Lala roberto endocrinopatie periferiche-torino gennaio 2011-14° convegno patologia immune e malattie rar
Upcoming SlideShare
Loading in...5
×

Like this? Share it with your network

Share

Lala roberto endocrinopatie periferiche-torino gennaio 2011-14° convegno patologia immune e malattie rar

  • 1,833 views
Uploaded on

 

  • Full Name Full Name Comment goes here.
    Are you sure you want to
    Your message goes here
    Be the first to comment
    Be the first to like this
No Downloads

Views

Total Views
1,833
On Slideshare
1,833
From Embeds
0
Number of Embeds
0

Actions

Shares
Downloads
5
Comments
0
Likes
0

Embeds 0

No embeds

Report content

Flagged as inappropriate Flag as inappropriate
Flag as inappropriate

Select your reason for flagging this presentation as inappropriate.

Cancel
    No notes for slide

Transcript

  • 1. ENDOCRINOPATIE PERIFERICHE: IPERFUNZIONE SURRENALICA IL PAZIENTE PEDIATRICO Roberto LalaSCDU Endocrinologia e Diabetologia Pediatrica, Università di Torino, OIRM.
  • 2. REGOLAZIONE DELL’ASSE IPOTALAMO-IPOFISI-SURRENE IPOTALAMO-IPOFISI- corteccia - Ippocampo + amigdala Neuro- Neuro- trasmettitori - ipotalamo CRH AVP + ipofisi - ACTH Cortisolo + Neuropeptidi Immuno- Immuno- trasmettitori + Corteccia surrenale - Sistema immune Cortisolo + Cortisolo
  • 3. STRESS IN ETA’ PEDIATRICA: MINACCIA ALL’OMEOSTASIRisposta allo stress: neuroendocrina e comportamentale i cuiprincipali effettori sono:centrali perifericiCRH AVP α MSH β endorfina norepinefrina epinefrina cortisoloEsposizione ad elevati livelli in età pediatrica può condurread alterazioni nell’infanzia, adolescenza ed età adulta :SNC +funzione funzione - - sistema - + GH TSH endocrine cortisolo - funzioneamigdala ippocampo dopaminergico LH FSH immunitaria mesocorticolimbicoPaura Disturbi Distimia Ridotta crescita,eccessiva cognitivi ritardo puberale Alterazioni Alterazioni Sindrome Alterazioni comportamentali endocrine metabolica immunitarieLa suscettbilità riconosce fattori genetici prevalenti. Charmandari Horm Res 2003
  • 4. GLICOCORTICOIDI E FUNZIONE COGNITIVA IN RAPPORTOAL GRADO RELATIVO DI OCCUPAZIONE DEI RECETTORI POTENZIAMENTO FUNZIONALE LIVELLO PERFORMANCE COGNITIVA OTTIMALE RM RG RM: recettori dei mineralcorticoidi RG: recettori dei glicocorticoidi RM RG RM RG DISFUNZIONE recettori occupati recettori liberi LIVELLI CIRCOLANTI DI GLUCOCORTICOIDI Da Herbert J , J Neuroendocr 2006
  • 5. EFFETTI DELLO STRESS CRONICO SU TESSUTO ADIPOSOOSSO E METABOLISMO MUSCOLARE GH - cortisolo - Steroidi sessuali - +- + -+ Adiposità Massa ossea viscerale e muscolare
  • 6. Glicocorticoidi e osso NEOFORMAZIONE RIASSORBIMENTO N° degliosteoblasti °degli osteoblastiOsteoclastogenesi Osteoblastogenesi RANK- RANK-L e CSF-1 CSF- Alterata differenziazione Osteoprotegerina Apoptosi degli osteoblasti maturiCollagenasi Funzione degli osteoblastiN° degliosteoclasti °degli osteoclasti Sintesi di collageno Segnali osteoblastici Espressione di Cbfa-a Cbfa- Apoptosi degli osteoclasti Sintesi di IGF1 Shifting del legame TGF-b TGF-
  • 7. SINDROME DI CUSHING : QUADRI CLINICISindrome metabolica BambiniObesità o guadagno di peso 92%Ipertensione 63Ipercoagulabilità 46Alterazioni endocrineRitardo di crescita/ di maturazione scheletrica 84Pubertà tarda o arresto dei fenomeni puberali 60Osteopenia 74Alterazioni comportamentaliDepressione/Labilità emotiva 44Affaticamento 67Pletora Altri sintomi 46Acne/Irsutismo 46Striae 36Cefalea 26
  • 8. SINDROME DI CUSHING LA DIAGNOSI Confermare l’ Ipercortisolismo / Sindrome di Cushing • Cortisolo libero urinario (UFC) / 24 ore > 830 nmol/24 h (300 mcg/24 h)Bassa sensibilità e specificità, valori fluttuanti, raccolta va ripetutaUFC per 4 volte > v.n. = diagnosi di Cushing quasi certa
  • 9. SINDROME DI CUSHING LA DIAGNOSI Confermare l’ Ipercortisolismo / Sindrome di Cushing • Cortisolo sierico di mezzanotte > 207 nmol/L ( > 7.5 mcg/dl)Se il paziente E’ SVEGLIO, unvalore > 207 nmol/L FA DIAGNOSIdi CUSHING (ma con questo cutoff perdo il 7% di forme miti)
  • 10. SINDROME DI CUSHING LA DIAGNOSI Confermare l’ Ipercortisolismo / Sindrome di Cushing• Cortisolo sierico >140 nmol/L (>5 mcg/dl) dopo 1 mg di desametasone3 – 8% falsi negativi30% falsi positivi
  • 11. SINDROME DI CUSHING DEFINIZIONE ECCESSO di GLICOCORTICOIDICushing periferico ipercortisolismo primario (ipersecrezione dicortisolo ACTH-indipendente)Morbo di Cushing ipercortisolismo secondario (ipersecrezione dicortisolo dipendente da ipersecrezione ipofisaria di ACTH)Secrezione ectopica di ACTH ipercortisolismo secondario (asecrezione paraneoplastica di ACTH o CRH)Cushing iatrogeno somministrazione esogena a dosi iatrogeno:sovrafisiologiche di glicocorticoidi o di ACTH
  • 12. SINDROME DI CUSHING LA DIAGNOSI Stabilire l’origine dell’ipercortisolismo Dosaggio dell’ACTH < 1.1 pmol/L (5.5 pg/ml) > 3.3 pmol/L (16.5 pg/ml) in 2 o + occasioniSindrome di Cushing Sindrome di CushingACTH-ACTH-INDIPENDENTE ACTH- ACTH-DIPENDENTE
  • 13. SINDROME DI CUSHING EZIOLOGIA FORME ACTH-DIPENDENTI ACTH-Morbo di Cushing:Adenoma ipofisario ACTH-secernenteIperplasia ipofisariaSecrezione ectopica:Sindrome da ACTH ectopicoSindrome da CRH ectopicoSomministrazione esogena di ACTH
  • 14. SINDROME DI CUSHING ACTH - INDIPENDENTE Imaging del surrene con TC + -Neoplasia CS Iperplasia micronodulare (3 casi/milione/anno < 20 anni) (PPNAD, Carney Complex)Carcinoma del surrene IatrogenoIperplasia macronodulare TC surrene: fornisce la miglior risoluzione dell’anatomia surrenalica MA…nel 30% dei Cushing ACTH-indipendenti è negativa; negli ACTH-dipendenti posso rilevare surreni bilateralmente ipertrofici
  • 15. SINDROME DI CUSHING PERIFERICA EZIOLOGIA FORME ACTH- ACTH- INDIPENDENTICushing periferico (aspetti anatomopatologici)Adenoma surrenalicoCarcinoma surrenalicoIperplasia surrenalica macronodulare ACTH-indipendente (ACTHIndependent Macronodular Adrenal Hyperplasia)Iperplasia surrenalica primitiva pigmentata micronodulare (PrimaryPigmented Nodular Adrenal Disease)
  • 16. SINDROME DI CUSHING NOSTRA CASISTICA Anni 1990-2010: 20 casi 1990- Morbo di Cushing 5 casi Sindrome di Cushing:5 Femmine (età media 15.2 aa, range 14.7-16.1) 14.7- 5 casi di origine neoplastica5 Microadenomi Ipofisari (Età media 2.5 aa, range 0.9-6.7) (di cui 1 mutazione R201H del gene 4 F: Neoplasia corticosurrenalica GNAS 1) steroido- steroido-secernente 1 M: Carcinoma surrenalico 5 metastatizzato Sindrome di Cushing: 3 casi di origine non neoplastica 5 3 (Età media 5.2 aa, range 0.8-13.9) Cushing ectopico 1 F e 1 M: sindrome di McCune-Albright 2 (sindrome di Cushing transitoria nel 2 casi età 3 anni e 14 anni primo anno di vita) 1 neoplasia pancreatica 1 F: Iperplasia Micronodulare Primitiva 1 forma ciclica del Surrene
  • 17. DIAGNOSIS and TREATMENT of CUSHING DISEASE in CHILDREN M.O. Savage (London) Dai dati della Letteratura su 398 casiCAUSA Età media diagnosiCushing disease 14.1 anniPPNAD 13 anniEctopic ACTH 10.1 anniAdrenocortical tumours 4.5 anniHyperplasia in MAS 1.2 anni Casistica di M. Savage Londra 19.5.0936 Disease F 12: M 24 12.3 yrs (range 5.7-17.8, iprepuberi sono tutti M)7 PPNAD F 3: M 4 12.76 Tumori surrene1 ectopico 1 iatrogeno
  • 18. NOSTRA CASISTICA Anni 1990-2006 1990- psicosindrome organica ipertensione arteriosa irsutismoritardo/arresto di pubertàritardo/arresto di crescita eccesso ponderale 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Ipercortisolismo Iperandrogenismo Adolescenza I-IIa infanzia Morbo di Cushing Tumori surrenalici MAS/PPNAD
  • 19. SINDROME DI CUSHING ACTH - INDIPENDENTE Imaging del surrene con TC + Neoplasia CS La paziente alla diagnosiFemmina di 1.4 anni alla diagnosiNeoplasia corticosurrenalica secernentecortisolo, androgeniTrattamento chirurgico del tumoreprimitivoNon recidive, non MTSFollow up 14.4 anniUltima valutazione EC 15.8 HSDS -1BMI 29.5 libera da malattia
  • 20. SINDROME DI CUSHING ACTH - INDIPENDENTE Imaging del surrene con TC + Neoplasia CSCriteri di malignità:-peso > 100 g-iperattività mitotica, invasione vascolare-estensione della necrosi tumorale-elevati livelli immunoistochimici di Ki-67-riscontro di metastasi (unico criteriocerto in Pediatria)
  • 21. SINDROME DI CUSHING ACTH - INDIPENDENTE Imaging del surrene con TC + Neoplasia CSMaschio di anni 5.4 alla diagnosiCarcinoma surrenalico metastatizzato(polmone, fegato)Ipersecrezione di cortisolo, androgeniTrattamento chirurgico del tumore primitivoTrattamento medico con mitotane per 5 anniTrattamento medico con rosiglitazone per 6mesiDeceduto dopo 9 anni di follow-up Ginecomastia in trt con Mitotane
  • 22. CASO CLINICOG.F. maschio nato nel 1995Anamnesi patologica remota :negativa.Nel 5/2000 : portato in PS per dolore addominale , dove viene consigliatavisita auxologica e dosaggi ormonali per la presenza di modesta acne e peluriapubica , che non verranno eseguiti .7/2000: segnalata aumento velocità di crescita e delle dimensioni del pene.8/2000 trauma addominale = P.S: dove si riscontra massa addominaleEsame obiettivo :Età cronologica : 5 anni 4/12Altezza = 128 cm ( > 97 ° centile ) Peso = 22.2 KgAcne al volto ; Età ossea = 7 anni ; Peluria pubica iniziale , pene con note diattivazione
  • 23. Indagini eseguite Ecografia addominale : Formazione espansiva in ipocondrio sx di 14x10 cmverosimilmente riferibile in prima ipotesi a T. di Wilms . RMN addome : loggia surrenalica sx formazione espansiva di circa 24x11x10cm di diametro max a margini netti e contorni in parte bozzuti , che supera lalinea mediana e disloca , senza in apparenza infiltrarli , i grossi collettori vascolariaddominali . La struttura è di aspetto solido con aree di aspetto necrotico-colliquativo ; sembra presentare una pseudocapsula con netto coinvolgimentodelle strutture renali di dx . Esami di laboratorio 17OH P cortisolo DHEAS Testost. A4 Aldost. PRA ACTH NSE (0.7-3) (0.6-4) 4.72 16.8 37.9 0.92 4.48 1034 6.57 39 175,7 Cataboliti urinari degli androgeni : aumentati TAC torace : MTS polmonari Scintigrafia total boby con I-123 MIBG : negativa
  • 24. STADIAZIONEIn base alla classificazione TMNStadio I : T1 ( tumore di dimensioni < 5 cm , senza invasività locale); N0; M0Stadio II T 2 ( tumore di dimensioni > 5 cm , senza invasione ; N0;M0Stadio III T3 ( tumore di qualunque dimensione , con invasionelocale ma non agli organi adiacenti ; )N0, M0 oppure T1oT2 N 1(linfonodi regionali pos) M0.Stadio IV T3 o T4 ( qualunque dimensione ma con infiltrazionedegli organi adiacenti) N 1 M0 oppure qualunque T , qualunque Nma M1 ( MTS a distanza )
  • 25. Istologico :neoplasia costituita da cellule ad ampio citoplasma ,nucleo voluminoso, ricca di trama vascolare , con presenza dimostruosità citologiche . La neoplasia infiltra il parenchimarenale.Linfonodo ilare no MTS. In base al peso della neoplasia (> 500 gr) , elevato indice mitotico , apoptosi ed infiltratività acarico del rene depongono per CARCINOMA SURRENALICO
  • 26. Carcinoma surrenalico :problematiche Tipo di terapia : chirurgica e/o chemioterapia . Dosaggio del mitotane Effetti collaterali della terapia con mitotane Monitoraggio del trattamento
  • 27. TERAPIA 1) Chirurgica : nefrectomia sx e piccola resezione della coda del pancreas . 2) CT ( Etoposide, Doxurobicina e Cisplatino) 3) Mitotane 0.1-0.5 mg/kg/die o 1-2 gr/dieImportante monitorizzare i livelli dimitotanemia tra 14-20 mg/dl
  • 28. EFFETTI COLLATERALI HEMATOLOGIC EFFECTS : LEUKOPENIA CARDIOVASCULAR : ORTHOSTATIC HYPOTENSION and HYPERTENSION CENTRAL NERVOUS SYSTEM EFFECTS DEPRESSION manifested by LETHARGY, somnolence, as well as VERTIGO;BRAIN DAMAGE may develop with prolonged dosage .DECREASED MEMORY ENDOCRINE EFFECTS : adrenal insufficiency GYNECOMASTIA GASTROINTESTINAL : ANOREXIA, NAUSEA and VOMITING . HYPERSIALORRHEA LIPID ABNORMALITIES hyperlipoproteinemia with elevation of serum cholesterol and triglycerides and increases in beta or pre-beta lipoprotein HYPOTHYROIDISM KIDNEY/GENITOURINARY HEMORRHAGIC CYSTITIS and RENAL IMPAIRMENT are reported as adverse effects of mitotane LIVER OCULAR EFFECTS : BLURRED VISION, DIPLOPIA, LENTICULAR OPACITIES and RETINOPATHY DERMATOLOGIC EFFECTSFonte di informazione :http://icaro.medfarm.unito.it/mdxdocs/
  • 29. SINDROME DI CUSHING CAUSE GENETICHEMalattia Tumori e manifestazioni associati Geni coinvolti Tumori sporadiciS. di Li - Sarcoma dei tessuti molli p 53 (17p13) Mutazione germinale di p53 in CCS pediatriciFraumeni Tumori mammari hCHK2 sporadici Tumori cerebrali Mutazione somatica di p 53 in CCS Leucemia Perdita allelica di 17p13 in CCS Carcinoma corticosurrenale (CCS)S. di Onfalocele p57kip2 (CDKN1C) (difetto genetico) Perdita allelica di 11p15 LOHBeckwith-Beckwith- Macroglessia KCNQ10T (difetto epigenetico) IGF –II sovraespressoWiedemann Macrosomia H19 (difetto epigenetico) Emi- Emi-ipertrofia 11p15 alterazione di un locus Tumore di Wilms IGF- IGF-II sovraespressione Carcinoma corticosurrenaleMEN1 Pancreas endocrino Menin (11q13) Rare mutazioni di Menin in tumori sporadici della Ipofisi corteccia surrenale Paratiroidi Frequente perdita allelica di 11q13 in ACC Adenomi della corteccia surrenalica, iperplasia, rari carcinomiComplesso PPNAD PRKAR1A (17q22-24) (17q22- PPNAD sporadica: mutazione germinale de novo diCarney Adenomi secernenti GH e PRL Altri loci? PRKAR1A Tumori tiroidei (2p16) Adenoma della CS secernente: mutazioni somatiche di Tumori testicolari (LCCSCT) PRKAR1A Cisti ovariche Adenomi e carcinomi sporadici della corteccia surrenalica: perdita allelica di 17q22-24 17q22- Lentiggini a tipica distribuzione Mixoma cardiaco Schwannoma melanocitico
  • 30. Complesso Carney
  • 31. Complesso CarneyCriteri diagnostici Lentiggini pigmentate a distribuzione tipica ( labbra, congiuntiva, mucosa vaginale e peniena) Mixoma cutaneo e mucoso Mixoma cardiaco Mixomatosi mammaria PPNAD (Primary pigmented nodular adrenocortical disease) Acromegalia con adenoma GH secernente LCCSCT ( Large cell calcifying Sertoli cell tumor) Carcinoma tiroideo o multipli noduli tiroidei in giovani pazienti Schwannoma melanotico xanomatoso Multipli Blu nevus Multiplo adenoma duttale mammario OsteocondromixomaCriteri supplementari : Parente di I grado affetto Mutazione inattivante del gene PRKAR1A
  • 32. Complesso Carney : aspetto macroscopico del surrene
  • 33. S. di Becwith-Wiedemann
  • 34. S. di Becwith-WiedemannCriteri diagnostici Macrosomia Onfalocele/ Poliidramnios Macroglossia Visceromegalia Ernia diaframmatica Emiipertrofia Difetti cardiaci Solchi nel lobo auricolare Iperplasia delle insule pancreatriche con iperinsulinismo neonatale Rischio a lungo termine di tumori addominali ( T. di Wilms ,epatoblastoma, Neuroblastoma, carcinoma corticale surrenalico)Eziologia : anomalie strutturali del CR 11p15.5 con disomia uniparentalepaterna.
  • 35. S. di Becwith-Wiedemann : aspetto microscopico e macroscopico del surrene
  • 36. MEN 1Criteri diagnostici Iperplasia delle paratiroidi ( 90 %) Tumori insulari (40-60 %) Tumori pituitarici ( 10-60%) Tumori adrenocorticali bilaterali NON funzionanti ( 30 %)Eziologia:Eziologia Mutazioni inattivanti del gene MEN 1 conalterazioni dell’attività della menina
  • 37. S. di Li-Fraumeni Li-Criteri diagnostici ( Birch 1994) : un probando con qualsiasi carcinoma infantile oppuresarcoma, tumore cerebrale , tumore della corteccia surrenalicadiagnosticato sotto i 45 anni. Un parente di I o II grado con tipica S. di Li-Fraumeni (sarcoma, carcinoma mammario, tumore cerebrale, tumoredella corteccia surrenalica ad ogni età ) E: un altro parente di I o II grado con qualsiasi tipo dicarcinoma sotto i 60 anni di etàEziologia : mutazione del P53 , gene onco soppressorelocalizzato sul CR17p13.
  • 38. Sindrome di McCune Albright :quadro clinicoChiazze cutanee caffè-latteDisplasia fibrosa ossea Endocrinopatie: pubertà precoce periferica noduli tiroidei iperfunzionanti ipersecrezione di GH iperfunzione surrenalica autonoma ipofosforemia Altre manifestazioni :iperplasia del timo epatopatia scompenso cardiaco
  • 39. Proteina G e ciclo GTPasico proteina G in stato di riposo βγ GDP α P1 GTP Interazione ormone ( I°messaggero) * recettore idrolisi GDP GTP α + βγ proteina G in stato attivo 2° messaggero effetto sull’ attività cellulare
  • 40. Ormoni proteici che utilizzano la proteina G per latrasmissione del messaggio ormonale dal recettorecellulare al 2° messaggero intracellulare Ormoni Proteina G CRF GSα ACTH GSα TSH GSα / Gqα GHRH GSα LH GS α / G q α FSH GSα / Gqα Vasopressina GSα / Gqα Catecolamine GSα Glucagone GSα PTH GSα / Gqα Calcitonina GSα / G i / Gqα
  • 41. SINDROME DI CUSHING MASIPOPLASIA MUSCOLI TEMPORALIs. di Cushing ACTH-indipendenteTC: iperplasia surrenalicabilateraleTrattamento medico conketoconazolo per 6 mesiDopo la sospensione delketoconazolo, non ripresa delCushing: involuzione surrenefetaleA 14 mesi: pubertà precoceperifericaDiagnosi di MAS confermatageneticamenteFollow up 17 anni La bambina alla diagnosi (8 mesi)
  • 42. SINDROME DI CUSHING La TERAPIA MEDICA (1)A. INIBITORI DELLA STEROIDOGENESI SURRENALICA• β Ketoconazolo: inibisce 11β-OHasi, 17OHasi, 18OHasi; dose terapeutica 600-1200 mg/die in 2 somministrazioni; > effetti collaterali: epatotossicità• Mitotane: inibisce il β clivaggio della catena laterale e la 11β-OHasi; dose 0.1-0.5 mg/kg/die o 1-3 gr/die; eff. coll: epatotossicità, disturbi neurologici, ginecomastia Monitoraggio: Mitotanemia v.n. 14-20 mg/dl• β Metopirone: inibisce la 11β-OHasi; dosi 500 mg – 6 gr/die in 3-4 somministrazioni; > effetto collaterale: iperandrogenismo• Aminoglutetimide: inibisce il clivaggio della catena laterale tra colesterolo e pregnenolone; dose 1 gr/die; > effetti collaterali: rash, febbre• Etomidato: anestetico con meccanismo d’azione simile al ketoconazolo, ma più potente; dosi 1.6-2.4 mg/ora e.v. nei pazienti che non assumono terapie orali
  • 43. La TERAPIA MEDICA (1) 2) Dopamino-agonisti: Bromocriptina: dosi 2.5 mg/die, > effetti collaterali: nausea, ipotensione, uso molto limitato nel Cushing; Cabergolina: dosi 1-2 mg x 12 mesi 3) Analoghi della Somatostatina (ligandi dei recettori della Somatostatina): OctreotideC. ANTAGONISTI DEI RECETTORI DEGLI ORMONI SURRENALICI1) Mifepristone (RU-486) (5-25 mg/kg/die in 2 somministrazioni x 1-12 mesi)1) Acido Retinoico γ2) Ligandi del PPAR-γ: tiazolidinedione: Rosiglitazone (150 mg/kg/die o 4-8 mg/die)
  • 44. LE CONCLUSIONI Peculiarità del Cushing pediatricoMalattia raraPuò sottendere malattie genetiche più complesseGuarigione non sempre possibile, talora incompleta, spesso lentaFrequenti le recidive/ricorrenzeLa guarigione radicale può lasciare disabilitàTrattamenti sperimentali/ non tarati sulla pediatriaProblemi etici nel counselling (prevenzione anti-neoplastica) e nelle anti-scelte terapeutiche non codificate