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  • 1. Le amiloidosi Simone Baldovino Centro Universitario di Immunopatologia e Documentazione su Malattie Rare (CMID) – ASL TO 2
  • 2. Caso clinico 1 Ex muratore di 66 anni, diabetico ed iperteso M di Dupuytren mano sx. ETG addome: angiomi cavernosi splenici, steatosi epatica con modesta epatomegalia Multipli ricoveri (Marzo e Novembre 2003, febbraio 2004) per melena con riscontro di ulcere gastroduodenali multiple con stenosi bulbare; ipergastrinemia 405.4 (v.n. 25-111) ed HP + eradicato in seguito a terapia. Marzo 2003: allungamento PT (PT ratio: 1.76) e PTT (PTT ratio: 1.69) → deficit fX (17%)
  • 3. Caso clinico 1 Maggio 2004: ricovero c/o Chirurgia d’Urgenza Osp. G. Bosco per emoperitoneo da rottura spontanea di milza. Il paziente è stato sottoposto ad intervento di splenectomia e a biopsia epatica a cielo aperto. Gli esami istologici ed immunoistochimici eseguiti hanno rilevato la presenza di amiloidosi splenica ed epatica massive permanganato resistenti con intensa reazione per le catene k Una successiva biopsia osteomidollare ha mostrato 14% di plasmacellule esprimenti catene k.
  • 4. Syllabus Cosa sono le amiloidosi Classificazione Il sospetto clinico Gli algoritmi diagnostici La terapia
  • 5. Amiloide Depositi extracellulari (o intracellulari) di fibrille proteiche Foglietto β Tipici aspetti ultrastrutturali e pattern di rifrangenza Rx Rosso Congo +, birifrangenza giallo-verde alla luce polarizzata. Codeposita con glicoproteine (componente P) e GAG, ApoE
  • 6. Syllabus Cosa sono le amiloidosi Classificazione Il sospetto clinico Gli algoritmi diagnostici La terapia
  • 7. Classificazione delle amiloidosi Proteine di origine diversa possono formare depositi amiloidi
  • 8. Caratteristiche comuni alle proteine amiloidogeniche
  • 9. Le patologie conformazionali Fibrille aggregate Esempi Emoglobina Anemia falciforme Proteine prioniche Serpine Deficit a1 antitripsina, deficit antitrombina Ripetizione di glutammine Corea di Huntington B amiloide M di Alzheimer, s. di Down Amiloidosi sistemiche Carrel RW, Lancet 1997
  • 10. Classificazione delle amiloidosi Amiloidosi sistemiche AL AA (secondarie e familiari) Familiari Amiloidosi localizzate
  • 11. Classificazione delle amiloidosi Westermark, Amyloid 2007 179-183
  • 12. Classificazione delle amiloidosi Westermark, Amyloid 2007 179-183
  • 13. Syllabus Cosa sono le amiloidosi Classificazione Il sospetto clinico Gli algoritmi diagnostici La terapia
  • 14. Gli organi coinvolti Variano a seconda della forma Cuore SN (SNP, SNA, SNC) Rene GE ilza e fegato Tessuti molli Polmoni Vasi
  • 15. Forma Classificazione Organi coinvolti Amiloidosi AL ALRene, cuore, fegato, tratto GE, milza, SN, tessuti molli, tiroide, su Amiloidosi AA AA Rene, fegato, tratto CE, milza, SNA, tiroide Amiloidosi famigliari AApoAIIAFibA, ALys, AGel, ACys proteine coinvolte e delle specifiche ATTR, AApoAI, Variavile a seconda delle miloidosi correlata alla dialisi A2  Tessuti periarticolari, osso Dember LM, Kidney International 2005
  • 16. Autopsy specimen of a heart with extensive amyloid infiltration Coinvolgimento cardiaco Falk RH, Circulation 2005
  • 17. Coinvolgimento cardiaco ECG Ecocardio Nt-proBNP RMN Scintigrafia (SAP, 99m Tc-DPD)
  • 18. Coinvolgimento cardiaco ECG Ecocardio Nt-proBNP RMN Scintigrafia (SAP, 99m Tc-DPD)
  • 19. Coinvolgimento cardiaco ECG Ecocardio Nt-proBNP RMN Scintigrafia (SAP, 99m Tc-DPD)
  • 20. Coinvolgimento cardiaco ECG Ecocardio Nt-proBNP RMN Scintigrafia (SAP, 99m Tc-DPD)
  • 21. Coinvolgimento SN SNC angiopatia (ACys) SNP Neuropatia spt nelle forme AL e da TTR SNA spt nelle forme AL e da TTR
  • 22. Coinvolgimento renale AL, AA, forme familiari: coinvolgimento glomerulare proteinuriche Forme tubulari (es. Apo A1) insufficienza renale
  • 23. Apparato GE Deposito amiloide a livello sottomucoso Deposito a livello del SNA Diarrea (spesso importante) alternata a stipsi
  • 24. Apparato GE Deposito amiloide a livello sottomucoso Deposito a livello del SNA Diarrea (spesso importante) alternata a stipsi
  • 25. Milza e fegato Epatosplenomegalia Aspetto ecografico similsteatosico Rottura spontante di milza
  • 26. Coinvolgimento dei tessuti molli Macroglossia Tessuto periorbitale Linfonodi Tendini e legamenti > tunnel carpale Grasso periombelicale e sottomucosa rettale Silverstein SR, Dermatol Online J 2005
  • 27. Coinvolgimento dei tessuti molli Macroglossia Tessuto periorbitale Linfonodi Tendini e legamenti Silverstein SR, Dermatol Online J 2005
  • 28. Deposito periorbitale Silverstein SR, Dermatol Online J 2005
  • 29. Coinvolgimento dei vasi Angiopatia amiloide Fragilità vasale Ridotta vasocostrizione Aumento rischio TV Aumento rischio e TA emorragico (15-41%) TV: 11% PT e PTT prolungati − Fattori rischio: età, per deficit fX pregresse DVT Porpora Emorragie interne
  • 30. Porpora periorbitale Silverstein SR, Dermatol Online J 2005
  • 31. Lesione emorragica da trauma di minima entità Silverstein SR, Dermatol Online J 2005
  • 32. Manifestazioni cliniche Merlini G, Blood 2006
  • 33. Syllabus Cosa sono le amiloidosi Classificazione Il sospetto clinico Gli algoritmi diagnostici La terapia
  • 34. Quando sospettare un'amiloidosi
  • 35. Syllabus Cosa sono le amiloidosi Classificazione Il sospetto clinico Gli algoritmi diagnostici La terapia
  • 36. La terapia delle amiloidi sistemiche Target del trattamento Approccio terapeutico Usi Produzione della proteinaChemioterapia precursore AL Antiinfiammatori, Anti TNF AA Trapianto di fegato TTR Trapianto di rene Beta 2 Emofiltrazione o adsorbimente Beta 2 Inibizione della formazione di fibrille GAG mimetici In studio: AA Stabilizzatori della TTR Riassorbimento dei depositi amiloido GAG mimetici In studio: AA IDOX In studio: AL Dember LM, Kidney International 2005
  • 37. Approccio terapeutico alle forme AL www.amiloidosi.it
  • 38. Approccio terapeutico alle forme AL Come valutare il rischio? Basso rischio età ≤60 anni, NT-proBNP ≤332 ng/L cTnI <0.1 ng/mL o cTnT <0.035 ng/mL, velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) >50 mL/min × 1.73 m2, fosfatasi alcalina ≤4 volte il limite massimo dell’intervallo di riferimento, ALT ≤4 volte il limite massimo dell’intervallo di riferimento.
  • 39. Approccio terapeutico alle forme AL Come valutare la risposta? Risposta ematologica Remissione completa − Tutti i criteri devono essere soddisfatti. − assenza di componenti monoclonali all’immunofissazione di siero ed urine, − normale rapporto κ/λ delle catene leggere libere circolanti, − infiltrato plasmacellulare midollare <5%