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Ketamina analgesia multimodal preventiva
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Ketamina analgesia multimodal preventiva

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  • 1. KETA M INA Juan Fernando Garcia Henares Carlos Antonio Morales Portillo
  • 2. KETAMINA Hidrocloruro de 2-(0-clorofenil)-2-metilaminocicloxanona • Análogo estructural de la fenciclina, sustancia con la que comparte cierto efecto alucinógeno • En su reacción se obtienen cantidades iguales de dos esteroisomeros: - Ketolar: mezcla de ambos esteroisómeros - La forma S-Ketamina tiene una farmacocinética similar pero un efecto analgésico 3-4 veces superior y un efecto hipnótico 1,5 veces superior, dando lugar a efectos psicotropos más leves Hidrocloruro de 2-(0-clorofenil)-2-metilaminocicloxanona
  • 3. KETAMINA Hidrocloruro de 2-(0-clorofenil)-2-metilaminocicloxanona  Sal blanca cristalina con un pKa de 7,5  Soluble en agua (1:4) y alcohol (1:14),  Solubilidad lipídica de 5 a 10 veces la del tiopental  Su unión a proteínas plasmáticas es del 47%  Sigue modelo tricompartimental: se distribuye rápidamente a tejidos muy perfundidos (cerebro, corazón, pulmones) y luego se redistribuye a músculo, y por último a grasa.  La t1/2 de eliminación de la ketamina es de 2 a 3 horas.  Metabolizado en hígado  La mayor parte de una dosis de ketamina se excreta en la orina como metabolitos hidroxilados y conjugados y menos de un 4% aparece en orina en forma inalterada o como norketamina (metabolito activo)
  • 4. DOSIFICACIÓN KETAMINA – Sedation/Analgesia • IV: 0.5 – 1.0 mg/kg • IM/ rectal: 2.5 – 5.0 mg/kg • PO: 5 – 6 mg/kg – Induction • IV: 1.0 – 2.5 mg/kg • IM/ rectal: 5 – 10 mg/kg – Infusion • 15-80 mcg/kg/min  Su biodisponibilidad: •mayor del 90-93% por vía IM (niños) •77% por vía epidurar •menor del 16% por VO (alto paso hepático)
  • 5. KETAMINA Hidrocloruro de 2-(0-clorofenil)-2-metilaminocicloxanona
  • 6. KETAMINA Hidrocloruro de 2-(0-clorofenil)-2-metilaminocicloxanona Además de estabilidad hemodinámica produce amnesia, inmovilidad y analgesia lo que le hace ser el agente inductor “más cercano al anestésico ideal”. Ha caído en desuso como anestésico por los efectos psicóticos que produce.
  • 7. ANESTESIA KETAMINA RELAJANTE ANALGESIA MUSCULAR
  • 8. KETAMINA y NMDA • La ketamina es un inhibidor no competitivo del rNMDA • El rNMDA: • Es un receptor ionotrópico (Canal de Ca+ y Na+ mediado por ligando) • Coagonistas (Glicina, Serina) • Bloqueadores (Mg, Memantina) • Ante un evento lesivo es activado por el L-glutamato y otros aminoácidos exitadores • Su apertura produce entrada de Ca y Na y despolarización de la membrana • El Ca intracelular produce activación de un sistema enzimático intracelular
  • 9. KETAMINA y NMDA • Distribución NMDAr: – Receptor del principal receptor de la sinapsis escitatoria en cortex – Existen NMDAr en el asta posterior de ME – Existen NMDAr en el nervios periféricos (1) • Los rNMDA aumentan en número en fibras de N. periféricos durante la inflamación → sensibilización periférica (2) 1.-Coggeshall RE, Carlton SM. Ultrastructural analysis of NMDA, AMPA, and kainate receptors on unmyelinated and myelinated axons in the periphery. J Comp Neurol 1998; 391: 78–86 2.-Carlton SM, Coggeshall RE. Inflammation-induced changes in peripheral glutamate receptor populations. Brain Res 1999; 820: 63–70.
  • 10. Vías del dolor
  • 11. • Los estímulos de dolor intenso producen sensibilización central al dolor e hiperexcitabilidad de las neuronas de la raíz dorsal por facilitación medular descendente. • La administración de opioides produce tolerancia e hiperalgesia mediada por mecanismos de transcripción proteica de opioides endógenos que bloquean los receptores de opioides  La efectividad en el tratamiento del DCP es baja Como en todo en medicina: Más vale prevenir que curar: PRE-ENTIVE ANESTESIA
  • 12. HIPERENSIBLIDAD INDUCIDA POR OPIOIDES
  • 13. Mecanismo de acción celular de los opiaceos • A través de receptores específicos (mu, delta, kappa, OP1 2 Y 3, MOR, DOR, KOR ) acoplados a prot G • Activación de canales GIRK+ y bloqueo de canales de Ca voltaje depende – Hiperpolirarización neuronal • Activación de rNMDA – entrada de Ca+ – Activación de cascadas intraCelulares » Opiaceos endógenos (disnorfina)
  • 14. Disnorfína . Hiperalgesia Tolerancia +
  • 15. EFECTOS SECUNDARIOS CON LA ADMINISTRACIÓN DE OPIOIDES • Tolerencia a opioides – necesidad de aumentar la dosis para mantener un efecto definido • Hiperalgesia inducida por opiaceos mediada por: – Activación de los rNMDA y con ello del sistema glutamatérgico central – liberación de dinorfina espinal - hiperescitabilidad de las neuronas de la raiz del asta dorsal – facilitación espinal descendente • Sedación • Nauseas y vómitos
  • 16. EFECTOS SECUNDARIOS CON LA ADMINISTRACIÓN DE OPIOIDES – La hiperalgesia se desarrolla de forma más marcada con opioides potentes o de vida media corta o exposición prolongada a opioides – La solución no solo debería consistir en escalar la dosis o añadir más opioides de alta potencia • Aparición de otros efectos secundarios del uso de opiaceos (N/V, sedación…) » Aumento del tiempo medio de estancia en reanimación en algunas cirugías (hipótesis de investigación)
  • 17. La hiperalgesia inducida por opioides y la hipersensibilidad local tras estimulo nocivos intensos son dos caminos al dolor crónico postoperatorio que comparten mecanismos moleculares comunes en los que media el receptor NMDA.
  • 18. Se postula que la ketamina a dosis subanestesicas previene la aparición de la sensibilización central causada por la estimulación de terminales nerviosas periféricas o por hiperalgesia mediada por opioides al actuar sobre los receptores NMDA del asta dorsal.
  • 19. Ia: La evidencia proviene de metaanálisis de ensayos controlados, aleatorizados, bien diseñados. - La ketamina perioperatoria reduce los requerimientos de opioides, - La ketamina perioperatoria reduce NVPO asociadas a uso de opioides - A las dosis a las que produce este efecto los efectos secundarios son leves o estan ausentes Basada en una categoría de evidencia I. Extremadamente recomendable. Peri-operative ketamine for acute post-operative pain: a quantitative and qualitative systematic review (Cochrane review)
  • 20. Dosis hipnóticas: Bolo 1-4,5mg/Kg + perfusión 15-80mcg/kg/min Dosis analgésicas/preventivas, desde: Bolo 0,15-0,50mg/kg +- perfusión 2-5mcg/kg/min INTRA+/- POST - Diminución de hiperalgesia y demanda de opioides - Disminución de NVPO y RAM asociadas a opioides
  • 21. EFECTOS SECUNDARIOS DE LA KETAMINA A DOSIS HIPNOTICAS • HTA, taquicardia • HTIC • Sialorrea • Dificultad para evaluar la profundidad anestésica – Puede producir movimientos tónico- clónicos de las extremidades, sobre todo como respuesta a lo estímulos visuales o auditivos. – Aumento del BIS • Puede producir nistagmo, diplopia y blefarospasmo, y aumento de la PIO • N/V postoperatorios • Alucinaciones, desrealización, disforia
  • 22. Dosis hipnóticas: Bolo 1-4,5mg/Kg + perfusión 15-80mcg/kg/min Dosis analgésicas/preventivas, desde: Bolo 0,15-0,50mg/kg +- perfusión 2-5mcg/kg/min INTRA+/- POST - Diminución de hiperalgesia y demanda de opioides - Disminución de NVPO asociadas a opioides
  • 23. EFECTO PARADOGICO DE LA KETAMINA SOBRE LAS N/V POSTOPERATORIOS “de existir substancias que provocan los mismos síntomas que determinadas enfermedades, a cantidades cada vez más pequeñas de esa substancia se consigue lograr el efecto inverso, es decir, la mejoría del estado patológico.” Hahnemann, padre de la homeopatía. XVIII Topically administered ketamine reduces capsaicin-evoked mechanical hyperalgesia Clinical Journal of Pain. 2006; 22: 32-6.
  • 24. EFECTOS SECUNDARIOS DE LA KETAMINA A DOSIS SUBANESTESICAS • HTA, taquicardia • HTIC • Sialorrea • Dificultad para evaluar la profundidad anestésica – Puede producir movimientos tónico- clónicos de las extremidades, sobre todo como respuesta a lo estímulos visuales o auditivos. – Aumento del BIS • Puede producir nistagmo, diplopia y blefarospasmo, y aumento de la PIO • N/V postoperatorios • Alucinaciones, desrealización, disforia
  • 25. EFECTOS SECUNDARIOS DE LA KETAMINA • A las dosis administradas este efecto de la ketamina parece estar mediado a nivel periférico y raramente aparecen los efectos secundarios centrales de la ketamina como alucinaciones, disforia o disociación. • Los factores de riesgo para estas efectos psicotrópicos:  Edad avanzada  Sexo femenino  Dependiente de dosis (Dosis mayores de 2mg/k) • La su incidencia puede disminuir con la administración simultanea de BZDs,neurolépticos u otros agentes anestésicos • En todas las revisiones sistemáticas se ha demostra- do que dosis <2,5 microg/K/min no se asocian a apari- ción de alucinaciones, crisis de pánico o agresividad • Se han descrito efectos menores como desrealización, hiperestesia sensorial o aumento del estado de vigilia que el paciente atribuye a la anestesia y en todo caso fueron pasajeros.
  • 26. SEGURIDAD DE USO DE KETAMINA • HTIC. Nuevas indicaciones de la ketamina en daño cerebral – “Ketamine does not increase ICP when used with controlled ventilation, co-administration of a GABA receptor agonist, and without nitrous oxide.” Revising a dogma: Ketamine for patients with neurological injury? Anesthesia & Analgesia. 2005 – “Neuroprotección”: mejora la recuperación de la memoria anterograda tras TEC frente etomidato Ketamine Appears Associated With Better Word Recall Than Etomidate in ECT • Mediante liberación de catecolaminas endógenas y efecto anticolinérgico central aumenta la frecuencia cardíaca y las presiones sistémicas y pulmonares. – Puede actuar como depresor miocárdico si es administrado a dosis anestésicas en situaciones de alta demanda cuando existe baja reserva funcional coronaria, como en presencia de IAM previo sin revascularización, hipovolemia, bloqueo del sistémica nervioso autónomo o estimulación máxima del SNS taquicardizante. – No obstante precondicionanel miocardio a la isquémia, mejorando la fuerza de contracción después del periodo de reoxigenación Ketamine preconditions isolated human right atrial myocardium: roles of adenosine riphosphate-sensitive potassium channels and adrenoceptors
  • 27. EFECTOS SECUNDARIOS DE LA EFECTOS SECUNDARIOS DE LA KETAMINA A DOSIS SUBANESTESICAS KETAMINA Aumento del BIS solo a dosis en bolo >0,5mg/K
  • 28. Joly V, Richebe P,P, GuignardB, FletcherD, Maurette P, P, Sessler DI, Chauvin M. Joly V, Richebe Guignard B, Fletcher D, Maurette Sessler DI, Chauvin M. Remifentanil-induced postoperative hyperanalgesia and its prevention with Remifentanil-induced postoperative hyperanalgesia and its prevention with small- small-dose ketamine. Anesthesiology. 2005;147-55 dose ketamine. Anesthesiology. 2005; 103: 103: 147-55 • Methods: – N = 75 ASA1-3 Age 58 – Major upper abdominal surgery (colectomy) – Treatment groups: 1) Intraoperative remifentanil at 0.05 mcg/kg/min 2) Intraoperative remifentanil at 0.40 mcg/kg/min 3) Intraoperative remifentanil at 0.40 mcg/kg/min + Ketamine 0.5 mg/kg justo después de la inducción con una infusión de 2microg/kg/min de keta INTRA + POST(48h) 6 mg/kg thiopental 0.5 mg/kg atracurium 1microg/kg remifentanil Desflurano without N2O 0,15mg/kg morphine (30min before)
  • 29. Joly V, Richebe P,P, GuignardB, FletcherD, Maurette P, P, Sessler DI, Chauvin M. Joly V, Richebe Guignard B, Fletcher D, Maurette Sessler DI, Chauvin M. Remifentanil-induced postoperative hyperanalgesia and its prevention with Remifentanil-induced postoperative hyperanalgesia and its prevention with small- small-dose ketamine. Anesthesiology. 2005;147-55 dose ketamine. Anesthesiology. 2005; 103: 103: 147-55 “Patients were given an intraoperative infusion of remifentanil at a rate of 0.4 microg/kg1/min1 and ketamine given just after induction: was bolus 0.5 mg/kg; this was followed by a maintenance infusion of 5 microgr/kg1/min1 intraoperatively until skin closure and subsequently by an infusion of 2microg/kg1/min1 during the initial 48 postoperative Hours” “The dosing scheme for the ketamine infusion was calculated using published pharmacokinetic variables to achieve target plasma concentrations of 250 ng/ml intraoperatively and 100 ng/ml postoperatively. These ketamine concentrations, especially 100 ng/ml, are in the range known to counteract hyperalgesia while producing minimal side effects.”
  • 30. Joly V, Richebe P,P, GuignardB, FletcherD, Maurette P, P, Sessler DI, Chauvin M. Joly V, Richebe Guignard B, Fletcher D, Maurette Sessler DI, Chauvin M. Remifentanil-induced postoperative hyperanalgesia and its prevention with Remifentanil-induced postoperative hyperanalgesia and its prevention with small- small-dose ketamine. Anesthesiology. 2005;147-55 dose ketamine. Anesthesiology. 2005; 103: 103: 147-55 CONCLUSIÓN: El remifentanilo en exposiciones largas puede provocar hiperalgesia inducida por opiaáceos. Se puede prevenir con pequeñas dosis ketamina. Además la infusión de ketamina permite reducir las dosis de remifenta intraoperatorias y la reducción de sus RAMs y la reducción de morfina en el postoperatorio REMI BAJO REMI ALTO REMI ALTO + KETAMINA
  • 31. Clinical Journal of Pain. 2006; 22: 32-6. • Ensayo clínico aleatoricazado doble ciego • Se forman grupos de tratamiento de 9 sujetos 10 min antes de someterles a inyección subcutanea de capaicina: • Grupo ket: 1ml Ketamina tópica a 50mg/ml en brazo expuesto + gel placebo en el otro brazo • Grupo plk: 1ml ketamina tópica en brazo no expuesto • Grupo pl: gel placebo en ambos brazos • Resultados: • Después de la inyección de capsaicina todos los sujetos experimentaron un intenso dolor que no se modificó con la aplicación de ketamina • No obstante la hiperalgesia (fibras de von Frey) se redujo significativamente tanto en el grupo ket como en el grupo plk
  • 32. KETAMINA La administración de Ketamina pre-incisión a demostrado ofrecer analgesia preventiva.
  • 33. Kwok RFK, Lim J, Chan MTV,B, Fletcher D,KY. Preoperative ketamine improves Joly V, Richebe P, Guignard Gin T, Chiu Maurette P, Sessler DI, Chauvin M. postoperative analgesia after gynecologic laparoscopic surgery. Anesthesia Remifentanil-induced postoperative hyperanalgesia and its prevention with small- & Analgesia. 2004; 98: 1044-9. dose ketamine. Anesthesiology. 2005; 103: 147-55 • N = 135 • Methods – No preanesthetic medication – AG induced with Propofol + Fentanyl 2microg/K, maintained with N2O and Isoflurane – Treatment groups 1) Preincision group * Ketamine IV 0.15 mg/kg immediately before induction of anesthesia 2) Postoperative group * Ketamine IV 0.15 mg/kg después de cerrar la piel 3) Placebo group – Analgesia 1,5mg Morf every 5min until VAS<20, 0,15Morf IM or AINES as required
  • 34. Kwok RFK, Lim J, Chan MTV,B, Fletcher D,KY. Preoperative ketamine improves Joly V, Richebe P, Guignard Gin T, Chiu Maurette P, Sessler DI, Chauvin M. postoperative analgesia after gynecologic laparoscopic surgery. Anesthesia Remifentanil-induced postoperative hyperanalgesia and its prevention with small- & Analgesia. 2004; 98: 1044-9. dose ketamine. Anesthesiology. 2005; 103: 147-55 • Resultados: – El grupo PREincisión presentó menor VAS, más tiempo hasta el primer rescate de mórfico y menor consumo de mórficos – No se apreciaron diferencias en cuanto a ef. secundarios. – La dosis de 0,15mg/k proporciona analgesia durante 5 min pero al administrarse pre-incisión prolonga el efecto analgesico de la ketamina y los opiaceos.
  • 35. Kwok RFK, Lim J, Chan MTV,B, Fletcher D,KY. Preoperative ketamine improves Joly V, Richebe P, Guignard Gin T, Chiu Maurette P, Sessler DI, Chauvin M. postoperative analgesia after gynecologic laparoscopic surgery. Anesthesia Remifentanil-induced postoperative hyperanalgesia and its prevention with small- & Analgesia. 2004; 98: 1044-9. dose ketamine. Anesthesiology. 2005; 103: 147-55
  • 36. Postoperative Ketamine Administration Decreases Joly V, Richebe P, Guignard B, FletcherMajor Abdominal Surgery: A M. Morphine Consumption in D, Maurette P, Sessler DI, Chauvin Remifentanil-induced postoperative hyperanalgesia and its prevention with small- Prospective, Randomized, Double-Blind, Controlled Study dose ketamine. Anesthesiology. 2005; 103: 147-55 • N: 81 •ASA 1-3 Age: 62 • Abdominal surgery (Ao aneurysm, nephrectomy, prostatectomy) • randomized, under double-blind conditions • three groups •(1) PERI group receiving intraoperative and postoperative R-ketamine for the first 48 h after surgery (2mcg kg1 min1 after a 0.5 mg/kg bolus*); •(2) INTRA group receiving intraoperative R-ketamine administration only (2mcg kg1 min1 after a 0.5 mg/kg bolus); •(3) CTRL group receiving placebo. (*) Bolus 10min before incision
  • 37. Postoperative Ketamine Administration Decreases Joly V, Richebe P, Guignard B, FletcherMajor Abdominal Surgery: A M. Morphine Consumption in D, Maurette P, Sessler DI, Chauvin Remifentanil-induced postoperative hyperanalgesia and its prevention with small- Prospective, Randomized, Double-Blind, Controlled Study dose ketamine. Anesthesiology. 2005; 103: 147-55 • Pre-mx: 1 mg/kg of po hydroxyzine 1 h pre-op • Induction: sufentanil 0.5 g/kg, propofol 1.5 mg/kg, and cisatracurium 0.15 mg/kg • Maintained: sufentanil 0.5g/kg/h, desflurane/50 % N2O/O2 and cisatracurium. • 1 g of IV paracetamol 30 min before the end of the surgical procedure. * 48 h (1 g/6 h) (no AINES) • PCA only, lockout 7 min. no limit 1 mg/mL of morphine and 2.5mg/50 mL of droperidol*48 h. • In the PACU, if VAS>40, morphine 3 mg IV q5m
  • 38. Postoperative Ketamine Administration Decreases Morphine Consumption in Major Abdominal Surgery: A DISCUSSION Prospective, Randomized, Double-Blind, Controlled Study 0.004 0.004 0.0001 0.001 0.0001 0.001
  • 39. Postoperative Ketamine Administration Decreases Morphine Consumption in Major Abdominal Surgery: A DISCUSSION Prospective, Randomized, Double-Blind, Controlled Study (P repeated measure analysis of variance). 0.01 0.02 0.05 0.02
  • 40. Postoperative Ketamine Administration Decreases Morphine Consumption in Major Abdominal Surgery: A DISCUSSION Prospective, Randomized, Double-Blind, Controlled Study
  • 41. Joly V, Richebe P, Guignard B, Fletcher D, Maurette P, Sessler DI, Chauvin M. Remifentanil-induced postoperative hyperanalgesia and its prevention with small- dose ketamine. Anesthesiology. 2005; 103: 147-55 • Las dosis de ketamina empleadas mejoran la analgesia postoperatoria y disminuyen el consumo de morficos perioperatoorios, con menor incidencia de NVPO y sedación, y sin efectos secundarios propios de la ketamina empleada a dosis altas. • Se debe individualizar la pauta de administración de ketamina al tipo de cirugía, los requerimientos intraoperatorios de opiaceos y la analgesia postoperatoria. • En cirugía laparoscópica el estimulo doloroso se limita al intraoperatorio - Eficacia de la analgesia preventiva, no necesidad de perfusión postoperatoria de ketamina • En cirugía por laparotomía el estimulo doloroso continuo durante las primeras 48h, por lo que es más aconsejable mantener la perfusión de ketamina en el postoperatorio (elastómero). No es tan patente el efecto preventivo de la ketamina.
  • 42. EFECTO PARADOGICO DE LA KETAMINA SOBRE LAS N/V POSTOPERATORIOS Mujeres, no fumadoras, cirugía abd superior, mama, ginecológica + Ketamina
  • 43. Proyecto del estudio: Juan Fernanado Garcia Henares Carlos Morales Portillo Con la colavoración: Dra E. Moreno Dra. MT Hernandez Dr. J. Moreno Ferrón Equipo de reanimación HMI
  • 44. PROTOCOLO DE ESTUDIO REMIFENTANILO-KETAMINA • Proyecto del estudio: – Juan Fernando Garcia Henares – Carlos Antonio Morales Portillo • Con la colaboración: – Dra E. Moreno – Dra. MT Hernandez – Equipo de reanimación HMI – Dr J. Moreno Ferrón
  • 45. PROTOCOLO DE ESTUDIO REMIFENTANILO-KETAMINA

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