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Master Peruzzi 12 Dic 08
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Master Peruzzi 12 Dic 08

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  • 1. LE CILIOPATIE Licia Peruzzi Nefrologia Dialisi Trapianto Ospedale Infantile Regina Margherita Torino
  • 2. CHE COS’HANNO IN COMUNE QUESTE MALATTIE? DAL DM 279/2001 S. Kallman RC0020 Amaurosi di Leber RFG110 Malattie rare Atrofia ottica di Leber RF0300 S. di Joubert RN0040 Coinvolgimento di S di Caroli RN0220 OCCHIO Fegato policistico RN0230 OSSA S di Kartagener RN0950 FEGATO S di Meckel Gruber RN0980 RENE S di Smitz Lemli Opitz RN1200 NASO S Branchio Oto Renale RN1140 CUORE S di Alstrom RN1370 S di Bardet Biedl RN1380 Fibrosi epatica congenita RP0070 S di Cogan RF0270 Ellis van Creveld RNG060 Rene policistico dominante Malattie rare “escluse” Rene policistico recessivo Nefronoftisi Cisti renali Malattia glomerulare cistica
  • 3. MECCANISMO PATOGENETICO COMUNE Mutazioni di geni codificanti per proteine espresse nel ciglio primario o nel centrosoma Alterazione dei normali meccanismi di: differenziazione delle cellule epiteliali orientamento spaziale durante il differenziamento CILIOPATIE
  • 4. STRUTTURA DEL CIGLIO
  • 5. STRUTTURA DEL CIGLIO MOBILE NON-MOBILE
  • 6. 4 TIPI DI CIGLIA Ciglio primario: meccanosensori, fotorecettori, sensori olfattivi
  • 7. IL CIGLIO MEDIA MOLTEPLICI FUNZIONI
  • 8. Le ciglia mediano l’orientamento spaziale destra-sinistra nell’embrione attraverso espressione asimmetrica di geni e flussi asimmetrici
  • 9. L’assonema è ancorato al corpo basale, un centro di organizzazione dei microtubuli derivato dal più vecchio dei due centrioli Nel ciglio avviene trasporto di molecole attraverso sistema specifico di trasporto intraflagellare (IFT) Il ciglio è una struttura molto conservata filogeneticamente con frequente funzione di SENSORE: Meccanosensore Fotorecettore Recettore olfattivo Recettore uditivo CILIOPATIE: inabilità a sentire stimolo esterno o a processarlo
  • 10. CILIA DELLE CELLULE EPITELIALI TUBULARI RENALI SONO ANALOGHE A QUELLE DEI FOTORECETTORI RETINICI
  • 11. Il ciglio è una struttura molto conservata filogeneticamente
  • 12. MODELLI DI TRASDUZIONE DEI SEGNALI DAL CIGLIO Signalling via Hh Signalling via Wnt Signalling via recettori
  • 13. IL FLUSSO URINARIO DETERMINA UNA CASCATA DI SEGNALI CON ATTIVAZIONE DI INVERSINA(NPHP2) E DELLA VIA Wnt NON CANONICA ANOMALIA NELLA REGOLAZIONE DELLA CASCATA DEL SEGNALE Wnt ANOMALO ORIENTAMENTO DEL FUSO ANOMALA POLARIZZAZIONE CELL EPITELIALI
  • 14. ….molte di queste malattie hanno cisti • Le cisti sono presenti in molte malattie diverse ereditarie o acquisite • Frequentemente associate ad altre anomalie • Possono essere limitate al rene o sistemiche • Possono comparire a tutte le età • Il danno renale può essere variabile • Ereditarietà: AD, AR, XL Rapida accelerazione delle conoscenze biochimiche, molecolari e modelli animali MALATTIE CISTICHE: DERIVANTI DA DIFETTI DI PROTEINE DEL CIGLIO/CENTROSOMA
  • 15. COME AVVIENE LA FORMAZIONE DELLE CISTI ? ANOMALO ORIENTAMENTO DEL FUSO MITOTICO DETERMINA ALLARGAMENTO DEL TUBULO E FORMAZIONE DI CISTI
  • 16. SEGNALI INDOTTI DAL FLUSSO TUBULARE MEDIATI DAL CALCIO Quando il ciglio si piega determina un influsso transitorio di Ca++ attraverso PC-1-PC-2 che stimola il rilascio di Ca++ dai depositi intracellulari. Questa onda viene propagata alle cellule adiacenti attraverso le gap junction. Alterazione di questo meccanismo influisce sui meccanismi di proliferazione e apoptosi e da’ inizio alla cistogenesi Accumulo di cAMP e upregolazione del recettore V2 inducono stimolo alla proliferazione cell
  • 17. NEFROCISTINE E ALTRE CISTOPROTEINE SONO LOCALIZZATE IN DIVERSI COMPARTI SUBCELLULARI
  • 18. ADPKD e ARPKD ADPKD: 2 loci genici PKD1 e PKD2 ARPKD: 1 locus singolo PKHD1 fino ad ora sono state considerate malattie diverse per ereditarietà, presentazione clinica e aspetto renale e sono stati ipotizzati meccanismi patogenetici diversi • ARPKD: cisti originanti dal dotto collettore • ADPKD: cisti originanti da tutti i segmenti del tubulo, ma prevalentemente dal dotto collettore
  • 19. ADPKD:POLICISTINA 1 e 2 ARPKD: FIBROCISTINA (poliductina) POLICISTINA 1 e 2: glicoproteine di membrana espresse non solo dalle cellule epiteliali ma anche cell muscolari lisce, cardiomiociti etc • PC-1: proteina di transmembrana con grande domain extracellulare e piccola coda intracitoplasmatica che interaisce con G-proteins e citoscheletro. Localizzata sul ciglio o nelle giunzioni a seconda dello stadio maturativo della cellula epiteliale tubulare • PC-2: sia C che N terminale intracitoplasmatico. Regione transmembrana omologa a PC-1: è un canale cationico altamente permeabile al Ca++. Si localizza sia sul ciglio che nel reticolo endoplasmatico FIBROCISTINA: localizzata sul ciglio, ma anche nel corpo basale e sulla membrana. Isoforma senza tratto transmembrana è secreta. Ruolo importante per la differnziazione del dotto collettore e dei dotti biliari intraepatici Varianti di splicing possono determinare quadri clinici diversi
  • 20. Poliductina (fibrocistina) • E’ stata difficile da studiare per le numerosissime varianti • E’ una proteina di membrana che va incontro a numerosi processi proteolitici che producono proteine più piccole • Si stacca dalla membrana e può legarsi ad altri recettori. Il tratto intracitoplasmatico entra nel nucleo e ha funzioni di regolazione di trascrizione genica • Il frammento libero potrebbe avere funzione paracrina sulle cellule tubulari sottostanti
  • 21. IPOTESI: la proteina rilasciata serve a mantenere l’orientamento planare rispetto all’asse longitudinale del tubulo
  • 22. MALATTIA RENALE POLICISTICA • FORMA DOMINANTE trasmissione autosomica dominante Incidenza 1/1000; possibile diagnosi prenatale PKD1 (cromosoma 16) policistina-1 (PC1) >85% dei pz: esordio più precoce e decorso più grave PKD2 (cromosoma 4) policistina-2 (PC2); PKD3 non identificato cisti originano in ogni segmento del tubulo Sintomi: iniziano per lo più in età ADULTA; ma ecografia diagnostica nel 30% <10aa ( volume rene; ematuria, dolore addominale, PA precoce; microalbuminuria) Aneurismi cerebrali (40%) dilatazione aorta o prolasso mitrale (25%), ernie inguinali, cisti epatiche (30%) Decorso verso l’ins renale cronica nel 50% dall’età di 60aa • FORMA RECESSIVA trasmissione autosomica recessiva incidenza 1/20.000 nati; diagnosi prenatale (14^sett), ma le alt renali compaiono dal 3°trimestre PKHD1 braccio corto cromosoma 6 fibrocistina cisti originano nella vita fetale dal tubulo prossimale e a termine sono localizzate nel t. collettore Sintomi: variabili, legati all’età d’esordio ed alla variabilità dell’espressione delle mutazioni dello stesse gene 4 forme cliniche (fetale, perinatale, infantile, giovanile) Decorso verso l’ins renale cronica (50% entro i 20 aa) o verso l’insufficienza epatica
  • 23. MALATTIA RENALE POLICISTICA RECESSIVA • la più frequente malattia cistica renale ereditaria a manifestazione infantile • mutazione PKHD1: anomalia delle fasi terminali della differenziazione dei dotti collettori renali e del sistema biliare Difetto comune a rene e fegato • RENE: dilatazione non ostruttiva dei dotti collettori renali evoluzione verso l’insufficienza renale terminale • FEGATO: disgenesia dei dotti biliari, fibrosi epatica può condurre all’insufficienza epatica Danno renale proporzionale alla percentuale di dotti collettori dilatati ed al livello di fibrosi interstiziale
  • 24. MALATTIA RENALE POLICISTICA RECESSIVA CLASSIFICAZIONE - DECORSO - PROGNOSI Forme fetali: 90% tubuli. Diagnosi ecografica prenatale: reni enormemente ingranditi iperecogeni, no cisti Displasia polmonare da oligoidramnios (riduz urina fetale) e compressione masse renali sul polmone in via di sviluppo. >50% mortalità per insufficienza respiratoria. Forme perinatali 60% tubuli. Reni aumentati di volume. Mortalità meno elevata (<50%) per problemi polmonari. Insufficienza renale terminale molto precoce (entro 1 anno). Minimo difetto epatico. Forme infantili: 25% dei tubuli. Diagnosi a 3-6 mesi. Reni ingranditi, epatosplenomegalia. Ipertensione arteriosa (85% entro 1°a. di vita) Ematuria, proteinuria e IVU IRC terminale: 11% entro i 2 anni di vita 36% entro i 5 anni di vita 100% entro i 20 anni di vita Forme giovanili: 10% dei tubuli, Interessamento epatico severo, spesso epatosplenomegalia, fibrosi epatica ipertensione portale
  • 25. MALATTIA RENALE POLICISTICA RECESSIVA QUADRO CLINICO EPATICO •Interessamento epatico sempre presente, fibrosi epatica congenita •Compare in età variabile, in genere tra 5 e 13 anni, precoce e severo nei quadri nefrologici lievi, tardivo nei quadri nefrologici gravi •Ipertensione portale: varici esofagee, splenomegalia, ipersplenismo (piastrinopenia, leucopenia ed anemia) Da pressione sulla vena porta da dotti malformati e fibrosi periportale Da riduzione anomala di venule portali Da infiltrato infiammatorio del tratto portale secondario ad eventuale colangiopatia •Colangite ascendente (dolore addominale, movimento enzimi) nelle forme con dilatazione macroscopica dei dotti biliari tipo malattia di Caroli (6-12%) per risalita materiale gastrointestinale non sterile nei dotti biliari intraepatici
  • 26. NEFRONOFTISI Coinvolgimento retinico Aplasia verme cerebellare Fibrosi epatica Anomalie scheletriche Situs inversus Altre anomalie sindromiche: s Alstrom, Ellis Van Creveld, Jeune
  • 27. NEFROCISTINE • NPHP1: Nefrocistina 1: localizzata nella giunzione aderente e nelle adesioni foacli delle cellule tubulari renali. Coinvolta nella comunicazione cell-membrana basale • NPHP2: Nefrocistina 2/inversina: localizzata nel ciglio primario: implicata nel meccanismo di signalling della polarità planare • NPHP3: Nefrocistina 3: ? • NPHP4: Nefrocistina4: in complesso con proteine coinvolte nell’adesione e organizzazione del citoscheletro. Localizzata nel ciglio primario , corpo basale, citoscheletro e centrosoma. • NPHP5: Nefrocistina 5: colocalizza con la proteina retinite pigmentosa GTPase regulator nel ciglio di connessione dei fotorecettori e nel ciglio primario delle cellule epiteliali tubulari • NPHP6: Nefrocistina 6: espressa nel centrosoma e nel fuso mitotico. Mutazione estesa determina retinite pigmentosa e aplasia cerebellare • AHI1: coinvolta nella sindrome di Joubert
  • 28. NEFRONOFTISI • rappresenta la più frequente causa genetica di insufficienza renale terminale (IRT) nei primi 30 anni di vita • incidenza: 1/50mila nati vivi • trasmessa in maniera autosomica recessiva • 6 geni NPHP1 (crom 2), NPHP2 (crom 9), NPHP3 (crom 3), NPHP4 (crom 1), NHPH5 (crom 3), NHPH6 (crom 12) • 3 forme cliniche: • Infantile IRT ad un’età media di 1 anno (NPHP2/inversina) • Giovanile (NPHP1, NPHP3, IRT ad un’età media di 13 anni NPHP4, NPHP5) •Adolescenziale IRT ad un’età media di 19 anni • Se non si sviluppa IRT entro l’età di 25 aa ipotesi di Malattia Cistica Midollare Renale
  • 29. NEFRONOFTISI – CLINICA Sintomi di esordio (presenti >80% dei casi) Iniziano approssimativamente > 6 anni • poliuria • polidipsia • ridotta concentrazione delle urine • enuresi secondaria Successivamente • anemia • ritardo di crescita A causa dei modesti sintomi e la mancanza di edema, ipertensione o IVU, c’è spesso un ritardo nella diagnosi
  • 30. ECOGRAFIA RENALE E DIAGNOSI DIFFERENZIALE NEFRONOFTISI RENI POLICISTICI •reni di normali o lievemente ridotte • reni di aumentate dimensioni dimensioni •iperecogenicità (spesso segno • iperecogenicità ecografico iniziale) • perdita della differenziazione • perdita della differenziazione cortico-midollare cortico-midollare • presenza di cisti nella giunzione corticomidollare (1-15mm) (spesso • le cisti si propagano anche al di segno tardivo) fuori delle dimensioni renali
  • 31. ANATOMIA PATOLOGICA NEFRONOFTISI RENI POLICISTICI Macroscopicam reni di aumentate ente, cisti nella dimensioni con giunzione cisti che si cortico- propagano al di midollare di reni fuori delle di normali dimensioni del dimensioni rene Microscopia Microscopicamente • Dilatazione • cisti tubulari (e fusiforme non glomerulari) ostruttiva dei tubuli e dotti • distruzione della collettori MB tubulare •Numero di • infiltrati cellulari glomeruli tubulo-interstiziali normale, ma con fibrosi densità ridotta interstiziale e perché separati periglomerulare dai dotti collettori dilatati
  • 32. LESIONI EXTRARENALI ASSOCIATE ALLA NEFRONOFTISI •OCULARI •NEUROLOGICHE degenerazione tapeto-retinica aplasia del verme cerebellare (S Joubert) (S. Senior-Loken) ritardo mentale Cataratta • EPATICHE •POLMONARI fibrosi epatica Bronchiectasie Epatomegalia • SCHELETRICHE • CARDIACHE (specie nella NPHP2) Epifisi coniche (S Mainzer-Saldino) Condrodisplasia metafisaria femorale situs inversus Polidattilia difetto del setto ventricolare Ipoplasia toracica
  • 33. NEFRONOFTISI E… • displasia toracica (S.Jeune) • retinite pigmentosa, ipopituitarismo e displasia scheletrica (S. RHYNS) • malformazioni della faccia, cavità orale, mani e piedi (S. Orofaciodigitale Tipo I) • retinite pigmentosa, sordità, obesità, diabete, senza deficit mentale, polidattilia e/o ipogonadismo (s Alstrom) da alterazione del gene ALMS1
  • 34. SINDROME DI SENIOR-LOKEN • Associazione di nefronoftisi e RETINITE PIGMENTOSA • Geni coinvolti: NPHP1 (7%), NPHP2 (10%), NPHP3 (40%) NPHP5 (100%), NPHP6 (100%) • Ipotesi genetica: mutazione addizionale in un gene sconosciuto modificato? • Quadro clinico: Alterazioni della coroide e della retina di variabile intensità e progressione Forma precoce (forma di amaurosi congenita di Leber),: nistagmo e/o cecità alla nascita o entro i primi 2 anni di vita (NPHP5 e NPHP6) Forma tardiva: cecità durante l’età scolastica • Diagnosi: elettroretinogramma
  • 35. RETINITE PIGMENTOSA TEORIA DELLE CIGLIA Le ciglia delle cellule epiteliali renali e quelle dei fotorecettori retinici sono strutture analoghe da Hildebrandt F JASN 2007
  • 36. SINDROME DI JOUBERT • Associazione di Nefronoftisi o displasia cistica con: - Coloboma dell’occhio (o degenerazione retinica) - Aplasia/ipoplasia del verme cerebellare che causa atassia +/- ritardo psicomotorio, polidattilia, encefalocele occipitale ed episodi di tachipnea/dispnea neonatale Parisi MA et al: European Journal of Human Genetics (2007) 15, 511–521
  • 37. SINDROME DI JOUBERT DIAGNOSI RMN CEREBRALE I peduncoli cerebellari superiori sono sottili con ipoplasia del piccolo verme ed incremento del quarto ventricolo
  • 38. SINDROME DI JOUBERT TEORIA DELLE CIGLIA Gene NPHP1 gene AHI1 Cellule cerebellari Modificata da Louie CM et al. Human Molecular Gentics 2005; 14; 235-242
  • 39. BBS e altre sindromi rare • BBS1-11: espresse nei corpi basali, centrosoma e cilio connettore dei fotorecettori: coinvolte nei meccanismi di trasporto intraflagellare anche nei fotorecettori e ciglia olfattive. Mutate nella s. di Bardet Biedl • ALMS-1: espressa nel ciglio e nel centrosoma; funzione ancora ignota. Mutate nella s. di Alstrom • OFD-1: espressa nel corpo basale: coinvolta nel meccansimo di trasporto intraflagellare e nel trasporto intracellulare. Mutate nella s. Oro-digito-facciale tipo I • Mks-Mks3: espresse sul ciglio. Funzione ancora ignota. Mutate nella s di Meckel Gruber
  • 40. SINDROME DI BARDET-BIEDL ANOMALIE PRIMARIE: • Distrofia retinica • Obesità • Polidattilia • Ritardo mentale • Ipogonadismo • Anomalie renali simili alla nefronoftisi ANOMALIE SECONDARIE: • Diabete mellito • Anomalie dentarie • Dismorfismi facciali • Anomalie cardiovascolari • Fibrosi epatica • Ipoacusia • Strabismo,cataratta,astigmatismo • Atassia, incoordinazione
  • 41. SINDROME DI BARDET-BIEDL • Prevalenza variabile: - 1: 160.000 ( Svizzera) - 1:13.500 (beduini) • Ereditarietà: autosomica recessiva • Eterogeneita genetica: linkage con 8 loci Mutazioni in più di un gene BBS può essere necessaria per una penetranza completa di alcuni aspetti di coinvolgimento di organi diversi BBS 1 su 11q13 BBS 2 su 16q21 BBS 3 su 3p13 BBS 4 su 15q22.3 BBS 5 su 2q31 BBS 6 su 20p12 BBS 7 su 4q27 BBS 8 su 14q32.11
  • 42. SINDROME DI MECKEL-GRUBER Associazione di nefronoftisi o displasia cistica con - encefalocele occipitale - polidattilia • Altri possibili segni clinici: disgenesia dotti biliari, altre malformazioni del SNC (disgenesia cerebrale, idrocefalo) • spesso letale nei primi giorni o mesi di vita • è la sindrome più frequentemente responsabile dei difetti del tubo neurale Trasmissione autosomica recessiva. 3 geni: • MSK1 sul cromosoma 17q21-24 (frequente in una coorte finnica) • MSK2 sul cromosoma 11q13 • MSK3/TMEM67 sul cromosoma 8q21-22, espresso su rene, cervello e fegato fetali
  • 43. MECCANISMI CELLULARI COMUNI A ARPKD E ADPKD Proliferazione anomala Anomali rapporti con la matrice
  • 44. APPROCCIO TERAPEUTICO POSSIBILE E TEORICO • ACE–I e ARB • TERAPIA DI SUPPORTO • V2RA: studi preclinici: efficace sul rene ma non sul fegato che non esprime V2R • INIBITORI EGFR : EGFR-TK inhibitors efficaci nel modello murino • AGONISTI di G protein inibitorie: Gi come la somatostatina • INIBITORI di cSrc:studi preclinici nel ratto: efficaci sia sul fegato che sul rene