complementono es la citotóxica o lítica, sino la de inducir una poderosarespuesta inflamatoria mediada, centralmente, a través delos componentes C3a y C5a.Estos componentes presentan dos actividades sobreblancos diferentes.La actividad quimiotáctica, ejercida sobre monocitos ymacrófagos, y la actividad anafiláctica, ejercida sobre losmastocitos. Ambas actividades resultan en un procesoinflamatorio cuyo objetivo central es el reclutamiento “insitu” de elementos humorales y celulares necesarios paracontener y erradicar el proceso infeccioso.
  5. 5. Frente a un primer contacto con un microorganismo serequiere varios días hasta contar con títulos relativamentealtos de AC IgM y/o IgG específicos, capaces de inducir laactivación del sistema complemento a través de la vía clásica(activación que SIEMPRE requiere la previa interacción delanticuerpo con el antígeno).La Vía Alternativa y la Vía de la Lectinas representanmecanismos de activación del sistema complemento,operativos en AUSENCIA de anticuerpos específicos.Por lo tanto, son capaces de activarse en forma muy tempranaen el proceso infeccioso.
  6. 6. Mientras que el macrófago en reposo constituye unacélulas virtualmente carente de actividad inflamógena,el macrófago activado representa el tipo celular demayor capacidad inflamógena.Son múltiples los mecanismos a través de los cuales elmacrófago puede activarse.Puede activarse al reconocer: a) citoquinas (interferóngamma, TNF-alfa, etc.), b) productos bacterianos(LPS, péptidos formilados), c) moléculas de superficieexpresados por otros tipos celulares (CD40L expresadopor linfocitos T activados).El nivel de activación del macrófago será determinado,en gran media, por la particular combinación de señalespercibidas.
  7. 7. CELULAS PRESENTADORAS DE ANTÍGENO PROFESIONALESCélulas dendríticas Macrófagos Linfocitos B Las CPA son todas aquellas células que pueden presentar péptidos antigénicos a linfocitos T. Casi todas las células del organismo pueden presentar péptidos antigénicos a través de HLA de clase I (presentación a linfocitos T CD8+), salvo quienes no lo expresan, tales como eritrocitos y neuronas, quiene expresan muy bajos niveles de HLA clase I. Por lo tanto, casi todas las células pueden actuar como CPA. Por el contrario, y en una primera aproximación, podemos afirmar que pocos tipos celulares expresan HLA de clase II y, por lo tanto, estos pocos tipos celulares son los únicos que pueden presentar por HLA de clase II (presentación a linfocitos T CD4+). Estas células son linfocitos B, macrófagos y células dendríticas. Se las denomina CPA profesionales.
  8. 8. Ciclo de vida de los linfocitos B Linfocito B precursor Linfocito B inmaduro que Linfocito B maduro Plasmocito reconoce a Ag propio reconoce a Ag extrañoCélula estromal de médula ósea Generación de linfocitos Inducción de tolerancia Activación de linfocitos B Secreción de Acs en B en médula ósea hacia Ags propios en bazos y ganglios bazo, ganglios y médula ósea El ciclo de vida de los linfocitos B transcurre en diferentes compartimentos. La ontogenia B (generación del repertorio B), en médula ósea. Se destacan dos procesos: a) generación de un amplio repertorio clonal y b) deleción de clones potencialmente autoreactivos. Los linfocitos B que salen de la médula ósea completan su maduración en el Bazo y como linfocitos maduros y vírgenes acceden a sangre periférica y a través de las HEV, a los ganglios linfáticos donde podrán activarse, al reconocer el antígeno y recibir la colaboración T (TH2).
  9. 9. Respuestas primaria y secundaria de anticuerpos Antígeno Antígeno IgGanticuerposTítulo de IgM Tiempo (semanas o meses) Respuesta primaria Respuesta secundaria fase de latencia más corta baja cantidad de Acs mayor cantidad isotipo prevalente: IgM IgG (también IgA o IgE) desarrollo de memoria inmunológica maduración de la afinidad de anticuerpos
  10. 10. Principales características de los isotipos de Igs IgM IgD IgG1 IgG2 IgG3 IgG4 IgA IgENeutraliza antígenos + - ++ ++ ++ ++ ++ -Activa vía clásica del C´ +++ - ++ + ++ - - -Activa vía alterna del C´ - - - - - - - -Sensibiliza mastocitos - - - - - - - +++Atraviesa placenta - - ++ ++ ++ ++ - -Difusión extravascular +/- - ++ ++ ++ ++ ++ +Nivel sérico (mg/ml) 1,5 0,04 9 3 1 0,5 2 3x10-5Vida media (días) 10 3 21 20 7 21 6 2
  11. 11. IgM y activación del complementoAntígenos bacteria IgM sérica específica C1q se une a la IgM activándose la cascada del complemento Opsonización y fagocitosis Lisis bacteriana
  12. 12. IgE y degranulación de mastocitos Anticuerpo IgE Alergeno RFc tipo I Gránulos de histaminaLa IgE libre presenta alta afinidad por el Fc epsilon receptor I, expresado por elmastocito. La presencia del antígeno inducirá el entrecruzamiento de la IgE en lasuperficie del mastocitos provocando su activación y degranulación, fenómenobásico en la reacciones de hipersensibilidad de tipo I.
  13. 13. Transporte de la IgA a través del epitelioUnión de la IgA al Transporte a través del Liberación de la IgA receptor poli-Ig Endocitosis epitelio en la luz intestinal
  14. 14. TH1INMUNIDAD CELULAR EXCESIVALas enfermedades de tipo Th1, así como los depresivos endógenos mejoran alintentar disminuir la actividad NA central e incrementar la actividad 5HT central.
  15. 15. • Tiroiditis de Hashimoto• Oftalmopatía de Graves• Síndrome de Sjogren• Diabetes Mellitus tipo I• Esclerosis Múltiple• Enfermedad de Crohn Th1• Artritis Reumatoidea (depresión Ansiosa)• Colangiohepatitis• Colangitis esclerosante Primaria• Abortos a Repetición• Anemia Aplásica
  16. 16. Th2 INMUNIDAD HUMORAL EXCESIVALas enfermedades Th2, asi como el stresscrónico con mala adaptación biológica odistress son caracterizadas por un índiceNa/Ad bajo, sumado a aumento en la 5HT plasmática libre.
  17. 17. • Tolerancia a Trasplantes• Lupus Eritematoso Sistémico• Miastenia Gravis• Síndrome Eosinofílico Idiopático• Dermatitis Atópica• Púrpura Trombocitopénica• Anemia Hemolítica Th2• Progresión de HIV a SIDA (distress)• Asma Bronquial• Ulcera Gastroduodenal• Cáncer Gástrico
  18. 18. CD Clusters de diferenciación: cúmulos de anticuerpos monoclonales en membrana linfocitaria, que determinan subpoblaciones.• CD CÉLULA V.N.• CD 3 LINFO T 68 - 82 %• CD 4 LINFO T HELPERS (HLA - II) 35 - 55 %• CD 8 LINFO T CITOTOX. (HLA - I) 20 - 36 %• CD 2 LINFO T 78 - 88 %• CD 19 LINFO B TOTAL 7 - 13 %• CD 16/ NATURAL KILLERS (NK) CD 56 NATURAL KILLERS (NK) 5 - 15 %
  19. 19. INTERLEUKINAS (I)• Son unidades de información producidas en una célula, que ejercen su acción sobre otras células de la misma o de diferente estirpe.• Son inmunotransmisores que vehiculizan información en el sistema PNIE.• Componen sistemas de regulación autócrina, parácrina y endócrina.• Sus funciones son la resultante de las acciones sumadas, potenciadas, modificadas o inhibidas de unas sobre las otras (complementariedad plurifuncional). Lopez Mato, Illa 00
  20. 20. INTERLEUKINAS (II)• Son producidas durante fases tanto de inmunidad inespecífica como específica.• La regulación ejercida es breve y autolimitada.• Son producidas por diferentes tipos celulares.• Median respuestas sobre numerosos tipos celulares (Pleiotrofismo).• Determinan diferentes efectos sobre una misma célula blanco (Target). Lopez Mato, Illa 00
  21. 21. INTERLEUKINAS (III)• Las acciones de las IL son a menudo redundantes.• Generalmente la acción de una IL está influenciada por otras IL.• Existen señales específicas, que regulan la expresión de muchos de sus receptores.• La mayoría de las respuestas celulares a IL requieren síntesis de ARNm y proteínas.• En muchas células blanco las IL actúan regulando su división (ej: GF). Lopez Mato, Illa 00
  22. 22. INTERLEUKINAS. Funciones• Actúan como mediadores de la inmunidad natural o inespecífica (IFN, TNF, IL1, IL6).• Regulan la activación, diferenciación y crecimiento de los linfocitos (IL2, IL4).• Regulan la inmuno-mediación inflamatoria (IFN Gamma, IL10, IL5, IL12, MIF).• Estimulan el crecimiento y maduración de los leucocitos inmaduros (IL3, IL7, IL9, IL11, GM-CSF, M-CSF). Lopez Mato, Illa 00
  23. 23. INTERLEUQUINA 1• Fue originalmente denominada “Factor Activador Linfocitario (LAF)”.• Es liberada fundamentalmente por los macrófagos y los monocitos.• Es también producida por la microglía y los astrocitos.• Actúa activando a los linfocitos T y B. Dos tipos de formas activas: la IL-1  e IL-1 .• Se segregan con sus propios receptores para IL-1  e IL-1  y el antagonista del receptor IL-1.• IL-2 tiene efecto opositor a la IL-1. Lopez Mato, Illa 00
  24. 24. INTERLEUQUINA 1• Acciones inmunológicas• Es el pirógeno endógeno pro-inflamatorio, siendo la primeras secretadas durante los procesos traumáticos, las infecciones, etc.• No produce injuria tisular por sí misma ni es letal.• Co-estimula a la IL-6, TNF  y CSF. Lopez Mato, Illa 00
  25. 25. INTERLEUQUINA 1• Interacciones con el SNC• Promueve el crecimiento de astrocitos.• Aumenta el sueño lento.• Disminuye la actividad social• Alteración la investigación de un nuevo entorno• Da anorexia Lopez Mato, Illa 00
  26. 26. INTERLEUQUINA 1• Interacciones endocrinológicas• Interviene en la reabsorción ósea.• Aumenta el ACTH por aumento del CRH.• Aumenta los GCs por estimulación directa SR.• Aumenta LH y FSH con disminución de LHRH.• Puede aumentar la secreción de prolactina y disminuir la de TRH y GH.• Interacciones farmacológicas Lopez Mato, Illa 00• Los bloqueantes cálcicos, tipo nimodipina, inhiben a la IL-1 regulando a la POMP en forma positiva.
  27. 27. INTERLEUQUINA 2 Es producida por los linfocitos CD4 (Th1); con un pico de secreción máximo a las 4 horas post- estímulo antigénico.• Posee una vida ½ corta.• Es fácilmente captada por las sustancias marcadoras, lo que hace difícil su tipificación.• Sus niveles declinan con la edad.• Se cosegrega con su receptor soluble Lopez Mato, Illa 00
  28. 28. INTERLEUQUINA 2• Acciones inmunológicas• Es el factor de crecimiento para las células linfocitarias (T y B) y linfocitos natural killer (NK). Estimula la producción de los interferones.• Interacciones endocrinológicas La prolactina aumenta su número de receptores, mejorando la inmunidad. Sus concentraciones son estimuladas (up regulation) por la DHEA. Lopez Mato, Illa 00
  29. 29. INTERLEUQUINA 3• Su función es principalmente hematológica (llamada antes “hematopoyetina multiespecífica”).• Es producida por la mayoría de los leucocitos, principalmente por los linfocitos T activados.• Estimula la proliferación celular en general.• Aciones inmunológicas• Induce la formación de macrófagos.• Compone un factor de crecimiento para las células de la estirpe hematopoyética.• Actúa con un perfil similar al factor estimulador de colonias granulocito-macrofágicas (GM-CSF). Lopez Mato, Illa 00
  30. 30. INTERLEUQUINA 4• Posee acción antinflamatoria.• Es secretada por células T activadas.• Acciones inmunológicas• Es el factor activador de células T y B.• Es la encargado de regular el paso de células B a células plasmáticas.• Interacciones endocrinológicas• Es inhibidora de la reabsorción ósea. Lopez Mato, Illa 00•
  31. 31. INTERLEUQUINA 5§ Es secretada por las células T activadas.• Acciones inmunológicas• Compone un factor de crecimiento y diferenciación de las células B.• Estimula la proliferación y la diferenciación del precursor de los eosinófilos,• Lopez Mato, Illa 00
  32. 32. INTERLEUQUINA 6Es producida por fibroblastos, monocitos ylinfocitos.Posee características pro-inflamatoriasSe destaca por su acción redundante y pleiotrópicaLa IL-6 humana recombinante puede utilizarse enpruebas funcionales del eje adrenal Lopez Mato, Illa 00
  33. 33. INTERLEUQUINA 6Acciones hemato-inmunológicasJuega un rol importante en la hematopoyesis.Actúa en los procesos de injuria celularActúa en la diferenciación de células B.Es la principal estimulante de la producción de proteínas de fase aguda.La IL-1, el TNF  y el INF  estimulan su liberación Lopez Mato, Illa 00
  34. 34. INTERLEUQUINA 6 Lopez Mato, Illa 00 Interacciones endócrino-metabólicas• Actúa como potente estimulador del eje adrenal, modulando el feedback negativo ejercido por G• Estimula la secreción de la GH. Inhibe la secreción de TSH• Disminuye las concentraciones séricas de lípidos.• Regulada negativamente por E2 y androgenos• Rol central en patogénesis de la osteorosis• Interviene en la producción de fibrinógeno hepático.• Produce disminución de proteínas transportadoras
  35. 35. INTERLEUQUINA 6• Interacciones con el SNC• Induce la formación de astrocitos• Incrementa su secreción en el stress, induciendo aumento de CRH, ACTH, cortisol, IL-1 e IL 6.• Efectos clínicos• Produce fiebre, anorexia y fatiga.• Aumenta en enfermedades inflamatorias severas (artritis reumatoidea), las infecciones y los estados traumáticos asociados con SIADH• Su sobreproducción contribuye a la prevalencia de enfermedades en la vejez y el stress. Lopez Mato, Illa 00• .
  36. 36. INTERLEUQUINA 7• Producida por un importante número de células.• A diferencia del resto de las interleuquinas no posee redundancia.• Acciones hemato-inmunológicas• Es el factor de crecimiento de células pre  en la médula ósea.• Estimula la proliferación de los timocitos y linfocitos CD4 y CD8.• Lopez Mato, Illa 00
  37. 37. INTERLEUQUINA 8• Es producida por varios tipos celulares, entre ellos macrófagos y células endoteliales.• Posee acciones pro-inflamatorias.• Acciones hemato-inmunológicas• Puede ser inducida por IL-1, y por LPS bacterianos. Interviene en la migración celular formando parte de una amplia familia de las llamadas quemoquinas (citoquinas con capacidad quimiotáctica para linfocitos).• Lopez Mato, Illa 00
  38. 38. INTERLEUQUINA 9• Producida por los linfocitos T (particularmente ante la estimulación por mitógenos).• Acciones hemato-inmunológicas Estimula la proliferación de las células precursoras de la serie eritroide, pudiendo actuar sinérgicamente con la eritropoyetina.• Actúa como sinergista junto a la IL-4 en la producción de inmunoglobulinas.• Lopez Mato, Illa 00
  39. 39. INTERLEUQUINA 10• Producida por los linfocitos Th-1, algunas células B y monocitos.• Posee características antinflamatorias.• Acciones hemato-inmunológicas• Estimula el crecimiento de las stem cells y timocitos.• Estimula el desarrollo de los linfocitos T y B.E Es el factor inhibidor de citoquinas (IL-1, IL-6, TNF y TGF entre otras). DELETE Lopez Mato, Illa 00
  40. 40. INTERLEUQUINA 11• Es pleiotrópica y producida por varias estirpes celulares• Originalmente aislada de la médula ósea.• Acciones hemato-inmunológicas• Estimula la maduración de las células B, de eritrocitos y megacariocitos.• Actúa sinérgicamente con la IL-3. Lopez Mato, Lopez Mato, Illa 00 04
  41. 41. INTERLEUQUINA 12 Se encuentra en monocitos y linfocitos B• Acciones hemato-inmunológicas• Estimula la proliferación de células T y NK• Induce citotoxicidad en células tumorales• Incrementa la síntesis de IFN gamma por la estimulación T y NK• Inhibe la síntesis de Ig-E Lopez Mato, Lopez Mato, Illa 00 04
  42. 42. INTERLEUQUINA 13• Es antinflamatoria• Se relaciona con la IL-4• Es producida por la activación de Th2• Inhibe a la IL-6• Acciones hemato-inmunológicas• Estimula la producción de anticuerpos Lopez Mato, Illa 00
  43. 43. INTERLEUQUINA 14• Es un importante factor de crecimiento de los linfocitos B. Lopez Mato, Illa 00
  44. 44. INTERLEUQUINA 15 Lopez Mato, Illa 00• Acción anabólica sobre el músculo esquelético. Receptor posee subunidades similares al receptor de la IL-2, con similitud funcional a la misma• Secretada por varias células (músculo, epitelios, monocitos)• Acciones hemato-inmunológicas• Estimula monocitos dando factores de quimiotaxis• Acciones terapéuticas• Puede ser usada en terapias inmunes para SIDA, disminuyendo la replicación del virus como la IL-2.
  45. 45. INTERLEUQUINA 16• Es secretada en linfocitos CD8• Es proinflamatoria.• Denominada factor quimiotáctico de linfocitos, especialmente los CD4 Lopez Mato, Illa 00
  46. 46. INTERLEUQUINA 17• Es proinflamatoria• Producida por células T• Induce expresión IL-6 y IL-8 en fibroblastos INTERLEUQUINA 18• Es proinflamatoria Lopez Mato, Illa 00
  47. 47. INTERFERONES Producidos por fagocitos y fibroblastos.• Son citoquinas reguladoras del crecimiento.• El IRF 1 o Interferon Regulatory Factor que permite la transcripción del interferón, activado por Prola. Lopez Mato, Illa 00
  48. 48. INTERFERONES• El interferón Alfa es producido por monocitos, fagocitos mononucleares y linf. B. Regula producción de AC.• El interferón Beta es producido en fibroblastos. Es inmunoestimulante, pero su forma recombinante actúa como inmunosupresora (tto de la esclerosis en placa).• El interferón Gamma es producido por linfocitos CD4, CD8 y células NK. Tiene acción activadora de macrófagos y reguladora de la producción de células citotóxicas Lopez Mato, Illa 00
  49. 49. INTERFERONES• Acciones hemato-inmunológicas• Colaboran en la lisis que producen las NK• Son moduladores de expresión de HLA, aumentando la HLA clase I y disminuyendo la HLA clase II.• Tienen función antivírica, cuando la produce una célula infectada para salvar a otra en forma parácrina.• Tienen función antiproliferativa, por lo cual se utilizan en terapéutica como antineoplásicos. Lopez Mato, Illa 00
  50. 50. FACTORES DE CRECIMIENTOConjunto de sustancias, ( la mayoría proteica)Tienen la capacidad de inhibir o estimular ladivisión celular, o de estimular el crecimiento porinducción a la diferenciación e hipertrofia celular.Realizan control externo del ciclo celular,uniéndose a diferentes receptores celulares, queactivan a segundos mensajeros.Ejemplos son el factor estimulante de coloniasgranulocitico y granulocitico-macrofagica, el factorde crecimiento transformante beta, los factores decrecimiento fibroblástico y el factor natriuréticoatrial Lopez Mato, Illa 00
  51. 51. FACTORES DE NECROSIS TUMORAL• Son citoquinas proinflamatorias• Dos formas, el FNT alfa o caquexina, y el FNT beta o linfotoxina.• Expresados en membranas cel.• Regulan proliferación y apoptosis ,. Lopez Mato, Illa 00• Acciones inmuno-hematológicas• Puede estimular la secreción de IL 1 e IL 6,.• Función de pirógeno por aumento de prostaglandinas.• Puede suprimir la división celular de la médula ósea,
  52. 52. FACTORES DE NECROSIS TUMORAL • Interacciones endócrino-metabólicas • Produce proteína amiloidea en hígado. • Activa el sistema de coagulación. • Es un factor anorexígeno que está relacionado con los estados caquectizantes. • Tiene acción hipoglucemiante. • Lopez Mato, Illa 00
  53. 53. CONDICIONES NO INFECCIOSASCON ACTIVACIÓN CRÓNICA DEL SI • Enf. autoinmunes • Alergia • Trauma • Stroke • Alzheimer • Cáncer • Stress crónico o depresión
  54. 54. ESTUDIOS EXPERIMENTALES EN HUMANOSTener en cuenta las siguientes consideraciones: – Población de pacientes. – Variaciones de dosis administradas. – Vías de administración. – Intervalos interdosis. – Vida media de la sustancia. Lopez Mato, 02 – Otros factores interactuantes.
  55. 55. STRESS FISICO EN HUMANOS (ejercicio extremo)• Disminuyen: – Linfocitos Th (CD4) – Linfocitos Ts (CD8) – NK – Linfocitos B – Producción de IL-6, IL-2• Incrementa – Producción de IL-1B y sIL-2R Atenuandose con el ejercicio moderado Illa G, 02
  56. 56. STRESS FISICO EN HUMANOS (injuria medular o stroke)• Disminución en la función NK (7 meses en recuperarse en terapia de rehabilitación )• Aumento de ACTH y cortisol libre urinario en 24 hs• Disminución en la función T (60% en 3 meses )• Disminución en la activación T por IL-2• Aumento IL pro inflamatorias (IL-1 , IL-6, TNF alfa ) reversible con terapia de rehabilitación Illa G, 02
  57. 57. STRESS PSICÓGENO EN HUMANOS• Experiencias en pacientes con duelos, divorcio, cuidado de flia. enferma, soledad, depresión; se observa: – Disminución de la citotoxicidad NK. – Disminución en la respuesta y proliferación linfocitaria. – Disminución de la producción de IFN Gamma (regula citotoxicidad celular ) – Reactivación de herpes latente. Illa G, 02
  58. 58. STRESS EN HUMANOS.STRESS PSICOSOCIAL AGUDO (exámenes)• Incremento en linfocitos, neutrófilos y basófilos.• Aumento de las células T (CD2 , CD3 y CD8)• Disminución en células T (Relación CD4 yCD8)• Cambio en el número total de linfocitos en la diferenciación en concentraciones plasmáticas de citoquinas y sus receptores.• Correlaciona con incremento en escalas de ansiedad. Illa G, 02
  59. 59. PNIE E INMUNIDAD• EL CRH disminuye la inmunidad con acción sinérgica IL1• La TRH estimula al inmunidad regulando en forma positiva a la PRL.• La IL-1, la IL-6 y el FNT aumentan la síntesis de somatostatina, inhibiendo así a la TRH.• Los ejes LHHT y LHHP tienen propiedades inmunoprotectoras. Lopez Mato, 00
  60. 60. ENF. PSIQUIÁTRICA Y S. INMUNE La escuela alemana de PINE relaciona• la actividad psicomotora y el sueño con IL-1• el deterioro cognitivo con IL-2• la esquizofrenia con IL-2• la depresión con IL-6 Concluye que no hay una CQ para cada enfermedad sino que es siempre un conjunto de efectos CQ. Muller, Ackenheil , 98, Cada citoquina es una palabra en una frase de citoquinas. (Sala. Alas. Las. Sal. God. Dog.) Intebi, 95
  61. 61. INMUNOLOGIA Y PSICOSIS
  62. 62. ESQUIZOFRENIA E INMUNIDADResultados contradictorios porque algunos hacen dosaje sérico de la IL, otros dosan elreceptor soluble de la IL ya que tienen mayor vida media, otros miden cultivos celulares estimulados por mitógeno. LA ALTERACIÓN INMUNE ES CORRELACIÓN, Lopez Mato, 00 NO CAUSA
  63. 63. INTERLEUQUINAS y PSICOSIS• 16 SQZ (ELISA) sIL-2R disminuido en LCR pero aumentado en suero. Barak,95• 44 SQZ (Citometría y ELISA) hay monocitos, IL-2R, IL- 1B, y cortisol s/p con IL-2 y IFN gamma aumentadas Rothermund, 98• 36 SQZ hay disminución de IL-2 (mitógeno). Pero aumento de IL-2 sérica. Kim,98• 16 SQZ. (mit) con disminución de IL-2 pero aumento de IL-2 y IL-1 b serica y IL-6 s/p Kim,98
  64. 64. INTERLEUQUINAS y PSICOSIS• 32 pac. SQZ de primer episodio,aumentado IL-2R y IFN-g y disminución de sIL-6R en cultivos celulares (IL-2 s-p) Szulc ,Galinska Lek ,01• 79 SQZ con interrupción del haloperidol por 6 sem. aumentada IL-2 en LCR siempre, pero más en aquellos que se rebrotaron, sin rela-ción con IL-2 plasm. Mc Allister ,van Kammen, 95• 33 SQZ en primer episodio IL-2 disminuida (mitógeno) en relación a edad de comienzo y síntomas negativos. Ganguli,97
  65. 65. INTERLEUQUINAS y PSICOSIS• 39 SQZ. (ELISA) con sIL-2R y SIL-6R s/p pero tto exitoso con NLP da aumento de SIL-2R y disminución de sIL-6R sérico Muller, 97• 37 SQZ (c) IFN alfa y act. IL2 menor Hornberg, 95 SQZ virgenes (vs cont) incremento producción de IL-2 e IFN-g con IL4 normal. Cazzullo., Sachetti ,01 128 SQZ (24 drug naive) aumento de IL-6, mayor cuanto más tiempo de evolución Ganguli, Yang , Shurin 94
  66. 66. INTERLEUQUINAS y PSICOSIS13 pacientes SQZ sin NLP, 13 con NLP y 13 contr.aumento de IL-2 solo en cultivos de vírgenes, encorrelación inversa con desorden del pensamientoy conductas bizarras. O´Donnell , Catts , 96En SQZ y Sqafect. de 2 sexos sintomáticosaumentada IL2 R séricas, Gaughran,O´Neill, Cole, 9814 SQZ y 10 manía (vs 21 cont) aumento de IL6sIL6R, sIL-2R y TfR plasmática en psicóticos(mayor aumento de IL6 en SQZ y del resto enmaníacos). NLP y no valproico normalizan Maes-Meltzer, 95
  67. 67. INTERLEUQUINAS y PSICOSIS SQZ con o sin medicación, elevación pl. IL- 2R con mayores concentraciones en los que desarrollaron disquinesia tardía. Rapaport MH, Lohr ,94 53 SQZ agudos vírgenes, 29 SQZ crónicos medicados y 62 controles, observan que• CD3, CD4, CD3-CD4, CD8 no difieren .• CD4-CD25 (productoras de IL-2) mayores en los pacientes crónicos con o sin medicación.• CD16, CD54 (productoras de ICAM-1) mayores en los dos grupos de pacientes. St. Theodoropoulou,,99
  68. 68. INTERLEUQUINAS y PSICOSISSQZ : aumento pl. de IL-6, s IL-2R , IL-1R A y disminución de CC-16 (cél. Prot.claras de función anti-CQ) Clozapina aumento la IL-6, la CC-16 (2 sem.) y el IL-1R A (2 meses). Maes, Bosmans. Kenis 97SQZ sin NLP por 20 días hay normal IL-6 pl. y aumento del TNF (vs control). A las 10 semanas de clozapina aumentan L-6 y normalizan el TNF. Maes, Bosmans, Kenis 97• 10 SQZ con 6 sem. Olanzapina, se evidenció: – Aumento en ambos receptores solubles de TNF – Sin cambios inmunes significativos sobre recuento linfocitario o TNF-à, IL-6 y IL-2R pl Kraus 99
  69. 69. INTERLEUQUINAS Y PSICOSIS *hipotesis genial o parafrenia*• La esquizofrenia tiene aumento de IL-2, s IL-2R.• La IL-2 recombinante puede dar síntomas similares a la esquizofrenia.• Artritis reumatoidea protege de la esquizofrenia• Presencia de síntomas psicóticos en celíacos.• Empeoramiento de esquizofrenia con gluten.• La activación de sistema linfático gastrointestinal sería la causa de esquizofrenia. Smith RS. Med Hypothes, 91
  70. 70. INMUNIDAD Y PSICOSIS• Inmunidad inespecífica o innata con sobreactivación en SQZ no medicados (por incremento de monocitos y cél.gamma-delta)• Aumento IL-6 y la activación del SI por activación monocito-macrofágica• Inmunidad específica o celular disminuida (descenso de TH-1 - in vivo e in vitro - dando un disbalance TH1-TH2, tendiente a TH2)• Tratamiento NLP evidencia activación TH1, pero con incrementos en linfocitos B y AC. Muller N., Riedel M., Gruber R., 00;
  71. 71. INTERLEUQUINAS y PSICOSIS Alteraciones inmunes a nivel de la producción deinterleuquinas tras estimulación de monocitos (ELISA) evaluado según controles.– IL-2 (aumento) A menor edad valores más elevados– IL-4 (disminución)– IL-6 (aumento)– IL-10 (disminución) A mas edad valores menores– IFN gamma (aumento) Valores elevados correlacionan con aumento de BPRS. Cazullo C. WPA - Hamburg 1999
  72. 72. INTERLEUKINAS Y PSICOSIS CONCLUSIONES• Las interleuquinas explicarían la semejanza entre esquizofrenia y las enfermedades autoinmunes.• La IL-2 estaría relacionada con síntomas negativos y positivos.• La IL-6 con stress (internación o cronicidad). Lopez Mato, 00
  73. 73. INMUNOLOGIA Y DEPRESION
  74. 74. CONDICIONES MÉDICAS CON DEPRESIÓN SINTOMÁTICA y excelente respuesta a ATD• Esclerósis múltiple• Stroke• Cáncer• HIV• Administración de IFN
  75. 75. SINTOMAS DEPRESIVOS POR ADMINISTRACIÓN DE CITOQUINAS en cáncer o hepatitis C• tristeza• disforia• anhedonia• desesperanza• fatiga• anorexia y perdida de peso• hipersomnia• retardo psicomotor• disminución de concentración Raz Yirmiya, West J Med, 2000
  76. 76. INMUNOLOGÍA Y DEPRESIÓNCitoquinas de inf. Viral producen fiebre y depresiónDepresión mediada por la acción del vago sobre SIFiebre mediada por mecanismos humorales (IL-1, IL-6) sobre área preóptica con inducción de PGCon vagotomía la rata hace fiebre pero no se deprime Konsman, 00
  77. 77. INMUNOLOGÍA Y DEPRESIÓN MaesDepresivos: menor subpob. T, MHC II, Monoc.Melancólicos : menor subpob T y B. 92Depresivos: más prot. de fase aguda y IL1R 95Depresivos: mas actividad DDP IV 96Depresivos con mas IL1, IL6, sIL6, sIL2, TfRque no se modifica con tricíclicos o SSRI 92
  78. 78. INMUNOLOGÍA Y DEPRESIÓNNK (CD 56) disminuidos en depresivos Schleifer, 93IL-6 e IL-8 (c.m) aumentadas tanto en la depresión como en los trastornos primarios del sueño.La IL-1 RA (antagonista receptor IL-1) sérico está aumentado en la depresión solamente.La disminución de triptofano plasmático está en inversa correlación al aumento de IL-6 e IL-8. Y podría ser secundaria a la respuesta inflamatoria. Song; Lin Bonaccorso, 98,
  79. 79. INMUNOLOGÍA Y DEPRESIÓNDepre; IL6, IL 10, IL1Ra aumentadas. Tto exitoso con ATD por 6 semanas no las normalizo Kuvera, 00NK alteradas de Depresivos graves no normalizan con desipramina Pariante, 95Desipramina en tto prolongado (3 meses) en ratas aumenta IL 10, disminuye IL1, INF, Normaliza NK. Kubera, Maes, 01
  80. 80. INMUNOLOGÍA Y DISTIMIADistimia también menos NK. SSRI normalizan NK en 8 sem. en depresiónendógena y en 6 meses en distimia IL1 beta aumentada en distimia no normaliza con12 sem de sertralina. Marcador de rasgo onecesidad de tto más largo Anisman, Ravindran, 99
  81. 81. INMUNOLOGÍA Y DEPRESIÓN correlaciones PNIE IL 1 beta correlaciona con parámetros de hiperact. L-H-H-A (cortisol, CLU, DST) Meltzer, 93 IL1 alfa inhibe transcripción y translocación genes de recept. GCs. Aumento IL-1 puede influir en la resistencia GCorticoidea de dep. Miller, Pariante, 99 IL-6 más altas en melancólicos que en depresivos NO melancólicos, comparados con los controles Correlación positiva entre IL-6 y cortisol post DXM.• Maes M, Scharpe S, Meltzer HY, et al.. 93
  82. 82. INMUNOLOGÍA Y DEPRESIÓN• La depresión tiene aumento de las IL-1, IL-6 e IFN gamma.• La TRD (Depresión Refractaria al Tratamiento) tiene mayor aumento aún sobre las IL-1 e IL-6.• La TRD muestra además un aumento de los CD16, CD18, CD2, CD19.• En la TRD el tratamiento con antidepresivos no modifica los parámetros citoquínicos. Maes , Bosmans et al. 97
  83. 83. IL-6 Y SEVERIDAD O CRONICIDAD EN DEPRESIÓN Y PSICOSIS• Aumento de IL-6 tanto en pacientes depresivos como esquizofrénicos, normaliza con tratamiento• IL-6 aumentada en stress, puede ser secundario al stress por gravedad o cronicidad de la enfermedad. Frommberger,, 97
  84. 84. INMUNOLOGÍA Y DEPRESIÓN *hipótesis genial o parafrenia*• Pacientes depresivos tienen aumento de IL-1.• La IL-1 puede producir las mismas alt. NE que la depresión.• El ácido eicosapentanoico previene este aumento (menos tasa de depresión en Japón).• La nutrición es un factor clave para el desencadenamiento de la depresión. Smith RS. 91,
  85. 85. INMUNIDAD Y DEPRESIÓN ENDÓGENA ipbi 2000 • aumento plasmático de IL - 1 Beta IL - 6 TNF • disminución plasmática de NK
  86. 86. INMUNOLOGIA Y ANSIEDAD
  87. 87. INMUNOLOGIA Y ANSIEDADIL1 beta aumentado en PTSD severoCortisol disminuido en PTSD severoPostulan desensibilización de respuesta adrenal en PTSD, por lo cual se anula la respuesta estimulante de IL-1 al cortisol. Spivak, Weizman, 97.
  88. 88. INMUNOLOGÍA Y ANSIEDAD31 ansiosos sin especificar vs 31 controles• Células NK iguales• Ansiosos tienen menos respuesta a proliferación linfocitaria gatillada por PHA• Ansiosos tienen menor producción de IL-2• Ansiosos tienen disminución de respuesta inmune mediada por células. Koh, Psychosom Med 1998
  89. 89. INMUNOLOGÍA Y ANSIEDAD fobia social15 fóbicos sociales vs controles• igual concentración plasmática de IL-2 y s IL-2 R• Infiere que es una de las pocas patologías psiquiátricas sin alteración inmunológica Rapaport , Stein . Anxiety, 94
  90. 90. INMUNOLOGÍA Y ANSIEDAD TOC OCD (14) vs controles: Disminución de TNF alfa IL-1 y IL-6 normal. Monteleone, Maj ,98• OCD distinto patrón inmunológico que depre. endóg.• Depresión tienen aumento de IL-1 y IL-6, que normalizan con CLI en 8 semanas• OCD no tiene alteración ni CLI modifica. Weizman, 96 OCD (31) sin tratamiento muestran disminución plasmática de IL-1  y TNF sin relación con sexo ni con tratamiento anterior Brambilla, Perna, Bellodi., 97
  91. 91. INMUNOLOGÍA Y ANSIEDAD Pánico15 Panicosas con igual nivel plasmático de IL-1, IL-1 y sIL-2R que controles. Ligero aumento de la IL-2 pero sin significación. Rapaport MH, Stein MB. , 9410 panicosos con aumento plasmático de IL-1 , antes y después de un mes de tratamiento con alprazolam. Depresión asociada? Brambilla F,,9424 Panicosos muestran IL-1 e IL-6 normales pero anormal IL-3 ?. Weizman, 99
  92. 92. INMUNOLOGÍA Y ANSIEDADAromoterapia normaliza radio CD4/CD8 e IL-1 en ansiosos neuróticos. Nevidomova, MH. Research Inst, Russia 01MEDICAMOS PATOLOGÍA O MEDICAMOS TEMPERAMENTOTEMPERAMENTO VS SUBSIMDROMÁTICO.TEMPERAMENTO VS REMISIÓN
  93. 93. INMUNOLOGIA YTRASTORNOS de ALIMENTACION
  94. 94. INMUNOLOGIA Y ANOREXIAAnorexias severas: Aumento de TGF beta y IL6 pl.y INF gama por estimulación Raymond, 98Anorexia sin tto aumento de IL-6 y TGF  pl.Ambos normalizan con aumento peso.TNF normalcon o sin peso normal Pomeroy C, Eckert E, Hu S, 94Anorexia tiene IL1, Il6, TGF, TNF basales normalesy no se modifican con tto con fluoxetinaPero no aumentan ante situaciones stessantes otras CRH Hiporespuesta del eje de stress Brambilla,01
  95. 95. INMUNOLOGIA YPSICOFARMACOTERAPIA
  96. 96. PSICOFÁRMACOS E ILCLORIMIPRAMINA: Normaliza IL-1, aumenta IL-3.CARBAMAZEPINA: Disminuye IL-2.R (no con litio)IMIPRAMINA, VENLAFAXINA, TRIPT, y FLUOXETINA: aumentan IL-10 disminuyendo radio INF/IL-10 (vitro con suero estimulado de depresivos moderados a severos) Kubera, Maes, 01DPP IV menor en depresivos y mayor en SQZ no normaliza con ATD o antipsicóticos Maes, De Meeste 96
  97. 97. EFECTOS COLATERALES de ILIL-2: alteraciones tiroideas, AR, nefritis intersticial, alteraciones dermatológicas, infecciones, alucinaciones, delirioInterferones gamma: exacerbar y desarrollar enf. autoinmune tipo tiroiditis, LES, hematológicas, DID, nefritis, dermatítis y colitis.GF : alteraciones cutáneas por activación de GB, vasculítis, erupción y psoriasis.
  98. 98. MUCHAS GRACIASANDREA MARQUEZ LOPEZ MATO www.ipbi.com.ar Para ser sabio no es tan necesario adquirirconocimientos sino saber aplicarlos CICERON

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