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Einaudi silvia endocrinopatie periferiche puberta precoce femminile-torino gennaio 2011-14° convegno pat
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Einaudi silvia endocrinopatie periferiche puberta precoce femminile-torino gennaio 2011-14° convegno pat

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  • 1. 14° Convegno patologia immune e malattie orfaneTorino, 20-22 gennaio 2011 Endocrinopatie periferiche PUBERTA’ PRECOCE FEMMINILE Silvia Einaudi Endocrinologia Pediatrica Ospedale Infantile Regina Margherita Torino
  • 2. SEGNI DI SVILUPPO PUBERALE ED ETA’ AL DI SOTTO DELLA QUALE IL SEGNO E’ DA CONSIDERARE “PRECOCE” MASCHIOVolume testicolare 4 ml <9 anniPeluria pubica stadio Ph2 <9 anni FEMMINABottone mammario B2 <8 anniPeluria pubica stadio Ph2 <8 anniMenarca <10 anni
  • 3. Gonadotropine FSH, LH LH/FSH > 1PUBERTA’PRECOCE GONADICENTRALE STEROIDI SESSUALI Sviluppo puberale precoce isosessuale
  • 4. Gonadotropine CAUSE FSH, LH PUBERTA’ PRECOCE GONADIPERIFERICA SURRENE STEROIDI SESSUALI Sviluppo puberale precoce iso o eterosessuale
  • 5. Caratteri clinici del telarca nella puberta’ precoce periferica
  • 6. PUBERTA’ PRECOCE PERIFERICA QUADRO CLINICOSviluppo puberale non consonante, nonrispecchia l’andamento fisiologico:-il menarca può essere il primo segno-il pubarca può essere il primo segno e puòessere più avanzato rispetto al telarca-possono essere presenti segni di virilizzazione
  • 7. CONSEGUENZE DELL’ATTIVAZIONE AUTONOMA OVARICA-Effetti auxologici sulla crescita ematurazione ossea-Effetti neuropsicologici della puberta’precoce-Effetti a lungo termine dell’iperestrogenismo
  • 8. TELARCA e MENARCA PRECOCI Acuta ESTROGENIZZAZIONE mammaria SEGNI CLINICI e dei genitali esterni VELOCITA’ di CRESCITA ACCELERATA ETA’ OSSEA NORMALE /AVANZATA 17-BETA-ESTRADIOLO NORMALE/ AUMENTATO LH/FSH SOPPRESSI DOPO LHRH ECOGRAFIA GENITOPELVICA e FOLLOW-UP CLINICO -ECOGRAFICO cisti follicolare S di Mc Cune tumore ovarico semplice AlbrightFORME TRANSITORIE FORME RICORRENTI- PERMANENTI
  • 9. CISTI OVARICA =raccolta di tipo prevalentemente liquido a carico dell’ovaio e dotata di parete propria , che in alcuni casi puo’ essere a contenuto anche solido e misto Cisti ovariche 2-5% della popolazione femminile < 8 anni Fra esse , cisti ovaricheCisti semplice Cisti complessa autonome 5-10% (Millar 1993) Pubertà periferica 4 casi su 200 cisti che non regrediscono spontaneamente (Piemkowski 2003)
  • 10. TRANSIZIONE DA FOLLICOLO ANTRALE A CISTI FOLLICOLARE IN RAPPORTO ALL’ETA’ FOLLICOLI ANTRALI CISTI FOLLICOLARI DIAMETRO DIAMETRO ETA’ (mm) (mm) REGRESSIONE SPONTANEANEONATALE 5-25 98% >25 2% 90% in 3 mesi mm. mm. 1-24 MESI 5-20 80% >20 3% 90% in 6 mesi mm. mm. 2-8 ANNI 5-10 68% >10 2% 89% in 6 mesi mm. mm.
  • 11. CASISTICA DI CISTI OVARICHE CHIRURGICHE
  • 12. Classificazione WHO delle parologie ovariche PATOLOGIA OVARICA (WHO) NEOPLASTICA (55%) NON NEOPLASTICA (45%) ALTRO TUMORI TUMORI DELLO TUMORI A (10%) EPITELIALI STROMA E DEI Luteinoma (10%) CELLULE CORDONI SESSUALI GERMINALI (60%) (20%) Ipertecosi Cisti semplice Cistoadenoma Cisti follicolare - sieroso Gonadoblastoma Teratoma Tumore a cellule - mucoso della granulosa Cisti del corpo luteo Tumori dei tessuti Disgerminoma Cistoadenocarcinoma Tumore a cellule molli Endometriosi - sieroso Carcinoma della teca - mucoso embrionale Tumori metastatici Flogosi Fibroma ovarico Yolk Sac Tumor Tumori non Cisti paraovariche classificabili Androblastoma Cisti da inclusione Coriocarcinoma Tumore a cellule lipoidee Sindrome di Poliembrioma Stein-Leventhal Tumori misti
  • 13. Tumore ovarico a cellule della granulosa tipo giovanile 1% dei tumori in età pediatrica 70 % dei casi si sviluppa puberta’precoce periferica 85% dei casi si rilevano elevati livelli di estrogeni e soppressi di gonadotropine (Cronje HS 1993) Descritti casi di puberta’precoce centrale dopo l’ asportazione del tumore (Dengg K 1993, Kukuvitis A 1995, Feilberg Jorgensen N 1998, Bas 2009) Rilevati polimorfismi del recettore per FSH (Bas F 2009) e mutazioni oncogene gsp (Villares- Fragoso 1998)
  • 14. CASO CLINICO A 6 mesi telarca , a 7 mesi peluria pubica, leucorrea EO Sviluppo mammario II - III stadio con areole intensamente iperpigmentate genitali nettamente iperemici , addome globosoEcografia addome :massa ovalare di 6 X 10 cm ad ecostrutturamistaTAC addome massa addominale di 7 X 10 cm con aree colliquateEs istologico tumore a cellule della granulosa , ad elevato indicemitotico
  • 15. Non recidive a sette anni dall’intervento
  • 16. GNAS1 GENE α (encoding Gsα protein, on 20q13.1)1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 R201H R201C Mutazioni di gran lunga più frequenti Weinstein LS et al. N Engl J Med 1991
  • 17. SEGNI CLINICI DI McCUNE ALBRIGHT SYNDROME (MAS) DISPLASIA CUTANEA GNAS1 GENE (Gsa protein, on 20q13.1) “café au lait” spots 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 R201H R201C ATTIVAZIONE PERSISTENTE Gs alpha-subunit PUBERTA’ PRECOCE PERIFERICA Telarca conIperpigmentazione areolare DISPLASIA Cisti ovariche FIBROSA POLIOSTOTICA aree cistiche Sclerosi base cranica
  • 18. Evoluzione clinica della puberta’ puberta’precoce periferica in ragazze MCAS Episodi sporadici a intervalli imprevedibili Possono avere lunghi periodi di quiescenza In alcune puberta’ precoce rapidamente progressiva frequenti flussi mestruali con accelerazione di crescita e maturazione ossea
  • 19. Matarazzo P et Al JPEM 2006
  • 20. OVARIAN FUNCTION IN ADOLESCENT AND YOUNG FEMALES WITH McCUNE-ALBRIGHT SYNDROME Case Menstrual Estradiol LH FSH Ovarian Endometrial dysfunction cysts hyperplasia 1. + + + - - - 2. + + + + + - 3. + - + + + + 4. - - - - - - 5. + + + + + + 6. + - + + - - 7. + + - - + - 8. + + - - + - 9. - - - - + + 10. - + - - - - Matarazzo P et Al JPEM 2006
  • 21. OVARIAN FUNCTION EVALUATION DURING FOLLOW UPCases Year Year Year Year Year 5 Year Year Year Year Year Year Year 8 1 2 3 4 7 8 9 10 11 12 1 L F L 2 F E E E I G 3 D N L L H 4 n.r. n.r N N N N 5 I n.r A L L A 6 n.r. n.r F n.r N N E N N 7 n.r. n.r n.r I B B n.r A I 8 n.r. n.r L N N N 9 n.r. L N N C G D N n.r L 10 n.r. n.r n.r n.r n.r N n.r N n.r N N N 11 N N N n.r n.r n.r N N L L LA estradiol >250 and LH+FSH <1 and cyst(s)B estradiol >250 and LH+FSH <1C estradiol >250 and cyst(s)D estradiol > 250 Histologic specimen ofE estradiol 100-250 and LH+FSH <1 and cyst(s) ovarian tissue in the twoF estradiol 100-250 and LH+FSH <1 patients submitted toG estradiol 100-250 and cyst(s)H LH+FSH <1and cyst(s) ovarian surgery showedI LH+FSH <1 granulose cellsL isolated cyst(s) proliferation with signs ofN normal n.r. not registered premature luteinization
  • 22. Terapia chirurgica: ovariectomia
  • 23. Ovarian cysts in MAS6-year old girl with MCA:serial pelvic ultrasonogramsat 2-week intervals.Breast development andvaginal bleeding coincided withthe enlargement of the ovariancyst.With the spontaneousregression of the large ovariancyst, the breasts regressed insize and vaginal bleedingceased. Consequence: If there are no severe signs of compression on adjacent organs, there is no rationale for ovariectomy! Kaplan & Grumbach 1990
  • 24. Anovularietà Terapia con LHRHLuteinizzazione agonistaprematura OvariectomiaIrregolare aspetto monolateraledell’endometrio “fuorifase” Normalizzazione dellaAmbiente endocrino funzione ovaricaanormaleInfertilità Gravidanza
  • 25. Terapia medica OBIETTIVI Ridurre gli effetti dell’iperestrogenismo STRUMENTI TERAPEUTICI Inibizione della PRODUZIONE di estrogeni Inibizione dell’ AZIONE RECETTORIALE degli estrogeni
  • 26. Terapia medica : inibitori dell’aromatasi1° generazione : testolattone Foster CM, Pescovitz OH, Comite F, Feuillan P, Shawker T, Loriaux DL, Cutler GB Jr. Testolactone treatment of precocious puberty in McCune-Albright syndrome. Acta Endocrinol (Copenh). 1985 Jun;109(2):254-7. Feuillan PP, Foster CM, Pescovitz OH, Hench KD, Shawker T, Dwyer A, Malley JD, Barnes K, Loriaux DL, Cutler GB Jr. Treatment of precocious puberty in the McCune-Albright syndrome with the aromatase inhibitor testolactone. N Engl J Med. 1986 Oct 30;315(18):1115-9. Feuillan PP, Jones J, Cutler GB Jr. Long-term testolactone therapy for precocious puberty in girls with the McCune-Albright syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 1993 Sep;77(3):647-51 Numero significativo di “non-responders” Scarsa compliance
  • 27. FIG. 1. Individual number of days of vaginal FIG. 2. Uterine and ovarian volumes bleeding (upper panel) and rates of skeletal throughout the 1-yr study maturation (lower panel) at baseline and 12 months The Aromatase Inhibitor Anastrozole Is Ineffective in the Treatment of Precocious Puberty in Girls with McCune-Albright Syndrome Jakub Mieszczak, Elizabeth S. Lowe, Paul Plourde and Erica A. Eugster J Clin Endocrinol Metab 2008;93:2751-2754Copyright ©2008 The Endocrine Society
  • 28. This pilot study of nine girls with MAS indicates that Mean {+/-} SD growth rate SDS, letrozole can be effective BA/CA, MOV, treatment for girls with and serum E in girls with MAS gonadotropin-indipendent before and during letrozole precocious puberty. treatment Our patients had decreased rates of growth and bone maturation and cessation or slowing of menses during therapy. However,although there was a significand decrease in ovarian volume over the first six months, the mean MOV tended to increase over the first and second year of treatment and cysts redeveloped in some girls. Letrozole Treatment of Precocious Puberty in Girls with the McCune-Albright Syndrome: A Pilot Study Penelope Feuillan, Karim Calis, Suvimol Hill, Thomas Shawker, Pamela Gehron Robey and Michael T. Collins .Copyright ©2007Clin Endocrinol Metab 2007;92:2100-2106 . J The Endocrine Society
  • 29. Tamoxifene treatment of precocious puberty in Mc Cune Albright Syndrome Results of a multicenter trial 1,4 Rate of skeletal growth 25 girls 2.9-10.9 years with MCAS 2.9- 1,2 studied for 1 year 1 18 had vaginal bleeding at baseline 0,8 7 had complete cessation 0,6 8 had a reduction 0,4 7 did not have vaginal bleeding at 0,2 baseline 0 Baseline Month 6 Month 12 5 continued to have no bleeding 2 had bleeding 607060 Ovarian asymmetry Uterine volume 50504030 402010 30 0-10-20 20-30-40 10-50-60-70 0 6 mo 12 mo 0 0 6 mo 12 mo
  • 30. Nuovi trattamenti per laPubertà Precoce Perifericanella MAS:Anti-Anti-estrogeni puri Fulvestrant (Faslodex) Faslodex)Studio multicentrico ( UK, Fr, Ger, It, Sp, Ru, USA ) 30 bambine di età < 10 anni , con PPP comparsa prima degli 8 anni e diagnosi di MASAd oggi incluse a Torino 3 bambine
  • 31. •Bambine di età < 10 aa a inizio Anti- Anti-estrogeni trattamento •Progressione stadio di Tanner negli puri ultimi 12 mesi •Presenza di sanguinamento vaginale Fulvestrant •Anticipo di età ossea di almeno 12 mesi (Faslodex) Faslodex) •ISA > 2 DS VELOCITA DI CRESCITA ETA OSSEA 12 11 11 12 10,4 10 10 10 11V elocità di crescita (cm /a) 10 8,9 8,5 9 8 7,9 8 6,9 7 A nni 7 6 6 5,5 5 4 4 3 2 2 1 0 0 pre trt 6 12 18 24 30 0 1 2 3 4 5 6 7 Mese di trattamento pz 1 pz 2 pz 3 pz 1 pz 2 pz 3
  • 32. Terapia della pubertà precoce periferica Terapia medica (farmaci off-label , studi pilota) Inibitori aromatasi di terza generazione Agonisti–antagonisti degli estrogeni (tamoxifene) Antiestrogeni puri degli estrogeni (fulvestrant) Associazione con LHRH analogo nelle forme combinate Terapia chirurgica Forme tumorali (a cielo aperto) Cisti follicolari o in MCAS se persistenti–resistenti a terapia o complicate (laparoscopia)
  • 33. Gestione di 18 pazienti con MCAS e puberta’ precoce periferica
  • 34. Terapia in 16 pazienti con MCAS e puberta’ precoce periferica
  • 35. Casistica di 18pazienti con MCASe puberta’ precoceperiferica
  • 36. CONCLUSIONI La puberta’ precoce periferica e’ una malattia rara ,di difficile inquadramento diagnostico e prognostico Ha un esordio anche molto precoce , la terapia e’ ingenere irrinunciabile Il trattamento non e’ standardizzato, spessosperimentale con farmaci off-label Nonostante i progressi terapeutici , alcuni segni esintomi restano di difficile controllo Proseguono gli studi multicentrici internazionali
  • 37. GRAZIE PERL’ATTENZIONE! GRAZIE PER L’ATTENZIONE!