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Informe de antibioticos
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Informe de antibioticos

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  • 1. LOS ANTIBIOTICOSINTRODUCCIONPara el tratamiento de las infecciones bacterianas se emplean un grupo defármacos llamados antibióticos. En el siglo XIX el químico Frances Louis Pasteurobservo por primera vez el efecto antibiótico, al descubrir que ciertas bacteriassaprofiticas podían destruir al carbunco, esporas producidas por una bacteriallamada Bacillusanthracis agente causal del ántrax.En la actualidad son bien conocidos los mecanismos por los cuales los antibioticosllevan a cabo su efecto terapeutico. Con base a dicho mecanismo de accion, losantibioticos pueden clasificarse en cuatro: inhibidores de l metabolismo,inhibidores de la sintesis de la pared celular, inhibidores de la sintesis deproteinas e inhibidores de la funcion o sintesis de acidos nucleicosCAPITULO IORIGEN Y DEFINICION DE ANTIBIOTICOEl desarrollo de la farmacoterapia antiinfecciosa tiene su origen en la obra dePasteur, Koch y Erhlich.Sus hitos fundamentales han sido las sulfamidas, la penicilina y los antibióticos,estos últimos introducidos más recientemente.AntibióticoSustancia química producida por un microorganismo, que desarrolla una actividadantimicrobiana. Su origen puede ser:• Natural o biológico. Se obtiene de cultivos de microorganismos que pueden serhongos o bacterias.• Semisintético. A partir de un núcleo básico de un agente obtenido de formanatural, se modifican algunas de sus características químicas, para mejorar suspropiedades, por ejemplo, aumentar su actividad, ampliar su espectro de acción,facilitar su administración o disminuir los efectos indeseables.CAPITULO IIMECANISMO DE ACCIÓNLos mecanismos por los que los antibióticos alteran la biología de losmicroorganismos son: Inhibición de la síntesis de la pared celular Tiene lugar en diversas fases: lactámicos, fosfomicina,cicloserina, vancomicina, bacitracina. Desorganización de la membrana citoplasmática Polimixinas, anfotericina B y nistatina. La membrana celular constituye una barrera de permeabilidad ylleva a cabo funciones de transporte activo. Si la integridad funcional de la membrana se altera, los ionesy macromoléculas se escapan y la célula se lesiona y muere. El empleo de agentes que afectan a lamembrana celular en la terapéutica antiinfecciosa se debe al
  • 2. hecho de que determinadas membranas dealgunas células y hongos sealteran con más facilidad que las de los animales, lo que permite unaactividad quimioterápica selectiva. Las polimixinas son activas frente abacterias gramnegativas y actúan como detergentes catiónicos sobremembranas ricas en fosfatidil-etanolamina y los poliénicos, talescomoanfotericina B, nistatina, son activos frente a hongos.Inhibición de la síntesis de proteínasPor actuar sobre los ribosomas; en la subunidad 30 S: tetraciclinas; sobre lasubunidad 50 S: cloranfenicol, eritromicina y lincosaminas; en ambassubunidades: aminoglucósidos. La síntesis de los ribosomas se realiza entres etapas: iniciación, elongación, que comprende reconocimiento,transferencia y translocación, y terminación. El ribosoma 70 S, compuestopor dos subunidades, 30 S y 50 S, es la unidad funcional de la síntesis deproteínas en las bacterias, en tanto que los ribosomas de los mamíferosson 80 S y no se dividen en subunidades. Esto explicaría por qué losfármacos antimicrobianos pueden inhibir la síntesis en los ribosomasbacterianos, sin tener efecto sobre los ribosomas de los mamíferos. Losaminoglucósidos se fijan irreversiblemente a la subunidad 30 S de losribosomas e inhiben la síntesis bacteriana, interfiriendo la fijación del ARNty distorsionandoel codón de ARNm, con lo que hay una lectura equívocadel mensaje genético y una síntesis de proteínas no funcionales. Lastetraciclinas se fijan a los ribosomas de los mamíferos. El cloranfenicol, laclindamicina y la eritromicina se fijan a la subunidad 30 S. El primero inhibeuna peptidil-transferasa,la segunda, la iniciación, y los macrólidos, latranslocación.Interferencia en la síntesis y/o metabolismo de los ácidos nucleicosRifampicina (ARN-polimerasa ADN-dependiente), quinolonas (ADN-girasas), metronidazol y antivirales.Existen tres posibles mecanismos por los que los antimicrobianos puedenmodificar la síntesis de los ácidos nucleicos. • Interfiriendo la replicación del ADN. • Impidiendo la transcripción. • Inhibiendo la síntesis de metabolitos esenciales.A través del primero, actúan las quinolonas, ya que inhiben la enzima ADN-girasa. Esta enzima corta ladoble hélice del ADN cromosómico enfragmentos a los que superenrrolla en sentido negativo, para proceder alsellado de los extremos de ADN que fueron cortados.Las quinolonas impiden el cierre de los puntos de rotura. Los fármacos queinhiben la trascripción,como es el caso de la rifampicina y la actinomicina,actúan en la ARN-polimerasa. La rifampicina se fija en la subunidad B deesta enzima e impide su formación y la del complejo que inicia latrascripción, mientras que la actinomicina D bloquea la progresión de laARNpolimerasa en cualquier fase.
  • 3. Antimetabolitos que bloquean la síntesis de ácido fólico Sulfamidas, sulfonas, pirimetamina y trimetoprima. Lassulfamidas inhiben la incorporación del PABA para la formación del ácido fólico, de aquí su efecto antibacteriano selectivo. Las diaminopirimidinas inhiben la dihidrofólicoreductasa e impiden el paso de ácido fólico a folínico (paso necesario para la síntesis de bases púricas y pirimidínicas). La utilización terapéutica de trimetoprima depende de la afinidad selectiva por la dihidrofólico- reductasa de gérmenes sensibles.CAPITULO IIIANTIBIÓTICOS QUE INHIBEN LA SÍNTESIS DE LOS ÁCIDOS NUCLEICOSDos familias de antibióticos clínicamente relevantes, las quinolonas y lasrifamicinas (rifampicina y análogos) tienen como dianas específicas variasenzimas involucradas en la síntesis de ácidos nucleicos. Las quinolonas inhiben laactividad de las topoisomerasas de tipo 2 bacterianas después de que éstas sehan unido al ADN. La mayoría de bacterias contienen 2 clases de topoisomerasasde tipo 2, la girasa y la topoisomerasa IV.Ambas son tetrámeros constituidos por 2 tipos de subunidades. El voluminosoADN bacteriano cabe en el interior de lacélula gracias a que se encuentra densamente enrollado sobre sí mismo. Sinembargo, para que el ADN pueda replicarse ytranscribirse es preciso contar con la actividad de enzimas que relajen suestructura superhelicoidal y separen las moléculas hijas que, de otra manera,
  • 4. quedarían encadenadas. La girasa se encarga del “desenrollado” y latopoisomerasa IV de la separación de las moléculas hijas. El proceso incluye laruptura de la doble cadena de ADN y su sellado posterior.QUINOLONASLas quinolonas impiden la reparación del ADN una vez cortado, lo cual conllevauna serie de respuestas que determinan la degradación del genoma. El resultadoes la muerte rápida de la bacteria. La diana primaria de las diversas quinolonasdepende del derivado en cuestión y del tipo de bacteria. Por lo general, en losbacilos gramnegativos, la diana primaria es la girasa, mientras que en los cocosgrampositivos es la topoisomerasa IV. La mayor o menor actividad intrínseca delos distintos compuestos depende de la afinidad por las dianas primarias.Los esfuerzos en la investigación de nuevas quinolonas, centrados en la búsquedade derivados más activos que elciprofloxacino contra organismos grampositivos, particularmente neumococo,culminaron con la introducción del levofloxacino y, más recientemente, dederivados 8-metoxi, como el moxifloxacino.RIFAMICINASLas rifamicinas se fijan a la subunidad beta de la polimerasa del ARN dependientedel ADN y bloquean la elongación deARNm cuando ésta alcanza 2 o 3 nucleótidos. Todos los derivados comparten elmismo mecanismo de acción y la resistencia suele ser cruzada. La rifabutina esmás activa que la rifampicina frente a Mycobacteriumavium-intracellulare, porquepenetra mejor en la bacteria. La rifapentina tiene una vida media prolongada y haresultado eficaz, administrada una vez por semana, durante la fase deconsolidación del tratamiento de la tuberculosis en pacientes no infectados por elvirus de la inmunodeficiencia humana con formas pulmonares no cavitadas ycultivo negativo a los 2 meses de iniciar el tratamiento. El último análogointroducido, la rifaximina, es un derivado no absorbible que ha demostrado serefectivo en el tratamiento de la gastroenteritis causada por gérmenes noenteroinvasivos, la encefalopatía hepática, los síndromes de sobrecrecimientobacteriano del intestino delgado y el colon irritable.La ARN polimerasa de las células humanas no es sensible a las rifamicinas, perotodos los análogos comparten el hecho de ser potentes inductores del citocromohepático CYP34A. Cualquier fármaco que se metabolice por esta vía puede verdeteriorado su efecto terapéutico si se administra junto con rifampicina u otrosderivados de uso sistémico.Las quinolonas y las rifamicinas ejercen una acción bactericida tanto más rápida yextensa cuanto mayor es la concentración del fármaco. De acuerdo con estaactividad dependiente de la concentración, los cocientes Cmáx/CMI (> 8) yABC/CMI (> 100 para bacilos gramnegativos, > 34 para neumococo) son losparámetros más claramente relacionados con la eficacia clínica y microbiológicade las quinolonas. El moxifloxacino presenta un perfil farmacodinámicoparticularmente favorable frente a neumococo y M. tuberculosis. Respecto a esteúltimo, algunos modelos animales indican que la sustitución de la isoniacida pormoxifloxacino en la pauta habitual de tratamiento combinado podría acortar la
  • 5. duración total de éste a menos de 6 meses, una posibilidad que ha comenzado aexplorarse en la clínica.Tanto la rifampicina como en menor grado las quinolonas (dependiendo delantibiótico y el patógeno concretos), son activas contra bacterias que no seencuentran en fase de replicación activa. Posiblemente por este hecho, larifampicina ha demostrado tener una eficacia notable en las infeccionescaracterizadas por la formación de biopelículas, como las que asientan sobrebiomateriales. Sin embargo, la rifampicina debe combinarse siempre con otroantibiótico activo, dado que administrada en monoterapia selecciona con facilidadmutantes resistentes.SULFAMIDAS Y TRIMETOPRIMALas sulfamidas y la trimetoprima interfieren en la síntesis de los ácidos nucleicospor un mecanismo diferente. Las bacterias, los protozoos yPneumocystisjiroveciison incapaces de obtener ácido fólico del entorno y han desintetizarlo. Las sulfamidas y la trimetoprima inhiben esta síntesis, lo cual interfiereen última instancia con la producción de nucleótidos, particularmente de timina. Elproducto más utilizado continúa siendo la asociación fija 1:5 de trimetoprima-sulfametoxazol (cotrimoxazol). Las sulfamidas son análogos del ácidoparaaminobenzoico y actúan como un falso sustrato de la sintetasa dedihidropteroato. El dihidropteroato se convierte en ácido dihidrofólico y éste, a suvez, en el principio activo, el ácido tetrahidrofólico (ácido folínico), por la acción dela reductasa de dihidrofolato, que es la enzima específicamente inhibida por latrimetoprima. La acción conjunta de sulfamidas y trimetoprima en las bacteriassensibles es sinérgica y resulta en una actividad bactericida. Las células humanasobtienen el ácido fólico directamente de la dieta y su reductasa de dihidrofolato esmucho menos sensible a estos antibióticos que la de las bacterias o protozoos. Noobstante, a dosis elevadas, los inhibidores de la reductasa pueden causar anemiamegaloblástica,una alteración que puede prevenirse con la administración de ácido polínico, sinque se afecte la actividad antimicrobiana.CONCLUSIONEl desciframiento de los genomas humanos y microbianos se realiza, en laactualidad, a un ritmo sin precedentes.La clave del éxito en la lucha contra la resistencia a antibióticos consiste enestablecer un planteamiento integrado, que pueda explotar las nuevasoportunidades que ofrecela investigación genómica.La mayoría de los antibióticos comercializados o enfase avanzada de desarrolloclínico actúan inhibiendoprocesos metabólicos vitales para lasbacterias,relacionados con la síntesis de la pared, las proteínasy los ácidosnucleicos, o determinan la desestructuraciónde las membranas lipídicas que lasseparandel entorno.• El conocimiento del mecanismo de acción de losantibióticos ayuda a predecir eltipo de actividad antibacteriana,la posibilidad de sinergia y, en ciertamedida, losefectos tóxicos eventuales.
  • 6. • La erradicación microbiológica se correlaciona conparámetros farmacodinámicosprecisos y, según eltipo de antibiótico, depende del tiempo que la concentraciónsérica del fármaco excede la concentraciónmínima inhibitoria (CMI) o bien delcocienteentre la concentración sérica máxima y la CMI (actividaddependiente de laconcentración).• Ciertos antibióticos, como la rifampicina o la fosfomicina,no deben administrarseen monoterapia,por la facilidad con la que seleccionan mutantesresistentes.• La mayoría de los antibióticos de reciente introduccióno que se encuentran enfase de desarrolloavanzado amplían, con independencia de su mecanismodeacción, las opciones terapéuticas frente aorganismos grampositivos. Sin embargo,no hayplanes para el desarrollo, a corto o medio plazo, deantibióticos activoscontra organismos gramnegativosproblemáticos, como Pseudomonasaeruginosamultiresistente.BIBLIOGRAFIA J.A. Martíneza y F. Sánchez. Mecanismo de acción de los antibióticos. Servicio de Enfermedades Infecciosas. Hospital Clínic. Barcelona. España.Agencia de Salud Pública. Barcelona. España. (en línea) Disponible en: www.doyma.es/jano. JANO 13 DE JULIO-6 DE SEPTIEMBRE 2007. N.º 1.660. Aurelio Mendoza Medellín. El formidable reto de la resistencia bacteriana a los antibióticos. FERNANDO PAREDES y JUAN JOSÉ ROCA. FARMACÉUTICOS.Acción de los antibióticos. Perspectiva de la medicación antimicrobiana. O F F A R M VOL 23 NÚM 3 MARZO 2004.

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