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il laboratorio nella diagnosi       della celiachia                             29 dicembre 2012       d.ssa Romito Alessa...
Gli anticorpi celiaco-correlati nella diagnosi di         celiachia
Quali sono ?
LA STORIA …1958    Berger          Anti-gliadina       AGA1971     Seah          Anti-reticolina      ARA1983   Chorzelsky...
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Kaukinen K et al. Scand J Gastroenterol 2007;42:1428–33.
Clin Res Hepatol Gastroenterol 2012; 36:598-603
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gli anti-gliadina deamidata2010
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2   EMA e tTG
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Muscolaris mucosae           Positività a basso titolo
Muscolaris mucosaeEMA negativo: positività per ASMA (immagine “speculare”)
pliche         Ac. anti-sostanza intercellulare (anti-ICS): fluorescenza a         carico della sostanza Intercellulare de...
membrana basale             Ac. rivolti verso la membrana basale (anti-BMZ)
Cellule epiteliali basali      Ac. rivolti verso le cellule epiteliali basali: senza alcun      significato clinico
EMA: immunofluorescenza Operatore/dipendente Tempo elevato Costi elevati Risultati semiquantitativi Poco eticotTG: immunoe...
2   EMA vs tTG      Lewis NR et al. Aliment Pharmacol Ther 2006; 24, 47–54
2                             EMA vs tTG  • sensibilità (> 93%) e specificita’ (> 98%) ottime per EMA e  tTG  • tTG vince ...
2.5.3 Evidence statements• The IgA tTGA and IgA EMA serological tests show highlevels of sensitivity and specificity in th...
… questo è quanto accade ancora oggi …                                           RMTLSN64T46Z133B              EMA, tTG (I...
34%43%      10%   13%                  dati del laboratorio Osp. Maria Vittoria                  2010
… non è tutto oro quello che luccica ….
nella “vita reale”, gli anticorpi    celiaco correlati …          BiasLa sensibilita’ e’ sovrastimata perche’ ….          ...
nella “vita reale”, gli anticorpiceliaco correlati …        CPC Boger et al. European Journal of Gastroenterology & Hepato...
nella “vita reale”, gli anticorpi                  celiaco correlati …         prevalenza e valore medio EMAgrado di atrof...
nella “vita reale”, gli anticorpi     celiaco correlati …150 sieri (100 controlli sani, 50 celiaci) inviati in 20 laborato...
Cosa indicare in referto?
Cosa indicare in referto ?
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Gruppo Autoimmunità di Laboratorio Piemonte/Valle d’Aosta                Cosa indicare in referto ? SITUAZIONI VARIE      ...
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Y. Huang et al. / Clinical Biochemistry 45 (2012) 455–459
gli anticorpi nel follow-up
Come si verifica                   l’aderenza alla dieta?• ripetendo la biopsia duodenale• con l’anamnesi alimentare• con ...
• Capacità di riconoscere la perfetta aderenza alla                dieta                                       97% tTG    ...
la DGP può avere un ruolo                    nel follow-up?la DGP e la tTG hanno mostrato la stessa accuratezzadiagnostica...
Gli anticorpi convenzionali non sono molto accurati nelmonitorare l’aderenza alla dieta e una loro negatività noncorrispon...
test rapidi
… LA DIAGNOSI FAI DA TE
… LA DIAGNOSI FAI DA TE                            Can Fam Physician 2009;55:151-3                         PERPLESSITA’ …R...
… LA DIAGNOSI FAI DA TEStatement 1.1.14: Do not use of self-tests and/or point-of-care tests for coeliac disease as a subs...
… LA DIAGNOSI FAI DA TE
… due parole di genetica
Megiorni et al. Human Immunology 2009                  Come eseguire correttamente l’esame?La tipizzazione deve includere:...
Megiorni et al. Human Immunology 2009                    Come eseguire correttamente l’esame?La tipizzazione deve includer...
Megiorni et al. Human Immunology 2009                    Come eseguire correttamente l’esame?La tipizzazione deve includer...
Come eseguire correttamente l’esame?La tipizzazione deve includere:A   gli alleliB   controlli negativi e positivi    per ...
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Come refertare correttamente l’esame?
Come refertare correttamente l’esame?
In quali laboratori eseguire l’indagine?Presso laboratori accreditati dalla Federazione Europea diImmunogeneticaPresso lab...
Contabilizzazione dell’indagine …                        54,15 €                        109,15 €                        17...
Romito celiachia 19 dicembre 2012
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  1. 1. il laboratorio nella diagnosi della celiachia 29 dicembre 2012 d.ssa Romito Alessandra Dipartimento di Diagnostica di Laboratorio OMV – ASLTO2
  2. 2. Gli anticorpi celiaco-correlati nella diagnosi di celiachia
  3. 3. Quali sono ?
  4. 4. LA STORIA …1958 Berger Anti-gliadina AGA1971 Seah Anti-reticolina ARA1983 Chorzelsky Anti-endomisio EMA1986 Karpati Anti-digiuno JAB1997 Dieterich Anti-transglutaminasi t-TG2004 Clemente Anti-actina AAA
  5. 5. Gli anticorpi anti-actina (AAA)MG Clemente et al. Immune reaction against thecytoskeleton in coeliac disease. Gut 2000; 47: 520-6
  6. 6. Gli anticorpi anti-actina (AAA) sono sicuramente un marker di atrofia intestinale; rispetto agli anticorpi tradizionali sono in grado di discriminare i soggetti con atrofia di grado maggiore ma ciò e’ ininfluente da un punto di vista clinico (non esiste correlazione tra grado di atrofia e severità dei sintomi)
  7. 7. Gli anticorpi anti-actina (AAA) Positività per ASMA ditipo T/G (riferibile ad ac. anti-actina)
  8. 8. LA STORIA …1958 Berger Anti-gliadina AGA1971 Seah Anti-reticolina ARA1983 Chorzelsky Anti-endomisio EMA1986 Karpati Anti-digiuno JAB1997 Dieterich Anti-transglutaminasi t-TG2004 Clemente Anti-actina AAA
  9. 9. Gli anticorpi celiaco-correlati…1958 Berger Anti-gliadina AGA1983 Chorzelsky Anti-endomisio EMA1997 Dieterich Anti-transglutaminasi t-TG TUTTI DI CLASSE IgA !
  10. 10. ...e a proposito di deficit di IgA• prevalenza nella popolazione generale 1/400 – 1/2.000• tra i celiaci prevalenza 1.7 -3%• solitamente negativi i comuni anticorpi celiaco-correlati• gli equivalenti IgG degli anticorpi solitamente dosati (AGA,EMA, tTG) sono utili nella diagnosi; promettenti gliantigliadina deamidata. F Cataldo et al. Gut 2000; 47:366-369 Sugai E et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:1112–7. Volta U et al. J Clin Gastroenterol 2010;44:186–90.
  11. 11. 1 gli anticorpi anti-gliadina (IgA-AGA) 26 studi Hill ID Gastroenterology 2005; 128:s25-32
  12. 12. 1 gli anticorpi anti-gliadina (IgA-AGA)Gli AGA hanno sensibilità e specificità relativamente bassesia nell’adulto che nel bambino …Alcuni studi hanno evidenziato una maggiore accuratezzadegli AGA di classe IgA, rispetto agli EmA di classe IgA, neibambini di età < 2-5 anni. Ascher H et al. Scand J Gastroenterol 1996; 31: 61–67 Burgin-Wolff A et al Arch Dis. Child 1991; 66: 941–947 Lagerqvist C et al. J Gastroenterol Nutr. 2008;47:428-35
  13. 13. 1 gli anticorpi anti-gliadina (IgA-AGA)
  14. 14. 1 gli anticorpi anti-gliadina (IgA-AGA)1.1.13 Do not use immunoglobulin G (IgG) or immunoglobulin A (IgA) anti-gliadin antibody(AGA) tests in the diagnosis of coeliac disease.
  15. 15. Kaukinen K et al. Scand J Gastroenterol 2007;42:1428–33.
  16. 16. Clin Res Hepatol Gastroenterol 2012; 36:598-603
  17. 17. Clin Res Hepatol Gastroenterol 2012; 36:598-603
  18. 18. gli anti-gliadina deamidata2010
  19. 19. gli anti-gliadina deamidata
  20. 20. 2 EMA e tTG
  21. 21. EMA: immunofluorescenza Operatore/dipendente Tempo elevato Costi elevati Risultati semiquantitativi Poco eticotTG: immunoenzimaticaNon operatore/dipendenteTempo elevatoCosti contenutiRisultati quantitativi
  22. 22. Muscolaris mucosaepositività con pattern classico “a nido d’ape” a carico dellamuscolaris mucosae del terzo distale esofago di scimmia
  23. 23. Muscolaris mucosae Positività a basso titolo
  24. 24. Muscolaris mucosaeEMA negativo: positività per ASMA (immagine “speculare”)
  25. 25. pliche Ac. anti-sostanza intercellulare (anti-ICS): fluorescenza a carico della sostanza Intercellulare delle pliche
  26. 26. membrana basale Ac. rivolti verso la membrana basale (anti-BMZ)
  27. 27. Cellule epiteliali basali Ac. rivolti verso le cellule epiteliali basali: senza alcun significato clinico
  28. 28. EMA: immunofluorescenza Operatore/dipendente Tempo elevato Costi elevati Risultati semiquantitativi Poco eticotTG: immunoenzimaticaNon operatore/dipendenteTempo elevatoCosti contenutiRisultati quantitativi
  29. 29. 2 EMA vs tTG Lewis NR et al. Aliment Pharmacol Ther 2006; 24, 47–54
  30. 30. 2 EMA vs tTG • sensibilità (> 93%) e specificita’ (> 98%) ottime per EMA e tTG • tTG vince per sensibilita’, EMA per specificita’ • la tTG è preferibile per motivi etici, per i costi e perché di più facile letturaLewis NR et al. Aliment Pharmacol Ther 2006; 24, 47–54
  31. 31. 2.5.3 Evidence statements• The IgA tTGA and IgA EMA serological tests show highlevels of sensitivity and specificity in the diagnosticprocess for coeliac disease.• Gliadin antibody serological tests show lower levels ofsensitivity and specificity than tTGA and EMA.• Based on limited clinical evidence, combination testingwith IgA tTGA and IgA EMA does not appear tosubstantially improve accuracy in the diagnostic process. NICE 2009 statement
  32. 32. … questo è quanto accade ancora oggi … RMTLSN64T46Z133B EMA, tTG (IgA-IgG), AGA (IgA-IgG) sospetta malattia celiaca
  33. 33. 34%43% 10% 13% dati del laboratorio Osp. Maria Vittoria 2010
  34. 34. … non è tutto oro quello che luccica ….
  35. 35. nella “vita reale”, gli anticorpi celiaco correlati … BiasLa sensibilita’ e’ sovrastimata perche’ …. 1) bias di pubblicazione 2) bias di selezione della casisticaSENSIBILITA’ “reale” e’ stimata essere tra 62 e 85% Reeves GE et al. Eur J Gastroenterol Hepatol May 2006;18:493–501. Hadithi M et al. Ann Intern Med Sep 4 2007;147:294–302 CPC Boger et al. Eur J Gastroenterol Hepatol 2007;19:890–895
  36. 36. nella “vita reale”, gli anticorpiceliaco correlati … CPC Boger et al. European Journal of Gastroenterology & Hepatology 2007, 19:890–895
  37. 37. nella “vita reale”, gli anticorpi celiaco correlati … prevalenza e valore medio EMAgrado di atrofia modificato da A.Tursi et al.Am J Gastroenterol 2001;96:1507–1510 “ “ A Tursi et al J of Clin Gastroenterol 2003; 36: 219-221
  38. 38. nella “vita reale”, gli anticorpi celiaco correlati …150 sieri (100 controlli sani, 50 celiaci) inviati in 20 laboratori,dosati gli anti tTG Sensibilita’ da 69% a 93% Specificita’ da 96% a 100% C’e’ bisogno di standardizzazione ! M Li et al. Am J Gastroenterol. 2009;104:154-63
  39. 39. Cosa indicare in referto?
  40. 40. Cosa indicare in referto ?
  41. 41. Cosa indicare in referto ?
  42. 42. Gruppo Autoimmunità di Laboratorio Piemonte/Valle d’Aosta Cosa indicare in referto ? SITUAZIONI VARIE PROPOSTA DI “REFERTO RIFERIMENTI INTERPRETATIVO” BIBLIOGRAFICINota automatica da “valore non accurato per pazienti con -Sugai E et al. Clin. Gastroenterol.Hepatol.inserire nella deficit selettivo di IgA” 2006;4:1112–7.refertazione della -Volta U et al. J. Clin.tTG e dell’EMA di Gastroenterolisotipo IgA 2010;44:186–90.Sospetto deficit di IgA “nel sospetto di un deficit di IgA si è -Sugai E et al. Clin Gastroenterol Hepatol eseguito dosaggio delle IgA sieriche totali 2006;4:1112–7. del paziente risultate < 6 mg/dL. Stante -Volta U et al. J Clin tale condizione il risultato dell’EMA Gastroenterol (analogamente a quello della tTG IgA) non 2010;44:186–90. può considerarsi conclusivo. Si è perciò eseguito anche dosaggio della tTG di isotipo IgG (o della DPG IgG)”
  43. 43. Gruppo Autoimmunità di Laboratorio Piemonte/Valle d’Aosta Cosa indicare in referto ? SITUAZIONI VARIE PROPOSTA DI “REFERTO RIFERIMENTI INTERPRETATIVO” BIBLIOGRAFICINota automatica da “valore non accurato per pazienti con -Sugai E et al. Clin Gastroenterol Hepatolinserire nella deficit selettivo di IgA” 2006;4:1112–7.refertazione della tTG -Volta U et al. J Cline dell’EMA di isotipo GastroenterolIgA 2010;44:186–90.Sospetto deficit di “nel sospetto di un deficit di IgA si è -Sugai E et al. Clin Gastroenterol HepatolIgA eseguito dosaggio delle IgA sieriche 2006;4:1112–7. totali del paziente risultate < 6 mg/dL. -Volta U et al. J Clin Stante tale condizione il risultato Gastroenterol dell’EMA (analogamente a quello della 2010;44:186–90. tTG IgA) non può considerarsi conclusivo. Si è perciò eseguito anche dosaggio della tTG di isotipo IgG”
  44. 44. Gruppo Autoimmunità di Laboratorio Piemonte/Valle d’Aosta Cosa indicare in referto ? SITUAZIONI VARIE PROPOSTA DI “REFERTO RIFERIMENTI INTERPRETATIVO” BIBLIOGRAFICIDiscordanza “la discordanza tra i due test può essere -Lewis NR et al. Aliment PharmacolEMA/tTG dovuta alla loro differente accuratezza Ther 2006; 24, 47–54 nella rilevazione della MC o ai diversi tempi di negativizzazione in corso di dieta aglutinata.”Valori “stante i valori border-line della tTG si -Volta et al.Expert Rev Gastroenterol Hepatolborder-line tTG consiglia monitoraggio clinico e 2010 laboratoristico del paziente ed eventuale -Simel: linee guida per la esecuzione dell’EMA” diagnosi di laboratorio della malattia celiacaRichiesta di AGA nel “ esame non accurato nella rilevazionesoggetto adulto della MC del soggetto adulto
  45. 45. Gruppo Autoimmunità di Laboratorio Piemonte/Valle d’Aosta Cosa indicare in referto ? SITUAZIONI VARIE PROPOSTA DI “REFERTO RIFERIMENTI INTERPRETATIVO” BIBLIOGRAFICIDiscordanza “la discordanza tra i due test può essere -Lewis NR et al. Aliment Pharmacol Ther 2006;EMA/tTG dovuta alla loro differente accuratezza 24, 47–54 nella rilevazione della MC o ai diversi tempi di negativizzazione in corso di dieta aglutinata. ”Valori “stante i valori border-line della tTG si -Volta et al.Expert Rev Gastroenterol Hepatolborder-line tTG consiglia monitoraggio clinico e 2010 laboratoristico del paziente ed eventuale -Simel: linee guida per la esecuzione dell’EMA. ” diagnosi di laboratorio della malattia celiacaRichiesta di AGA nel “ esame non accurato nella rilevazionesoggetto adulto della MC del soggetto adulto
  46. 46. Gruppo Autoimmunità di Laboratorio Piemonte/Valle d’Aosta Cosa indicare in referto ? SITUAZIONI VARIE PROPOSTA DI “REFERTO RIFERIMENTI INTERPRETATIVO” BIBLIOGRAFICIDiscordanza “la discordanza tra i due test può essere -Lewis NR et al. Aliment Pharmacol Ther 2006;EMA/tTG dovuta alla loro differente accuratezza 24, 47–54 nella rilevazione della MC o ai diversi tempi di negativizzazione in corso di dieta aglutinata.”Valori “stante i valori border-line della tTG si -Volta et al.Expert Rev Gastroenterol Hepatolborder-line tTG consiglia monitoraggio clinico e 2010 laboratoristico del paziente ed eventuale -Simel: linee guida per la esecuzione dell’EMA” diagnosi di laboratorio della malattia celiacaRichiesta di AGA nel “ esame non accurato nella rilevazionesoggetto adulto della MC del soggetto adulto”
  47. 47. Y. Huang et al. / Clinical Biochemistry 45 (2012) 455–459
  48. 48. gli anticorpi nel follow-up
  49. 49. Come si verifica l’aderenza alla dieta?• ripetendo la biopsia duodenale• con l’anamnesi alimentare• con gli anticorpi celiaco-correlati
  50. 50. • Capacità di riconoscere la perfetta aderenza alla dieta 97% tTG 98% EMA• Capacita’ di riconoscere errori nella dieta 52% tTG 62% EMA• Capacita’ di riconoscere errori saltuari 31% t-TG 37% EMA K Vahedi et al. Am J Gastroenterol 2003; 98:1079-1087
  51. 51. la DGP può avere un ruolo nel follow-up?la DGP e la tTG hanno mostrato la stessa accuratezzadiagnostica nel predire lo stato della mucosa intestinaledopo dieta aglutinatala loro persistenza infatti è significativamente associatacon la mancanza di miglioramento della mucosa intestinalementre la loro scomparsa è espressione di recupero dellastessa
  52. 52. Gli anticorpi convenzionali non sono molto accurati nelmonitorare l’aderenza alla dieta e una loro negatività noncorrisponde ad una normalizzazione dell’istologiaIn attesa di marcatori più accurati è comunque raccomandatoil monitoraggio con tTG IgA
  53. 53. test rapidi
  54. 54. … LA DIAGNOSI FAI DA TE
  55. 55. … LA DIAGNOSI FAI DA TE Can Fam Physician 2009;55:151-3 PERPLESSITA’ …Riguardano:-i test POC possono avere una elevata precisione per la diagnosi di MCse eseguiti in soggetti sintomatici però...-deve ancora essere dimostrato che funzionino altrettanto bene seapplicati a popolazioni meno selezionate...- e se gestiti da personale non sanitario…
  56. 56. … LA DIAGNOSI FAI DA TEStatement 1.1.14: Do not use of self-tests and/or point-of-care tests for coeliac disease as a substitute forlaboratory-based testing. NICE 2009
  57. 57. … LA DIAGNOSI FAI DA TE
  58. 58. … due parole di genetica
  59. 59. Megiorni et al. Human Immunology 2009 Come eseguire correttamente l’esame?La tipizzazione deve includere:A gli alleli DQ2 DQ8 1:7 DQ2 omozigote 1:10 alto rischio DQ8 e DQB1*02 1:24 DQB1*02 omozigote 1:26 DQ2 1:35 DQ8 1:89 solo DQB1*02 1:210 basso rischio solo A1*05 1:1842 ASSENZA DI RISCHIO altri alleli 1:2518
  60. 60. Megiorni et al. Human Immunology 2009 Come eseguire correttamente l’esame?La tipizzazione deve includere:A gli alleliB è raccomandata la determinazione dello stato DQB1*02 omozigote per maggiore completezza la tipizzazione può anche prendere in esame gli alleliC DRB1*03, *04, *07, *11, *12 … non modificano il rischio di malattia! Dei celiaci dell’Italia continentale positivi per DQ2 il 65% è DRB1*03; il 30% è DRB1*11-12/*07 mentre la maggior parte dei DQ8 è DRB1*04
  61. 61. Megiorni et al. Human Immunology 2009 Come eseguire correttamente l’esame?La tipizzazione deve includere:A gli alleliB è raccomandata la determinazione dello stato DQB1*02 omozigote per maggiore completezza la tipizzazione può anche prendere in esame gli alleliC DRB1*03, *04, *07, *11, *12 … non modificano il rischio di malattia! Dei celiaci dell’Italia continentale positivi per DQ2 il 65% è DRB1*03; il 30% è DRB1*11-12/*07 mentre la maggior parte dei DQ8 è DRB1*04
  62. 62. Come eseguire correttamente l’esame?La tipizzazione deve includere:A gli alleliB controlli negativi e positivi per maggiore completezza la tipizzazione può anche prendere in esame gli alleliC DRB1*03, *04, *07, *11, *12 … non modificano il rischio di malattia!D controlli negativi e positivi
  63. 63. Come eseguire correttamente l’esame?For this reason HLA-DQ typing should be done by DNA testing for 4 alleles inthe HLA-DQ2 and DQ8 molecules.
  64. 64. Come refertare correttamente l’esame?
  65. 65. Come refertare correttamente l’esame?
  66. 66. In quali laboratori eseguire l’indagine?Presso laboratori accreditati dalla Federazione Europea diImmunogeneticaPresso laboratori di Genetica Medica che rispondono airequisiti di accreditamento SIGUPresso laboratori con documentata esperienza nel campodella biologia molecolare
  67. 67. Contabilizzazione dell’indagine … 54,15 € 109,15 € 178,4 € 213,35 € 45,4 €
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