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    • Sobrecarga de Hierro
      Breves Comentarios
      Esteban Gonzalez Ballerga
      Sección Hepatología, División Gastroenterología
      Hospital de Clínicas José de San Martín, UBA
    • HCV y sobrecarga de Hierro
      • Introducción
      • Clasificación de la sobrecarga de Hierro
      • HCV y sobrecarga de hierro. mecanismos
      • Hemocromatosis hereditaria y HCV
      • Hepatotoxicidad de la sobrecarga de hierro
      • Rol de la depleción de hierro en la hierro en la historia natural y respuesta viral
      • Diagnóstico. Rol del gen en nuestro medio
      • Breves conclusiones
    • Metabolismo del Hierro.
      Introducción.
      • Forma parte de los sistemas biológicos y en estado libre es altamente tóxico.
      • Ingresa al organismo con los alimentos.
      • La homeostasis celular del hierro depende de una regulación coordinada de las proteínas involucradas en su captación, almacenamiento, utilización y exportación.
    • Síndromes por sobrecarga de hierro
      I- Hemocromatosis hereditaria (HH o HG)
      II- Sobrecarga de hierro adquirida
    • Sobrecarga de hierro. Clasificación (I)
      I- Hemocromatosis hereditaria (HH o HG)
      Tipo 1. Relacionada con el gen HFE
      • Homocigocis C282Y
      • Heterocigocis compuesta C282Y/H63D
      • Homo-heterocigocis H63D, S65D, V53M, H63H, Q217P,
      Q283P, P168X, E168X, W169X y otras mutaciones
      No relacionadas con el gen HFE
      • Tipo 2A:
      Hemocromatosis Juvenil (Cromosoma 1 - Gen HJV)
      • Tipo 2B:
      Hepcidina (Cromosoma 19 – Gen HAMP)
      • Tipo 3:
      Receptor 2 de transferrina (Crom. 3 – Gen TfR2)
      • Tipo 4:
      Ferroportina B (Cromosoma 2 - Autosómica dominante)
      • Otras
      JN Feder. Nat Genet 1996;13:399-408. M Franchini. Am J Hematol 2006; 81:202–209. OMIM: Online Mendelian Inheritance in Man database, 2006.
    • Sobrecarga de hierro. Clasificación (I)
      I- Hemocromatosis hereditaria (HH o HG)
      Tipo 1. Relacionada con el gen HFE
      • Homocigocis C282Y
      • Heterocigocis compuesta C282Y/H63D
      • Homo-heterocigocis H63D, S65D, V53M, H63H, Q217P,
      Q283P, P168X, E168X, W169X y otras mutaciones
      No relacionadas con el gen HFE
      • Tipo 2A:
      Hemocromatosis Juvenil (Cromosoma 1 - Gen HJV)
      • Tipo 2B:
      Hepcidina (Cromosoma 19 – Gen HAMP)
      • Tipo 3:
      Receptor 2 de transferrina (Crom. 3 – Gen TfR2)
      • Tipo 4:
      Ferroportina B (Cromosoma 2 - Autosómica dominante)
      • Otras
      JN Feder. Nat Genet 1996;13:399-408. M Franchini. Am J Hematol 2006; 81:202–209. OMIM: Online Mendelian Inheritance in Man database, 2006.
    • S. sobrecarga de hierro. Clasificación (II)
      II- Sobrecarga de hierro adquirida
      Anemia por eritropoyesis inefectiva
      • Talasemia mayor, sideroblástica, diseritropoyesis congénita
      Enfermedades hepáticas
      • Alcohol, HCV, NASH, PCT, shunt portocava, cirrosis
      Misceláneas
      • Excesiva ingesta de hierro
      • Transfusiones de glóbulos rojos
      • Hemodiálisis
      OMIM: Online Mendelian Inheritance in Man database, 2006.
    • HCV y sobrecarga de Hierro
      Ante la posible sobrecarga de hierro.
      ¿Es importante saber?
      I- Hemocromatosis hereditaria (HH o HG)
      Vs
      II- Sobrecarga de hierro adquirida
      relacionada al HCV
    • HCV y sobrecarga de Hierro
      ¿Modifica la historia natural
      de la hepatitis crónica C ?
      ¿Modifica la respuesta al tratamiento
      de la hepatitis crónica C ?
    • ¿ Siempre el hierro es fortaleza ?
    • Hepatotoxicidad hierro. Mecanismo
      Sobrecarga tisular de hierro
      Peroxidación de lípidos de membrana de las organelas
      Lesión del DNA
      Disfunción
      mitocondrial
      Fragilidad
      lisosomal
      Activación cel. Kuppfer
      Activación de células estrelladas
      HCC
      Fibrogénesis
      GA Ramm, RG Ruddell. Semin Liver Dis 2005;25:433–449.
    • HCV y sobrecarga de Hierro
      Algunas evidencias
      30-40 % elevada saturación de transferrina
      concentración de hierro hepático
      Di Bisceglie AMGastroenterology 1992;102:2108–2113
      Bonkowsky HL. Am J Gastroenterol 2002;97:1–4
    • HCV y sobrecarga de Hierro
      Índices de concentración de hierro elevados
      Mayor progresión de la enfermedad
      Menor respuesta antiviral
      Van Thiel DH. J Hepatol 1994;20:410–415
      Olynyk JK. Gastroenterology 1995;108:1104–1109.
    • HCV y sobrecarga de Hierro
      Hepatitis crónica HCV
      Disminuye los niveles de hepcidina
      que inhibe la absorción intestinal de Hierro
      Aumenta la absorción intestinal de Hierro
      Aumenta las niveles del receptor 2 de transferrina
      Aumenta la entrada de Hierro al hepatocito
      Kageyama F. Am J Gastroenterol 2000;95:1041–1050.
    • HCV y sobrecarga de Hierro
      ¿Qué influencia tiene el gen HFE
      en la hepatitis C y su historia natural?
      ¡ Controversial !
      Tung BY Hepatitis C. Gastroenterology 2003;124:318–326.
      Thorburn D. Gut 2002;50:248–252
    • HCV y sobrecarga de Hierro
      ¿Qué efecto tendría la depleción de hierro
      en el status de la hepatitis C ?
      Franchini M Hepatol Int (2008) 2:335–340
    • HCV y sobrecarga de Hierro
      ¿Qué efecto tendría la depleción de hierro
      en el status de la hepatitis C ?
      No modifica la carga viral HCV
      Disminuye los niveles promedio ALT
      Previene la progresión de la fibrosis
      Disminuye los marcadores serológicos de fibrosis
      Disminuye aparición de HCC
      Kaito M. J Gastroenterol 2006;41:921–922.
      Kimura F. Hepatogastroenterology2005;52:563–566.
      Kato J. Cancer Res 2001;61:8697–8702.
      Kato J. J Gastroenterol 2007;42:830–836.
    • HCV y sobrecarga de Hierro
      ¿Qué efecto tendría la depleción de hierro
      en el tratamiento de la hepatitis C ?
      Franchini M Hepatol Int (2008) 2:335–340
    • HCV y sobrecarga de Hierro
      ¿Qué efecto tendría la depleción de hierro
      en el tratamiento de la hepatitis C ?
      Datos muy heterogéneos
      La depleción de hierro mejoraría la respuesta
      Fong TL. J Hepatol 1998;28:369–374.
      Fontana RJ Hepatology 2000;31:730–736.
      Hofer H. J Hepatol 2004;40:1018–1022.
      Desai TK. Dig Dis Sci 2008;53:815–822.
    • Hemocromatosis hereditaria
      Definición
      • Grupo de trastornos hereditarios vinculados con una síntesis disminuida de hepcidina, que ocasionan un incremento progresivo del metal en los parénquimas
      • Determinados genéticamente
      • Transmisión autosómica recesiva y penetrancia incompleta
      • Expresión variable
      Haute Autorité de Santé, 2005; www.hassante.fr. J Millet y col. Am J Hum Genet 2007; 81:799–807. J Alexander, KV Kowdley. Genet Med 2009:11: 307–313.
    • hemocromatosis hereditaria
      Fe++
      error congénito del metabolismo del hierro
      sobrecarga lenta y progresiva en las células
      articulaciones, hígado, páncreas, piel, corazón y otros tejidos
    • Hemocromatosis hereditaria
      Epidemiología
    • Hemocromatosis hereditaria
      • Diagnóstico
    • HH. Diagnóstico
      Manifestaciones clínicas
      Pruebas de laboratorio
      Imágenes - Evaluación clínica completa
      Biopsia hepática
    • HH. Diagnóstico
      Pruebas de laboratorio
      Primer nivel: análisis bioquímicos
      Saturación de transferrina: >45%
      Ferritina: M >200 µg/l - V >300 µg/l
      Ferremia: normal o elevada
      Segundo nivel: análisis genético
      A Pietrangelo. N Engl J Med 2004;350:2383-97. J O’Neil, L Powel. Semin Liver Dis 2005;25:381–391. P Brissot, F de Bels. American Society of Hematology, 2006. WJH Griffith. Aliment Pharmacol Ther 2007; 26:331–342. M Schranz y col. Diagn Mol Pathol 2009;18:53–60.
    • HH C282Y. Epidemiología
      • Prevalencia variable
      • Mutación C282Y en población blanca caucásica: 0,8 - 2% (Francia, Irlanda, Australia, Alemania, USA, Italia, Sudáfrica).
      • Penetrancia
      Bioquímica: 75-100%
      Fibrosis hepática: 10-25%
      Cirrosis: 2-10%
      A Brissot y col. Curr Hematol Rep 2004;3:107-115. KV Kowdley. Gastroenterology 2004;127(S1):S79–S86. Haute Autorité de Santé, 2005; www.hassante.fr. J Millet y col. Am J Hum Genet 2007; 81:799–807. MJ Wood y col. Blood 2008;111:4456-4462
    • Hemocromatosis hereditaria
      ¿Solicitamos el gen en nuestro medio?
    • Ferritina y saturación de transferrina
      En 11/ 2255 (0.49%) DVSS del sexo masculino la ferritina fue >300 ug/dl y la saturación de transferrina >50%
      En el sexo femenino (0/815) no se detectó aumento de los niveles ferritina ni de la saturación de transferrina
      Gen HFe
      En 1/2 se comprobó heterocigosis H63D
      Prevalencia en hemodonantes
      J Daruich y col. ALEH, 2000
    • En 1 de cada 205 varones DVSS (11/2255) se detectó aumento de los niveles de ferritina y de la saturación de transferrina; por lo tanto, pueden ser considerados portadores potenciales de HH
      Prevalencia en hemodonantes
      J Daruich y col. ALEH, 2000
    • HH. Mutaciones
      N= 89
      %
      Mutación
      26.9%
      Homo C282Y/C282Y
      10.1%
      Hetero C282Y/WT
      8.9%
      Hetero C282Y/H63D
      12.3%
      Homo H63D/H63D
      22.4%
      Hetero H63D/WT
      1.1%
      Hetero H63D/S65C
      18.3%
      WT/WT
      G Fernández y col, AAEEH 2009.
    • HH. Diagnóstico
      Pruebas de laboratorio
      Primer nivel: análisis bioquímicos
      Saturación de transferrina: >45%
      Ferritina: M >200 µg/l - V >300 µg/l
      Ferremia: normal o elevada
      Segundo nivel: análisis genético
      Evaluación clínica completa
      A Pietrangelo. N Engl J Med 2004;350:2383-97. J O’Neil, L Powel. Semin Liver Dis 2005;25:381–391. P Brissot, F de Bels. American Society of Hematology, 2006. WJH Griffith. Aliment Pharmacol Ther 2007; 26:331–342. M Schranz y col. Diagn Mol Pathol 2009;18:53–60.
    • HH. Diagnóstico
      Imágenes
      RM (T2 “estrella”)
      TAC
      A Pietrangelo. N Engl J Med 2004;350:2383-97. J O’Neil, L Powel. Semin Liver Dis 2005;25:381–391. WJH Griffith. Aliment Pharmacol Ther 2007; 26:331–342. NF Schwenzer. Invest Radiol 2008;43: 854–860.
    • HH. Diagnóstico
      Biopsia hepática
      Grado de sobrecarga
      Estadio de la lesión hepática
      Indicación en <40 años: controversial
      A Pietrangelo. N Engl J Med 2004;350:2383-97. J O’Neil, L Powel. Semin Liver Dis 2005;25:381–391. P Brissot, F de Bels. American Society of Hematology, 2006. WJH Griffith. Aliment Pharmacol Ther 2007; 26:331–342.
    • HH. Diagnóstico
      Biopsia hepática
    • Diabetes mellitus
      Cirrosis
      Piel oscura
      HH. Manifestaciones clínicas
      Triada clásica
      10-30%
      M Krayeski y col, 2008.
    • HH. Motivo de consulta
      N= 98
      %
      M Krayeski y col, 2008.
    • HH. Manifestaciones clínicas
      N= 98
      %
      M Krayeski y col, 2008.
    • Historia natural de la HH
      Sintomática
      Tiempo
      Lesiones orgánicas
      Factores del
      Síntomas
      huésped y
      Asintomática
      ambientales
      Sobrecarga bioquímica
      Modificadores
      Predisposición genética
      genéticos
    • Hemocromatosis hereditaria C282Y
      Estadios
      4
      Riesgo de vida
      3
      2
      QoL
      QoL
      1
      Ferritina
      Ferritina
      Ferritina
      0
      STf
      STf
      STf
      STf
      A Brissot y col. Curr Hematol Rep 2004;3:107-115.
      HAS. Haute Autorité de Santé, 2005; www.hassante.fr
    • HH C282Y. Estadios
      4
      Riesgo de vida
      3
      QoL
      QoL
      2
      Ferritina
      Ferritina
      Ferritina
      1
      0
      STf
      STf
      STf
      STf
      Fase subclínica
      Fase clínica
      Inicio de la flebotomía o EA antes de la aparición de lesiones orgánicas irreversibles: expectativa de vida normal
      HAS. Haute Autorité de Santé, Consensus formalisé d’experts, 2005.
    • Hemocromatosis hereditaria
      Tratamiento
    • Educar al paciente y su grupo familiar
      Hemocromatosis. Terapéutica
      ¿Quiénes deben evaluar a estos pacientes?
      Equipos multidisciplinarios
      Hepatólogos
      Hematólogos
      Clínicos
      Reumatólogos
      Cardiólogos
      Endocrinólogos
      A Brissot y col. Curr Hematol Rep 2004;3:107-115. HAS. Haute Autorité de Santé, Consensus formalisé d’experts, 2005. British Society for Haematology. Guidelines on diagnosis and therapy. Genetic haemochromatosis, 2000.
    • Hemocromatosis. Terapéutica
      Objetivo primario
      Reducir la sobrecarga tisular de hierro
      Objetivos secundarios
      Modificar la historia natural de la HH
      Prevenir o revertir las lesiones tisulares vinculables a la sobrecarga férrica
      British Society for Haematology. Guidelines on diagnosis and therapy. Genetic haemochromatosis, 2000. A Brissot y col. Curr Hematol Rep 2004;3:107-115. HAS. Haute Autorité de Santé, Consensus formalisé d’experts, 2005. M Franchini y col. Am J Hematol 200681:202–209.
    • Hemocromatosis. Terapéutica
      Objetivo primario
      Reducir la sobrecarga tisular de hierro
      Saturación de transferrina <45%
      Ferritina sérica 20 - 40 ng/ml
      A Brissot y col. Curr Hematol Rep 2004;3:107-115. HAS. Haute Autorité de Santé, Consensus formalisé d’experts, 2005. British Society for Haematology. Guidelines on diagnosis and therapy. Genetic haemochromatosis, 2000. A Kohan y col. Vox Sang 2000;79:40-45.
    • Hemocromatosis.
      Alternativas terapéuticas
      • Flebotomías periódicas
      • Eritroaféresis
      • Eritroaféresis + rHu EPO
      • Quelantes: sc, infusión continua, oral
      A Brissot y col. Curr Hematol Rep 2004;3:107-115. HAS. Haute Autorité de Santé, Consensus formalisé d’experts, 2005. British Society for Haematology. Guidelines on diagnosis and therapy. Genetic haemochromatosis, 2000. A Kohan y col. Vox Sang 2000;79:40-45.
    • Hemocromatosis. Terapéutica
      Eritroaféresis + rhEPO periódicas
      Sesiones: 1 por semana (30% masa globular)
      EA: depleción de 0,75 g de hierro
      Tiempo de tratamiento: 4 - 6 meses (18 g)
      El volumen de glóbulos rojos extraído no debe exceder el 30% de la masa globular circulante
      1 año de tratamiento = 36 g de hierro deplecionado
      A Kohan y col. Vox Sang 2000;79:40-45. J Muncunill y col. J Clin Apheresis 2002;17:88-92. HAS. Haute Autorité de Santé, Consensus formalisé d’experts, 2005.
    • Flebotomía y eritroaféresis.
      Contraindicaciones transitorias
      • Hemoglobina <11 g/dl
      • Hipotensión arterial (TAS <100 mmHg)
      • Frecuencia cardíaca <50 o >100 x´
      • Artreriopatía de MMII, trombosis o ACV recientes
      • Prueba de embarazo positiva
      • Accesos venosos inadecuados
      • Enfermedad intercurrente con deterioro del estado general
    • hh. alternativas terapéuticas
      flebotomías periódicas
      1 – 2 sesiones por semana (180 a 220 ml)
      flebotomía: depleción de 180 a 220 mg
      tiempo de tratamiento: 1 a 3 años
       nivel de hb no vuelve a la normalidad en 7 días
       eficacia terapéutica sobreestimada
    • hh. terapéutica
      Deferasirox (Exjade) 20-30mg/Kg/dïa
      Promisorio quelante oral
      mas efectivo que desferoxiamina
    • HCV y sobrecarga de Hierro
      Conclusiones
      Se debería incluir el estudio de la saturación de transferrina y de la ferritina en los pacientes con hepatitis C.
      La sobrecarga de hierro siempre es potencialmente toxica.
    • HCV y sobrecarga de Hierro
      Conclusiones
      La depleción de hierro mejoraría la historia natural de la Hepatitis C
      La depleción de hierro mejoraría la respuesta viral
      La depleción de hierro sería una alternativa
      terapéutica para no respondedores
    • HCV y sobrecarga de Hierro
      Conclusiones
      La HH tiene en nuestro medio, probablemente, tenga una mayor prevalencia .
      La ausencia de mutaciones no invalida el diagnóstico de HH.
      En estos últimos, se debe investigar otras comorbilidades que pueden presentar sobrecarga de hierro.
    • Hemocromatosis Hereditaria.
      Conclusiones
      En estos últimos, se debe investigar otras comorbilidades que pueden presentar sobrecarga de hierro.
      Es necesario educar a los pacientes con HH y al grupo familiar, para lograr una mayor adherencia y mejores resultados terapéuticos.
      El estudio genético, en nuestro medio, debe indicarse a los familiares directos de casos índices.
    • Muchas Gracias