Prisco le urgenze in ematologia 21 maggio 2011
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Prisco le urgenze in ematologia 21 maggio 2011

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Prisco le urgenze in ematologia 21 maggio 2011 Presentation Transcript

  • 1. Antivitamina K, eparine enuovi anticoagulanti:farmacocinetica e reversibilitàdi azione Domenico Prisco SOD Patologia Medica AOU Careggi Firenze Torino 21 maggio 2011
  • 2. Anticoagulanti disponibili al 2009 Iniettivi OraliUFH LMWH Fondaparinux
  • 3. Attuali terapie nella profilassi del TEV Eparine a basso peso molecolare (LMWH): Agiscono sulla trombina e sul Xa Dicumarolici: Agiscono sui fattori vitamina K dipendenti Fondaparinux Agisce sul fattore Xa tramite l’antitrombina III Dabigatran Agisce inibendo direttamente il fattore II Rivaroxaban Agisce inibendo direttamente il fattore X attivato 1. Geerts W. Guidelines ACCP 2009.
  • 4. EPARINE
  • 5. Unfractionated (UH) and Low Molecular Weight (LMWH) Heparin
  • 6. 500 Anti- Anti-XaAnticoagulant activity(Arbitrary Units/mg) 250 Anti- Anti-IIa 0 5 10 15 20 103 x Molecular Weight Holmer et al, 1981
  • 7. Farmacocinetica dell’ENFLow doses of heparin clear rapidly from plasma through a saturable (cellular)mechanism and t he slower, nonsaturable, dose-independent mechanism of renalclearance. Very high doses of heparin are cleared predominantly through the slowernonsaturable mechanism of clearance
  • 8. Limiti farmacocineticidell’eparina non frazionata• legami non specifici con proteine plasmatiche (HRGP, PF4, vitronectina, fibronectina, fibrinogeno, lipoproteine, vWF)• legami con cellule (macrofagi, cellule endoteliali)
  • 9. Conseguenze della complessa farmacocinetica dell’eparina• ridotta biodisponibilità• notevole variabilità nella risposta anticoagulante• mancanza di linearità tra dose somministrata ed effetto anticoagulante• complessa clearance• emivita “dose-dipendente” (si allunga aumentando la dose)
  • 10. ENF: PROFILO FARMACOCINETICO (VIA SOTTOCUTANEA)CINETICA DI ASSORBIMENTOBIODISPONIBILITA’: bassa, variabile (20-30%) Interazione con proteine plasmatiche (es: fattore piastrinico 4) Interazione con cellule del sangue (es: monociti) ed endotelioBIOTRASFORMAZIONE: fegato(depolimerizzazione e desolfatazione)CINETICA DI ELIMINAZIONE Fase rapida (captazione in endotelio e macrofagi, saturabile) Fase lenta (via renale, non saturabile) Correlazione non lineare tra dose ed effetto anti-coagulante Variabilità dell’effetto anti-coagulante Bick R.L. et al., Hematol Oncol Clin N Am 19, 1, 2005
  • 11. Crowther MA & Warkentin TE, Blood 2008
  • 12. ENF: rischio emorragico• a dosaggio terapeutico: dallo 0.3% al 5% di emorragie gravi nei trials per via EV (simile per via SC)• a dosaggio di profilassi: stimato < 0.3% nella pratica clinica
  • 13. Sites of bleeding related to heparin therapySites Overview of Surgical Medical 10 studies Review Review (n=474) (n=57) (n=23)Wound/soft tissue 31% 82% 13%Gastrointestinal tract 27% 7% 48%Genitourinary tract 19% 2% 9%Nose, throat, pharynx 6% - -Central nervous system 2% - -Retroperitoneum 3% - -Lungs 2% - 22%Other sites 10% 9% 9% Modified from Alving BM, 2000
  • 14. Emergency reversal of antithrombotic treatment: Unfractioned Heparin• Time until restoration of hemostasis after cessation of therapeutic dose: 3-4 h• Antidote: Protamine sulphate - 1 mg per 100 anti-Xa units of heparin given in the last 2-4 h - Dose should be maintained 100 mg over 2 hours; 50% of dose can be administered initially with subsequent doses titrated according to bleeding response - Slow administration (5 mg/min) is advised to reduce the risk of protamine-induced hypotension and bradycardia (+ vasodilation and dyspnea) - Immediate reversal; the neutralizing effect of protamine can be monitored by measuring the aPTT - AE: allergic response Mod from Levi M, Intern Emerg Med 2009
  • 15. Heit 2002
  • 16. LMWH-FARMACOCINETICA CLINICA Rapido e completo per via s.c.Assorbimento Relazione lineare fra dose e assorbimento Totale: (>90%) Picco di attività anti Xa a 3-4 ore,Biodisponibilità con rapporto lineare rispetto alla dose Attività anti II-a rilevabile solo dopo somministrazione di alte dosi, con un’emivita di eliminazione molto più rapida rispetto all’attività anti-Xa
  • 17. LMWH-FARMACOCINETICA CLINICA Emivita di circa 4 oreEmivita edeliminazione Escrezione a livello renale, prevalentemente come farmaco immodificatoDurata Particolarmente protratta. Si rileva attività anti-Xa anched’azione a 24 ore dalla somministrazione
  • 18. FARMACOCINETICA CLINICA Attività anti-Xa nel plasma in funzione del tempo, dopo somministrazione s.c. di una singola dose di ENOXAPARINA di 20, 40, 60 e 80 mg Attività anti-Xa (mcg/ml) 10 8 80 mg 60 mg 6 40 mg 20 mg 4 2 0 6 12 18 24 30 36 OreFrydman et al., 1988
  • 19. EBPM: PROFILO FARMACOCINETICO (VIA SOTTOCUTANEA) CINETICA DI ASSORBIMENTO: buona (Tmax 3-4 ore) BIODISPONIBILITA’: elevata (87-98%) (scarsa interazione con endotelio e proteine plasmatiche) BIOTRASFORMAZIONE: fegato (depolimerizzazione e desolfatazione) CINETICA DI ELIMINAZIONE: t1/2 2.5-4.5 ore; Cl 10-30 ml/min (rene: escrezione non saturabile) Correlazione lineare tra dose ed effetto anti-coagulante Durata dell’effetto anticoagulante superiore alla cinetica di eliminazione dell’effetto anti-F-XaSamama M.M. and Gerotziafas G.T., Semin Thromb Hemost 26 (Suppl. 1), 31, 2000
  • 20. > LMWH: effect on the aPTT low effect of LMWH on the aPTT (Clivarin, ex vivo samples) 35 30 25aPTT [sec] 20 15 10 5 0 0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 anti-Xa activity [aXa U/ml]
  • 21. Limiti dell’uso dei metodi cromogenici anti-Xa• Alta variabilità intra- ed inter-assay (Abildgaard et al, 1990)• Variabilità legata anche al tipo di strumento utilizzato (Kovacs et al, 1999)• Alta variabilità inter-labs (Kitchen et al, 1999)• Poca chiarezza sui range terapeutici da utilizzare• Ruolo dei livelli dell’antitrombina
  • 22. Crowther MA & Warkentin TE, Blood 2008
  • 23. Emergency reversal of antithrombotic treatment: Low molecular weight heparin• Time until restoration of hemostasis after cessation of therapeutic dose: 12-24 h• Antidote: Protamine sulphate (partial effect) - 1 mg per 100 anti-Xa units of heparin given in the last 4-8 h - Dose should be maintained 100 mg over 2 hours; 50% of dose can be administered initially with subsequent doses titrated according to bleeding response - Slow administration (5 mg/min) is advised to reduce the risk of protamine-induced hypotension and bradycardia (+ vasodilation and dyspnea) - Immediate reversal; aPTT cannot be used for the monitoring of the neutralizing effect of protamine - AE: allergic response Mod from Levi M, Intern Emerg Med 2009
  • 24. FONDAPARINUX
  • 25. Pentasaccharides Heparins Extended chains capture other factors like thrombin Pentasaccharide sequence thrombinArg Arg factor Xa Lys AT
  • 26. SPECIFIC BINDING OF PENTASACCHARIDESFondaparinux
  • 27. Fondaparinux: A Synthetic Inhibitor of Factor Xa • Single chemical entity • Once daily administration • Highly selective for its target • No risk of pathogen contamination • Batch-to-batch consistency • Rapid onset (Cmax/2=25 min) • No liver metabolism • No protein binding (other than AT) • Only very few reported cases of HIT • No dose adjustment necessary inHerbert JM et al. Cardiovasc Drug Rev. 1997;15:1. al. Rev. elderlyvan Boeckel CAA et al. al.Angew Chem, Int Ed Engl. 1993;32:1671. Engl
  • 28. Fondaparinux pharmacokinetic profile: Rapid onset of action Significant plasma levels within 25 minutes Low variability 100% bioavailable 0.35 Cmax = 0.34 µg/mL (SD: 0.04) 0.3 Tmax = 1.7 h (SD: 0.4) 0.25Concentration Cmax/2 = 25 minutes (µg/mL) 0.2 T1/2 = 17.2 h (SD: 3.2) 0.15 0.1 0.05 0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 Time (h) Donat F, et al. Thromb Haemost July 2001;ISTH Abstract P3094.
  • 29. Fondaparinux- Profilo Farmacocinetico Biodisponibilità completa (100%) per via sottocutanea (s.c.) Concentrazione di picco (Cmax) raggiunta in 2 h Rapida insorgenza d’azione: Cmax/2 raggiunta entro 25 minuti dopo somministrazione sottocutanea Volume di distribuzione (~7-10 l) coerente con il volume ematico Dati disponibili in archivio – P2651/63105; P2651/63106; P63101; Sperimentazione in corso.
  • 30. Fondaparinux- Profilo FarmacocineticoLegame del 97–98% con la ATIII plasmatica nell’intervallo terapeuticoNessuna evidenza di metabolizzazioneEscreto immodificato quasi esclusivamente attraverso il rene va usato con cautela nei pazienti con insufficienza renale e nei pazienti anziani nei quali l’emivita può raggiungere 21 ore. Nei pazienti con ridotta clearance della creatinina è raccomandato l’uso di una dose ridotta, pari a 1.5 mg i profilassi, mentre nei pazienti con clearance < 20 ml/min il farmaco è controindicato (non indicazioni precise per la terapia)Emivita terminale = 15-20 hFarmacocinetica linearenon influenza significativamente il sistema del citocromo CYP450 (nointerazioni significative con altri farmaci). Dati disponibili in archivio – P2651/63105; P2651/63106; P63101; Sperimentazione in corso.
  • 31. Crowther MA & Warkentin TE, Blood 2008
  • 32. Heit 2002
  • 33. Emergency reversal of antithrombotic treatment: Pentasaccharides• Time until restoration of hemostasis after cessation of therapeutic dose: - Fondaparinux: 24-30 h• No antidote has been studied in controlled clinical trials• Recombinant FVIIa (90 µg/Kg): immediate thrombin generation; duration of effect 2-6 hrs; evaluation based on laboratory end-points in healthy volunteers, no systematic experience in bleeding patients Mod from Levi M, Intern Emerg Med 2009
  • 34. Antagonisti della vitamina K
  • 35. Farmacocinetica dei VKAAssorbimento orale >95 %Metabolismo presistemico MinimoEmivita plasmatica range 10-45 h media 36 hVolume di distribuzione 0.08-0.27 l kg-1Legame prot. plasmatiche 97-99.5 %
  • 36. Principali farmaci AVK in uso• § Warfarin (emivita 32 - 46 ore)• § Acenocumarolo (emivita 12 ore)• § Fenprocumone (emivita 60 ore)* * non disponibile in Italia Centro Trombosi Firenze
  • 37. Attività del fattore VII dopo Warfarin 40 mg ( ) o a dosi aggiustate ( ) Centro Trombosi Firenze
  • 38. Attività delle proteine K-dipendenti dopo K-Warfarin 40 mg ( ) o a dosi aggiustate ( ) Centro Trombosi Firenze
  • 39. Clearance delle proteine vitamina K-dipendenti 100 90 80 Activity (%) 70 60 Factor II 50 Protein C Factor X 40 Factor IX Factor VII 30 0 20 40 60 80 Time after administration of warfarin (hours)
  • 40. Clearance delle proteine vitamina K-dipendenti 100 INR 90 80 Activity (%) 70 Antithrombotic 60 effect Factor II 50 Protein C Factor X 40 Factor IX Factor VII Prothrombotic 30 effect 0 20 40 60 80 Time after administration of warfarin (hours)
  • 41. Emorragia maggiore• Fatale;• intracranica, oculare con perdita del visus, articolare o retroperitoneale;• che richiede intervento chirurgico o manovre invasive;• che determina la perdita di ≥ 2 g/dL di Hb e/o richiede la trasfusione di ≥ 2 unità di GR concentrati. Palareti G et al, ISCOAT Study, Lancet 1996
  • 42. Emorragie maggiori: case-fatality rate n. pazienti Tipo di emorragia Case/fatality rateRIETE Investigators, 156 EMG 29%JTH 2006Goldstein JN et al, 988 ICH 36%Neurocritical Care 2008Tomopolous KC et al, 111 GI 3.6%World J Gastroenterol 2005
  • 43. Terapia anticoagulante orale e rischio di emorragia maggiore n. pazienti E. Maggiori E. Fatali Rate x100a/p Rate x100a/pAFI Investigators (1994) 1.3 0.3Palareti et al (1996) 2745 1.35 0.4Poli et al (2003) 903 1.1 0.06Poller et al (2008) 13 052 1.1 0.1Palareti et al (2000) 461 2.1 1.05Poli et al (2007) 290 2.1 0.7
  • 44. Bleeding during VKA therapy ISCOAT study: inception cohort, 2745 pts Palareti G et al, Lancet 1996
  • 45. Bleeding during VKA therapy4-years retrospective assessment, AMC Amsterdam Levi M et al, Blood 2008
  • 46. Haemorrhagic events and INR above therapeutic range Oake N et al, CMAJ 2007
  • 47. Associazione del rischio emorragico con l’intensità dell’anticoagulazione INRn. pazienti: 1777913 <2 2-3 3-5 >5Rischio emorragicoassoluto % pt/yrs 1.5 1.4 3.7 30.1(95%CI) (0.7-3.0) (0.9-2.3) (2.2-6.3) (14.9-60.9) Oake N et al, CMAJ 2008
  • 48. Caratteristiche del paziente Età>75 anni Stroke ischemico Ipertensione Insufficienza renale Neoplasia Epatopatia Alcolismo Piastrinopenia
  • 49. Farmaci associati Aspirina Clopidogrel Ticlopidina FANS
  • 50. Risk of bleeding in patients on tripletherapy (warfarin+ASA+clopidogrel) Bleeding risk %30 days 2.6-4.6%6 months 13.9%12 months 7.4-10.3% Rubboli A et al, Ann Med 2008
  • 51. Emergency reversal of antithrombotic treatment: Vitamin K antagonists• Time until restoration of hemostasis after cessation of therapeutic dose: - Acenocoumarol: 18-24 h - Warfarin: 60-80 h - Phenprocoumon: 8-10 days Levi M, Intern Emerg Med 2009
  • 52. Emergency reversal of antithrombotic treatment: Vitamin K antagonists• Antidote: Vitamin K - Intravenous: reversal in 12-16 h; low infusion rate to avoid anaphylactic reactions - Oral: reversal in 24 h - Dose: based on INRIn case of very serious or life-threatening bleeding: Prothrombin complex concentrates - Immediate reversal - Dose: 25-100 U/kg based on INR and body weight Recombinant factor VIIa - Immediate reversal - Dose: 10-90 µg/Kg: based on INR and body weight - Evaluated in case studies only; very short half-life may mandate serial doses Mod from Levi M, Intern Emerg Med 2009
  • 53. Options for anticoagulation reversal Rapidity of actionStop coumarin 3–7 days depending on coumarinOral vitamin K 24 hoursIntravenous vitamin K 6–8 hoursFresh frozen plasma 3–6 hoursProthrombin complex 5 minutesconcentrateRecombinant factor VIIa 5 minutes
  • 54. Options available for reversal of oral anticoagulation• Prothrombin Complex Concentrates (e.g., Beriplex P/N, Prothromplex) • Fresh frozen plasma (FFP) Contain all factors required Contains factors required Fast application possible Available in most centers Low volume Risk of fluid overload and Predictable and measurable effect May trigger thrombotic events viral transmission Moderately expensive Time is required to thaw and transfuse the product Duration of infusion requires• rFVIIa (Novoseven) patient monitoring May fail to completely Low volume reverse anticoagulation Fast application possible Dose not established Short lasting effect May trigger thrombotic events Very expensive
  • 55. ACCP Evidence-based Practice GuidelineAnsell et al. Chest 2008• In patients with life-threatening bleeding “…. we recommend holding warfarin therapy and administering fresh frozen plasma, PCC, or recombinant factor VIIa supplemented with vitamin K, 10 mg by slow IV infusion, repeated, if necessary, depending on the INR” (Grade 1C)
  • 56. Emorragia maggiore in attoE’ obbligatorio l’immediato ripristino dei normali livelli di coagulazione Sospendere TAO Vitamina K ev CPC ev 20 UI/Kg peso se INR <2 30 UI/Kg peso se INR 2.0-4.0 50 UI/Kg peso se INR >4.0 PFC 15 ml/Kg peso FCSA, 2006
  • 57. Quando riprendere la TAO?La ripresa della TAO va valutata caso per caso in base al rapporto individuale rischio/beneficio. FCSA, 2006
  • 58. La ripresa della TAO Rivalutare l’indicazione al trattamento Rivalutare l’INR targetRiprendere solo quando il paziente è stabilizzato: La decisione deve essere il risultato di una valutazione multidisciplinare
  • 59. Nel paziente che sanguina acutamente la valutazione resta clinica “caso per caso” L’evento in atto ha sempre la priorità rispettoal rischio, che resta ipotetico, dello svilupparsi di una complicazione trombotica
  • 60. Emorragie intracraniche in pazienti in TAO Sospendere TAO Vitamina K1 10 mg ev in fisiologica 100 cc Concentrati del complesso protrombinico (CCP) 20 UI/kg se INR<2 30 UI/Kg se INR 2-4 50 UI/Kg se INR >4 Plasma fresco 15-20 ml/kg solo se CCP non disponibili Controllare INR e se > 1.5 ripetere CCP Profilassi VTE con mezzi meccanici (LMWH solo dopo almeno 3 gg e dopo controllo TC) Decidere se e quando riprendere la TAO su base individuale FCSA 2006; Marietta, Intern Emerg Med 2007
  • 61. E quando ricomincio il warfarin?Dipende ovviamente dal rapporto rischio/beneficioPer pazienti con ICH lobare e FA probabilmentemai, se la sede è emisferica profonda si puòriprendere se il rischio embolico è molto alto1Per contro, in una piccola serie di pazienti conICH e protesi meccaniche è stato sospeso per 7gg (0-19) senza embolie2 1Eckman MH et al. Stroke 2003;34:1710; 2Butler AC et al. Br J Haematol 1998;103:1064-1066.
  • 62. Crowther MA & Warkentin TE, Blood 2008
  • 63. Nuovi farmaci
  • 64. I nuovi anticoagulanti: orali e altamente selettivi TF VIIa Attivazione X IX AT Xa IXa Propagazione II Protrombina Diretti Diretti Fattore inattivo Rivaroxaban Lepirudin Fattore attivo Apixaban Bivalirudin DX-9065a Argatroban Trasformazione Du-176b IIa Dabigatran Catalisi Trombina YM-150 TGN-167 Formazione del coagulo Fibrinogeno Fibrina AT, antitrombina 2. Spyropoulos AC et al. Expert Opin Investig Drugs 2007;16:431–40.
  • 65. Dabigatran Etexilate: Key Characteristics Oral prodrug, converted to dabigatran, a potent reversible Direct Thrombin Inhibitor (DTI) Inhibits both clot bound and free thrombin Fast onset and offset of action Absolute bioavailability ~6.5 % Predictable and reproducible PK/PD* Half life 12-17 hours Renal excretion ~80% * PK/PD = pharmacokinetics and pharmacodynamics Stangier J et al British Journal of Clinical Pharmacology 2007, DOI:10.1111/j.1365-2125.2007.02899. Sorbera LA et al Dabigatran/Dabigatran Etexilate Drugs of the Future 2005; 30 (9):Dabigatran etexilate is currently in clinical development and not yet approved for clinical use. 877-885. Belch S et al. DMB 2007; doi:10.1124/dmb.107.019083
  • 66. Dabigatran Etexilate: Plasma Concentrations Dabigatran etexilate plasma concentration-time profiles after single 150mg dose (1-3 hours post surgery for orthopedic surgery patients) 120 Mean dabigatran etexilate concentration [ng/mL] 100 Healt hy vo l unt eer s 80 Or t ho p ed i c sur g er y p at ient s 60 40 20 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 Time [hours]Dabigatran etexilate is currently in clinical development and not yet approved for clinical use. 1. Stangier J et al J Clin Pharmacol 2005; 45: 555-563
  • 67. Plasma Concentrations Depend on Renal Clearance Dabigatran etexilate / 50, 150 and 300 mg bid Cpre,ss dose normalized Visit 3, 5 and 7 3.0 y = 26.924 x -0.8805 Dabigatran Cpre,ss,norm 2 2.5 R = 0.2468 2.0 [ng/mL/mg] 1.5 1.0 0.5 0.0 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 CLCR [mL/min] Individual data 25 % of interindividual variability is explained by differences in CRCL
  • 68. Predictable pharmacokinetics and pharmacodynamics preclude regular monitoring – Dose-proportional Cmax and AUC with multiple dosing – Predictable steady-state Cmin and AUC maintained for each dose – Consistent anticoagulant effect achieved as measured by PK correlation with coagulation parameters • Ecarin clotting time (ECT) • Activated partial thromboplastin time (aPTT) • Thrombin time (TT) PK/PD correlation with aPTT
  • 69. PK/PD Correlation With Coagulation Parameters at Steady State aPTT vs BIBR 953 INR vs BIBR 953 2.7 3.0 2.4 y =0.87 + 0.06776x½ 2.7 y=1.11 + 0.00190x r2=0.80462 r2=0.8589 INR (none) 2.4 aPTT (ratio) 2.1 2.1 1.8 1.8 1.5 1.5 1.2 1.2 0.9 0.9 0 100 200 300 400 500 0 100 200 300 400 500 Plasma Concentration BIBR 953 (ng/mL) Plasma Concentration BIBR 953 (ng/mL) ECT vs BIBR 953 Thrombin Time vs BIBR 953 5.9 35 y=1.10 + 0.01122x 30 y=1.33 + 0.06954x 4.9 r2=0.9465 r2= 0.9146 ECT (ratio) 25 3.9 TT (ratio) 20 2.9 15 10 1.9 5 0.9 0 0 100 200 300 400 500 0 100 200 300 400 500 Plasma Concentration BIBR 953 (ng/mL) Plasma Concentration BIBR 953 (ng/mL)
  • 70. Rivaroxaban: farmacocinetica ed eliminazioneAssorbimento Biodisponibilità: 80–100 % Cmax a 2–4 hDistribuzione Binding alle proteine plasmatiche elevato: 92–95% Volume di distribuzione moderatoMetabolismo Metabolizzato per ~ 2/3 via Cytochrome P 450 3A4 e Cytochrome 2J2 Nessun metabolita attivo circolanteEliminazione ~ 1/3 immodificato viene escreto per via renale Dei 2/3 metabolizzati: 1/2 escrezione renale, 1/2 eliminazione fecale
  • 71. Rivaroxaban dose-dependently affects Factor Xa and PT 80 3.0 Rivaroxaban 30 mg bid (n=8) Prothrombin time (relative change)Inhibition of Factor Xa activity (%) Rivaroxaban 20 mg bid (n=7) 60 Rivaroxaban 10 mg bid (n=7) 2.5 Rivaroxaban 5 mg bid (n=7) 40 Placebo (n=21) 2.0 20 1.5 0 1.0 –20 7 8 9 7 8 9 Time (days) Time (days) Kubitza et al., Eur J Clin Pharmacol 2005
  • 72. Oral, once-daily direct Factor Xa inhibitor with predictable PK • Fast onset of action – no substantial accumulation after multiple doses • Half-life 5–9 hours in healthy young subjects, 11–13 hours in elderly subjects • Low intra-individual PK variability/moderate inter-individual PK variability • Rivaroxaban has a dual mode of elimination: – 2/3 metabolized by the liver – 1/3 excreted unchanged by the kidneys – No major or active circulating metabolites 400 Healthy human subjects Rivaroxaban 30 mg bid (n=8) Rivaroxaban 20 mg bid (n=7)Rivaroxaban plasmaconcentration (µg/L) Rivaroxaban 10 mg bid (n=7) 300 Rivaroxaban 5 mg bid (n=7) 200 100 0 0 1 2 7 8 9 Time (days) Kubitza et al., Eur J Clin Pharmacol 2005; ISTH 2005; Weinz et al., ISSX 2004
  • 73. Rivaroxaban: fixed doses irrespective of age and gender Rivaroxaban 10 mg Plasma concentration (µg/L)• No clinically significant effects 300 Young females n=6 Elderly females n=6 ( (geometric mean) 250 on exposure or maximum Young males n=6 200 plasma concentrations Elderly males n=6 150• No clinically relevant 100 differences in PD 50• Prolongation of prothrombin 0 0 5 10 15 20 25 time closely correlated with Time after baseline (hours) plasma concentration (relative change from baseline) 1.8 Young females n=6• Fixed dosing recommended in Elderly females n=6 Young males n=5 Prolongation of PT 1.6 phase II studies for both Elderly males n=6 genders and all ages (>18) 1.4 Placebo (females) n=4 Placebo (males) n=5 1.2 1.0 0 5 10 15 20 25Kubitza et al., Blood 2006; Time (hours)Eriksson et al., J Thromb Haemost 2006; Circulation 2006;Turpie et al., J Thromb Haemost 2005
  • 74. Rivaroxaban: fixed doses irrespective of body weight Rivaroxaban 10 mg 180• No relevant differences in PK Body weight ≤50 kg Body weight 70–80 kg (normal weight) Rivaroxaban plasma concentration (µg/L) – AUC unaffected 160 Body weight >120 kg – Cmax increased by ~24% in 140 subjects ≤50 kg, not 120 considered clinically relevant• Close correlation between PK 100 and PD 80• Fixed dosing recommended in 60 phase II for patients of all 40 weights 20 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Time (hours)Kubitza et al., J Clin Pharmacol 2006;Eriksson et al., J Thromb Haemost 2006; Circulation 2006;Turpie et al., J Thromb Haemost 2005
  • 75. Rivaroxaban in renal impairment Rivaroxaban 10 mg 250 Severe impairment (CrCL <30 ml/min)• Renal clearance declined with Moderate impairment (CrCL 30–49 ml/min) increasing renal impairment Mild impairment (CrCL 50–79 ml/min) Rivaroxaban plasma concentration (µg/L) 200 Healthy controls (CrCL ≥80 ml/min) – Exposure and maximal 150 effects depend on renal clearance 100• PD effects mirrored PK 50 effects 0 0 4 8 12 16 20 24• Patients with mild and Time (hours) (x-fold change from baseline) 1.8 moderate renal impairment have been enrolled in Prothrombin time 1.6 phase III studies 1.4 1.2 1.0 0 4 8 12 16 20 24Halabi et al., Blood 2006 Time (hours)
  • 76. Rivaroxaban in hepatic impairment Rivaroxaban 10 mg 350 Moderate hepatic impairment (n=8)• Mild hepatic impairment Mild hepatic impairment (n=8) concentration (µg/mL) 300 Rivaroxaban plasma Healthy (n=16) – No relevant differences in 250 PK/PD compared with healthy subjects 200 150• Moderate hepatic impairment 100 is associated with 50 coagulopathy 0 – Prolonged prothrombin time 0 4 8 12 16 20 24 Time (hours) at baseline relative change from baseline) 2.5 Prothrombin time (x-fold – Increased Cmax and AUC – Effects on PK reflected in PD 2.0 – Moderate prolongation of prothrombin time 1.5 1.0 0 4 8 12 16 20 24Halabi et al., ISTH 2007 Time (hours)
  • 77. Comparison of the properties of Rivaroxaban, Apixaban and Dabigatran Etexilate Gross PL & Weitz JI, Arterioscler Thromb Vasc Biol 2008
  • 78. Emergency reversal of antithrombotic treatment Oral thrombin and FXa inhibitors• Time until restoration of hemostasis after cessation of therapeutic dose: dependent of compound, usually within 12 h• No antidote available• Recombinant FVIIa: no systematic experience in bleeding patients Levi M, Intern Emerg Med 2009
  • 79. Impact of dabigatran and rivaroxaban on commonly used coagulation tests PT aPTT Fibrinogen TCT ECTDabigatran No changeRivaroxaban No changee No No PT Prothrombin Time; aPTT Activated Partial Thromboplastin Time TCT Thrombin Clotting Time; ECT Ecarin Clotting Time
  • 80. Managing bleeding• No antidotes• Half-life dependent on renal function• Utility of plasma or procoagulants uncertain
  • 81. Mean half life of current drugs• LMWH: 3-6 hours• Fondaparinux: 13-21 hours• Warfarin: 36-42 hours• Rivaroxaban: 7-11 hours• Dabigatran: 12-14 hours
  • 82. Recommended strategies• Rivaroxaban – Blood product or component transfusion – rFVII may be considered• Dabigatran – Blood product or component transfusion – rFVII may be considered
  • 83. Potential management strategies• Non-specific prohemostatic agents – Antifibrinolytics (e.g. tranexamic acid) – DDAVP – rFVIIa – Activated prothrombin complex concentrates• Removal of the anticoagulant – Hemodialysis* – Hemoperfusion – Plasmapheresis*Dabigatran can be dialysed, Rivaroxaban likely not Crowther and Warkentin JTH 2009
  • 84. Dalla scheda tecnica di Pradaxa• 4.9 SovradosaggioNon esiste antidoto per dabigatran.Dosi superiori a quelle raccomandate espongono il pz ad un aumentato rischio di sanguinamento.Nell’eventualità di complicazioni emorragiche il trattamento deve essere sospeso e la causa del sanguinamento indagata.Poiché dabigatran è escreto soprattutto per via renale, deve essere mantenuta un’adeguata diuresi.Considerare: emostasi chirurgica e trasfusione di plasma fresco congelato.Dabigatran è dializzabile anche se manca esperienza clinica che dimostri l’utilità di questo approccio