Glucocorticoides

GLUCOCORTICOIDES a) La médula suprarrenal: segrega catecolaminas, principalmente adrenalina b) La corteza suprarrenal: produce los corticoides. 1

COLESTEROL(desmolasa mitocondrial) PregnenolonaDihidroepiandrosterona C 21-OH C 17-OH Progesterona 17-alfa-hidroxi-Androstenediona OH-C 11 y 12 pregnenolona Corticosterona 11-Desoxicortisol Testosterona Estradiol C 18-Ald. ALDOSTERONA CORTISOL FIGURA 1: Cascada metabólica en laesteroidogénesis de la corteza suprarrenal. 2

Los corticoides suprarrenales derivan delciclopentanoperhidrofenantreno, por lo queson llamados esteroides. La hidrocortisonaposee 21 átomos de carbono. En suestructura se distinguen 4 anillosdenominados A, B, C, y D (fig. 2) que noestán en un solo plano en el espacio, de talmanera que la orientación de los gruposunidos a los anillos es de gran importanciaen su actividad biológica. 3FIGURA 2: Estructura química de laHidrocortisona o Cortisol.

RELACIÓN ESTRUCTURA QUÍMICA-ACTIVIDAD FARMACOLÓGICA La cortisona fue el primer corticoide utilizado por sus acciones antiinflamatorias (los efectos colaterales referentes a la retención de sodio, efectos metabólicos, tales como una reducción en la tolerancia a los carbohidratos y otros) Sintetizar nuevos esteroides con propiedades antiinflamato-rias incrementadas, y las propiedades farmacológicas indeseables disminuidas. 4

Modificaciones sintéticas y semisintéticas: ANILLO A; La presencia del grupo cetónico en C3 y la doble ligadura entre C4 y C5 son imprescindibles para la activi-dad farmacológica. La introduc-ción de una doble ligadura entre C1 y C2 (deshidrogena-ción) produce un marcado incre-mento en la actividad antiinflamatoria, originándose la Pred-nisona y Prednisolona. 5

ANILLO B: La metilación en C6, en posiciónalfa, incrementa las propiedadesantiinflamatorias y glucocorticoides, ydisminuye la acción sobre el metabolismohidrosalino (Metil-prednisolona). La fluoraciónen C6 o en C9, incrementa todas sus accionesfarmacológicas. Si la fluoración se produce enla molécula de Prednisolona, la actividadantiinflamatoria y glucocorticoide (GCC)aumenta grandemente, desapareciendoprácticamente la actividad mineralocorticoide(Triamcino-lona, etc F en C9). 6

ANILLO C: La presencia de unafunción OH en C11 esindispen-sable para elmantenimiento de las accionesantiinflamatorias y GCC, pero no esnecesario para el mantenimiento delas funcio-nes mineralocorticoides,como por ejemplo en el caso de laDesoxicorticosterona. 7

ANILLO D; La metilación en C16 o la hidroxilación aumenta marcadamente la potencia antiinflamatoria (Parametasona, Triamcinolona, Dexametasona, Betametasona, etc)Resumiendo La presen-cia de un grupo hidroxilo en C17, en posición alfa, es indispensable para el manteni-miento de las acciones antiinflamatorias de todos los corticoides. a)Deshidrogenación: b)Metilación c)Fluoración y d)Cloración 8

Mecanismo de acción Los glucocorticoides ingresan a la célula por difusión pasiva, y se enlazan al receptor in-tracelular, formando el complejo esteroide- re-ceptor. Penetran al nucleo y se unen al ADN para: a) Inducir transcripción de ciertos genes b) Inhibir transcripcion de ciertos genes 9

ACCIONES FARMACOLÓGICAS DE LOS GLUCOCORTICOIDES a) METABOLISMO DE LOS HIDRATOS DE CARBONO: Los GCC, estimulan la gluconeogénesis, la glucogénesis, y eleva la gluco-sa y el piruvato sanguíneos ( acción hiperglucemiante de los glucocorticoides). ↑ gluconeogénesis : x proteínas .(efecto antianabólico ↑AA plasmáticos, del músculo estriado al hígado donde son transformados en glucosa) 10

b)METABOLISMO PROTEICO:Los GCC ↓ la utilización de AA para lasíntesis proteica (efecto antianabólico) ↑ ladesaminación y conversión de AA en glucosa(gluconeogénesis).↑ la excreción urinaria del nitróge-noc) METABOLISMO LIPÍDICO:La oxidación, síntesis, movili-zación ydepósito de la grasa, es influenciada por losGCC 11

ACCIONES SOBRE APARATOCAR-DIOVASCULAR:Están relacio-nadas con la excreción de sodio,retención de líquidos, y la posibilidad de laproducción de edemas (efecto mineralocor-ticoidede los GCC).Efecto colateral indeseable: hipertensión arte-rial.ACCIONES SOBRE LA HEMATOPO-YESISY LAS CÉLULAS SANGUÍNEAS:↑ del número de glóbulos rojos circulantes y de lascélulas eritroides medulares.↓los linfocitos, eosinófilos, mono-citos, y basófiloscirculantes, y 12↑ los neutrófi-los.

ACCIÓNANTIINFLAMATORIA Es evidente macroscópicamente Su acción es paliativa o supresora, y no curativa 13

Mecanismo de accionantiinflamatoria Inhibir la movilización o el reclutamiento de neutrófilos y monocitos macrófagos en el área inflamada. Inhiben o bloquean los efectos del MIF(factor inhibidor de la migración de macrófagos), producido por los linfocitos activados (previamente sensi-bilizados a un antígeno) y inhiben la producción de PAF (factor activador de plasminógeno) también liberado por los linfo-citos activados en la inflama-ción. 14

Inhiben la formación de prostaglandinas (PGs),leuco-trienes (LTs) y la liberación de histamina.Estos son impor-tantes mediadores de lainfla-mación, el dolor y la fiebre.Los GCC inhiben la enzima Fosfolipasa A2 (enrealidad inducen la síntesis de una proteínainhibidora de fosfoli-pasa A2). 15

Sus efectos inmunosupresores:a) Linfocitopenia: Linfocitos T por redistribución de losmismos.b) Interferencia en la interac-ción entre anticuerpo (IgG)y/o complemento con la célula blanco, por alterar elreceptor celular de superficie.c)Inhibición de la liberación y/o producción de algunaslinfokinas (MIF, PAF) necesa-rias para el reclutamientode las células involucradas en la reacción inflamatoria.d) Inhibición de la quimiotaxis de neutrófilos ymonocitos-macrófagos, inhibiéndose la capacidadfagocitaria.e) Interferencia de las inte-racciones celulares entrelinfocito-monocito macrófago, impidiéndose la activación 16de los últimos.

Clasificación GCC Dosis mg Potencia Potencia t½ (min.) equivalencia GCC MNC acción corta cortisol 20 1 2 90 cortisona 25 0.8 2 80-118 ac. inter-media prednisona 5 4 1 60 prednisolona 5 4 1 115-200 triamcinolona 4 5 0 30 metilprednisolona 4 5 0 180 larga acción dexametasona 0.5 25-50 0 200 betametasona 0.6 25-50 0 300 17

Potencia relativa . Tabla 1 Corticoide Potencia Potencia antiinflamator mineralocorti DOSAJE COMPARATIVO: ia relativa coide relativa Hidrocortisona 1 1 Dosis antiinflamatoria equivalentes. o cortisol Hidrocortisona: 20 mg. Prednisona: 5 mg. Prednisolona 4 0,8 Prednisolona: 5 mg. Metilpredniso- 5 0,5 Metilprednisolona: 4 mg. lona Triamcinolona: 4 mg. Triamcinolona 5 0 Dexametasona: 0,75 mg. Dexametaso- 25 0 Betametasona: 0,60 mg. na Betametasona 25-30 0 18

Formulaciones de GCC . Hidrosolubles (acción rápida): Fosfato sódico Succinato sodico Hemisuccinato sódico No Hidrosolubles (acción prolongada): Acetato Acetonida 19

Farmacocinetica Se absorbe x todas la vias Se combinan en sangre con Globulinas Biotrans: Reduccion y conjugación hepatica Exc: Renal por filtracion glomerular. 20

Usos de GCC Sustitución fisiologica Shock Antiinflamatorio (Compresion medular) Antialergico Inmunosupresor 21

PRINCIPIOS DE UTILIZACIÓN DE GLUCOCORTICOIDES .- Para cualquier enfermedad y cualquier paciente la dosis efectiva es empírica y debe ser reevaluada periódicamente a medida que varía el estadio de la enfermedad. 2- Una sola dosis de GC, inclu-so elevada, carece de efectos nocivos. 3- Si no existen contraindica-ciones específicas, unos pocos días de tratamiento no producen efectos nocivos, salvo si las dosis son suprafarmacológicas. 22

PRINCIPIOS DE UTILIZACIÓN DE GLUCOCORTICOIDES 4- Cuando el tratamiento se prolonga (semanas- meses), au-menta la incidencia de efectos adversos. 5- A excepción de la insufi-ciencia suprarrenal, la admi-nistración de corticoides no es curativa, solo paliativa debido a sus efectos antiinflamatorios e inmunosupresores. 6- La interrupción abrupta de la terapia prolongada con dosis elevadas de corticoides se asocia con un riesgo elevado de insuficiencia suprarrenal, que puede poner en peligro la vida del paciente. 23

Bibliografia Farmacologia Veterinaria. Sumano Farmacologia. Malgor-Valsecia Farmacologia Veterinaria. Rubio 24

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