Master Daina 10 Mag 08
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  • 1. Malattie Rare, dall’informazione alla ricerca Erica Daina Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare Aldo e Cele Daccò Istituto Mario Negri 10 maggio 2008
  • 2. NIH’s Office of Rare Diseases http://rarediseases.info.nih.gov Elencate oltre 6000 condizioni DA: AAGENAES SYNDROME (Linfedema e colestasi intraepatica) A: ZYGOMYCOSIS (Infezione osservata in soggetti immunodepressi)
  • 3. Malattie rare in Europa Report of rare disease task force, 2005 • Prevalenza < 5/10.000 abitanti • 450M di abitanti in 25 stati • 230.000 – 50 pazienti • 5000 – 8000 diverse malattie rare • 6 – 8% dell’intera popolazione • 24 – 36M pazienti in Europa • 1472 Centri di riferimento
  • 4. Problems for patients with rare disorders • Timely diagnosis and treatment – 68% of patients take three months or longer to obtain a diagnosis – 36% remain undiagnosed for one year or more – one-in-seven remain undiagnosed for six or more years • Accessible source of understandable, reliable information on their disorders • Information about research studies The National Organization for Rare Disorders (NORD) Survey January 14, 2003 http://www.rarediseases.org/
  • 5. Median and mean diagnostic delay for patients with Immunodeficiencies Clinical & Experimental Immunology February 2007 The European internet-based patient and research database for primary immunodeficiencies: results 2004-06
  • 6. RITARDO DIAGNOSTICO più di 5 anni 14% Mean±SD = 3.20±7.40 years Mean±SD = 3.20±7.40 years Minimum = 0 years Minimum = 0 years Maximum = 53 years Maximum = 53 years n = 610 (cases 2002-2003) n = 610 (cases 2002-2003) da 2 a 5 anni 18% fino 2 anni 68% 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Reumatologia Neurologia Genetica/Dismorfica Metabolica fino 2 anni da 2 a 5 anni piu di 5 anni
  • 7. Italian TAKayasu Arteritis study group Patient’s characteristics (N=104) % Female 87.5 Age at onset (years) <= 15 14.5 16 - 40 68.0 41 - 50 6.8 > 50 10.7 Duration of disease (years) Mean (SD) 10.5 (7.8) Range 0 - 32 Delay in diagnosis (months) Mean (SD) 42.9 (64.9) Median 15.5 Range 0 - 325 Vanoli M, Arthritis Rheum, 2005
  • 8. Delay in diagnosis SYSTEMIC VASCULITIS • Wegener's granulomatosis Delay in the start of treatment is associated with organ damage at baseline Koldingsnes W, Rheumatology, 2002 • Giant cell arteritis A high proportion of patients with permanent visual loss have a delayed diagnosis and treatment Font C, Br J Rheumatol, 1997 • Kawasaki disease Diagnostic delay beyond 8 days reduces the chances of successful IVIG therapy Wilson N, J Paediatr Child Health, 2004
  • 9. In ap pr Is 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% op ol r ia at te io W ca n ro re ng of de ch ci ild sio n- m ak in g Fr us tra Po t io we n rle ss In ne su ss ffi cie nt fin Fe an ar ci al su Ne pp or Di ga t st t iv ra ct e io Im An n/ pa ge ne ct r ed on s ca fa m re er ily m em be In rs co m pe te nc e Impact of lack of information Information services: a European survey – EURORDIS 22/07/04
  • 10. Needs of the rare disorders community • Promote public awareness of rare disorders • Connection between researchers and potential research subjects in the rare disorder population • Development of new treatments
  • 11. Difficulties to overcome • Scientific understanding of the disease (know- how) is lacking • Number of patients with a specific rare disease is low • Interest of (big) pharmaceutical industry is lacking • Interest of society is lacking • Infrastructure and exchange of information Van Weely S, Leufkens HGM (2004) Orphan diseases. In: Kaplan W, Laing R, editors. Priority medicines for Europe and the world “A public health approach to innovation”. Geneva (Switzerland): World Health Organization.
  • 12. Itraconazole to Prevent Fungal Infections in Chronic Granulomatous Disease John I. Gallin, M.D., et al. 2003 Thirty-nine patients with chronic granulomatous disease were enrolled in the study. Accrual lasted from October 1991 to March 2000.
  • 13. Orphan drugs must go through the same development process as any other drug and must be shown to meet the same standards for effectiveness and safety as a drug for a common condition. Haffner ME, N Engl J Med, 2006
  • 14. Drugs not recommended for reimbursement by the Common Drug Review process between September 2003 and December 2005 (Disease prevalence: rare) Drug Indication Drug cost* Reason given for decision Clinical significance of the effects Agalsidase-alfa ERT for Fabry disease $239 000/yr on surrogate outcomes is uncertain Clinical significance of the effects Agalsidase-beta ERT for Fabry disease $291 000/yr on surrogate outcomes is uncertain Insufficient evidence of Laronidase ERT of MPS type I $900 000/yr clinical benefit Inadequate control groups and Miglustat SRT for Gaucher disease $118 000/yr focus on lab, not clinical, outcomes Treatment of Not shown to be superior to other, Quinagolide hyperprolactinemia - lower-cost drugs Treatment of pulmonary Insufficient evidence of significant Treprostinil $70 000/yr hypertension clinical benefit Source: Canadian Coordinating Office for Health Technology Assessment. ERT= enzyme replacement therapy, SRT= substrate reduction therapy, MPS=mucopolysaccharidosis, *Estimated maximum cost.
  • 15. Haemophilia in The Netherlands (data from inventories in the period 1972-2002) Year of investigation 1972 1978 1985 1992 2001 Questionnaires sent (n) 639 1051 1162 1263 1569 Response (%) 84 70 81 78 70 Severe patients (N) 159 245 384 387 420 Usage coagulation factors -Prophylaxis (%) 30 40 48 59 55 -Treatment at home (%) 5 30 67 77 83 Bleedings/year (n) 25 23 17 16 12 Admission into hospital (n) Total days/patient 22 15 4 3 2 Hospitalised (%) 51 40 25 22 22 -Mean stay (days/hospitalised 43 37 18 10 10 patient) Plug I, Blood 2004
  • 16. TUTELA DEI PAZIENTI AFFETTI DA MALATTIA RARA Normativa italiana: D.Lgs. 124/1998 D.M. 279/2001 Indica/definisce: 1. INDIVIDUAZIONE DELLE MALATTIE RARE 2. RETE NAZIONALE PER LA PREVENZIONE, SORVEGLIANZA, DIAGNOSI E TERAPIA DELLE MALATTIE RARE 3. REGISTRO NAZIONALE DELLE MALATTIE RARE 4. ESENZIONE PARTECIPAZIONE AL COSTO PRESTAZIONI SANITARIE CORRELATE 5. ACCESSO AI FARMACI
  • 17. INDIVIDUAZIONE DELLE MALATTIE RARE 1. Elenco delle Malattie Rare: Allegato 1, D.M. 279/2001 2. 13 Categorie in relazione a ICD9-CM e relativi Codici Identificativi (Codice Esenzione): RA, RB, RC, RD, RF, RG, RI, RJ, RL, RM, RN, RP, RQ 3. Malattie Rare Gruppi di Malattie lettera “G” in terza posizione Malattie Afferenti es. RB G 010 Neurofibromatosi Neurofibromatosi tipo I Neurofibromatosi tipo II Attualmente (09/2007): Numero codici di esenzione: 329 di cui Codici di Gruppo: 47 Aggiornamento allegato 1, D.M. 279/2001: Malattie Rare proposte per esenzione (regione Lombardia e Piemonte): 113
  • 18. RETE NAZIONALE DELLE MALATTIE RARE: OBIETTIVI E STRUTTURA 1. OBIETTIVI: - prevenzione facilitare e aumentare la qualità e la tempestività - sorveglianza dell’Assistenza Sanitaria per i soggetti colpiti da - diagnosi Malattia Rara - terapia Presidi Centro 2. STRUTTURA: regionali Nazionale per le Presidi Malattie Rare regionali Presidi Centro di regionali Riferimento ISS - Istituto (inter)regionale Superiore di Sanità Centro di Presidi Riferimento regionali (inter)regionale Presidi regionali Presidi regionali
  • 19. RETE NAZIONALE DELLE MALATTIE RARE: PRESIDI DI RIFERIMENTO COMPITI: - percorso diagnostico - certificazione di diagnosi di Malattia Rara ai fini dell’esenzione - terapia - servizi di supporto e complementari - segnalazione dei casi nel registro (inter)regionale CENTRI (INTER)REGIONALI DI RIFERIMENTO COMPITI: - coordinamento dei Presidi - scambio di informazioni con gli altri Centri di Riferimento/ organismi competenti Nazionali o Sovranazionali - formazione - informazione sulle Malattie Rare (in particolare riguardo ai farmaci) x il territorio (Operatori Sanitari, Pazienti e Associazioni di Malati, Cittadini) - gestione del Registro (inter)regionale
  • 20. RETE NAZIONALE DELLE MALATTIE RARE: CENTRO NAZIONALE PER LE MALATTIE RARE COMPITI: - coordinamento della Rete Nazionale delle Malattie Rare - gestione del Registro Nazionale http://www.iss.it/cnmr/
  • 21. CENTRO DI RICERCHE CLINICHE PER LE MALATTIE RARE ALDO E CELE DACCO’ ISTITUTO MARIO NEGRI Centro Informazioni per le Dal 1992: Malattie Rare INFORMAZIONE FORMAZIONE RICERCA Centro Scuola Europea di Ricerche Cliniche per lo studio delle Malattie Rare
  • 22. RETE REGIONALE MR - LOMBARDIA: CENTRO DI COORDINAMENTO Dal 2001: Centro di Coordinamento della Rete Regionale delle Malattie Rare - Lombardia Indirizzo: via G.B. Camozzi, 3 -24020- Ranica (BG) Tel: 035.45.35.304 Fax: 035.45.35.373 E-mail: raredis@marionegri.it Web: http://malattierare.marionegri.it/ Orari: dal lunedì al venerdì, ore 9-13 e 14-18
  • 23. RETE REGIONALE MR - LOMBARDIA: CENTRO DI COORDINAMENTO
  • 24. CENTRO INFORMAZIONI MALATTIE RARE COME LAVORIAMO RICHIESTA Pazienti, familiari, operatori sanitari RICERCA DATABASE INFORMAZIONI MALATTIE Biblioteche tradizionali e RARE database elettronici VALUTAZIONE INFORMAZIONI RACCOLTE RISPOSTA
  • 25. REGISTRO CONTATTI TELEFONICI ISTITUITO DAL 1/4/2007 HANNO RICEVUTO INFORMAZIONI TELEFONICHE 1054 UTENTI dal 01 APRILE al 23 NOVEMBRE 2007 Da chi vengono fornite le informazioni telefoniche OPERATORE Operatore Medico non sanitario 46% 23% Infermiere 31% COLLABORANO A QUESTO SERVIZIO 1 SEGRETARIA 2 INFERMIERI 5 MEDICI
  • 26. HANNO RICEVUTO DOCUMENTAZIONE... (lettere personalizzate, schede informative, materiale bibliografico) 1000 100% 800 286 289 600 251 305 239 Operatori 221 Familiari 400 185 330 199 Pazienti 144 129 200 375 100 274 316 267 222 0% 155 2 3 4 5 6 7 200 200 200 200 200 200 0 2 3 4 5 6 7 2 00 20 0 20 0 20 0 20 0 200 100% 80% 60% Altre Regioni Lombardia 40% 20% 0% 2002 2003 2004 2005 2006 2007
  • 27. IL PERCORSO DEL PAZIENTE • Sospetto di malattia rara • Presidio della Rete in grado di garantire la diagnosi • Erogazione in regime di esenzione delle prestazioni finalizzate alla diagnosi • Diagnosi accertata/Certificazione da parte del Presidio • ASL – tessera di esenzione • Erogazione delle prestazioni in regime di esenzione in tutte le strutture del territorio regionale
  • 28. Certificazione di Diagnosi di Malattia Rara Prescrizione Piano Terapeutico
  • 29. COSA CI VIENE CHIESTO Associa zioni Consule nza di pazie nti Genetica 4,0% 2.6% Diagnosi 6,3% Nuove Informa zioni 46% te ra pie Ge ne ra li 24,5% 36,3% 54% Centri di rice rca 26,2% Non genetiche Genetiche
  • 30. Decreto Ministeriale N 279 (18 maggio 2001) • I presidi della Rete sono individuati tra quelli in possesso di documentata esperienza in attività diagnostica o terapeutica specifica per le malattie o per i gruppi di malattie rare, nonché di idonea dotazione di strutture di supporto e di servizi complementari, ivi inclusi, per le malattie che lo richiedono, servizi per l'emergenza e per la diagnostica biochimica e genetico - molecolare. • I presidi della Rete assicurano l'erogazione in regime di esenzione dalla partecipazione al costo delle prestazioni finalizzate alla diagnosi e, qualora necessarie ai fini della diagnosi di malattia rara di origine ereditaria, le indagini genetiche sui familiari dell’assistito. I relativi oneri sono a totale carico dell’azienda unità sanitaria locale di residenza dell'assistito.
  • 31. Availability of Genetic Testing • Most laboratories only test for a few diseases • For many diseases only one laboratory provides testing Finding a Genetics Laboratory: The U.S. Experience First International Conference on Rare Diseases and Orphan Drugs Stockholm, Sweden 2005 Roberta A Pagon, MD
  • 32. Number of Tests and Laboratories 1100 1000 900 Tests Laboratories 800 700 600 500 400 300 200 100 0 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 Data source: GeneTests database (2004) / www.genetests.org
  • 33. Number of Clinical Laboratories by Number Number of of Diseases Clinical Laboratories 90 2001 2005 80 • 290 Laboratories • 577 Laboratories • 454 Diseases • 785 Diseases 70 60 50 40 30 20 10 0 1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 >30 Number of Diseases Tested
  • 34. : Research Testing Only N° of Diseases N° of Laboratories 233 1 68 2 19 ≥3 2005
  • 35. Development of new genetic tests for rare diseases • The Office of Rare Diseases of the National Institutes of Health has recently developed a new pilot program to help increase access to genetic tests for rare diseases. • The Collaboration Education and Test Translation Program (CETT) is helping to make new genetic tests available to patients and families more quickly than was previously possible by encouraging the formation of collaborative teams that include a clinical laboratory, researcher, expert clinician and advocacy group for a particular rare disorder.
  • 36. Uses of Genetic Testing Clinically applicable genetic tests may be used for: • Diagnostic testing • Predictive testing • Carrier testing • Prenatal testing • Preimplantation testing • Newborn screening
  • 37. Diagnostic testing Some Clinical Implications • DNA testing may yield diagnostic information at a lower cost and with less risk than other procedures • Diagnostic testing is appropriate in symptomatic individuals of any age • Confirming a diagnosis may alter medical management for the individual • Diagnostic testing of an individual may have reproductive or psychosocial implications for other family members as well • Establishing a diagnosis may require more than one type of genetic test • DNA testing may not always be the best way to establish a clinical diagnosis http://www.geneclinics.org/
  • 38. Genetic testing: Clinical uses • Fabry Disease – Confirmatory diagnostic testing – Carrier testing in females – Prenatal diagnosis • Neurofibromatosis 1 – Confirmatory diagnostic testing (infrequently indicated clinically) – Prenatal diagnosis
  • 39. REFERENCE CENTERS FOR RARE DISEASES • Multidisciplinary team approach • Genetic counseling • Secure delivery of critical biological samples
  • 40. I NUMERI DELLE ASSOCIAZIONI • Il Centro ha rapporti con 310 Associazioni dedicate a malattie rare • Ha raccolto “autorizzazioni al contatto” per 98 malattie rare • Aiuta i malati senza associazioni di riferimento a conoscersi 90 80 E’ in contatto con 70% 70 persone con la stessa 60 malattia? 50 40 30 20 20% 10 0 Prima Dopo
  • 41. SONO 7 LE ASSOCIAZIONI NATE ANCHE GRAZIE A QUESTO SERVIZIO • Associazione Italiana Sindrome di Poland • Associazione Italiana Sindrome di Lowe • Associazione Italiana Siringomielia e Arnold-Chiari • Associazione Italiana Pazienti Addison • Associazione Italiana per la Sindrome da Emiplegia Alternante • Associazione Italiana Sindrome di Klinefelter • Associazione RING 14
  • 42. RETE NAZIONALE PER LE MALATTIE RARE • Modalità di raccolta dati 1) Database del Centro Informazioni Malattie Rare 2) Registro Nazionale delle Malattie Rare
  • 43. REGISTRO MALATTIE RARE Compiti: definizione della Scheda di raccolta dati in base a: Obiettivo primario: - quantificazione e caratterizzazione delle Malattie Rare che giungono alla certificazione del diritto all’esenzione Obiettivi secondari: - consultazione della Banca Dati per promuovere attività di ricerca, studio ed altre iniziative riguardo le Malattie Rare - promuovere collaborazioni multicentriche tra i Presidi - monitoraggio dell’attività dei Presidi
  • 44. Scheda di segnalazione - Dati raccolti • Dati identificativi del Presidio di Rete e del medico compilatore • Dati anagrafici del paziente • Mese/anno esordio della patologia • Mese/anno diagnosi • Ente che ha effettuato la diagnosi • Patologia • Modalità di diagnosi (Dati clinici, strumentali, laboratoristici) • Piano terapeutico
  • 45. REGISTRO DELLE MALATTIE RARE: CARATTERISTICHE GENERALI Registro Nazionale istituito presso ISS, riceve data-set minimo dai Registri (inter)regionali Presidi regionali ISS Presidi regionali Data Istituto Registro Centro di Set Superiore Presidi Regionale Coordinamento Minimo di Sanità regionali Registro Analisi dei dati Nazionale Presidi regionali Reports periodici
  • 46. REGISTRO MR - REGIONE LOMBARDIA: INSERIMENTO DEI DATI 1. Raccolta dei dati nei Presidi regionali in occasione di: Certificazione di diagnosi di Malattia Rara Prescrizione Piano Terapeutico 2. Applicativo: Sistema Malattie Rare 3. Raccolta dei dati web-based per mezzo del sistema SISS (CRS-SISS)
  • 47. ESENZIONI PER M ALAT T IA RARA RILASCIAT E IN REGIONE LOM BARDIA ANNI 2002-2007 24475 25000 21087 20000 17711 14685 15000 11489 N 10000 7202 5000 0 esenzioni esenzioni esenzioni esenzioni esenzioni esenzioni 2002 2003 2004 2005 2006 2007
  • 48. COSA ABBIAMO RACCOLTO Casi segnalati 10105 Casi non diagnosticati 12% Malattie rare segnalate 763 N° malattie con 1 solo caso 271 Nella Banca di segnalato materiale biologico N° malattie con almeno 10 130 sono conservati casi segnalati campioni relativi a Aggiornato a dicembre 2006 1097 pazienti con malattie rare e loro familiari. ARCHIVIO CAMPIONI DATI CLINICI BIOLOGICI
  • 49. Schede di Diagnosi e Piani Terapeutici archiviati e firmati elettronicamente 773 800 673 700 523 600 500 335 N 400 226 189 300 149 112 200 100 0 2007 gennaio 2008 febbraio 2008 marzo 2008 Schede Diagnosi Piani Terapeutici
  • 50. Dall’informazione alla ricerca… Laboratori di Ricerca Laboratori di Ricerca Centro Centro Informazione Informazione Malattie Rare Malattie Rare Centri di Centri di Ricerca Ricerca Clinica Clinica
  • 51. EXPERTISE AND ORGANIZATIONAL SUPPORT IMPLEMENTED AT THE CENTER STUDY DESIGN STUDY PROTOCOL 1) General information 2) Background information for each clinical study the protocol 3) 4) Trial objectives and purpose Trial design and the required documents are 5) Selection and withdrawal of subject performed according to the Good 6) Treatment of subject 7) Assessment of efficacy Clinical Practice (1997) 8) Assessment of safety 9) Statistics 10) Direct access to source data /documents 11) Quality control and quality assurance 12) Ethics 13) Data handling and OTHER DOCUMEN TS recordkeeping a) Patient informed sheet 14) Financing and insurance b) Patient informed consent 15) Publication policy c) Family doctor’s letter 16) Supplements d) Case report form e) Insurance f) Investigator’s brochure g) Investigators’ curricula vitæ
  • 52. REGULATORY ASPECTS each project must be submitted to the competent Authority for the single opinion and to the Ethical Committee for the local approval (in multicenter trials only) Registration in the national (Osservatorio Nazionale per le sperimentazioni cliniche) and European (EUDRACT Database) registries is performed
  • 53. STU DY DEV E LO PM EN T STUDY MONITORING patients’ identification, SAE reporting, study drug management and data monitoring (primary monitoring, enrolment, treatment first-second and check data entry, assignment and follow-up, secondary monitoring, data validation) are data collection performed both at the Coordinating Center and the participating Centers ST A TISTICAL AN ALYSES the course of each clinical trial is supported by Biostatistics Laboratory: study design, sample size, data collection, treatment assignment, randomization and statistical plan (ad interim and final analysis)
  • 54. CENTRO DI RICERCHE CLINICHE ALCUNE DELLE MALATTIE RARE VENGONO STUDIATE PRESSO IL CENTRO ALDO E CELE DACCÒ - Sindrome Emolitico Uremica - Malattia di Takayasu - Porpora Trombotica - Sindromi nefrosiche ereditarie Trombocitopenica - Diatesi gottosa - Sindrome di Alport - Malattia di Anderson-Fabry
  • 55. Networks for rare diseases are needed because • Patients must be recruited through all european countries to obtain a suitable numerosity. However over 0.5/10.000 the national level may be sufficient • Adequate competence for each group of diseases is not frequent • Patients are very difficult to localize
  • 56. Difficulties in establishing networks • Importance of rare diseases’s classification • Validation of diagnosis • Lack of drugs to be tested • Lack of financial resources • Lack of leaders
  • 57. REGISTRY ANALYSES •Complex questions •Rare events
  • 58. ISTITUTO DI RICERCHE FARMACOLOGICHE MARIO NEGRI CENTRO DI RICERCHE CLINICHE PER LE MALATTIE RARE ALDO E CELE DACCO’ Villa Camozzi – 24020 Ranica (BG) Telefono 035-4535304 Fax 035-4535373 E-mail: raredis@marionegri.it International Registry of Recurrent and Familial Hemolytic Uremic Syndrome and Thrombotic Thrombocitopenic Purpura
  • 59. Sindrome Emolitico Uremica Porpora Trombotica Trombocitopenica • Sindrome Emolitico Uremica (SEU) e Porpora Trombotica Trombocitopenica (PTT) sono rare sindromi caratterizzate da anemia emolitica, trombocitopenia e occlusione trombotica dei piccoli vasi (microangiopatia trombotica). • Nella SEU i microtrombi interessano primariamente i reni, e l’insufficienza renale è la caratteristica principale. • Nella PTT i microtrombi interessano principalmente il sistema nervoso centrale, e la comparsa di segni neurologici intermittenti rappresenta la caratteristica principale.
  • 60. Sindrome Emolitico Uremica • In molti casi (per lo più pediatrici) la SEU è scatenata da batteri (come Escherichia Coli) che producono Shiga tossine • Si manifesta tipicamente con vomito e diarrea emorragica • L’insufficienza renale acuta si produce nel 55-70% dei pazienti • La funzione renale riprende spontaneamente o con terapia di supporto nel 70% dei casi; anche l’outcome del trapianto renale è molto favorevole
  • 61. Sindrome Emolitico Uremica • La non-Stx-associata è più rara (dal 5 al 10% di tutti i casi di SEU) • Spesso ha un’origine genetica e può colpire sia bambini che adulti • Può presentarsi come forma ricorrente e/o come forma familiare • La prognosi è molto spesso sfavorevole: il 50% dei casi va incontro a dialisi e il 25% muore durante la fase acuta Noris M. and Remuzzi G., JASN, 2005
  • 62. International Registry of Recurrent and Familial Hemolytic Uremic Syndrome and Thrombotic Thrombocitopenic Purpura Pazienti affetti da SEU: 330 • con forma familiare (37 famiglie) : 70 • con forma ricorrente o sporadica: 260 BERGAMO Pazienti affetti da PTT: 90 • con forma familiare (7 famiglie): 9 • con forma ricorrente o sporadica: 81 Totale pazienti segnalati: 420 Centri Italiani coinvolti: 90 Centri stranieri coinvolti: 62 Coordinatore: Dott. Giuseppe Remuzzi
  • 63. #01 HUS #02 HUS/TTP #03 #04 HUS I HUS F63 I I 34y 33y F83 F82 F81 * * 22y 25y I F45 HUS F46 F48 TTP F49 F50 F51 II F43 F40 F42 F41 F39 F56 F57 II II F70 F35 F36 F37 F38 ° 26y ° ° ° 6m II III F59 F60 F61 F44 F58 III 8y 1y F47 died after F54 F55 F52 F53 F27 F32 F31 III F34 5 hours III *= vWF-cleaving ° intrauterine death 25y 3y protease activity =0 IV F28 F30 F80 F33 #05 HUS #06 TTP #08 HUS #15 HUS #19 HUS/TTP I I I F76 I F4 F72 F71 F69 FS2 FS1 FS3 * * II II II F3 F2 F77 F78 F74 F75 F102 F103 F101 HUS 41y F1 TTP II F66 F67 III III p p p p III 8m 6m F111 F5 F6 F7 F8 F9 F110 F109 F100 III F64 * = vWF-cleaving protease activity =0 #24 HUS #29 HUS #33 HUS/TTP #34 HUS #36 TTP I I I F104 F105 I F127 F122 20y 35y II 25y I 3y 3.5y II 6y II HUS F126 II F121 F120 F119 F123 F88 F89 F93 F94 F99 F116 F107 F106 F108 III ? 18m 22y III F118 IV III II F87 F90 F91 F95 F96 F97 F98 F117 F73 F79 F86 TTP F125 F124 F128 HUS p p p p p p p p p p V F29 F84 F85 #37 TTP/DIC #42 HUS #45 HUS male female #38 HUS I F131 24y 22y I F148 FZ FP FM = dead I II F129 F130 II = unaffected to date TTP DIC F134 F133 F135 F147 F145 F149 FF III F132 II III p p F146 = affected = probably affected = spontaneous abortion
  • 64. La ricerca per la Sindrome Emolitico Uremica Grazie alla ricerca, è stato possibile stabilire in molti pazienti il difetto genetico alla base della malattia. Sono state identificate mutazioni che predispongono allo sviluppo della SEU non-Stx in tre diversi geni del sistema del complemento: • Gene del fattore H (CFH) • Gene della proteina cofattore di membrana (MCP) • Gene del fattore I (CFI) La funzione di queste proteine è quella di regolare l'attivazione del complemento
  • 65. Outcome of Renal Transplantation in patients with Stx-HUS In children with Stx-HUS, renal transplantation has a good prognosis: - the incidence of disease recurrence is very low, ranging from 0 to 10% Loirat et al., Pediatr Nephrol, 2003 Artz et al., Transplantation, 2003 - graft survival at 10 yr is better than that in children who receive a transplant for other causes of ESRD Ferraris et al., Pediatr Nephrol, 2002
  • 66. Outcome of Renal Transplantation in patients with non-Stx-HUS • Analysis of reports with >10 patients who had non-Stx-HUS and underwent RT showed that: - > 50% of patients lost the graft for HUS recurrence <1yr post-RT, despite treatment with plasma exchange and/or infusion - Cyclosporine A and FK506 administration was not associated with a higher incidence of HUS recurrence - graft failure for recurrence was higher in adults (60%) than in children (20%) - the type of kidney donor, cadaveric or living related, did not modify the outcome No clinical prognostic factors that correlate with graft outcome emerge from literature. Bresin et al, CJASN, 2006
  • 67. Outcome of Renal Transplantation in patients with non-Stx-HUS: prognostic significance of genetic background • Review of published and unpublished cases of non-Stx-HUS, who underwent RT and were genotyped for CFH, MCP and FI: - a total of 78 patients were identified • The results of the review confirmed the overall poor outcome of RT in patients with non-Stx-HUS: - 67% of patients had at least one graft failure - in 81.5% of them, graft loss was attributed to HUS recurrence - 82.6% of grafts lost <1yr post-RT, for HUS recurrence - graft failure for recurrence was higher in adults - avoidance of calcineurin inhibitors did not prevent recurrence of HUS and graft loss Bresin et al, CJASN, 2006
  • 68. In most patients with Factor H mutation, the disease recurred on the transplanted kidney within 1yr after surgery Bresin et al, CJASN, 2006
  • 69. Outcome after renal transplantation in patients with non-Stx-HUS associated to a Factor I mutation Study Time Gender Age at HUS (first Familial between Factor I Effect of Outcome after of HUS recurrence author, HUS HUS and mutation mutation transplantation patient onset after TR year) dialysis # Fremeaux- Graft failure secondary Bacchi, F No 26 years ? G1666A Trp528Stop Yes * to HUS recurrence * 2004 Kavanagh, 2005 Graft failure secondary F No 32 years No recovery G463A Trp127Stop Yes to HUS recurrence Premature Graft failure secondary M No 33 years No recovery 922delC Yes Stop to HUS recurrence # irreversible loss of renal function during the acute phase= No recovery * disease recurrence and graft failure for recurrence both after the first and the second transplant
  • 70. Outcome of Renal Transplantation in patients with non-Stx-HUS: prognostic significance of genetic background • The aim of this study was to identify possible prognostic factors for outcome of RT by focusing on HUS-associated genetic abnormalities • The presence of a factor H (CFH) mutation was associated with a high incidence of graft failure: 77.8% vs. 54.9% in patients without CFH mutation • In most patients CFH-positive, the disease recurred on the transplanted kidney within the 1st yr after surgery. • Similar results were seen in patients with a factor I (IF) mutation. • In contrast graft outcome was favourable in all patients carrying a membrane cofactor protein (MCP) mutation. Bresin et al, CJASN, 2006
  • 71. • Genotyping for CFH, MCP and IF should be performed in patients with ESRD secondary to non-Stx-HUS before transplantation. • Patients with a CFH mutation are at high risk of graft failure and the same applies to patients with an IF mutation. • In contrast, graft outcome seems to be good in patients with MCP mutations. Bresin et al CJASN 2006
  • 72. Fattore H e Fattore I Prodotti principalmente dalle cellule del fegato raggiungono la circolazione Fattore H Fattore I
  • 73. Outcome del trapianto renale in pazienti con mutazione del gene MCP (Membrane Cofactor Protein) MCP •MCP è una proteina di transmembrana altamente espressa nel tessuto renale •La frequenza delle mutazioni del gene MCP varia dal 5 al 14% dei pazienti Prodotto principalmente dal rene e legato all’endotelio •L’outcome del trapianto in pazienti con mutazione del gene MCP è più favorevole
  • 74. • Mutations in genes encoding complement regulatory proteins have been recently reported both in familial and in sporadic cases: – Factor H – Membrane Cofactor Protein – Factor I • The underlying genetic abnormality, if any, remains unknown in almost half of non-Stx-HUS patients. Alterations in other genes encoding for complement regulatory proteins could be involved in determining predisposition to the disease.
  • 75. CASE REPORT On August 15, 1988 B.L, a 21-year-old-man was admitted to the Unit of Nephrology of Bergamo Hospital because of: - fever - aphasia - jaundice - migrating paresthesias - confusion - visual abnormalities Laboratory findings - Hct: 27% - LDH: 2343 I.U./L - Platelet count: 27 x 103/µl Diagnosis: TTP Treatment: Plasma exchange Outcome: Full recovery of the acute episode
  • 76. CLINICAL COURSE - 1 Previous history At birth: - jaundice, Coombs-negative hemolysis, thrombocytopenia clinical diagnosis: neonatal jaundice - whole-blood exchange transfusion - recovery Age 3, 4, 5, 15 years: - recurrent episodes of thrombotic microangiopathy and acute renal failure associated with respiratory tract infections - recovery with blood transfusions No family history of TMA nor of renal disease Unrelated parents
  • 77. Since August 1988… Almost 200 recurrences of TTP Recovery of acute episodes with plasma therapy Progressive renal function deterioration Started chronic dialysis (March 3, 2001) Persistency of monthly recurrences with predominant gastrointestinal symptoms and occasional gastrointestinal bleeding
  • 78. PLASMA INFUSION/REMOVAL IN FAMILIAL AND RECURRENT HUS/TTP 200 200 200 Platelet count (x 1000/mm 3) 30 30 30 0 0 0 200 200 200 30 30 30 0 0 0 1 3 6 9 1 3 6 9 1 3 6 9 days Plasma removal Plasma infusion Ruggenenti et al., Am J Kidney Dis, 1993