Loading…

Flash Player 9 (or above) is needed to view presentations.
We have detected that you do not have it on your computer. To install it, go here.

Like this presentation? Why not share!

Diapositiva 1

on

  • 1,410 views

 

Statistics

Views

Total Views
1,410
Views on SlideShare
1,410
Embed Views
0

Actions

Likes
0
Downloads
19
Comments
0

0 Embeds 0

No embeds

Accessibility

Categories

Upload Details

Uploaded via as Microsoft PowerPoint

Usage Rights

© All Rights Reserved

Report content

Flagged as inappropriate Flag as inappropriate
Flag as inappropriate

Select your reason for flagging this presentation as inappropriate.

Cancel
  • Full Name Full Name Comment goes here.
    Are you sure you want to
    Your message goes here
    Processing…
Post Comment
Edit your comment

Diapositiva 1 Diapositiva 1 Presentation Transcript

  • Sobrecarga de Hierro
    Breves Comentarios
    Esteban Gonzalez Ballerga
    Sección Hepatología, División Gastroenterología
    Hospital de Clínicas José de San Martín, UBA
  • HCV y sobrecarga de Hierro
    • Introducción
    • Clasificación de la sobrecarga de Hierro
    • HCV y sobrecarga de hierro. mecanismos
    • Hemocromatosis hereditaria y HCV
    • Hepatotoxicidad de la sobrecarga de hierro
    • Rol de la depleción de hierro en la hierro en la historia natural y respuesta viral
    • Diagnóstico. Rol del gen en nuestro medio
    • Breves conclusiones
  • Metabolismo del Hierro.
    Introducción.
    • Forma parte de los sistemas biológicos y en estado libre es altamente tóxico.
    • Ingresa al organismo con los alimentos.
    • La homeostasis celular del hierro depende de una regulación coordinada de las proteínas involucradas en su captación, almacenamiento, utilización y exportación.
  • Síndromes por sobrecarga de hierro
    I- Hemocromatosis hereditaria (HH o HG)
    II- Sobrecarga de hierro adquirida
  • Sobrecarga de hierro. Clasificación (I)
    I- Hemocromatosis hereditaria (HH o HG)
    Tipo 1. Relacionada con el gen HFE
    • Homocigocis C282Y
    • Heterocigocis compuesta C282Y/H63D
    • Homo-heterocigocis H63D, S65D, V53M, H63H, Q217P,
    Q283P, P168X, E168X, W169X y otras mutaciones
    No relacionadas con el gen HFE
    • Tipo 2A:
    Hemocromatosis Juvenil (Cromosoma 1 - Gen HJV)
    • Tipo 2B:
    Hepcidina (Cromosoma 19 – Gen HAMP)
    • Tipo 3:
    Receptor 2 de transferrina (Crom. 3 – Gen TfR2)
    • Tipo 4:
    Ferroportina B (Cromosoma 2 - Autosómica dominante)
    • Otras
    JN Feder. Nat Genet 1996;13:399-408. M Franchini. Am J Hematol 2006; 81:202–209. OMIM: Online Mendelian Inheritance in Man database, 2006.
  • Sobrecarga de hierro. Clasificación (I)
    I- Hemocromatosis hereditaria (HH o HG)
    Tipo 1. Relacionada con el gen HFE
    • Homocigocis C282Y
    • Heterocigocis compuesta C282Y/H63D
    • Homo-heterocigocis H63D, S65D, V53M, H63H, Q217P,
    Q283P, P168X, E168X, W169X y otras mutaciones
    No relacionadas con el gen HFE
    • Tipo 2A:
    Hemocromatosis Juvenil (Cromosoma 1 - Gen HJV)
    • Tipo 2B:
    Hepcidina (Cromosoma 19 – Gen HAMP)
    • Tipo 3:
    Receptor 2 de transferrina (Crom. 3 – Gen TfR2)
    • Tipo 4:
    Ferroportina B (Cromosoma 2 - Autosómica dominante)
    • Otras
    JN Feder. Nat Genet 1996;13:399-408. M Franchini. Am J Hematol 2006; 81:202–209. OMIM: Online Mendelian Inheritance in Man database, 2006.
  • S. sobrecarga de hierro. Clasificación (II)
    II- Sobrecarga de hierro adquirida
    Anemia por eritropoyesis inefectiva
    • Talasemia mayor, sideroblástica, diseritropoyesis congénita
    Enfermedades hepáticas
    • Alcohol, HCV, NASH, PCT, shunt portocava, cirrosis
    Misceláneas
    • Excesiva ingesta de hierro
    • Transfusiones de glóbulos rojos
    • Hemodiálisis
    OMIM: Online Mendelian Inheritance in Man database, 2006.
  • HCV y sobrecarga de Hierro
    Ante la posible sobrecarga de hierro.
    ¿Es importante saber?
    I- Hemocromatosis hereditaria (HH o HG)
    Vs
    II- Sobrecarga de hierro adquirida
    relacionada al HCV
  • HCV y sobrecarga de Hierro
    ¿Modifica la historia natural
    de la hepatitis crónica C ?
    ¿Modifica la respuesta al tratamiento
    de la hepatitis crónica C ?
  • ¿ Siempre el hierro es fortaleza ?
  • Hepatotoxicidad hierro. Mecanismo
    Sobrecarga tisular de hierro
    Peroxidación de lípidos de membrana de las organelas
    Lesión del DNA
    Disfunción
    mitocondrial
    Fragilidad
    lisosomal
    Activación cel. Kuppfer
    Activación de células estrelladas
    HCC
    Fibrogénesis
    GA Ramm, RG Ruddell. Semin Liver Dis 2005;25:433–449.
  • HCV y sobrecarga de Hierro
    Algunas evidencias
    30-40 % elevada saturación de transferrina
    concentración de hierro hepático
    Di Bisceglie AMGastroenterology 1992;102:2108–2113
    Bonkowsky HL. Am J Gastroenterol 2002;97:1–4
  • HCV y sobrecarga de Hierro
    Índices de concentración de hierro elevados
    Mayor progresión de la enfermedad
    Menor respuesta antiviral
    Van Thiel DH. J Hepatol 1994;20:410–415
    Olynyk JK. Gastroenterology 1995;108:1104–1109.
  • HCV y sobrecarga de Hierro
    Hepatitis crónica HCV
    Disminuye los niveles de hepcidina
    que inhibe la absorción intestinal de Hierro
    Aumenta la absorción intestinal de Hierro
    Aumenta las niveles del receptor 2 de transferrina
    Aumenta la entrada de Hierro al hepatocito
    Kageyama F. Am J Gastroenterol 2000;95:1041–1050.
  • HCV y sobrecarga de Hierro
    ¿Qué influencia tiene el gen HFE
    en la hepatitis C y su historia natural?
    ¡ Controversial !
    Tung BY Hepatitis C. Gastroenterology 2003;124:318–326.
    Thorburn D. Gut 2002;50:248–252
  • HCV y sobrecarga de Hierro
    ¿Qué efecto tendría la depleción de hierro
    en el status de la hepatitis C ?
    Franchini M Hepatol Int (2008) 2:335–340
  • HCV y sobrecarga de Hierro
    ¿Qué efecto tendría la depleción de hierro
    en el status de la hepatitis C ?
    No modifica la carga viral HCV
    Disminuye los niveles promedio ALT
    Previene la progresión de la fibrosis
    Disminuye los marcadores serológicos de fibrosis
    Disminuye aparición de HCC
    Kaito M. J Gastroenterol 2006;41:921–922.
    Kimura F. Hepatogastroenterology2005;52:563–566.
    Kato J. Cancer Res 2001;61:8697–8702.
    Kato J. J Gastroenterol 2007;42:830–836.
  • HCV y sobrecarga de Hierro
    ¿Qué efecto tendría la depleción de hierro
    en el tratamiento de la hepatitis C ?
    Franchini M Hepatol Int (2008) 2:335–340
  • HCV y sobrecarga de Hierro
    ¿Qué efecto tendría la depleción de hierro
    en el tratamiento de la hepatitis C ?
    Datos muy heterogéneos
    La depleción de hierro mejoraría la respuesta
    Fong TL. J Hepatol 1998;28:369–374.
    Fontana RJ Hepatology 2000;31:730–736.
    Hofer H. J Hepatol 2004;40:1018–1022.
    Desai TK. Dig Dis Sci 2008;53:815–822.
  • Hemocromatosis hereditaria
    Definición
    • Grupo de trastornos hereditarios vinculados con una síntesis disminuida de hepcidina, que ocasionan un incremento progresivo del metal en los parénquimas
    • Determinados genéticamente
    • Transmisión autosómica recesiva y penetrancia incompleta
    • Expresión variable
    Haute Autorité de Santé, 2005; www.hassante.fr. J Millet y col. Am J Hum Genet 2007; 81:799–807. J Alexander, KV Kowdley. Genet Med 2009:11: 307–313.
  • hemocromatosis hereditaria
    Fe++
    error congénito del metabolismo del hierro
    sobrecarga lenta y progresiva en las células
    articulaciones, hígado, páncreas, piel, corazón y otros tejidos
  • Hemocromatosis hereditaria
    Epidemiología
  • Hemocromatosis hereditaria
    • Diagnóstico
  • HH. Diagnóstico
    Manifestaciones clínicas
    Pruebas de laboratorio
    Imágenes - Evaluación clínica completa
    Biopsia hepática
  • HH. Diagnóstico
    Pruebas de laboratorio
    Primer nivel: análisis bioquímicos
    Saturación de transferrina: >45%
    Ferritina: M >200 µg/l - V >300 µg/l
    Ferremia: normal o elevada
    Segundo nivel: análisis genético
    A Pietrangelo. N Engl J Med 2004;350:2383-97. J O’Neil, L Powel. Semin Liver Dis 2005;25:381–391. P Brissot, F de Bels. American Society of Hematology, 2006. WJH Griffith. Aliment Pharmacol Ther 2007; 26:331–342. M Schranz y col. Diagn Mol Pathol 2009;18:53–60.
  • HH C282Y. Epidemiología
    • Prevalencia variable
    • Mutación C282Y en población blanca caucásica: 0,8 - 2% (Francia, Irlanda, Australia, Alemania, USA, Italia, Sudáfrica).
    • Penetrancia
    Bioquímica: 75-100%
    Fibrosis hepática: 10-25%
    Cirrosis: 2-10%
    A Brissot y col. Curr Hematol Rep 2004;3:107-115. KV Kowdley. Gastroenterology 2004;127(S1):S79–S86. Haute Autorité de Santé, 2005; www.hassante.fr. J Millet y col. Am J Hum Genet 2007; 81:799–807. MJ Wood y col. Blood 2008;111:4456-4462
  • Hemocromatosis hereditaria
    ¿Solicitamos el gen en nuestro medio?
  • Ferritina y saturación de transferrina
    En 11/ 2255 (0.49%) DVSS del sexo masculino la ferritina fue >300 ug/dl y la saturación de transferrina >50%
    En el sexo femenino (0/815) no se detectó aumento de los niveles ferritina ni de la saturación de transferrina
    Gen HFe
    En 1/2 se comprobó heterocigosis H63D
    Prevalencia en hemodonantes
    J Daruich y col. ALEH, 2000
  • En 1 de cada 205 varones DVSS (11/2255) se detectó aumento de los niveles de ferritina y de la saturación de transferrina; por lo tanto, pueden ser considerados portadores potenciales de HH
    Prevalencia en hemodonantes
    J Daruich y col. ALEH, 2000
  • HH. Mutaciones
    N= 89
    %
    Mutación
    26.9%
    Homo C282Y/C282Y
    10.1%
    Hetero C282Y/WT
    8.9%
    Hetero C282Y/H63D
    12.3%
    Homo H63D/H63D
    22.4%
    Hetero H63D/WT
    1.1%
    Hetero H63D/S65C
    18.3%
    WT/WT
    G Fernández y col, AAEEH 2009.
  • HH. Diagnóstico
    Pruebas de laboratorio
    Primer nivel: análisis bioquímicos
    Saturación de transferrina: >45%
    Ferritina: M >200 µg/l - V >300 µg/l
    Ferremia: normal o elevada
    Segundo nivel: análisis genético
    Evaluación clínica completa
    A Pietrangelo. N Engl J Med 2004;350:2383-97. J O’Neil, L Powel. Semin Liver Dis 2005;25:381–391. P Brissot, F de Bels. American Society of Hematology, 2006. WJH Griffith. Aliment Pharmacol Ther 2007; 26:331–342. M Schranz y col. Diagn Mol Pathol 2009;18:53–60.
  • HH. Diagnóstico
    Imágenes
    RM (T2 “estrella”)
    TAC
    A Pietrangelo. N Engl J Med 2004;350:2383-97. J O’Neil, L Powel. Semin Liver Dis 2005;25:381–391. WJH Griffith. Aliment Pharmacol Ther 2007; 26:331–342. NF Schwenzer. Invest Radiol 2008;43: 854–860.
  • HH. Diagnóstico
    Biopsia hepática
    Grado de sobrecarga
    Estadio de la lesión hepática
    Indicación en <40 años: controversial
    A Pietrangelo. N Engl J Med 2004;350:2383-97. J O’Neil, L Powel. Semin Liver Dis 2005;25:381–391. P Brissot, F de Bels. American Society of Hematology, 2006. WJH Griffith. Aliment Pharmacol Ther 2007; 26:331–342.
  • HH. Diagnóstico
    Biopsia hepática
  • Diabetes mellitus
    Cirrosis
    Piel oscura
    HH. Manifestaciones clínicas
    Triada clásica
    10-30%
    M Krayeski y col, 2008.
  • HH. Motivo de consulta
    N= 98
    %
    M Krayeski y col, 2008.
  • HH. Manifestaciones clínicas
    N= 98
    %
    M Krayeski y col, 2008.
  • Historia natural de la HH
    Sintomática
    Tiempo
    Lesiones orgánicas
    Factores del
    Síntomas
    huésped y
    Asintomática
    ambientales
    Sobrecarga bioquímica
    Modificadores
    Predisposición genética
    genéticos
  • Hemocromatosis hereditaria C282Y
    Estadios
    4
    Riesgo de vida
    3
    2
    QoL
    QoL
    1
    Ferritina
    Ferritina
    Ferritina
    0
    STf
    STf
    STf
    STf
    A Brissot y col. Curr Hematol Rep 2004;3:107-115.
    HAS. Haute Autorité de Santé, 2005; www.hassante.fr
  • HH C282Y. Estadios
    4
    Riesgo de vida
    3
    QoL
    QoL
    2
    Ferritina
    Ferritina
    Ferritina
    1
    0
    STf
    STf
    STf
    STf
    Fase subclínica
    Fase clínica
    Inicio de la flebotomía o EA antes de la aparición de lesiones orgánicas irreversibles: expectativa de vida normal
    HAS. Haute Autorité de Santé, Consensus formalisé d’experts, 2005.
  • Hemocromatosis hereditaria
    Tratamiento
  • Educar al paciente y su grupo familiar
    Hemocromatosis. Terapéutica
    ¿Quiénes deben evaluar a estos pacientes?
    Equipos multidisciplinarios
    Hepatólogos
    Hematólogos
    Clínicos
    Reumatólogos
    Cardiólogos
    Endocrinólogos
    A Brissot y col. Curr Hematol Rep 2004;3:107-115. HAS. Haute Autorité de Santé, Consensus formalisé d’experts, 2005. British Society for Haematology. Guidelines on diagnosis and therapy. Genetic haemochromatosis, 2000.
  • Hemocromatosis. Terapéutica
    Objetivo primario
    Reducir la sobrecarga tisular de hierro
    Objetivos secundarios
    Modificar la historia natural de la HH
    Prevenir o revertir las lesiones tisulares vinculables a la sobrecarga férrica
    British Society for Haematology. Guidelines on diagnosis and therapy. Genetic haemochromatosis, 2000. A Brissot y col. Curr Hematol Rep 2004;3:107-115. HAS. Haute Autorité de Santé, Consensus formalisé d’experts, 2005. M Franchini y col. Am J Hematol 200681:202–209.
  • Hemocromatosis. Terapéutica
    Objetivo primario
    Reducir la sobrecarga tisular de hierro
    Saturación de transferrina <45%
    Ferritina sérica 20 - 40 ng/ml
    A Brissot y col. Curr Hematol Rep 2004;3:107-115. HAS. Haute Autorité de Santé, Consensus formalisé d’experts, 2005. British Society for Haematology. Guidelines on diagnosis and therapy. Genetic haemochromatosis, 2000. A Kohan y col. Vox Sang 2000;79:40-45.
  • Hemocromatosis.
    Alternativas terapéuticas
    • Flebotomías periódicas
    • Eritroaféresis
    • Eritroaféresis + rHu EPO
    • Quelantes: sc, infusión continua, oral
    A Brissot y col. Curr Hematol Rep 2004;3:107-115. HAS. Haute Autorité de Santé, Consensus formalisé d’experts, 2005. British Society for Haematology. Guidelines on diagnosis and therapy. Genetic haemochromatosis, 2000. A Kohan y col. Vox Sang 2000;79:40-45.
  • Hemocromatosis. Terapéutica
    Eritroaféresis + rhEPO periódicas
    Sesiones: 1 por semana (30% masa globular)
    EA: depleción de 0,75 g de hierro
    Tiempo de tratamiento: 4 - 6 meses (18 g)
    El volumen de glóbulos rojos extraído no debe exceder el 30% de la masa globular circulante
    1 año de tratamiento = 36 g de hierro deplecionado
    A Kohan y col. Vox Sang 2000;79:40-45. J Muncunill y col. J Clin Apheresis 2002;17:88-92. HAS. Haute Autorité de Santé, Consensus formalisé d’experts, 2005.
  • Flebotomía y eritroaféresis.
    Contraindicaciones transitorias
    • Hemoglobina <11 g/dl
    • Hipotensión arterial (TAS <100 mmHg)
    • Frecuencia cardíaca <50 o >100 x´
    • Artreriopatía de MMII, trombosis o ACV recientes
    • Prueba de embarazo positiva
    • Accesos venosos inadecuados
    • Enfermedad intercurrente con deterioro del estado general
  • hh. alternativas terapéuticas
    flebotomías periódicas
    1 – 2 sesiones por semana (180 a 220 ml)
    flebotomía: depleción de 180 a 220 mg
    tiempo de tratamiento: 1 a 3 años
     nivel de hb no vuelve a la normalidad en 7 días
     eficacia terapéutica sobreestimada
  • hh. terapéutica
    Deferasirox (Exjade) 20-30mg/Kg/dïa
    Promisorio quelante oral
    mas efectivo que desferoxiamina
  • HCV y sobrecarga de Hierro
    Conclusiones
    Se debería incluir el estudio de la saturación de transferrina y de la ferritina en los pacientes con hepatitis C.
    La sobrecarga de hierro siempre es potencialmente toxica.
  • HCV y sobrecarga de Hierro
    Conclusiones
    La depleción de hierro mejoraría la historia natural de la Hepatitis C
    La depleción de hierro mejoraría la respuesta viral
    La depleción de hierro sería una alternativa
    terapéutica para no respondedores
  • HCV y sobrecarga de Hierro
    Conclusiones
    La HH tiene en nuestro medio, probablemente, tenga una mayor prevalencia .
    La ausencia de mutaciones no invalida el diagnóstico de HH.
    En estos últimos, se debe investigar otras comorbilidades que pueden presentar sobrecarga de hierro.
  • Hemocromatosis Hereditaria.
    Conclusiones
    En estos últimos, se debe investigar otras comorbilidades que pueden presentar sobrecarga de hierro.
    Es necesario educar a los pacientes con HH y al grupo familiar, para lograr una mayor adherencia y mejores resultados terapéuticos.
    El estudio genético, en nuestro medio, debe indicarse a los familiares directos de casos índices.
  • Muchas Gracias