Punzi Leonardo Torino 13° Convegno Patologia Immune E Malattie Orfane 21 23 Gennaio 2010 [Modalità Compa

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  • 1. I FARMACI BIOLOGICI NELLE MALATTIE AUTOINFIAMMATORIE SISTEMICHE Leonardo Punzi Cattedra ed UOC di Reumatologia Università di Padova
  • 2. FEBBRI PERIODICHE EREDITARIE Febbre Mediterranea Familiare (FMF) Iper IgD con febbre periodica (HIDS) o Mevalonate Kinase syndrome (MKS) Artrite Piogenica sterile, Pioderma gangrenoso, Acne (PAPA) Muckle-Wells syndrome (MWS) Familial cold autoinflammatory syndrome (FCAS) Neonatal-onset multisystem inflammatory disease (NOMID) TNF receptor-associated periodic syndrome (TRAPS) ________________________________________________________________________
  • 3. SCHEMA RIASSUNTIVO DELLE CARATTERISTICHE PRINCIPALI DELLA FMF Tipo di Trasmissione Autosomica Recessiva Gene coinvolto ? Cromosoma ? Proteina ? Aspetti clinici Caratteristiche generali Ricorrenti attacchi febbrili di durata < 72 ore associati ad impegno degli episodi infiammatorio sierositico, articolare, cutaneo. Nella maggior parte dei casi gli episodi si autolimitano, ma persiste uno stato di infiammazione subclinica che predispone all’amiloidosi Impegno Cutaneo Eritema erisipeloide Impegno Oculare Raro Impegno Frequente monoartrite muscolo- muscolo-scheletrico Impegno addominale Peritonite sterile (85%), ricca di polimorfonucleati Amiloidosi Frequente a lungo termine, di tipo grave Terapia Colchicina; in casi refrattari: Interferon, Talidomide, ?
  • 4. Nel 1997, da un gruppo di francesi, è stato individuato il gene responsabile della FMF, chiamato MEFV (MEditerranean FeVer) (French FMF Consortium: A candidate gene for familial Mediterranean fever. Nat Genet 1997; 17:25-31) Questo gene codifica una proteina di 781 aminoacidi chiamata pyrin (o marenostrin) che è espressa soprattutto nei polimorfonucleati e nei monociti attivati da citochine.
  • 5. ORDINE E POSIZIONI RELATIVE DEI DOMINI FUNZIONALI DELLA PYRIN CON LE RELATIVE POSIZIONI AMINOACIDICHE MEFV PYRIN BB-ZF BB- CC B30.2 1-92 375 407 408 576 577 781 BB-ZF=B-box zinc-finger domain; CC=coiled-coil domain;
  • 6. DEATH DOMAINS SUPERFAMILY PyD=Pyrin Domain Caspase Activating and Recruitment Domain (CARD) DD=Death Domain DED=Death Effector Domain
  • 7. PYRIN BB-ZF BB- CC B30.2 Apoptosis associated Speck-like protein containing a CARD (ASC) Speck- PYRIN CARD/NOD PROCASPASI-1 CARD/NOD
  • 8. ASC + PRO IL-1β IL- PRO- PRO- PROCASPASE- PROCASPASE-1 + CASPASE- CASPASE-1 INFLAMMATORY PROCASPASE- PROCASPASE-1 attivata CYTOKINES + IL-1β IL- ASC INFIAMMAZIONE ASC ANTI- ANTI- + INFLAMMATORY SUPPRESSION OF IL-1 IL- PYRIN CYTOKINES PROCESSING + PYRIN + ASC
  • 9. Serosal Cell Proinflammatory cytokine IL-1B Neutrophil Cytokine receptor IkB COX-2 NF-kB Pyrin Nucleus - Target Genes kB site
  • 10. FMF HIDS PAPA MWS FCAS Tipo di A.R. A.R. A.D. A.D. A.D. Trasmiss. Gene MEFV MVK CD2BP1/PSTPIP CIAS1 CIAS1 Cromosoma 16p13 12q24 15q24 1q44 1q44 Proteina Pyrin Mevalonato chinasi CD2BP1/PSTPIP Cryopyrin Cryopyrin Int.Cutaneo Eritema Rash maculo- Pioderma Rash simil- Simil- erisipeloide papulare gangrenoso, orticarioide orticaria Acne da freddo Int. Oculare Raro Raro No Congiuntivite, Congiuntiv rara elev. Nervo ite ottico Int. Appar. Monoartrite Artralgia, talvolta Artrite sterile, Dolore Artralgia, oligoA e mialgie piogenica lancinante agli rare Locomot. artiinf.,artralgia, mialgie talvolta artrite Int. Addom. Peritonite Frequente dolore No Talvolta sterile(85%) Elementi Eritema Linfoadenopat, Infiamm.ricorr Ipoacusia Lesioni distintivi erisipeloid IperIgD,Aumento distruttiva neuro- simil- mevalonato articolare, sensoriale orticariad urinario durante cutanea e a freddo le crisi muscolare
  • 11. Le malattie autoinfiammatorie sistemiche (MAIS) sono un gruppo di affezioni (ereditarie) caratterizzate da ricorrenti episodi di infiammazione apparentemente primitiva Queste condizioni sono causate da uno sregolamento del sistema dell’immunità innata, senza un coinvolgimento dei T-linfociti o di (auto)anticorpi specifici Mc Dermott MF et al. Germline mutations in the extracellular domains of the 55kDa TNF receptor, TNFR1, define a family of dominantly inherited autoinflammatory syndromes. Cell 1999;97:133-44
  • 12. MAIS e FEBBRI PERIODICHE EREDITARIE Rispetto alla vecchia denominazione di “febbri periodiche ereditarie” quella di malattie autoinfiammatorie sistemiche è considerata più appropriata in quanto: a) Non tutte queste malattie sono caratterizzate da febbre b) Alcune (forme sporadiche) non riconoscono storia familiare c) I caratteri che accomunano maggiormente queste forme sono riferibili più ai meccanismi infiammatori che a quelli genetici
  • 13. PRINCIPALI MALATTIE AUTOINFIAMMATORIE SISTEMICHE Febbre Mediterranea Familiare (FMF) Iper IgD con febbre periodica (HIDS) o Mevalonate Kinase syndrome (MKS) Artrite Piogenica sterile, Pioderma gangrenoso, Acne (PAPA) Muckle-Wells syndrome (MWS) CRYOPYRIN ASSOCIATED Familial cold autoinflammatory syndrome (FCAS) PERIODIC SYNDROMES Neonatal-onset multisystem inflammatory disease (NOMID) (CAPS) TNF receptor-associated periodic syndrome (TRAPS) Sindrome di Blau M. di Behçet ? M. di Crohn ? M.di Still ? Gotta ? _________________________________________________________________________ ? = malattie che si ritiene possano essere autoinfiammatorie o che posseggono alcuni meccanismi fisiopatologici simili a quelli delle autoinfiammatorie
  • 14. Activation of NALP3 Inflammasome (Church LD et al Nature Rheumatol, 2007)
  • 15. CRYOPYRINOPATIE Si tratta di un gruppo di affezioni a carattere autosomico dominante aventi in comune delle mutazioni a carico della cryopyrin: • Familial cold autoinflammatory syndrome (FCAS or Familial Cold FCAS) Urticaria • Muckle-Wells syndrome (MWS MWS) • Neonatal-onset multisystem inflammatory disease (NOMID) (CINCA: chronic infantile neurological cutaneous and articular CINCA: syndrome)
  • 16. Le criopirinopatie Caratteristiche comuni: Upregulation di citochine (IL1, IL18, IL33) Infiammazione a livello sistemico Assenza di infezione Shinkai et al. Cryopyrin-associated periodic syndromes and autoinflammation. Clin Exp Dermatol 2007
  • 17. La Cryopyrin (detta anche NALP3, PYPAF1, CATERPILLER 1.1) è codificata dal gene CIAS1 che si trova sul cromosoma 1q44 Feldman et al. Am. J. Hum. Genet. 71:198-203, 2002
  • 18. La cryopyrin è membro di una grande famiglia di proteine chiamate NODs (chiamate anche proteine CATERPILLER) implicate nella regulazione della risposta immune e nell’apoptosi sia degli animali che delle piante
  • 19. SCHEMA RIASSUNTIVO DELLE CARATTERISTICHE PRINCIPALI DELLA TRAPS Tipo di Trasmissione Autosomica Dominante Gene TNFRSF1A Cromosoma 12 Proteina TNFRSF1A Aspetti clinici Esordio Generalmente <20 anni, ma anche fino a 40 Impegno Cutaneo Rash maculo, placche edematose, edema periorbitale monolaterale Impegno articolare Le artralgie si hanno in circa 2/3 dei pazienti, con una distribuzione mono- od oligo-articolare; l’artrite è meno frequente, si può avere un artrite versamento con concomitante flessione articolare Impegno muscolare Le mialgie colpiscono di solito un solo gruppo muscolare alla volta, spesso la radice di un arto, con tumefazione, calore e dolorabilità Impegno addominale Il dolore addominale è il sintomo d’esordio più frequente : può essere grave ed accompagnato da diarrea o stipsi, nausea o vomito. Amiloidosi Frequente Terapia Buona efficacia da Etanercept (anti-TNF) e Anakinra (anti-IL1)
  • 20. SCHEMA FISIOPATOLOGICO PROPOSTO PER LA TRAPS Soggetti Normali Soggetti con TRAPS TNF- TNF-R1 solubili TNF- TNF-R1 Membrana cellulare Bassa trasmissione intracellulare del segnale Alta trasmissione per il TNF intracellulare del segnale per il TNF = metalloproteasi attiva
  • 21. GRANULOMATOUS INFLAMMATORY SYNDROMES Crohn’s Disease (CD) Early onset sarcoidosis (EOS) Blau syndrome (BS) CARD15/NOD2
  • 22. SCHEMA RIASSUNTIVO DELLE CARATTERISTICHE PRINCIPALI DELLA S.di BLAU Tipo di Trasmissione Autosomica Dominante Gene CARD15/NOD2 Cromosoma 16 Proteina CARD15 Aspetti clinici Esordio Generalmente nell’infanzia, ma anche più tradivamente Impegno Cutaneo Rash maculo-papuloso, soprattutto a braccia e gambe maculo-papuloso Impegno articolare Si ritrova in quasi tutti i pazienti; è caratterizzato da artrite simmetrica con talvolta aspetti tipo camptodactylia e cisti sinoviali; di solito non è erosiva Impegno oculare Uveite Impegno viscerale Generalmente assente, anche se sono stati riportati (raramente) febbre, neuropatie craniali ed arterite Terapia Buona efficacia da basse dosi di steroidi, farmaci anti-IL1
  • 23. Miceli-Richard C, Lesage S, Rybojad M, Prieur A-M, Manouvrier-Hanu S, Häfner R, Chamaillard M, Zouali H, Thomas G, Hugot J-P
  • 24. BLAU SYNDROME Transmission autosomal-dominant disorder Gene: CARD 15 (NOD 2) CARDs 1 2 Blau syndrome R334Q NACHT C 3 R334W (NBD) r L469F o NAD 4 m CARD 15 (NOD 2) 5 o Crohn’s disease 6 s o 7 R702W G908R LRR m 8 e 9 10071s 16 10 11
  • 25. PROVISIONAL MOLECULAR/FUNCTIONAL CLASSIFICATION OF AUTOINFLAMMATORY DISEASES (Masters, Ann Rev Immunol, 2009, modified ) DISEASE Type 1 IL-β activation disorders (inflammasomopathies) IL- Type 2 NF- NF-kB activation disorders Type 3 Protein folding disorders of the innate immunity system Type 4 Complement disorders Type 5 Cytokine signaling disorders Type 6 Macrophage activation
  • 26. DISEASE GENE PROTEIN (synonyms) or (CHROMOSOME) pathogenic stimulus Type 1 IL-β activation disorders IL- (inflammasomopathies) Intrinsic FCAS, MWS, NOMID/CINCA NLRP3/CIAS1 (1q44) NLRP3 (cryopyrin, NALP3, PYPAF1) Extrinsic Pyrin (marenostrin) FMF MEFV (16p13.3) PSTPIP1 (CD2BP1) PAPA PSTPIP1 (15q24–25.1) CRMO/SAPHO Complex Lipin-2 Majeed syndrome LPIN2 (18p11.31) Mevalonate kinase HIDS MVK (12q24) NLRP7 (NALP7, PYPAF3, NOD12) Recurrent hydatidiform mole NLRP7 (19q13) IL-1Ra DIRA IL1RN Complex/acquired Gout, pseudogout Complex Uric acid/CPPD Fibrosing disorders Complex Asbestos/silica Type 2 diabetes mellitus Complex Hyperglycemia Schnitzler syndrome Sporadic
  • 27. DISEASE GENE PROTEIN (synonyms) or (CHROMOSOME) pathogenic stimulus Type 2 NF- NF-kB activation disorders Crohn’s disease Complex Muramyl dipeptide NOD2 (16p12) NOD2 (CARD15) ATG16L1 (2q37.1) ATG16L1 IRGM (5q33.1) IRGMp Blau syndrome NOD2 (16p12) NOD2 (CARD15) FCAS2 (Guadaloupe periodic fever) NLRP12 (19q13.4) NLRP12 (NALP12) Type 3 Protein folders system of the innate immunity system TRAPS TNFRSF1A (12p13) TNFRSF1A (TNFR1, p55, CD120) Spondyloarthropathies Complex HLA-B (6p21.3) HLA-B27 ERAP1 (5q15) ERAP1 (ARTS1)
  • 28. DISEASE GENE PROTEIN (synonyms) or (CHROMOSOME) pathogenic stimulus Type 4 Complement disorders aHUS CFH (1q32) Complement factor H MCP (1q32) MCP (CD46) CFI (4q25) Complement factor I CFB (6p21.3) Complement factor B Complex Autoantibodies AMD Complex Complement factor H CFH (1q32) Type 5 Cytokine signaling disorders Cherubism SH3BP2 (4p16.3) SH3-binding protein 2
  • 29. DISEASE GENE PROTEIN (synonyms) or (CHROMOSOME) pathogenic stimulus Type 6 Macrophage activation Familial HLH UNC13D (17q21.1) Munc13-4 PRF1 (10q22) Perforin 1 STX11 (6q24.2) Syntaxin 11 Complex Virus Chediak-Higashi syndrome LYST (1q42.3) LYSTy (CHS1) Griscelli syndrome RAB27A (15q21.3) X-linked lymphoproliferative syndrome SH2D1A (Xq25) RAB27A Hermansky-Pudlak syndrome Secondary HPS1-8 SAPz HLH Complex HPS1-8aa Atherosclerosis Complex Cholesterol
  • 30. DISEASE Type 1 IL-β activation disorders (responsive primarily to IL-1 blockade) IL- IL- CRYOPYRIN DISEASES (CAPS) ADULT ONSET STILL’S DISEASE GOUT AND PSEUDOGOUT BEHÇ BEHÇET’S SYNDROME Familial Mediterranean Fever (FMF)
  • 31. ANTI- ANTI-IL1 AND CRIOPIRINOPATIE MWS Two patients whit intense refractory multi-system inflammatory disease remitted within hours of administration of IL-1ra. The acute phase response abated completely within days and both patients have experienced sustained complete remission of MWS-related inflammation, resolution of amyloid-related nephrotic syndrome and no adverse effect over 3 years of daily anakinra therapy (Hawkins PN et al. Arthritis Rheum 2003;50:2583) FCAS Pretreatment of patients with anakinra was found to block clinical symptoms and serological abnormalities following an experimental cold challange (Hoffman HM et al. Lancet 2004;364:1779) CINCA/NOMID Dramatic clinical change with a diseppearance of fatigue, rash, conjunctivitis, arthralgia (Granel et al. Rheumatology 2005;44:689; Lovell et al Arthritis Rheum 2005;52:1283) Early and prolonged treatment with anakinra may prevent deafness and abnormal neurological and skeletal development (Rynne et al. Ann Rheum Dis 2006;65:533)
  • 32. DISEASE Type 1 IL-β activation disorders (responsive primarily to IL-1 blockade) IL- IL- CRYOPYRIN DISEASES (CAPS) ADULT ONSET STILL’S DISEASE GOUT AND PSEUDOGOUT BEHÇ BEHÇET’S SYNDROME Familial Mediterranea Fever (FMF)
  • 33. DISEASE Type 1 IL-β activation disorders (responsive primarily to IL-1 blockade) IL- IL- CRYOPYRIN DISEASES (CAPS) ADULT ONSET STILL’S DISEASE GOUT AND PSEUDOGOUT BEHÇ BEHÇET’S SYNDROME Familial Mediterranea Fever (FMF) Monosodium Urate (Gout) Calcium pyrophosphate (Pseudogout)
  • 34. Ann Rheum Dis 2009
  • 35. DISEASE Type 1 IL-β activation disorders (responsive primarily to IL-1 blockade) IL- IL- CRYOPYRIN DISEASES (CAPS) ADULT ONSET STILL’S DISEASE GOUT AND PSEUDOGOUT BEHÇ BEHÇET’S SYNDROME Familial Mediterranea Fever (FMF)
  • 36. RESISTANT BEHÇET DISEASE RESPONSIVE TO ANAKINRA BEHÇ Botsios C, Sfriso P, Furlan A, Punzi L & Dinarello C Ann Intern Med 2008
  • 37. DISEASE Type 1 IL-β activation disorders (responsive primarily to IL-1 blockade) IL- IL- CRYOPYRIN DISEASES (CAPS) ADULT ONSET STILL’S DISEASE GOUT AND PSEUDOGOUT BEHÇ BEHÇET’S SYNDROME Familial Mediterranea Fever (FMF)
  • 38. MALATTIE AUTOINFIAMMATORIE IN CUI I FARMACI BIOLOGICI SI SONO DIMOSTRATI EFFICACI (18.1.10) ANAKINRA INFLIXI- ETANER ADALIMU- RITUXI- TOCILIZU ABATA (anti-IL1) MAB -CEPT MAB MAB -MAB -CEPT FMF X X X - - - - MVKD (HyperIgD) X - X - + - - CAPS X - X - - - - TRAPS X + X + - - - Blau s. X X X - - - - M.di Behçet X X X X + - - Still’s disease X X X X X X X Gout X X X - - - - Schnitzler Syndr. X - + + x x -
  • 39. THANKS Antonio Furlan MD PhD fellow Alessandra Gava PhD Rheumatology Unit University of Padova