UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI TORINO, FACOLTA’ DI
   MEDICINA E CHIRURGIA - DIPARTIMENTO DI
    MEDICINA E ONCOLOGIA SPERIMEN...
Malattie polmonari RARE

Malattie rare ad INTERESSAMENTO POLMONARE




  STRATEGIE DI INTERVENTO E RISULTATI
Malattie con interessamento polmonare
incluse nell’elenco allegato al DM 279
Malattie rare con interessamento polmonare


 TUMORI

 • Linfangioleiomiomatosi         RB0060
 • Neurofibromatosi        ...
Malattie rare con interessamento polmonare

       MALATTIE DELLE GHIANDOLE ENDOCRINE
       NUTRIZIONE METABOLISMO E DIST...
Malattie rare con interessamento polmonare


 MALATTIE DEL SANGUE E DEGLI ORGANI
 EMOPOIETICI

 •   Disordini ereditari tr...
Malattie rare con interessamento polmonare


    MALATTIE DEL SISTEMA NERVOSO E DEGLI
    ORGANI DI SENSO

    • Sclerosi ...
Malattie rare con interessamento polmonare
     MALATTIE DEL SISTEMA CIRCOLATORIO

     •   Poliangioite microscopica     ...
Malattie rare con interessamento polmonare


 MALATTIE DELL’APPARATO DIGERENTE

 • Colangite primitiva sclerosante   RI005...
Malattie rare con interessamento polmonare
MALATTIE DEL SISTEMA OSTEOMUSCOLARE E DEL TESSUTO
CONNETTIVO


•   Dermatomiosi...
Malattie rare con interessamento polmonare

 MALFORMAZIONI CONGENITE

 •   S.di Hermansky Pudlak        RN0920
 •   Sclero...
DIFFUSE INTERSTITIAL LUNG DISEASES
                  (DILDs)
•   More than 200 entities
    – Lone pulmonary diseases
    ...
EPIDEMIOLOGY OF DIFFUSE
• Measurement of the magnitude of health
problems (prevalenceLUNG DISEASES (ILDs)
   INTERSTITIAL ...
SOURCE / POPULATION GROUPS FOR
        EPIDEMIOLOGICAL STUDIES

• National mortality registers
•    Hospital patient episo...
SOURCE / POPULATION GROUPS FOR
         EPIDEMIOLOGICAL STUDIES
•   National mortality registries;
    possible biases:
In...
REGISTRIES OF DIFFUSE
INTERSTITIAL LUNG DISEASES (ILDs)

    COUNTRY      INHABITANTS         YEARS
   PULMONARY AND PRIMA...
DIFFUSE INTERSTITIAL LUNG DISEASES
  AVAILABLE EPIDEMIOLOGICAL DATA




        Demets M et Al Eur Respir J 2001; Suppl 32...
DIFFUSE NTERSTITIAL LUNG DISEASES
 AVAILABLE EPIDEMIOLOGICAL DATA




        Demets M et Al Eur Respir J 2001; Suppl 32: ...
THE ITALIAN REGISTER FOR DIFFUSE INFILTRATIVE
       LUNG DISORDERS: A FOUR YEARS REPORT

Sarcoidosis, Vasculitis and Diff...
RIPID 2                                                       Registrazione “volontaria”

                       223
     ...
Malattie rare dell’apparato respiratorio: i dati RIPID




Sarcoidosis, Vasculitis and Diffuse Lung Diseases 2005; 22: s5-...
Recruitment up to 18/1/2005
3500

3000

2500
                                                               Ripid 2
      ...
Frequenza delle due patologie polmonari più
               comuni per anno di diagnosi

80%                               ...
Malattie rare con interessamneto
    dell’apparato respiratorio: le malattie
     incluse nell’elenco Regione Piemonte

• ...
DGR 12 aprile 2005, n. 38 – 15326


1. Istituisce un Comitato tecnico – scientifico di
   supporto al Centro di Coordiname...
INSERITA IN BASE
  AL CODICE ICD9
  TRA LE MALATTIE
     INFETTIVE




ACCORPATE PER ESIGENZE
  ORGANIZZATIVE ED
    ASSIS...
Malattie rare dell’apparato respiratorio:
     le malattie incluse nell’elenco Regione
                    Piemonte




  ...
Malattie rare con interessamento
     dell’apparato respiratorio: le malattie
      incluse nell’elenco Regione Piemonte

...
È importante notare come quattro fra le prime dieci
 malattie segnalate nel registro siano patologie rare
 esentate attual...
ASO SAN LUIGI        OTHER
                                                    INTERSTITIAL LUNG      CENTRES
            ...
INTERSTIZIOPATIE
      POLMONARI

PNEUMOPATIE INFILTRATIVE
        DIFFUSE

 MALATTIE PARENCHIMALI
        DIFFUSE
Definizione
      e
classificazione
• Sono generalmente patologie
  caratterizzate da una prevalenza bassa

• Alcune sono malattie rare (4 casi/105)

• Nel lo...
• Per la massima parte si presentano come
  malattie di tipo subacuto o cronico.

• Esistono forme ad esordio acuto che, s...
• La diversa tendenza evolutiva, e quindi la
  prognosi (sopravvivenza e qualità di vita)
  dipende da:

  – diversa tende...
• Nelle fasi precoci sono spesso
  asintomatiche o paucisintomatiche

• Se sintomatiche, sono accomunate da
  sintomi aspe...
Si possono suddividere in 5 categorie
principali:

  1.   Associate a malattie sistemiche
  2.   Da esposizione ambientale...
Diffuse Parenchymal Lung Disease

      DPLD of known                Idiopathic              Granulomatous            Othe...
Dati epidemiologici
Pneumopatie infiltrative diffuse : i dati RIPID


   POLMONITI INTERSTIZIALI IDIOPATICHE


                               ...
*
*
*
*
*
*

*
*
Sono note e classificate più di 200
       differenti entità

       Un approccio logico nella loro diagnosi
       e nell...
Estimated 5 Year Survival Rates
      Lung Cancer (NSCLC)                     15%
      IPF                               ...
Primary Efficacy Endpoint: Survival
          2nd IA Database - Kaplan-Meier Estimate




InterMune press release
Considerando i dati epidemiologici
            e la prognosi
 delle diverse entità nosologiche
      l’obiettivo principal...
Percorso diagnostico
Approach to Diagnosing DILDs

                      Clinical Evaluation: History, PE, CXR, PFTs, 6MWT,LAB



             ...
Approach to Diagnosing DILDs

                      Clinical Evaluation: History, PE, CXR, PFTs, 6MWT, LAB


•Anamnesi acc...
Typical Features of IPF on
       Chest X-Ray




Normal CXR do not exclude IPF
Normal CXR          Abnormal CXR
Aspetti radiologici “tipici” di Pneumopatie
          Infiltrative Diffuse




 IPF              IPF                IPF
Approach to Diagnosing DILDs

                      Clinical Evaluation: History, PE, CXR, PFTs, 6MWT,LAB



             ...
Approach to Diagnosing DILDs

                      Clinical Evaluation: History, PE, CXR, PFTs, 6MWT,LAB



             ...
Approach to Diagnosing DILDs

                      Clinical Evaluation: History, PE, CXR, PFTs, 6MWT,LAB



             ...
Approach to Diagnosing DILDs

                      Clinical Evaluation: History, PE, CXR, PFTs, 6MWT,LAB



             ...
BAL IN DIFFUSE INTERSTITIAL
   LUNG DISEASE : WHAT ?

Routine examination :
 • total cell count
 • differential cell count...
BAL IN DIFFUSE INTERSTITIAL
   LUNG DISEASE : WHAT ?
            “Addressed” tests

 • Mineralogic analysis
 • CD1-a, S100...
BAL PATTERN OF MAJOR DIFFUSE
    INTERSTITIAL LUNG DISEASES

    NEUTROPHILIC
    •   IPF
    •   Collagen/vascular diseas...
BAL PATTERN OF MAJOR DIFFUSE
    INTERSTITIAL LUNG DISEASES

    LYMPHOCYTIC
    • Sarcoidosis
    • Hypersensitivity pneu...
BAL PATTERN OF MAJOR DIFFUSE
    INTERSTITIAL LUNG DISEASES

   EOSINOPHILIC
   • (Chronic) eosinophilic pneumonia
   • Ch...
BAL PATTERN OF MAJOR DIFFUSE
    INTERSTITIAL LUNG DISEASES

    MIXED CELLULARITY
    • COP / BOOP
    • Collagen/vascula...
BAL PATTERN OF MAJOR DIFFUSE
     INTERSTITIAL LUNG DISEASES

 ABNORMAL MF MORPHOLOGY

 • Alveolar proteinosis
 • RBILD
 •...
BAL IN DIFFUSE INTERSTITIAL LUNG
   DISEASES : DIAGNOSTIC VALUE

 •    Diffuse alveolar hemorrhage
 •    Alveolar proteino...
Approach to Diagnosing DILDs

                      Clinical Evaluation: History, PE, CXR, PFTs, 6MWT,LAB



             ...
Aspetti morfologici generali
         modalità di risposta

                          4. Riempimento alveolare
1. Danno ac...
Approach to Diagnosing DILDs

                      Clinical Evaluation: History, PE, CXR, PFTs, 6MWT,LAB



             ...
Raccomandazioni (1)
a) L’esecuzione di una HRCT è indicata in tutti i pazienti in
   cui si sospetta la presenza di una pn...
Raccomandazioni (2)
a)     È importante che il Patologo impieghi il termine di
       “pattern” (“aspetto compatibile con....
Raccomandazioni (3)
a)    Se non esistono controindicazioni una biopsia chirurgica del
      polmone deve essere presa in ...
La diagnosi di penumopatia infiltrativa diffusa:
      il problema del “GOLD STANDARD”

• Non è possibile identificare un ...
IIPs Will Continue to Require an
Integrated Clinical, Radiological and
       Pathological Approach


                    ...
PNEUMOLOGO

                                       ANAMNESI
                     SIEROLOGIA
                        PFR   ...
Cosa accade nella pratica clinica ?
THE ITALIAN REGISTER FOR DIFFUSE INFILTRATIVE LUNG
DISORDERS (RIPID): A FOUR YEARS REPORT
C. Tinelli, A. De Silvestri, L. ...
CORTICOSTEROID


        “Of 15 studies potentially eligible for meta-analysis, no
eligible studies were found after revie...
IMMUNOMODULATORY AGENTS

   • RCT / CCT:
     – 3 included;
     – 2 excluded;
     – 28 other trials excluded.
AZATHIOPRINE
1 RCT included (Raghu, 1991)
1 RCT excluded (Winterbauer 1991)
1 trial excluded
Raghu 1991:
   27 patients wi...
COLCHICINE
     1 RCT included (Douglas, 1998)
     2 trials excluded
Douglas 1998:
   26 patients with IPF;
   prednisone...
PIRFENIDONE
      1 RCT post-publication (Azuma, 2005)
      1 trial excluded

• Azuma 2005:
  –   107 patients with IPF;
...
IFN-GAMMA 1B
        1 RCT included (Ziesche, 1999)


Ziesche 1999:
   18 patients with IPF;
   prednisone (n=9) ± IFN-g (...
N Engl J Med 2004; 350: 125-33
GIPF-001: Survival in ITT
                 Population and Subgroups
                           IFN γ-1b              Place...
Physiologic Endpoints
                                                                                                    ...
Ziesche 1999                          Raghu 2004




FVC (% predicted) 67 ± 7 / 68 ± 11   FVC (% predicted) 64 ± 11 / 64 ±...
Ziesche R et al. N Engl J Med 1999; 341: 1264-9
INSPIRE trial (International Study of Survival Outcomes in IPF
    With Interferon Gamma-1b): STOPPED FOR LACK OF
    EFFI...
N Engl J Med 2005; 353: 2229-42
N Engl J Med 2005; 353: 2229-42
The aims of the present study were to evaluate:
• Whether a coagulation disorder occurs in IPF
patients.
• Whether the adm...
KAPLAN-MEIER SURVIVAL ESTIMATE BETWEEN THE
NONANTICOAGULANT GROUP AND THE ANTICOAGULANT GROUP
           IN REGARD TO OVER...
King T.E. et al. Am J Respir Crit Care Med. In press
FIBROSI POLMONARI

• Nosografia e definizioni
• Diagnosi
• Terapie
• Nuovi farmaci
Boehringer Ingelheim BIBF 1120
(1199.30 Study)
•   Modello di rete diffusa
•   Supporto informatico
•   Registrazione obbligatoria a scopi assistenziali
•   Collegamento...
• Sistema necessario e sufficiente per attivare un
  Registro Nazionale sulle Malattie Rare dell’
  Apparato Respiratorio
...
Obiettivi generali
1. Organizzazione di una Rete diffusa delle Malattie
   Rare con validazione ed accreditamento delle
  ...
Formazione
•   Compilatori della scheda di segnalazione      CSI
•   Corsi per operatori sanitari coinvolti nella diagnosi...
Obiettivi generali
1. Organizzazione di una Rete diffusa delle Malattie
   Rare con validazione ed accreditamento delle
  ...
Ricerca e innovazione
• Promozione dello sviluppo di attività consortili
  pluridisciplinari:

  – ricerca applicata a pro...
La ricerca e le malattie rare
TIPOLOGIA                         OBIETTIVI

•   Ricerca di base               • Miglioramen...
GRUPPI DI RICERCA SULLE MALATTIE RARE
Attivazione di “gruppi” o “consorzi” di ricerca costituiti in
funzione di progetti b...
Gruppo di Studio
      Piemontese
         sulla
Ipertensione Polmonare
                         Diffusione, condivisione
...
Cardiologo
    Suprogetto sul
    test da sforzo                  Cardiochirurgo

                                    Epid...
Obiettivi generali
1.   Organizzazione di una Rete diffusa delle Malattie
     Rare con validazione ed accreditamento dell...
Miglioramento della qualità di vita

• Contatti con le associazioni di volontariato da
  parte del Centro Regionale di Coo...
• Prof. Dario Roccatello        ASL4 / CMID
• Dr. Simone Baldovino
                                Regione Piemonte
• Drss...
Master Albera 14 Mar 08
Master Albera 14 Mar 08
Master Albera 14 Mar 08
Master Albera 14 Mar 08
Master Albera 14 Mar 08
Master Albera 14 Mar 08
Master Albera 14 Mar 08
Master Albera 14 Mar 08
Master Albera 14 Mar 08
Master Albera 14 Mar 08
Master Albera 14 Mar 08
Upcoming SlideShare
Loading in...5
×

Master Albera 14 Mar 08

2,060
-1

Published on

Published in: Health & Medicine
0 Comments
0 Likes
Statistics
Notes
  • Be the first to comment

  • Be the first to like this

No Downloads
Views
Total Views
2,060
On Slideshare
0
From Embeds
0
Number of Embeds
0
Actions
Shares
0
Downloads
40
Comments
0
Likes
0
Embeds 0
No embeds

No notes for slide

Master Albera 14 Mar 08

  1. 1. UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI TORINO, FACOLTA’ DI MEDICINA E CHIRURGIA - DIPARTIMENTO DI MEDICINA E ONCOLOGIA SPERIMENTALE II MASTER UNIVERSITARIO DI 2° LIVELLO in Malattie Rare Torino, 14 Marzo 2008 Le malattie rare di interesse pneumologico Carlo Albera Università di Torino Dipartimento di Scienze Cliniche e Biologiche Ambulatorio Interstiziopatie Polmonari / Malattie Rare ASO San Luigi di Orbassano Comitato Tecnico – Scientifico di supporto all’attuazione della Rete Regionale delle Malattie Rare
  2. 2. Malattie polmonari RARE Malattie rare ad INTERESSAMENTO POLMONARE STRATEGIE DI INTERVENTO E RISULTATI
  3. 3. Malattie con interessamento polmonare incluse nell’elenco allegato al DM 279
  4. 4. Malattie rare con interessamento polmonare TUMORI • Linfangioleiomiomatosi RB0060 • Neurofibromatosi RBG010 G.U. 22- 11870 del 2 marzo 2004
  5. 5. Malattie rare con interessamento polmonare MALATTIE DELLE GHIANDOLE ENDOCRINE NUTRIZIONE METABOLISMO E DISTURBI IMMUNITARI • M.di Gaucher RCG080 • M.di Niemann Pick RCG080 • Amiloidosi primitive e familiari RCG130 • Istiocitosi croniche RCG150 • Malattia di Behçet RC0210 G.U. 22- 11870 del 2 marzo 2004
  6. 6. Malattie rare con interessamento polmonare MALATTIE DEL SANGUE E DEGLI ORGANI EMOPOIETICI • Disordini ereditari trombofilici RDG020 • Malattia granulomatosa cronica RD0050 • Anemia a cellule falciformi RDG010 • Talassemia RDG010
  7. 7. Malattie rare con interessamento polmonare MALATTIE DEL SISTEMA NERVOSO E DEGLI ORGANI DI SENSO • Sclerosi laterale amiotrofica RF0100 • Distrofie muscolari (Duchenne) RFG080 G.U. 22- 11870 del 2 marzo 2004
  8. 8. Malattie rare con interessamento polmonare MALATTIE DEL SISTEMA CIRCOLATORIO • Poliangioite microscopica RG0020 • Poliarterite nodosa RG0030 • Sindrome di Churg-Strauss RG0050 • Sindrome di Godpasture RG0060 • Granulomatosi di Wegener RG0070 • Arterite a cellule giganti RG0080 • Microangiopatie tombotiche RGG010 • Malattia di Rendu Osler Weber RG0100 G.U. 22- 11870 del 2 marzo 2004
  9. 9. Malattie rare con interessamento polmonare MALATTIE DELL’APPARATO DIGERENTE • Colangite primitiva sclerosante RI0050 G.U. 22- 11870 del 2 marzo 2004
  10. 10. Malattie rare con interessamento polmonare MALATTIE DEL SISTEMA OSTEOMUSCOLARE E DEL TESSUTO CONNETTIVO • Dermatomiosite RM0010 • Polimiosite RM0020 • Connettivite mista RM0030 • Connettiviti indifferenziate RMG010 • Policondrite RM0060 G.U. 22- 11870 del 2 marzo 2004
  11. 11. Malattie rare con interessamento polmonare MALFORMAZIONI CONGENITE • S.di Hermansky Pudlak RN0920 • Sclerosi Tuberosa RN0750 • Sindrome di Kartagener RN0950 G.U. 22- 11870 del 2 marzo 2004
  12. 12. DIFFUSE INTERSTITIAL LUNG DISEASES (DILDs) • More than 200 entities – Lone pulmonary diseases – Pulmonary manifestantion of systemic diseases • Many of which are: – Of unknown etiology – Immunological diseases – Rare or “orphan” – Chronic and progressive
  13. 13. EPIDEMIOLOGY OF DIFFUSE • Measurement of the magnitude of health problems (prevalenceLUNG DISEASES (ILDs) INTERSTITIAL , incidence) • Identification of geographical or temporal • DEFINITION: of clustering) distribution (patterns • Assessement of validity and reproducibility of • Study of the distribution of diagnostic test employed to define the disease • disease and diagnostic flow-charts) (standardisation of of the factors • determining this distribution • Identification and assessement of preventive and therapeutic measures (standardisation of therapeutic regimens and follow-up)
  14. 14. SOURCE / POPULATION GROUPS FOR EPIDEMIOLOGICAL STUDIES • National mortality registers • Hospital patient episode data • Systematic population-based studies • Primary care data • Registries and large case serie of specific diseases
  15. 15. SOURCE / POPULATION GROUPS FOR EPIDEMIOLOGICAL STUDIES • National mortality registries; possible biases: Incorrect classification for peculiarities of ICD codes ILDs as cause of death referred only in a part of patients Different prognosis of ILDs
  16. 16. REGISTRIES OF DIFFUSE INTERSTITIAL LUNG DISEASES (ILDs) COUNTRY INHABITANTS YEARS PULMONARY AND PRIMARY CARE PHYSICIANS Flanders % 6 x 10 6 1992 -1996 HOSPITAL DISCHARGE DIAGNOSIS CHEST DISEASE Germany % 80 x 10 DEATH CERTIFICATES 6 1995 DEATH CERTIFICATES PHYSICIANS % 57 PATHOLOGY REPORTS x 10 6 Italy 1978 -1997 1997 → New Mexico %480 000 1988 - 1990
  17. 17. DIFFUSE INTERSTITIAL LUNG DISEASES AVAILABLE EPIDEMIOLOGICAL DATA Demets M et Al Eur Respir J 2001; Suppl 32: 2s – 16s
  18. 18. DIFFUSE NTERSTITIAL LUNG DISEASES AVAILABLE EPIDEMIOLOGICAL DATA Demets M et Al Eur Respir J 2001; Suppl 32: 2s – 16s
  19. 19. THE ITALIAN REGISTER FOR DIFFUSE INFILTRATIVE LUNG DISORDERS: A FOUR YEARS REPORT Sarcoidosis, Vasculitis and Diffuse Lung Diseases 2005; 22: s5-8 C. Tinelli, A. De Silvestri, L. Richeldi, T. Oggionni for the RIPID Scientific Committee: C. Agostini, C. Albera, N. Crimi, S. Harari, M. Lusuardi, B. Murer, A. Pesci, V. Poletti, L. Richeldi, G. Rizzato, A. Rossi, M. Schiavina, C. Tinelli, M. Zompatori
  20. 20. RIPID 2 Registrazione “volontaria” 223 989 32 Più di 120 centri e 140 552 275 medici in tutte le regioni 9 255 d’Italia hanno contribuito 166 alla registrazione dei 53 1 pazienti 17 115 4 123 89 65 111 9 56
  21. 21. Malattie rare dell’apparato respiratorio: i dati RIPID Sarcoidosis, Vasculitis and Diffuse Lung Diseases 2005; 22: s5-8 C. Tinelli, A. De Silvestri, L. Richeldi, T. Oggionni for the RIPID Scientific Committee: C. Agostini, C. Albera, N. Crimi, S. Harari, M. Lusuardi, B. Murer, A. Pesci, V. Poletti, L. Richeldi, G. Rizzato, A. Rossi, M. Schiavina, C. Tinelli, M. Zompatori
  22. 22. Recruitment up to 18/1/2005 3500 3000 2500 Ripid 2 (RIPID 2 – 3.152 cases) 2000 Ripid 1 1 - 1.382 cases) (RIPID 1500 1000 500 0 mag- ago- dic- apr- ago- dic- apr- ago- dic- apr- ago- dic- apr- ago- dic- apr- ago- dic- mar- lug- nov- mar- 98 98 98 99 99 99 00 00 00 01 01 01 02 02 02 03 03 03 04 04 04 05
  23. 23. Frequenza delle due patologie polmonari più comuni per anno di diagnosi 80% SARCOIDOSI 70% FIBROSI POLMONARE 60% 50% % 40% 30% 20% 10% 0% 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004
  24. 24. Malattie rare con interessamneto dell’apparato respiratorio: le malattie incluse nell’elenco Regione Piemonte • Sindrome da Anticorpi Antifosfolipidi • Sclerosi Sistemica Progressiva • Ipertensione polmonare primitiva G.U. 22- 11870 del 2 marzo 2004
  25. 25. DGR 12 aprile 2005, n. 38 – 15326 1. Istituisce un Comitato tecnico – scientifico di supporto al Centro di Coordinamento per l’attuazione della rete regionale 2. Estende i benefici del DM 279/2001 ad una cinquantina di malattie di cui sono censiti casi nella Regione.
  26. 26. INSERITA IN BASE AL CODICE ICD9 TRA LE MALATTIE INFETTIVE ACCORPATE PER ESIGENZE ORGANIZZATIVE ED ASSISTENZIALI
  27. 27. Malattie rare dell’apparato respiratorio: le malattie incluse nell’elenco Regione Piemonte FINALITA’ ASSISTENZIALI PER CARATTERISTICHE INVALIDANTI COMPATIBILITA’ EPIDEMIOLOGICA BU Regione Piemonte 19 05 2005
  28. 28. Malattie rare con interessamento dell’apparato respiratorio: le malattie incluse nell’elenco Regione Piemonte • Sindrome da Anticorpi Antifosfolipidi • Sclerosi Sistemica Progressiva • Ipertensione polmonare idiopatica BU Regione Piemonte 19 05 2005
  29. 29. È importante notare come quattro fra le prime dieci malattie segnalate nel registro siano patologie rare esentate attualmente solo nella Regione Piemonte ( ) e come molte di queste dieci coinvolgano l’apparato repiratorio (*). Il numero di schede compilate non permette ancora di I dati ad oggi raccolti relativi alle * effettuare una corretta analisi epidemiologica relativa alla reale prevalenza (n° di casi su 10000 abitanti) delle * malattie rare in quanto occorrerà raccogliere i patologie segnalate di interesse pneumologico * * * dati del registro per alcuni anni i dati poter avere tendono a confermare prima di ricavati un * disegno più corretto della situazione epidemiologica dai registri esistenti. Piemontese. * *
  30. 30. ASO SAN LUIGI OTHER INTERSTITIAL LUNG CENTRES DISEASES AND RARE PULMONARY DISEASES UNIT Idiopathic Pulmonary Fibrosis 121 127 Sarcoidosis (persistent and/or extrapulmonary) 120 127 Progressive Systemic Sclerosis 12 380 Langerhans Pulmonary Histiocytosis 8 9 Wegener Granulomatosis 8 51 UCTD 7 19 Idiopathic Pulmonary Hypertension 7 11 Congenital Coagulation Disorders 5 (thrombophylic) 262 LAM 4 4 Churg Strass Syndrome 3 18 Hypersensitivity Pneumonitis 3 4 Chronic Idiopathic Eosinophilic Pneumonia 2 2 α1-at deficiency 1 2 Microscopic Polyangitis 1 52 Niemann Pick Disease 1 2
  31. 31. INTERSTIZIOPATIE POLMONARI PNEUMOPATIE INFILTRATIVE DIFFUSE MALATTIE PARENCHIMALI DIFFUSE
  32. 32. Definizione e classificazione
  33. 33. • Sono generalmente patologie caratterizzate da una prevalenza bassa • Alcune sono malattie rare (4 casi/105) • Nel loro complesso tuttavia si calcola che rappresentino circa il 15% dell’attività di un ambulatorio pneumologico
  34. 34. • Per la massima parte si presentano come malattie di tipo subacuto o cronico. • Esistono forme ad esordio acuto che, spesso, possono assumere decorso cronico. • Le forme croniche sono talvolta soggette a fasi di riacutizzazione • Hanno uno spettro evolutivo che va da forme con possibile risoluzione spontanea a forme con prognosi simile a quella di una neoplasia solida.
  35. 35. • La diversa tendenza evolutiva, e quindi la prognosi (sopravvivenza e qualità di vita) dipende da: – diversa tendenza allo sviluppo di fibrosi parenchimale (lesione irreversibile) – estensione della fibrosi – sua distribuzione nel contesto del parenchima polmonate
  36. 36. • Nelle fasi precoci sono spesso asintomatiche o paucisintomatiche • Se sintomatiche, sono accomunate da sintomi aspecifici – Dispnea (ingravescente) – Tosse non produttiva (non controllabile) • Possono presentare segni/sintomi legati a localizzazioni extrapolmonari
  37. 37. Si possono suddividere in 5 categorie principali: 1. Associate a malattie sistemiche 2. Da esposizione ambientale o da farmaci 3. Malattie granulomatose 4. Polmoniti interstiziali idiopatiche 5. Altre malattie parenchimali diffuse
  38. 38. Diffuse Parenchymal Lung Disease DPLD of known Idiopathic Granulomatous Other forms of IP cause or interstitial e.g. LAM, PLCH, eosinophilic pneumonia, association pneumonias etc. Idiopathic IP other than pulmonary idiopathic fibrosis pulmonary fibrosis Desquamative interstitial Respiratory bronchiolitis pneumonia interstitial lung disease Acute interstitial Cryptogenic pneumonia organising pneumonia Non-specific interstitial Lymphocytic pneumonia interstitial pneumonia ATS/ERS International Multidisciplinary Consensus Classification of the Idiopathic Interstitial Pneumonia AJRCCM 2002; 165: 277-304 277-
  39. 39. Dati epidemiologici
  40. 40. Pneumopatie infiltrative diffuse : i dati RIPID POLMONITI INTERSTIZIALI IDIOPATICHE SARCOIDOSI Sarcoidosis, Vasculitis and Diffuse Lung Diseases 2005; 22: s5-8 C. Tinelli, A. De Silvestri, L. Richeldi, T. Oggionni Sa for the RIPID Scientific Committee: C. Agostini, C. Albera, N. Crimi, S. Harari, M. Lusuardi, B. Murer, A. Pesci, V. Poletti, L. Richeldi, G. Rizzato, A. Rossi, M. Schiavina, C. Tinelli, M. Zompatori
  41. 41. * * * * * * * *
  42. 42. Sono note e classificate più di 200 differenti entità Un approccio logico nella loro diagnosi e nella loro gestione clinica aiuta a minimizzare gli errori e le imprecisioni diagnostiche Una diagnosi precoce e corretta è la 2003 chiave per utilizzare il miglior trattamento disponibile in quel momento per quel determinato paziente
  43. 43. Estimated 5 Year Survival Rates Lung Cancer (NSCLC) 15% IPF <20% CHF 50% Colorectal Cancer 62% Breast Cancer 86% Prostate Cancer 90% IPF is a devastating condition without available effective therapy
  44. 44. Primary Efficacy Endpoint: Survival 2nd IA Database - Kaplan-Meier Estimate InterMune press release
  45. 45. Considerando i dati epidemiologici e la prognosi delle diverse entità nosologiche l’obiettivo principale è confermare la diagnosi di Fibrosi Polmonare Idiopatica
  46. 46. Percorso diagnostico
  47. 47. Approach to Diagnosing DILDs Clinical Evaluation: History, PE, CXR, PFTs, 6MWT,LAB Not IIP Potential IIP HRCT Diagnostic of IPF or other Diagnosis uncertain diffuse lung disease Transbronchial Bx or BAL Diagnostic Nondiagnostic Surgical lung biopsy Unlcassifiable ILD Not IPF IPF Adapted from ATS/ERS Consensus Statement. Am J Respir Crit Care Med. 2002;165:277-304.
  48. 48. Approach to Diagnosing DILDs Clinical Evaluation: History, PE, CXR, PFTs, 6MWT, LAB •Anamnesi accurata: Famigliare, lavorativa, ambientale, farmaci, patologica •Esame obiettivo: Ricerca dei “velcro rales” o “crackles” Ricerca lesioni extrapolmonari, “ippocratismo digitale” •RX standard del torace: RX precedenti,referto, quadro aspecifico, RX “normale”, aspetti “tipici” •Sudio Funzione Respiratoria : Volumi e flussi, pletismografia, DLCO, EGA, 6 min WT •Esami di laboratorio: •Ricercare malattie sistemiche/autoimmunità, tests “specifici” (ACE etc) Adapted from ATS/ERS Consensus Statement. Am J Respir Crit Care Med. 2002;165:277-304.
  49. 49. Typical Features of IPF on Chest X-Ray Normal CXR do not exclude IPF Normal CXR Abnormal CXR
  50. 50. Aspetti radiologici “tipici” di Pneumopatie Infiltrative Diffuse IPF IPF IPF
  51. 51. Approach to Diagnosing DILDs Clinical Evaluation: History, PE, CXR, PFTs, 6MWT,LAB Not IIP Potential IIP •Eseguire sempre una HRCT del torace: Senza MDC Alta risoluzione Adapted from ATS/ERS Consensus Statement. Am J Respir Crit Care Med. 2002;165:277-304.
  52. 52. Approach to Diagnosing DILDs Clinical Evaluation: History, PE, CXR, PFTs, 6MWT,LAB Not IIP Potential IIP HRCT •Definizione del pattern HRCT (tipologia lesioni, distribuzione) Vetro smerigliato Lineare / reticolare Nodulare (micro, macro) Riempimento alveolare Cistico Misto Reperti accessori (linfonodi, espirio etc) Adapted from ATS/ERS Consensus Statement. Am J Respir Crit Care Med. 2002;165:277-304.
  53. 53. Approach to Diagnosing DILDs Clinical Evaluation: History, PE, CXR, PFTs, 6MWT,LAB Not IIP Potential IIP HRCT Diagnostic of IPF or other Diagnosis uncertain diffuse lung disease •Approfondimento diagnostico: Conferma di malattia Esclusione di malattia Adapted from ATS/ERS Consensus Statement. Am J Respir Crit Care Med. 2002;165:277-304.
  54. 54. Approach to Diagnosing DILDs Clinical Evaluation: History, PE, CXR, PFTs, 6MWT,LAB Not IIP Potential IIP HRCT Diagnostic of IPF or other Diagnosis uncertain diffuse lung disease Transbronchial Bx or BAL BAL Biopsia transbronchiale Adapted from ATS/ERS Consensus Statement. Am J Respir Crit Care Med. 2002;165:277-304.
  55. 55. BAL IN DIFFUSE INTERSTITIAL LUNG DISEASE : WHAT ? Routine examination : • total cell count • differential cell count • CD4 / CD8 • macrophage morphology • dust , fibers, asbestos bodies • cytology for neoplastic cells • bacteriological analysis
  56. 56. BAL IN DIFFUSE INTERSTITIAL LUNG DISEASE : WHAT ? “Addressed” tests • Mineralogic analysis • CD1-a, S100 • Prussian blue • Fungi • Pneumocystis Carinii • Viruses (viral inclusions, MoAbs) • Molecular biology (PCR etc.)
  57. 57. BAL PATTERN OF MAJOR DIFFUSE INTERSTITIAL LUNG DISEASES NEUTROPHILIC • IPF • Collagen/vascular disease • Asbestosis • AIP Demets M. et Al. Eur Respir J 2001; 18 Suppl 32, 2s-16s
  58. 58. BAL PATTERN OF MAJOR DIFFUSE INTERSTITIAL LUNG DISEASES LYMPHOCYTIC • Sarcoidosis • Hypersensitivity pneumonitis • Silicosis Demets M. et Al. Eur Respir J 2001; 18 Suppl 32, 2s-16s
  59. 59. BAL PATTERN OF MAJOR DIFFUSE INTERSTITIAL LUNG DISEASES EOSINOPHILIC • (Chronic) eosinophilic pneumonia • Churg Strauss syndrome • Hypereosinophilic syndrome Demets M. et Al. Eur Respir J 2001; 18 Suppl 32, 2s-16s
  60. 60. BAL PATTERN OF MAJOR DIFFUSE INTERSTITIAL LUNG DISEASES MIXED CELLULARITY • COP / BOOP • Collagen/vascular disease • DIP Demets M. et Al. Eur Respir J 2001; 18 Suppl 32, 2s-16s
  61. 61. BAL PATTERN OF MAJOR DIFFUSE INTERSTITIAL LUNG DISEASES ABNORMAL MF MORPHOLOGY • Alveolar proteinosis • RBILD • Alveolar haemorrhage Demets M. et Al. Eur Respir J 2001; 18 Suppl 32, 2s-16s
  62. 62. BAL IN DIFFUSE INTERSTITIAL LUNG DISEASES : DIAGNOSTIC VALUE • Diffuse alveolar hemorrhage • Alveolar proteinosis • Langerhans cell histiocytosis • Malignant infiltrates • Occupational (dust exposure) • Infections • Eosinophilic pneumonia Costabel U, Guzman J Curr Opin Pulm Med 2001, 7 : 255-261
  63. 63. Approach to Diagnosing DILDs Clinical Evaluation: History, PE, CXR, PFTs, 6MWT,LAB Not IIP Potential IIP HRCT Diagnostic of IPF or other Diagnosis uncertain diffuse lung disease Transbronchial Bx or BAL Diagnostic Nondiagnostic •Conferma diagnostica definitiva con biopsia chirurgica VATS, identificazione pattern istopatologico Adapted from ATS/ERS Consensus Statement. Am J Respir Crit Care Med. 2002;165:277-304.
  64. 64. Aspetti morfologici generali modalità di risposta 4. Riempimento alveolare 1. Danno acuto 5. Noduli 2. Fibrosi 6. Modificazioni minime 3. Infiltrati cellulari
  65. 65. Approach to Diagnosing DILDs Clinical Evaluation: History, PE, CXR, PFTs, 6MWT,LAB Not IIP Potential IIP HRCT Diagnostic of IPF or other Diagnosis uncertain diffuse lung disease Transbronchial Bx or BAL Diagnostic Nondiagnostic Surgical lung biopsy Unlcassifiable ILD Not IPF IPF Adapted from ATS/ERS Consensus Statement. Am J Respir Crit Care Med. 2002;165:277-304.
  66. 66. Raccomandazioni (1) a) L’esecuzione di una HRCT è indicata in tutti i pazienti in cui si sospetta la presenza di una pneumopatia infiltrativa diffusa anche in quelli in cui la radiologia standard suggerisce una diagnosi specifica. b) Il ruolo principale della HRCT è quello di differenziare la IPF/UIP dalle altre forme di polmonite interstiziale idiopatica caratterizzate da un pattern meno specifico c) Ogni tipo di trattamento dovrebbe essere scoraggiato fino al raggiungimento di una diagnosi precisa
  67. 67. Raccomandazioni (2) a) È importante che il Patologo impieghi il termine di “pattern” (“aspetto compatibile con..”)quando stila il referto dell’esame della biopsia polmonare (es., UIP-pattern, malattia granulomatosa con granulomi…) b) Va sottolineata l’importanza di un costante ed accurato approffondimento diagnostico volto ad identificare eventuali fattori eziologici specifici, particolarmente quando la biopsie videnzia un pattern : I. NSIP (Polmonite interstiziale non specifica) II. DAD (Danno alveolare diffuso) III. LIP (Polmonite interstiziale linfocitaria) IV. COP (Polmonite organizzata criptogenetica)
  68. 68. Raccomandazioni (3) a) Se non esistono controindicazioni una biopsia chirurgica del polmone deve essere presa in seria considerazione in un paziente con quadro di DILDs quando il livello di confidenza diagnostica raggiunto con le altre metodiche non è soddisfacente i. Occorre utilizzare la biopsia video toracoscopica (VATS) ii. È indispensabile eseguire prelievi da almeno due lobi evitando i margini di lingula e lobo medio iii. La sede di biopsia deve essere guidata dalla HRCT e concordata con il Chirurgo per ottenere la ricaduta diagnostica massimale
  69. 69. La diagnosi di penumopatia infiltrativa diffusa: il problema del “GOLD STANDARD” • Non è possibile identificare un “gold standard” • Il procedimento diagnostico è progressivo, multidisciplinare che include molteplici “silver standards” • Il “gold standard” è rappresentato in realtà un approccio metodologico che include molteplici procedure diagnostiche che deve essere comunque personalizzato per ogni paziente, nel contesto del quadro clinico
  70. 70. IIPs Will Continue to Require an Integrated Clinical, Radiological and Pathological Approach Radiologist Clinician Surgeon Pathologist
  71. 71. PNEUMOLOGO ANAMNESI SIEROLOGIA PFR ES.OBIETTIVO MEDICO NON PATOLOGO BIOPSIA SPECIALISTA RX HRCT RADIOLOGO
  72. 72. Cosa accade nella pratica clinica ?
  73. 73. THE ITALIAN REGISTER FOR DIFFUSE INFILTRATIVE LUNG DISORDERS (RIPID): A FOUR YEARS REPORT C. Tinelli, A. De Silvestri, L. Richeldi, T. Oggionni§
  74. 74. CORTICOSTEROID “Of 15 studies potentially eligible for meta-analysis, no eligible studies were found after review because of inadequate methodologies; therefore, no data were available for inclusion in a meta-analysis. At present, no evidence for an effect of corticosteroids in IPF is available.”
  75. 75. IMMUNOMODULATORY AGENTS • RCT / CCT: – 3 included; – 2 excluded; – 28 other trials excluded.
  76. 76. AZATHIOPRINE 1 RCT included (Raghu, 1991) 1 RCT excluded (Winterbauer 1991) 1 trial excluded Raghu 1991: 27 patients with IPF; prednisone (n=13) ± azathioprine (n=14); survival and PFTs after 1 year. • FVC, DLCO, PaO2: NS • Survival: NS, but in favor of azathioprine if corrected by age > More side effects in the prednisone arm, azathioprine well tolerated
  77. 77. COLCHICINE 1 RCT included (Douglas, 1998) 2 trials excluded Douglas 1998: 26 patients with IPF; prednisone (n=12) or colchicine (n=14); After 1 year therapy; survival, side effects and PFTs. • Completed therapy: NS • PFTs: NS • Survival: NS > More side effects in the prednisone arm
  78. 78. PIRFENIDONE 1 RCT post-publication (Azuma, 2005) 1 trial excluded • Azuma 2005: – 107 patients with IPF; – placebo (n=35) or pirfenidone (n=72); – Nine months of treatment. • SpO2 in 6MWT: NS (p=0.07) • Significant effects of pirfenidone in pre-specified subsets of patients • Significant effect on secondary endpoints (FVC and exacerbations) • > More side effects in the pirfenidone arm
  79. 79. IFN-GAMMA 1B 1 RCT included (Ziesche, 1999) Ziesche 1999: 18 patients with IPF; prednisone (n=9) ± IFN-g (n=9); PFTs and arterial oxygen. • Significant IFN-g effect on TLC con (p<0.001) • Significant IFN-g effect on PaO2 (p<0.001) • Significant IFN-g increase of post-exercise (p<0.001)
  80. 80. N Engl J Med 2004; 350: 125-33
  81. 81. GIPF-001: Survival in ITT Population and Subgroups IFN γ-1b Placebo % Reduction Patient Cohort P-Value in Mortality N Deaths (%) N Deaths (%) ITT 162 16 (9.9%) 168 28 (16.7%) 41% 0.08 Therapy-adherent 126 6 (4.8%) 143 20 (14.0%) 66% 0.017 FVC ≥ 55% 126 6 (4.8%) 128 21 (16.4%) 71% 0.004 DLco ≥ 35% 87 4 (4.6%) 85 11 (12.9%) 64% 0.057 FVC ≥ 55% and DLco 71 0 (0.0%) 68 8 (11.8%) 100% 0.003 ≥ 35% Raghu G. et al. N Engl J Med. 2004;350:125-133
  82. 82. Physiologic Endpoints 35 75 Mean Percent Predicted FVC 30 Mean A-a Gradient (mm Hg) Mean A-a Gradient Mean % Predicted FVC 70 25 65 20 15 60 10 55 5 50 0 0 12 24 36 48 60 72 0 12 24 36 48 60 72 Week Week 50 Mean % Predicted DLco Mean Percent Predicted DLco 45 IFN γ-1b 40 35 Placebo 30 *Week 48 endpoint, P = NS 25 0 12 24 36 48 60 72 Week Raghu G, et al. N Engl J Med. 2004;350:125-133
  83. 83. Ziesche 1999 Raghu 2004 FVC (% predicted) 67 ± 7 / 68 ± 11 FVC (% predicted) 64 ± 11 / 64 ± 11
  84. 84. Ziesche R et al. N Engl J Med 1999; 341: 1264-9
  85. 85. INSPIRE trial (International Study of Survival Outcomes in IPF With Interferon Gamma-1b): STOPPED FOR LACK OF EFFICACY. • 800 patients with IPF/UIP • Randomized, multinational, double-blind, placebo-controlled trial • randomization 2:1 - IFN γ-1b:placebo • Inclusion criteria: - 55%≤ FVC ≤ 90%, 35% ≤ DLco ≤ 90% • Duration of the trial: 2 years
  86. 86. N Engl J Med 2005; 353: 2229-42
  87. 87. N Engl J Med 2005; 353: 2229-42
  88. 88. The aims of the present study were to evaluate: • Whether a coagulation disorder occurs in IPF patients. • Whether the administration of anticoagulant agents has a beneficial effect on the survival of patients with IPF. Kubo H et al. Chest. 2005;128: 1475-1482
  89. 89. KAPLAN-MEIER SURVIVAL ESTIMATE BETWEEN THE NONANTICOAGULANT GROUP AND THE ANTICOAGULANT GROUP IN REGARD TO OVERALL SURVIVAL Kubo H et al. Chest. 2005;128: 1475-1482
  90. 90. King T.E. et al. Am J Respir Crit Care Med. In press
  91. 91. FIBROSI POLMONARI • Nosografia e definizioni • Diagnosi • Terapie • Nuovi farmaci
  92. 92. Boehringer Ingelheim BIBF 1120 (1199.30 Study)
  93. 93. • Modello di rete diffusa • Supporto informatico • Registrazione obbligatoria a scopi assistenziali • Collegamento con Centro di Coordinamento Regionale • Collegamento con ISS • Aggiornamento elenco malattie (collaborazione Sanità Pubblica-Associazioni Scientifiche) • Raccolta di dati essenziali • Scheda paziente + scheda criteri diagnostici • Piano terapeutico informatizzato • Comitato Tecnico-Scientifico
  94. 94. • Sistema necessario e sufficiente per attivare un Registro Nazionale sulle Malattie Rare dell’ Apparato Respiratorio • Raccolta di dati estensiva per obbligatorietà della registrazione ottimale per studio epidemiologico • Identificazione “bottom-up” dei Centri di riferimento in base alla effettiva attività • Omogeneizzazione e razionalizzazione percorsi diagnostici e terapeutici • Controllo congruità diagnosi e terapia • Possibilità di Registri per singola patologia o gruppi di patologie con finalità specifiche
  95. 95. Obiettivi generali 1. Organizzazione di una Rete diffusa delle Malattie Rare con validazione ed accreditamento delle attività dei nodi della Rete 2. Ottimizzazione dei percorsi diagnostici, terapeutici ed assistenziali 3. Informazione rivolta ad operatori ed utenti 4. Formazione 5. Ricerca ed innovazione 6. Miglioramento della qualità di vita dei pazienti
  96. 96. Formazione • Compilatori della scheda di segnalazione CSI • Corsi per operatori sanitari coinvolti nella diagnosi e nella gestione del malato progetto malattie neurologiche dell’adulto • Diffusione delle problematiche delle malattie rare nei corsi di laurea ad indirizzo sanitario Università di Torino • Master sulle malattie rare Università di Torino • Corsi di aggiornamento rivolti a medici di base ed ai pediatri di libera scelta • Convegni periodici a valenza locale, regionale
  97. 97. Obiettivi generali 1. Organizzazione di una Rete diffusa delle Malattie Rare con validazione ed accreditamento delle attività dei nodi della Rete 2. Ottimizzazione dei percorsi diagnostici, terapeutici ed assistenziali 3. Informazione rivolta ad operatori ed utenti 4. Formazione 5. Ricerca ed innovazione 6. Miglioramento della qualità di vita dei pazienti
  98. 98. Ricerca e innovazione • Promozione dello sviluppo di attività consortili pluridisciplinari: – ricerca applicata a problematiche clinico assistenziali – identificazione e diffusione di quot;consensus statementquot; • Malattie rare indicate dal tavolo tecnico-scientifico come di interesse prioritario per il Sistema Sanitario Regionale.
  99. 99. La ricerca e le malattie rare TIPOLOGIA OBIETTIVI • Ricerca di base • Miglioramento della • Ricerca clinica conoscenza • Ricerca epidemiologica • Miglioramento della • Studi clinici di fase 2 e 3 gestione clinica • Formazione • Divulgazione
  100. 100. GRUPPI DI RICERCA SULLE MALATTIE RARE Attivazione di “gruppi” o “consorzi” di ricerca costituiti in funzione di progetti basati su di un modello organizzativo omogeneo: • Individuazione dei settori critici (problem/patient oriented) • Informazione e coinvolgimento della Regione (rete, etc.) • Ampio coinvolgimento di esperti dell’argomento • Approccio multidisciplinare / multicentrico • Plasticità strutturale ed organizzativa (attivazione di sub- progetti nel contesto del progetto principale) • Coordinamento delle attività dei partecipanti • Interazione tra più “gruppi” e “consorzi” regionali • Interazione con gruppi nazionali ed internazionali (“task forces” delle Società Scientifiche)
  101. 101. Gruppo di Studio Piemontese sulla Ipertensione Polmonare Diffusione, condivisione ed applicazione di linee guida internazionali
  102. 102. Cardiologo Suprogetto sul test da sforzo Cardiochirurgo Epidemiologo Gruppo di studio Sulla PAH Gruppo di studio Genetista Sul polmone nelle CVD Immuno e atologo - m Gruppo di studio Sulla APS Internista Pneumologo Radiologo Reumatologo
  103. 103. Obiettivi generali 1. Organizzazione di una Rete diffusa delle Malattie Rare con validazione ed accreditamento delle attività dei nodi della Rete 2. Ottimizzazione dei percorsi diagnostici, terapeutici ed assistenziali 3. Informazione rivolta ad operatori ed utenti 4. Formazione 5. Ricerca ed innovazione 6. Miglioramento della qualità di vita dei pazienti
  104. 104. Miglioramento della qualità di vita • Contatti con le associazioni di volontariato da parte del Centro Regionale di Coordinamento al fine di recepire le principali domande assistenziali e sociali dei pazienti e delle famiglie.
  105. 105. • Prof. Dario Roccatello ASL4 / CMID • Dr. Simone Baldovino Regione Piemonte • Drssa. Maria Maspoli • Dr. Luca Gagliardi ASO San Luigi • Drssa. Lorena Mercante Università di Torino • Tutti i Colleghi del “Tavolo Tecnico Scientifico” • Tutti i Colleghi del Gruppo di Lavoro sulle Malattie Rare della Regione Piemonte (“Gruppo degli Autoconvocati”)
  1. A particular slide catching your eye?

    Clipping is a handy way to collect important slides you want to go back to later.

×