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Roberto Cavallo




Ospedale Torino Nord
Emergenza San G. Bosco
Torino
Malattie del sistema nervoso: elenco nazionale


  LEUCODISTROFIE
  CEROIDO-LIPOFUSCINOSI
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 COREA DI HUNTINGTON
 DISTONIA DI TORSIONE IDIOPATICA
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 MELKERSSON-ROSENTHAL SINDROME DI
 NEUROPATIE EREDITARIE
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 CADASIL
 Paralisi bulbare progressiva
 Siringomielia e Siringobulbia
 Em...
Leucodistrofie
Incidenza circa 1 ogni 40000 nati vivi
Forme giovanili e forme adulte
Deficit di aril-solfatasi A accumulo ...
Adrenoleucodistrofia

Incidenza di 1 maschio / 20000 nati
Gene su cromosoma X (Xq28)– carattere
recessivo – circa 500 muta...
Ceroido-lipofuscinosi

Infanzia e fanciullezza (rara nell’adulto)
Accumulo nel citoplasma dei neuroni di
ceroide e lipofus...
Gangliosidosi
Accumulo di ganglioside GM1
Deficit di attività β galattosidasica
Tay-Sachs (gangliosidosi GM2)
Deficit di e...
Corea di Huntington
Ereditarietà dominante, coreoatetosi, demenza
Gene sul braccio corto cromosoma 4: ripetizione
eccessiv...
Corea di Huntington
CADASIL
Cerebral autosomal dominant arteriopathy
with subcortical infarcts and
leukoencephalopthy
Demenza multinfartuale
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Malattie della giunzione
      neuromuscolare
Acquisite
– Miastenia gravis
– Sindrome di Eaton Lambert
Congenite/familiari...
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Miastenia gravis
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Prevalenza stimata circa 14/100000 (USA)

Nella seconda e terza decade pre...
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         presentazione clinica
Disturbi oculari (ptosi palpebrale, diplopia)
Disturbi bulbari (difficoltà...
Miastenia gravis: EMG
Miastenia gravis
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Stress emozionali
Malattie sistemiche (infezioni virali vie aeree)
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Immunizzazione ripetuta di conigli con
proteine dell’AChR provoca mi...
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Presenza di anticorpi anti-recettore per
l’acetilcolina (anti-AChR)
Poss...
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Riduzione del numero di recettori nella
fessura sinaptica
Perdita della str...
Miastenia gravis:
meccanismi di blocco della trasmissione


L’anticorpo blocca il legame Ach –recettore
Le IgG legano e ra...
Miastenia gravis
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Linfociti timici di pazienti affetti da MG
possono sintetizzare anti-AChR
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MIASTENIA GRAVIS
Figure 1 - Neuromuscular junction
Sindrome di Lambert-Eaton
Prevalenza: 1/100000
Maschi colpiti più delle femmine
Età: dai 17 ai 75 anni
Spesso associata a ...
Sindrome di Eaton Lambert
Associata a:
– neuropatia sensitiva
– neuropatia autonomica
Ipo-areflessia osteotendinea
Quadro ...
Sindrome di Eaton Lambert
Sindrome di Eaton Lambert
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Disturbo presinaptico
Riduzione del numero dei canali del Ca++
pre...
Miastenie congenite

Difetti pre-sinaptici (8%)
– Ridotto rilascio dei quanti di ACh
– Ridotto numero di vescicole pre-sin...
Miastenie congenite

Difetto della lamina basale sinaptica (16%)

– Deficit di acetilcolinesterasi a livello della
  giunz...
Miastenie congenite
Difetti post-sinaptici (76%)
– Anomalie della cinesi dell’AChR
    Ritardata chiusura del canale
    R...
Polineuropatia cronica
  infiammatoria demielinizzante


Colpisce il sesso maschile > sesso femminile

Età media di esordi...
CIDP
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Progressiva astenia per almeno o più di due
mesi
Astenia diffusa e simmetrica
Ipoestesia ...
CIDP
Dissociazione albumino-citologica nel
liquor
EMG suggestivo di demielinizzazione
(riduzione della VC motoria e sensit...
CIDP
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Demielinizzazione su base autoimmune
– Infiltrati di linfociti T nell’epinervio,
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Multineuropatia motoria
     multifocale (MMN)

Prevalenza 1/100000

Maschi > femmine (2:1)

Età media di esordio 40 anni
...
MMN
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Astenia
– Distale, Asimmetrica, Prevalente agli arti
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Atrofia muscolare
Fascic...
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Blocco focale di conduzione

Demielinizzazione focale

Perdita assonale motoria ne...
MMN
blocco focale di conduzione
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Demielinizzazione segmentaria
immunomediata
Anticorpi IgM anti-GM1 (ganglioside) in
> 9...
MMN
Polineuropatia con anti MAG
Esordio dopo i 50 anni
Polineuropatia mista sensitivo-motoria
(prevalentemente sensitiva)
Prev...
Altre polineuropatie
      immunomediate

Neuropatia con IgM anti-solfatide
Neuropatia atassica con IgM anti-GalNAc-
GD1a ...
Neuropatie ereditarie

Prevalenza variabile da 15 a 7/100000
Neuropatie miste sensitivo-motorie
– Demielinizzanti
– Assona...
Neuropatie miste s.m.

CMT1: dominante demielinizzante (CMT1A,
1B, 1C, 1D, CMTX, HNPP, Dejerine-Sottas)
CMT2: dominante as...
CMT-1A
Mutazioni del gene PMP-22
– Duplicazione
– Mutazione puntiforme
Proteina PMP-22
– Appartiene alla superfamiglia Ig
...
HNPP

Paralisi da compressione del tronco nervoso
ricorrenti

Presenza di tomacula

Mutazione del gene PMP-22
– delezione
CMT-1B
Mutazioni del gene per la proteina P0
Proteina P0 simile alla catena variabile Ig
Necessaria a mantenere la struttu...
POLINEUROPATIA
AMILOIDOTICA FAMILIARE

Tipo I (Andrade) transtiretina
Tipo II (Svizzero) transtiretina
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Master Cavallo 9 Mag 08
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  1. 1. Roberto Cavallo Ospedale Torino Nord Emergenza San G. Bosco Torino
  2. 2. Malattie del sistema nervoso: elenco nazionale LEUCODISTROFIE CEROIDO-LIPOFUSCINOSI GANGLIOSIDOSI ALPERS MALATTIA DI KEARNS-SAYRE SINDROME DI LEIGH MALATTIA DI RETT SINDROME DI ATROFIA DENTATO RUBROPALLIDOLUYSIANA EPILESSIA MIOCLONICA PROGRESSIVA MIOCLONO ESSENZIALE EREDITARIO
  3. 3. Malattie del sistema nervoso: elenco nazionale COREA DI HUNTINGTON DISTONIA DI TORSIONE IDIOPATICA MALATTIE SPINOCEREBELLARI ATROFIE MUSCOLARI SPINALI SCLEROSI LATERALE AMIOTROFICA SCLEROSI LATERALE PRIMARIA ADRENOLEUCODISTROFIA LENNOX GASTAUT SINDROME DI WEST SINDROME DI NARCOLESSIA
  4. 4. Malattie del sistema nervoso: elenco nazionale MELKERSSON-ROSENTHAL SINDROME DI NEUROPATIE EREDITARIE STEELE-RICHARDSON-OLSZEWSKI SINDROME DI POLINEUROPATIA CRONICA INFIAMMATORIA DEMIELINIZZANTE EATON-LAMBERT SINDROME DI MIOPATIE CONGENITE EREDITARIE DISTROFIE MUSCOLARI DISTROFIE MIOTONICHE PARALISI NORMOKALIEMICHE, IPO E IPERKALIEMICHE
  5. 5. Malattie del sistema nervoso: elenco regionale CADASIL Paralisi bulbare progressiva Siringomielia e Siringobulbia Emicrania emiplegica familiare Malattie prioniche Miastenie disimmuni e congenite Malattie neurologiche paraneoplastiche Gruppo delle polineuropatie croniche disimmuni (oltre alla CIDP)
  6. 6. Leucodistrofie Incidenza circa 1 ogni 40000 nati vivi Forme giovanili e forme adulte Deficit di aril-solfatasi A accumulo di solfatide non trasformato in cerebroside Autosomica recessiva Gene sul cromosoma 22
  7. 7. Adrenoleucodistrofia Incidenza di 1 maschio / 20000 nati Gene su cromosoma X (Xq28)– carattere recessivo – circa 500 mutazioni descritte Eccesso di acidi grassi a catena molto lunga Degenerazione massiva della mielina Tetraparesi con disfagia, colorito bronzeo
  8. 8. Ceroido-lipofuscinosi Infanzia e fanciullezza (rara nell’adulto) Accumulo nel citoplasma dei neuroni di ceroide e lipofuscina (lipidi) Degenerazione dei neuroni Mutazione del gene per l’enzima lisosomiale palmitoil-tioesterasi
  9. 9. Gangliosidosi Accumulo di ganglioside GM1 Deficit di attività β galattosidasica Tay-Sachs (gangliosidosi GM2) Deficit di esosaminidasi A Accumulo di ganglioside GM2 nei neuroni
  10. 10. Corea di Huntington Ereditarietà dominante, coreoatetosi, demenza Gene sul braccio corto cromosoma 4: ripetizione eccessiva del trinucleotide CAG Il numero di triplette determina la presenza della malattia e l’età di esordio Tipico il fenomeno dell’anticipazione Anomalia caratteristica: atrofia bilaterale della testa del nucleo caudato e putamen
  11. 11. Corea di Huntington
  12. 12. CADASIL Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopthy Demenza multinfartuale Mutazione nel gene Notch3 (emicrania emiplegica familiare) Meccanismo patogenetico non chiarito
  13. 13. Malattie della giunzione neuromuscolare Acquisite – Miastenia gravis – Sindrome di Eaton Lambert Congenite/familiari – Difetti pre-sinaptici – Difetti della lamina basale sinaptica – Difetti post-sinaptici (alterazioni dell’AChR)
  14. 14. Malattie della giunzione neuromuscolare
  15. 15. Miastenia gravis epidemiologia Prevalenza stimata circa 14/100000 (USA) Nella seconda e terza decade prevale nel sesso femminile Nella settima e ottava decade prevale nel sesso maschile
  16. 16. Miastenia gravis presentazione clinica Disturbi oculari (ptosi palpebrale, diplopia) Disturbi bulbari (difficoltà a masticare, disfagia, disfonia) Astenia muscolare degli arti Il massimo del peggioramento avviene nel 1° anno di malattia in 2/3 dei pazienti
  17. 17. Miastenia gravis: EMG
  18. 18. Miastenia gravis fattori aggravanti Stress emozionali Malattie sistemiche (infezioni virali vie aeree) Ipo/ipertiroidismo Gravidanza/ciclo mestruale Farmaci Febbre
  19. 19. Miastenia gravis fisiopatologia: osservazioni Immunizzazione ripetuta di conigli con proteine dell’AChR provoca miastenia Marcata riduzione del numero degli AChR sulla membrana post-sinaptica della giunzione neuromuscolare
  20. 20. Miastenia gravis fisiopatologia Presenza di anticorpi anti-recettore per l’acetilcolina (anti-AChR) Possibilità di trasferire la malattia trasferendo gli anticorpi all’animale sano Legame anticorpo con subunità alfa del recettore Internalizzazione del recettore Mancato legame dell’acetilcolina al recettore
  21. 21. Miastenia gravis fisiopatologia Riduzione del numero di recettori nella fessura sinaptica Perdita della struttura a pieghe Appiattimento della superficie post- sinaptica
  22. 22. Miastenia gravis: meccanismi di blocco della trasmissione L’anticorpo blocca il legame Ach –recettore Le IgG legano e raggruppano più recettori e ne provocano la degradazione Distruzione complemento-mediata delle superfici post-sinaptiche
  23. 23. Miastenia gravis fisiopatologia Linfociti timici di pazienti affetti da MG possono sintetizzare anti-AChR Presenza di alterazioni timiche – Timoma nel 10% – Iperplasia timica nel 70%
  24. 24. MIASTENIA GRAVIS Figure 1 - Neuromuscular junction
  25. 25. Sindrome di Lambert-Eaton Prevalenza: 1/100000 Maschi colpiti più delle femmine Età: dai 17 ai 75 anni Spesso associata a tumore Astenia prevalentemente prossimale – Arti inferiori (98%), arti superiori (82%) – Collo – Disfagia (22-56%), disartria (>80%) Raramente oftalmoparesi, mai all’esordio
  26. 26. Sindrome di Eaton Lambert Associata a: – neuropatia sensitiva – neuropatia autonomica Ipo-areflessia osteotendinea Quadro elettromiografico: – CMAP di ridotta ampiezza – Incremento con la stimolazione ripetitiva ad alta frequenza
  27. 27. Sindrome di Eaton Lambert
  28. 28. Sindrome di Eaton Lambert fisiopatologia Disturbo presinaptico Riduzione del numero dei canali del Ca++ presinaptici Riduzione dei quanti di ACh Ca++dip. Anticorpi IgG antiVGCC (canali del calcio voltaggio-dipendenti)
  29. 29. Miastenie congenite Difetti pre-sinaptici (8%) – Ridotto rilascio dei quanti di ACh – Ridotto numero di vescicole pre-sinaptiche – Difetto nella sintesi di Ach (mutazioni della ChAT) – Miastenia congenita con apnea episodica – Lambert-Eaton congenita
  30. 30. Miastenie congenite Difetto della lamina basale sinaptica (16%) – Deficit di acetilcolinesterasi a livello della giunzione neuromuscolare
  31. 31. Miastenie congenite Difetti post-sinaptici (76%) – Anomalie della cinesi dell’AChR Ritardata chiusura del canale Ripetute riaperture Sindrome dei canali rapidi – Assenza di anomalie cinetiche Modificazioni strutturali delle subunità – Mutazioni della rapsina – Deficit di plectina – Mutazione MuSK
  32. 32. Polineuropatia cronica infiammatoria demielinizzante Colpisce il sesso maschile > sesso femminile Età media di esordio 50 anni Prevalenza 1/100000
  33. 33. CIDP quadro clinico Progressiva astenia per almeno o più di due mesi Astenia diffusa e simmetrica Ipoestesia distale > aa inferiori Disautonomia Ipo-areflessia Raramente coinvolti i nn. cranici
  34. 34. CIDP Dissociazione albumino-citologica nel liquor EMG suggestivo di demielinizzazione (riduzione della VC motoria e sensitiva; aumento della latenza distale; onde F assenti o di latenza prolungata) Biopsia di nervo (demielinizzazione nel 50% circa): serve per escludere altro…
  35. 35. CIDP fisiopatologia Demielinizzazione su base autoimmune – Infiltrati di linfociti T nell’epinervio, nell’endonervio e perivascolari – Macrofagi attivati che esprimono l’antigene di II classe MCH – Anticorpi serici (anti-tubulina, anti- eparansolfato, leganti il prolungamento della cellula di Schwann)
  36. 36. Multineuropatia motoria multifocale (MMN) Prevalenza 1/100000 Maschi > femmine (2:1) Età media di esordio 40 anni Esordio prevalentamente agli arti superiori
  37. 37. MMN quadro clinico Astenia – Distale, Asimmetrica, Prevalente agli arti superiori Atrofia muscolare Fascicolazioni e crampi Riflessi preservati nei distretti non coinvolti Lentamente progressiva
  38. 38. MMN reperti neurofisiologici Blocco focale di conduzione Demielinizzazione focale Perdita assonale motoria nelle fasi tardive Conduzione sensitiva normale
  39. 39. MMN blocco focale di conduzione
  40. 40. MMN fisiopatologia Demielinizzazione segmentaria immunomediata Anticorpi IgM anti-GM1 (ganglioside) in > 98 % pt. Infiltrati infiammatori a livello di epinervio e perivascolari Perdita di assoni motori nel tempo
  41. 41. MMN
  42. 42. Polineuropatia con anti MAG Esordio dopo i 50 anni Polineuropatia mista sensitivo-motoria (prevalentemente sensitiva) Prevalentemente demielinizzante Presenza di IgM anti-MAG (glicoproteina associata alla mielina) Separazione degli strati di mielina
  43. 43. Altre polineuropatie immunomediate Neuropatia con IgM anti-solfatide Neuropatia atassica con IgM anti-GalNAc- GD1a ed anti-GM2 Neuropatia con IgM anti-GD1a, antiGM3, antiGD1q, antiGT1b
  44. 44. Neuropatie ereditarie Prevalenza variabile da 15 a 7/100000 Neuropatie miste sensitivo-motorie – Demielinizzanti – Assonali Neuropatie sensitive Neuropatie autonomiche
  45. 45. Neuropatie miste s.m. CMT1: dominante demielinizzante (CMT1A, 1B, 1C, 1D, CMTX, HNPP, Dejerine-Sottas) CMT2: dominante assonale (CMT2A, 2B, 2C, 2D, 2E, 2F, 2G, 2L, HMSN-P, CMTP0) AR-CMT2: recessiva assonale (AR-CMT2A, 2B, 2 Ouvrier, Andermann, Cowchock) CMT4: recessiva demielinizzante (CMT4A, 4B, 4B2, 4C, 4D, 4E, 4F,…, ipomielinizzante)
  46. 46. CMT-1A Mutazioni del gene PMP-22 – Duplicazione – Mutazione puntiforme Proteina PMP-22 – Appartiene alla superfamiglia Ig – Situata sulla membrana Funzione strutturale nella mielinizzazione Regola la crescita e la differenziazione cellulare della cellula di Schwann
  47. 47. HNPP Paralisi da compressione del tronco nervoso ricorrenti Presenza di tomacula Mutazione del gene PMP-22 – delezione
  48. 48. CMT-1B Mutazioni del gene per la proteina P0 Proteina P0 simile alla catena variabile Ig Necessaria a mantenere la struttura compatta della mielina
  49. 49. POLINEUROPATIA AMILOIDOTICA FAMILIARE Tipo I (Andrade) transtiretina Tipo II (Svizzero) transtiretina Tipo III (Iowa- van Allen) apolipoproteina A1 Tipo IV (finlandese) gelsolina Tutte a trasmissione autosomica dominante
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