Fisiología del transporte de membrana

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Descripción de algunos canales de voltaje y de receptores de membrana.

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Fisiología del transporte de membrana

  1. 1. • Los canales iónicos son una clase heterogénea de complejos proteicos, responsables de la generación y de la mediación de señales entre las membranas celulares excitables • El poro es demasiado pequeño para permitir el paso de iones hidratos. Canales de fugaSe insertan en la bicapa lipídica permitiendo el • El estímulo para activarlos es el gradiente de voltaje apaso selectivo de través de la membrana. iones Mediados por • Se abren compuertas activadas por señales eléctricas. voltaje • Se abren compuertas activadas por señales químicas. Mediados por transmisores o ligandos
  2. 2. Los canales de sodio son casi exclusivamente selectivos para el paso de sodio ytienen escasa permeabilidad para otros aniones o cationes. Produce potenciales de acción en respuesta a la despolarización parcial de la membrana. 1 Corresponden a Sistema 2 Nervioso Central 3 Se expresa en músculo mu1 esquelético H1 PN3
  3. 3. Subunidad α Subunidad β1 Subunidad β2 Subunidades β son Subunidad α elementos auxiliares que•tiene 4 dominios que conforman el poro de Na+•. Cada dominio está formado por 6 segmentos transmembrana, de los modifican la cinética y la•cuales el cuarto segmento actúa como sensor de voltaje, y los dependencia de voltaje•segmentos 5 y 6 de los 4 dominios forman el poro del canal de la apertura y cierre del canal
  4. 4. Sensor del canal GENES EN EL CANAL DE SODIO DEPENDIENTE DE VOLTAJE La carga negativa del potencial de membrana mantiene cerrada la compuerta Cuando se pierde la carga negativa, se abre la compuerta y permite la entrada de Na+ y crea el potencial de acción
  5. 5. Los canales de potasio son reguladores de la excitabilidad celular y juegan un papel importante en la función yfarmacología de los sistemas nervioso y cardiovascular conduciendo predominantemente el potasio en una sola dirección. La corriente de K+ activa en reposo tiende a hiperpolarizar a la membrana FUNCIONESCARACTERÍSTICAS •Regulan la liberación de• Son proteínas atravesadas en la membrana. neurotransmisores,frecuencias• Conducen los iones de K+ a través de la cardiacas, secreción de membrana en función del gradiente insulina, la excitabilidad electroquímico a una frecuencia de 10(6) a 10 (8) neuronal, el transporte de iones/seg. electrolitos en el epitelio, en la• Son los que modulan el nivel umbral, frecuencia y contracción del músculo latencia de disparo en las células excitables liso, regulación del volumen celular y la muerte celular.
  6. 6. Poro Tienen una vía o compuesto por poro permeable al Tienen un filtro subunidad alfa agua que permite selectivo específico que los iones de K+ para el K+fluyan a través de la membrana celular Es un grupo muy diverso de canales y de acuerdo con las secuencia de aminoácidos Tienen un mecanismo de compuerta que sirve de incluye a las familias K V 1-9 y K V 10-12 interruptor para la conformación abierta y cerrada del canal
  7. 7. Constituyen el enlace fundamental entre las señales eléctricas de la superficie de la membrana y las respuestas bioquímicas intracelulares. • Contracción muscular • Secreción de neurotransmisores • Expresión génica • Modulación de la excitabilidad de membrana Activa • Crecimiento de neuritas •L •N •P •QTipos de •Rcanales •TClasificación más utilizada en base al rango del voltaje necesario para suactivación • Canal de Ca+ de bajo umbral • Canal de Ca+ de alto umbral (L, N, P, Q y R). Se abren en el rango de -20 a 0 mV
  8. 8. • Subunidad α que sirve Subunidad como poro y sensor del cambio de potencial principal Subunidades • Subunidad β • Subunidades α2σ reguladoras o auxiliares Dominios de subunidad α 1 Subunidad • Subunidad ϒ del músculo esquelético dependiendo • Subunidad neuronal p95 del tejido Segmento S4 está Subunidad α 1 altamente cargado y se considera la zonaConstituida por 4 dominios, que a su que actúa comovez están formado por 6 segmentos sensor de los cambios de potencial de transmembrana. membrana
  9. 9. Subnidades alfa2 y delta unidas por puente disulfuro Subunidades Subunidad alfa2, proteínaϒy δ, proteínas hidrofílica localizada en la lipofílica porción extracelular Subunidad Beta, proteína hidrofílica localizada en la porción intracelular
  10. 10. Subunidad α1• Codificada por seis genes• La subunidad a1A se expresa en el cerebro y es parte del canal P y Q.• La subunidad a 18 presenta sitios de alta afinidad para w-CTx- GVIA, parte del canal de tipo N ampliamente distribuido en el sistema nervioso central.• La subunidad a 1C es un canal de tipo L.• La subunidad a 1D también es un canal de tipo L, está distribuido en cerebro y en diversas células endocrinas.• La subunidad a 1E se expresa en sistema nervioso central y es resistente a todos los bloqueantes de canales de Ca2+ conocidos, podría ser del canal tipo R.
  11. 11. Subunidad β• 4 tipos de subunidades b .• Todas las subunidades b incrementan la actividad de la subunidad a 1, alteran su sensibilidad al voltaje y su cinética (usualmente aceleran tanto la activación como la inactivación).Subunidad α2• La coexpresión de a 2s con a 1d parece aumentar la expresión de a 1especialmente, en presencia de subunidades beta, por lo que a 2d puede es importante en la determinación de la distribución de los canales de Ca2+Subunidad γ• Su expresión en el músculo esquelético sugiere que podría jugar un papel importante en el acoplamiento excitación- contracción.
  12. 12. Tipo L Tipo T • Distribuidos en todas las células excitables y en la mayorías de• Su función está relacionada principalmente con la actividad las células no excitables rítmica (marcapasos) y la entrada de Ca2+ a potenciales • Constituyen la principal vía de entrada de iones Ca2+ en las negativos . células de los músculos cardíaco, esquelético y liso.• Presente en células excitables y no excitables. • Contribuye a controlar la secreción de neurotransmisor, en• Son insensibles a iones Ca+ aún en concentraciones elevadas. mecanismos de acoplamiento excitación, contracción en las• Se activan de forma voltaje dependiente a potenciales negativos células neuroendocrinas. (-70 mV), observándose la amplitud máxima de la corriente • Potencial de activación depende del tipo celular. alrededor de -20 mV • [Ca2+]i desempeña un papel fundamental en el proceso de• Son bloqueados por los iones Ni2+. inactivación de los canales de Cal de tipo L y en general de• Se desactivan (se cierran durante la repolarización) más todos los canales de alto umbral, pero en células cardíacas la lentamente que los canales L y N. inactivación también depende del potencial de membrana• Los canales de tipo T son bloqueados, aunque de forma no selectiva, por amilorida, difenilhidantoina y octanol y son resistentes a las dihidropiridinas Farmacología de Canales de Ca+ tipo L (antagonistas del calcio): •1,4-dihidropiridinas (DHP) (nifedipina, nitrendipina, nimodipina). • Benzotiazepinas (diltiazem). • Fenilalquilaminas (verapamil). • Piperacinas (flunaricina, cinaricina, etc.).
  13. 13. Tipo N Tipo P• Precisan grandes despolarizaciones para su activación e inactivan. • Tienen una conductancia de 10-15 pS• Canales específicos del sistema • Su activación es voltaje dependiente. nervioso. • La corriente de Ca+ es bloqueada por• Son insensibles a las DHP y a su FTX, Cd2+ y Co2+ bloqueo por w-CTx-GVIA y por w- conotoxina MV11C w-CTx-MVIIC a • No se afecta por otros bloqueantes de concentraciones mayores de 100 nM. canales de Ca2+.• Las conotoxinas w-CTx-MVIII se han • Funciones relacionadas con: la estudiado para tratamiento de generación de actividad intrínseca, la patologías asociadas a canal tipo N. modulación de la actividad neuronal y liberación de neurotransmisores .
  14. 14. Se han identificado distintos subtipos de receptores colinérgicos (nicotínicos y muscarínicos) para el neurotransmisor Acetilcolina En el cerebro de los mamíferos, el efecto fisiológico más importante de la acetilcolina es una reducción de la permeabilidad a K+, de tal forma quelas neuronas sensibles a la acetilcolina son más susceptibles a otras influencias excitatorias En la periferia, la acetilcolina es el neurotransmisor del sistema nervioso parasimpático.
  15. 15. Es introducido a vesículas El neurotransmisor se sinápticas por un Viaja por el axónsintetiza en el soma neuronal transportador de 12 dominios tranmembranales Las vesículas están unidas alLas vesículas dejan de unirse Las sinapsinas son fosforiladas citoesqueleto de la porciónal citoesqueleto y realizan un por cinasas I y II presináptica mediante proceso de maduración SINAPSINAS I Y II La sinaptotagmina funciona como sensor de Ca++, que termina el La acetilcolina actúa sobre los proceso de fusión de la vesícula con receptores o es escindida porayuda de los complejos formados por la acetilcolinesterasa sintaxina, SNAP-25, NSF y proteinas de unión a NSF o 1 SNAPs.
  16. 16. segmentos M1, M2, M3 y M4 Receptor •Es el receptor de tipo nicotínico. Cada subunidad •Son receptores ionotrópicos.. que •Distribuidos en todas las áreas tiene 4 dominios permite la cerebrales con inervación colinérgica transmembranales y su localización en las terminalesabertura de nerviosas es preferentemente canales presináptica. Receptor • Permite el paso de gran cantidad de iónicos iones Na+ y un poco de Ca2+. nicotínico de Na+ Formado por 5 subunidades Receptor 2 subunidades α+ 1β + 1γ + 1δ •Receptor de tipo muscarínico que •Están presentes en diversos órganos y tejidos en la periferia (tejido Al unirse a su interactúa cardiaco, músculo liso y glándulas ligando permite la con exocrinas) y dentro del sistema nervioso central. entrada de Na+ proteínas •Subtipos: M1, M2, M3, M4 y que despolariza la membrana unidas a M5, todos son metabotrópicos, tienen siete hélicesnucleótidos transmembranares y están acoplados a diferentes proteínas G.de guanina
  17. 17. Receptor nicotínico de Na+ RELEVANCIA CLÍNICAExisten diversas funciones cerebrales en las que la acetilcolina y sus receptores tienen una función reguladora. Esta función se ve ejemplificada de manera significativa por algunos procesos patológicos, relacionados con alteraciones en la transmisión colinérgica
  18. 18. Los receptores GABA A son canales de cloro activados por ligandos, que promueven la inhibición sináptica rápida del cerebro El GABA en su receptor GABAA supone la apertura del canal de Cl- La entrada de Cl- produce una hiperpolarización de la membrana sináptica5 subunidades con 4 elementos IMPORTANTE: transmembrana Los M2 de cada subunidad forman el El neurotransmisor GABA funciona como poro del canal de Cl- inhibidor El neurotransmisor GLUTAMATO funciona como excitador Los fármacos que aumentan los eventos Ambos regulan la excitabilidad de las inhibitorios de GABA disminuyen los eventos neuronas excitatorios regulados por Glutamato.
  19. 19. • El GABA se encuentra en todo el cerebro, pero su mayor concentración está en el cerebelo. • Las neuronas GABAérgicas están localizadas en la corteza, hipocampo y las estructuras límbicas. El fosfato de piridoxina es cofactor de la glutámico Síntesis de Gaba a partir de ácido deshidrogenasa y se obtiene de glutámico la vitamina B6 Síntesis El GABA procede de la neocorteza inhibidora 4S-8S y del sistema estrio palidal Introducción a GABA Transaminasa se vesículas degradada a semialdehído Función: El GABA actúa sobre los receptores succínico y convierte el postsinápticos de alta afinidad al sodio y los Liberación por gaba en succinato receptores de baja afinidad, abriendo losestímulos nerviosos canales ionóforos de cloro e hiperpolarizando la membrana logra inhibir la estimulación postsináptica. Unión a Receptor GABAA O GABAB
  20. 20. GABAA GABAB • Ionotrópicos • Metabotrópicos • Situado en la membrana plasmática • Ubicados en la membrana del terminal post sináptico y se plasmática de los terminales pre y relaciona con los receptores de las post sinápticos no tienen relación BZD con los receptores benzodiazepínicos • Abren canales de cloro • Aumentan la permeabilidad del K+. • Asociado a proteína G.-La subunidad alfa: seis isoformas.-La subunidad beta :cuatro isoformas. Unión a GABA-B presináptico: DisminuyeLa subunidad gamma: tres isoformas. la entrada de calcio y disminuye laLa subunidad delta: una isoforma. liberación de glutamato.La subunidad epsilon: dos isoformas Unión a GABA-B postsináptico: Produce . la salid de Potasio al espacio extracelular
  21. 21. El glutamato es el neurotransmisor excitatorio principal• Las neuronas glutaminérgicas poseen tres tipos distintos de receptores ionotrópicos de glutamato que se unen liberada por las neuronas presinápticas.• Los receptores se denominan según sus agonistas específicos: – AMPA (propionato de alfa amino 3- hidroxi-5-metil-4-isoxazol. – NMDA (N-metil-D-aspartato). – Kainat (kainato).
  22. 22. • Activados por amino-hidroxi-5-metil-isoxazol-propionil y por glutamato.• Permeables a Na+ y K+, y un poco permeables a Ca++.• Consisten en heterotetrámeros que constan de dímeros de GluR2 y dímeros de cualquiera de las GluR1 GluR3 o GluR4• Se encuentran en la mayoría de las neuronas postsinápticas excitatorias en el que median excitación rápida (se abre y cierra rápido).• La subunidad GluR2 controla la permeabilidad del canal. Glu-R1, Glu-R3 y Glu- R4 que permiten la entrada de Na+ y Ca+ Glu-R2 sólo deja pasar Na+ y no deja pasar Ca++
  23. 23. 5 Subunidades Activación• NMDAR1: • Se activan dónde se une la mediante la glicina. unión• NMDAR2A– simultánea de NMDAR2D: sitio glutamato y de unión del glicina glutamato. • activados por N- metil-D- Cada aspartato y por subunidad glutamato, tiene 4 segmentos • Permeables a Na+ y K+, que El Mg+ bloquea el canal son bloqueados por Mg+ hasta que haya despolarización parcial de la membrana porque desplaza los iones.
  24. 24. Subunidad Subunidad Subunidad KA1 KA2 GluR5 GluR6 GluR7Una importante función en la regulación de la liberación de la neurotransmisor inhibitorio GABA ya que se encuetran en las sinapsis presinápticas. El exceso de excitación de los receptores de glutamato ha sido asociada con la fisiopatología de la lesión hipóxico, hipoglucemia, accide nte cerebrovascular y la epilepsia
  25. 25. Transportadora En células absorbentes del intestino delgado yde sodio y células de la reabsorción en el túbulo contorneadoglucosa (SGLUT) proximal Transportadores de glucosa (GLUT)
  26. 26. Formados por 14 dominios transmembranales con orientación de hélica alfa • Alta afinidad por la glucosa. • Transporta dos moléculas de sodio por una de glucosa o galactosa. SGLT1 • Se expresa en el intestino delgado y en el segmento S3 de la nefrona proximal. • Transporta una molécula de sodio por una de glucosaEstos se diferencian en • Se expresa en el riñón, en los segmentos S1 y S2, pero no en el1) la afinidad por la glucosa y el intestino. sodio;2) El grado de inhibición frente SGLT2 • Es el encargado de reabsorber el 90% de la glucosa filtrada por el riñón. a la florizina;3) La capacidad para transportar glucosa o • Transporta dos moléculas de sodio por una de glucosa • No hay estudios funcionales del SGLT 3 en humanos. galactosa4) La ubicación tisular SGLT3
  27. 27. La glucosa ingresa a la célula en cuatro etapas:• Se une al transportador en la cara externa de la Membrana.• El transportador cambia de conformación y la glucosa y su sitio de unión quedan localizados en la cara interna de la membrana.• El transportador libera la glucosa al citoplasma.• El transportador libre cambia nuevamente de conformación, expone el sitio de unión a la glucosa en la cara externa y retorna a su estado inicial.
  28. 28. Con 12 dominios transmembranales con hélice alfa. En las membranas basolaterales de la porción contorneada y recta es para reabosorcion de glucosa y el resto es para nutrición Poca afinidad con glucosa. Es muy sensible al aumento de glucosa. Se expresa en células B pancreáticas. En el tejido cerebral funciona en secuencia con el GLUT 1 (ubicado en la barrera hematoencefálica), lo que permite un transporte de la sangre hasta la neurona Se expresa en los tejidos donde el transporte de glucosa es dependiente de insulina: el músculo (cardíaco y esquelético) y el tejido adiposo
  29. 29. Vesículas unidas aaminopeptidasa, sinapto brevina y proteina GTP Estímulos para exocitosis: La presencia de insulina, la contracción muscular, la estimulación eléctrica y la hipoxia
  30. 30. El gen del GLUT 10 se ha relacionado con susceptibilidad para presentar diabetes mellitus no insulinodependiente Se considera un segundo sistema de transporte de glucosa dependiente de insulina

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