Gregorini Gina Torino 13° Convegno Patologia Immune E Malattie Orfane 21 23 Gennaio 2010 [Modalità Compa
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Gregorini Gina Torino 13° Convegno Patologia Immune E Malattie Orfane 21 23 Gennaio 2010 [Modalità Compa Gregorini Gina Torino 13° Convegno Patologia Immune E Malattie Orfane 21 23 Gennaio 2010 [Modalità Compa Presentation Transcript

  • 13 °Convegno Patologia Immune e malattie orfane Torino 21-23 Gennaio 2010 AGGIUNTA DI RITUXIMAB (RTX) ALLA TERAPIA DI MANTENIMENTO CON STEROIDE E METHOTREXATE NELLE RECIDIVE DI TIPO GRANULOMATOSO NELLA GRANULOMATOSI DI WEGENER (GW). Gregorini G, Jeannin G,Toninelli C, Lombardi D, Redaelli De Zinis L, Possenti S, Cancarini G. U.O. Nefrologia e Sezione di Nefrologia - A.O. Spedali Civili e Università di Brescia Servizio di Endoscopia respiratoria e laser terapia, Spedali Civili di Brescia, Brescia U.O. Otorinolaringoiatria e Sezione Otorinolaringoiatria, Spedali Civili e Università Brescia.
  • Tratto da: The Spectrum of Wegener's Granulomatosis and Disease Relapse Paul A. Bacon, M.D. N Engl J Med 352:330-332, January 27, 2005
  • Nella Granulomatosi di Wegener le lesioni granulomatose sono largamente dominanti sono più difficili da trattare presentano una forte tendenza a recidivare
  • il protocollo NIH “schema di Fauci” Ciclofosfamide orale 2 mg/kg continuata per almeno 1 anno dopo orale: la completa remissione dei sintomi clinici ridotta di 25 mg ogni 2/3 mesi discontinuata o mantenuta al dosaggio minimo in grado di impedire riacutizzazzioni Steroide: Steroide 1 mg/kg per os per 2-4 settimane, in 1-2 mesi 60 mg/dì alterni (scalo e sospensione in 6 mesi-1 anno) • elevata efficacia: remissione in > 90 % dei casi • recidive nella fase di riduzione o sospensione → terapie prolungate • effetti tossici della ciclofosfamide Hoffman GS et al. Ann Inten Med 1992116:488-498
  • EFFETTI TOSSICI dell’uso prolungato di ciclofosfamide Compromissione delle capacità di difesa e aumentato rischio infettivo in 73 pz (46%) 140 episodi di infezione con necessità di ospedalizzazione: - 6 episodi di PCP di 20 volte incidenza di Herpes Zoster Effetto di soppressione midollare (soprattutto sui leucociti) Urotossicità: - 35%: cistite emorragica - di 35 volte il rischio di K a cellule transizionali Disfuzione gonadica: 12-100% di sterilità permanente femminile e maschile Oncogenità: di 11 volte incidenza di linfomi sindrome mielodisplastica → neoplasia conclamata neoplasie cutanee Hoffman GS et al. Ann Inten Med 1992116:488-498
  • Studio condotto in Danimarca 293 pazienti dimessi con diagnosi di G. di Wegener dal 1977 Confronto con Danish Cancer Registry pazienti seguiti dalla diagnosi fino alla morte/emigrazione o fino a Dicembre 2003 RISULTATI: SIR* 95% IC Cancro 2.1 1.5 - 2.7 LMA 19.6 4.0- 5.7 6.9 – 18.5 anni Tumore vescicale 3.6 1.2 - 8.3 dopo ciclofosfamide Tumore cutaneo (non melanoma) 4.7 2.8 - 7.3 * Standardized Indicence Ratio: osserved/expected * Non aumento nei pazienti mai trattati con ciclofosfamide o con dose cumulativa < 36 grammi
  • VASCULITI ANCA-POSITIVE: costruzione di nuovi schemi ANCA- terapeutici più articolati STUDIO NORAM (“non renal alternative treatment with metotrexate”) Il methotrexate può sostituire la ciclofosfamide? ciclofosfamide? Popolazione: Popolazione: pz. con nuova diagnosi di AASV sCreat alla presentazione < 150 uM/l no coinvolgimento critico di altri organi granulomatosi di Wegener: 94/100 pazienti Terapia: Terapia: terapia steroidea CICLOFOSFAMIDE per os 2 mg/kg/die tutti i farmaci scalati e randomizzazione a ricevere sospesi entro 12 mesi METOTREXATE per os 20-25 mg/sett 20-
  • VASCULITI ANCA-POSITIVE: costruzione di nuovi ANCA- schemi terapeutici più articolati Risultati (1): - Tempo di remissione: methotrexate vs. ciclosfosfamide -
  • VASCULITI ANCA-POSITIVE: costruzione di nuovi ANCA- schemi terapeutici più articolati Quale è il ruolo del methotrexate nella granulomatosi di Wegener? Farmaco di induzione della remissione in: - forme limitate - forma sistemica in fase precoce - forme senza rischio di morte o di perdita di funzione di organi Migliore candidato per il mantenimento della remissione nel trattamento continuativo a lungo termine Necessità di NUOVI TRIALS
  • PAZIENTI: PAZIENTI: 25 pazienti con malattia di grado lieve o moderato artro-mialgie, lesioni cutanee ma non gangrena, ENT, coinvolgimento oculare senza rischio di perdita del visus, METHOTREXATE infiltrati polmonari focali o noduli, GNRP con sCreat < 2 dall’inizio mg/dl 57 pazienti con malattia di grado severo CICLOFOSFAMIDE emorragia polmonare, GNRP, coinvolgimento del SN centrale o periferico, ischemia gastro-intestinale, METHOTREXATE coinvolgimento oculare a rischio di perdita del visus (solo se sCreat < 2 mg/dl) RISULTATI: RISULTATI: frequenza di remissioni uguale a quella dei protocolli basati su uso di ciclofosfamide eccellente sopravvivenza non tossicità relapses comuni (soprattutto nella fase di riduzione/sospensione ! solo 7/49 in corso di Methotrexate) incrementale morbidità permenente Terapia a lungo termine con Methotrexate per i pz che hanno avuto relapses
  • VASCULITI ANCA-POSITIVE: quale ruolo della ANCA- terapia antibiotica nella Granulomatosi di Wegener? I pz con Granulomatosi di Wegener I pz con Granulomatosi di Wegener trattati portatori cronici nasali di Stafilococco con cotrimoxazolo vs placebo per 24 mesi Aureus presentano un’aumentata presentano una significativo minor numero frequenza di recidive. di recidive
  • Terapia di mantenimento della Granulomatosi di Wegener dopo la fase di induzione terapia continuativa con MTX e steroide con molto lenta riduzione delle dosi fino a mantenimento a dosaggio minimo (MTX 5-7.5 mg/sett;steroide 20 mg /sett) a partire dal 2005 se in corso di terapia con MTX e steroide sviluppo di relapse granulomatoso Rituximab
  • PAZIENTI E METODI Pazienti con GW e recidiva prevalentemente granulomatosa Schema terapeutico previsto: RTX: 1 dose/settimana di 375 mg/m2 x 4 settimane + Steroide: mantenimento della dose in atto o transitorio incremento: dose media iniziale 19 mg/die (range 7,5-37,5) + Immunosoppressore: mantenimento di methotrexate(MTX) o azatioprina(AZA)
  • Pazienti Trattati - 18 totali - 2 con follow up breve - 1 paziente trattato all'esordio (dopo lobectomia polmonare) Ciclo di RTX Completo: 15 pazienti Parziale: 2 pazienti solo 2 somministrazioni (ipogammaglobulinemia preesistente) 1 paziente un’unica somministrazione Steroide ed immunosoppressore Invariati: 7 pazienti ↑ prednisone (max 0,5 mg/Kg): 5 pazienti ↑ immunosoppressore: 1 pazienti ↑ prednisone ed immunosoppressore: 5 pazienti MTX 13 pazienti dose media 15,9 mg/w (range 7,5-25) AZA 2 pazienti dose media 112.5 mg/die (range 75-150) Ciclosporina + MTX 1 paziente dose 150 mg/die (tx rene) solo steroide 2 pazienti
  • Caratteristiche Dei Pazienti Pazienti 18 Sesso (M/F) 9/9 M ± DS range Età (anni) 47,4 ± 19,3 16-79 Mesi dalla diagnosi di GW 97,7 ± 63,7 0- 228 Recidive/paziente 3,1 ± 2,5 0- 8 BVAS 2003 pre RTX 7,5 ± 3,6 4- 15 Follow-up post RTX (mesi) 24,4 ± 15,8 1- 48 Manifestazioni granulomatose Numero pz Noduli polmonari 8 Manifestazioni vasculitiche Numero pz Stenosi subglottica e/o bronchiale 2 Microematuria 4 Sindrome dell'apice orbitario 2 Porpora vasculitica 1 Rinite crostosa e/o sinusite 5 Pseudotumore orbitario 3 Porpora cutanea granulomatosa 1 Sintomi sistemici 6 necrotizzante Episclerite 2
  • Sintesi Dei Risultati Dopo RTX a) BVAS 2003 = 0 a 6 mesi: 13/14 (4 pz con FU inferiore a 6 mesi) b) Tempo medio per la remissione (mesi ± DS): 2,0 ± 2,0 (Range 0,5-6) c) PCR: negativizzata od ai limiti inferiori in 12/14 d) ANCA: 3/18 ANCA neg e PCR normale prima del trattamento 15/18 ANCA pos 3/15: negativizzati 5/15: ai limiti inferiori della norma 5/15: rimasti a livelli elevati 2/15: insufficiente FU Mancanza di correlazione fra livello degli ANCA post RTX e risposta clinica. e) Effetti collaterali severi: nessuno
  • Risultati Variazioni del BVAS 2003 16 BVAS pre RTX 14 BVAS a 3 mesi BVAS 12 BVAS a 6 mesi 10 8 6 4 2 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 Pazienti
  • RISULTATI 2 granulomi retro-orbitari ridotti di dimensioni (RMN) 2 lesioni infiammatorie intra/extracraniche ridotte di dimensioni (RMN) 2/6 noduli polmonari scomparsi (Rx/TC torace) 2/6 noduli polmonari ridotti di dimensioni 1/6 nodulo polmonare invariato - La risposta delle manifestazioni granulomatose al RTX è più lenta,continua oltre 6 mesi dopo la soministrazione del farmaco specie nelle lesioni nodulari polmonari e nei granulomi retro-orbitari. -Queste lesioni possono permanere a lungo radiologicamente di dimensioni pressoché invariate (o poco ridotte) anche in situazioni di remissione clinica (tessuto fibrotico/cicatriziale? Infiammazione locale subclinica?)
  • Risultati: Ritrattamento 4 pazienti ritrattati con successo 1 paziente ritrattato per eliminare lo steroide (gravissima osteoporosi)
  • CONCLUSIONI In questo studio: AGGIUNTA DI RITUXIMAB ALLA TERAPIA DI MANTENIMENTO Efficace nel controllo delle recidive granulomatose E' ipotizzabile che le differenze tra i nostri risultati e quelli della letteratura negli effetti del RTX sulla recidiva granulmatosa derivino da un effetto sinergico tra RTX e steroide ed immunosopressore