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Baldovino 07 Nov 08

  1. 1. Le amiloidosi Simone Baldovino Centro Universitario di Immunopatologia e Documentazione su Malattie Rare (CMID) – ASL TO 2
  2. 2. Caso clinico 1 Ex muratore di 66 anni, diabetico ed iperteso M di Dupuytren mano sx. ETG addome: angiomi cavernosi splenici, steatosi epatica con modesta epatomegalia Multipli ricoveri (Marzo e Novembre 2003, febbraio 2004) per melena con riscontro di ulcere gastroduodenali multiple con stenosi bulbare; ipergastrinemia 405.4 (v.n. 25-111) ed HP + eradicato in seguito a terapia. Marzo 2003: allungamento PT (PT ratio: 1.76) e PTT (PTT ratio: 1.69) → deficit fX (17%)
  3. 3. Caso clinico 1 Maggio 2004: ricovero c/o Chirurgia d’Urgenza Osp. G. Bosco per emoperitoneo da rottura spontanea di milza. Il paziente è stato sottoposto ad intervento di splenectomia e a biopsia epatica a cielo aperto. Gli esami istologici ed immunoistochimici eseguiti hanno rilevato la presenza di amiloidosi splenica ed epatica massive permanganato resistenti con intensa reazione per le catene k Una successiva biopsia osteomidollare ha mostrato 14% di plasmacellule esprimenti catene k.
  4. 4. Syllabus Cosa sono le amiloidosi Classificazione Il sospetto clinico Gli algoritmi diagnostici La terapia
  5. 5. Amiloide Depositi extracellulari (o intracellulari) di fibrille proteiche Foglietto β Tipici aspetti ultrastrutturali e pattern di rifrangenza Rx Rosso Congo +, birifrangenza giallo-verde alla luce polarizzata. Codeposita con glicoproteine (componente P) e GAG, ApoE
  6. 6. Syllabus Cosa sono le amiloidosi Classificazione Il sospetto clinico Gli algoritmi diagnostici La terapia
  7. 7. Classificazione delle amiloidosi Proteine di origine diversa possono formare depositi amiloidi
  8. 8. Caratteristiche comuni alle proteine amiloidogeniche
  9. 9. Le patologie conformazionali Fibrille aggregate Esempi Emoglobina Anemia falciforme Proteine prioniche Serpine Deficit a1 antitripsina, deficit antitrombina Ripetizione di glutammine Corea di Huntington B amiloide M di Alzheimer, s. di Down Amiloidosi sistemiche Carrel RW, Lancet 1997
  10. 10. Classificazione delle amiloidosi Amiloidosi sistemiche AL AA (secondarie e familiari) Familiari Amiloidosi localizzate
  11. 11. Classificazione delle amiloidosi Westermark, Amyloid 2007 179-183
  12. 12. Classificazione delle amiloidosi Westermark, Amyloid 2007 179-183
  13. 13. Syllabus Cosa sono le amiloidosi Classificazione Il sospetto clinico Gli algoritmi diagnostici La terapia
  14. 14. Gli organi coinvolti Variano a seconda della forma Cuore SN (SNP, SNA, SNC) Rene GE ilza e fegato Tessuti molli Polmoni Vasi
  15. 15. Forma Classificazione Organi coinvolti Amiloidosi AL ALRene, cuore, fegato, tratto GE, milza, SN, tessuti molli, tiroide, su Amiloidosi AA AA Rene, fegato, tratto CE, milza, SNA, tiroide Amiloidosi famigliari AApoAIIAFibA, ALys, AGel, ACys proteine coinvolte e delle specifiche ATTR, AApoAI, Variavile a seconda delle miloidosi correlata alla dialisi A2  Tessuti periarticolari, osso Dember LM, Kidney International 2005
  16. 16. Autopsy specimen of a heart with extensive amyloid infiltration Coinvolgimento cardiaco Falk RH, Circulation 2005
  17. 17. Coinvolgimento cardiaco ECG Ecocardio Nt-proBNP RMN Scintigrafia (SAP, 99m Tc-DPD)
  18. 18. Coinvolgimento cardiaco ECG Ecocardio Nt-proBNP RMN Scintigrafia (SAP, 99m Tc-DPD)
  19. 19. Coinvolgimento cardiaco ECG Ecocardio Nt-proBNP RMN Scintigrafia (SAP, 99m Tc-DPD)
  20. 20. Coinvolgimento cardiaco ECG Ecocardio Nt-proBNP RMN Scintigrafia (SAP, 99m Tc-DPD)
  21. 21. Coinvolgimento SN SNC angiopatia (ACys) SNP Neuropatia spt nelle forme AL e da TTR SNA spt nelle forme AL e da TTR
  22. 22. Coinvolgimento renale AL, AA, forme familiari: coinvolgimento glomerulare proteinuriche Forme tubulari (es. Apo A1) insufficienza renale
  23. 23. Apparato GE Deposito amiloide a livello sottomucoso Deposito a livello del SNA Diarrea (spesso importante) alternata a stipsi
  24. 24. Apparato GE Deposito amiloide a livello sottomucoso Deposito a livello del SNA Diarrea (spesso importante) alternata a stipsi
  25. 25. Milza e fegato Epatosplenomegalia Aspetto ecografico similsteatosico Rottura spontante di milza
  26. 26. Coinvolgimento dei tessuti molli Macroglossia Tessuto periorbitale Linfonodi Tendini e legamenti > tunnel carpale Grasso periombelicale e sottomucosa rettale Silverstein SR, Dermatol Online J 2005
  27. 27. Coinvolgimento dei tessuti molli Macroglossia Tessuto periorbitale Linfonodi Tendini e legamenti Silverstein SR, Dermatol Online J 2005
  28. 28. Deposito periorbitale Silverstein SR, Dermatol Online J 2005
  29. 29. Coinvolgimento dei vasi Angiopatia amiloide Fragilità vasale Ridotta vasocostrizione Aumento rischio TV Aumento rischio e TA emorragico (15-41%) TV: 11% PT e PTT prolungati − Fattori rischio: età, per deficit fX pregresse DVT Porpora Emorragie interne
  30. 30. Porpora periorbitale Silverstein SR, Dermatol Online J 2005
  31. 31. Lesione emorragica da trauma di minima entità Silverstein SR, Dermatol Online J 2005
  32. 32. Manifestazioni cliniche Merlini G, Blood 2006
  33. 33. Syllabus Cosa sono le amiloidosi Classificazione Il sospetto clinico Gli algoritmi diagnostici La terapia
  34. 34. Quando sospettare un'amiloidosi
  35. 35. Syllabus Cosa sono le amiloidosi Classificazione Il sospetto clinico Gli algoritmi diagnostici La terapia
  36. 36. La terapia delle amiloidi sistemiche Target del trattamento Approccio terapeutico Usi Produzione della proteinaChemioterapia precursore AL Antiinfiammatori, Anti TNF AA Trapianto di fegato TTR Trapianto di rene Beta 2 Emofiltrazione o adsorbimente Beta 2 Inibizione della formazione di fibrille GAG mimetici In studio: AA Stabilizzatori della TTR Riassorbimento dei depositi amiloido GAG mimetici In studio: AA IDOX In studio: AL Dember LM, Kidney International 2005
  37. 37. Approccio terapeutico alle forme AL www.amiloidosi.it
  38. 38. Approccio terapeutico alle forme AL Come valutare il rischio? Basso rischio età ≤60 anni, NT-proBNP ≤332 ng/L cTnI <0.1 ng/mL o cTnT <0.035 ng/mL, velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) >50 mL/min × 1.73 m2, fosfatasi alcalina ≤4 volte il limite massimo dell’intervallo di riferimento, ALT ≤4 volte il limite massimo dell’intervallo di riferimento.
  39. 39. Approccio terapeutico alle forme AL Come valutare la risposta? Risposta ematologica Remissione completa − Tutti i criteri devono essere soddisfatti. − assenza di componenti monoclonali all’immunofissazione di siero ed urine, − normale rapporto κ/λ delle catene leggere libere circolanti, − infiltrato plasmacellulare midollare <5%
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